DE69525355T2

DE69525355T2 - 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen

Info

Publication number: DE69525355T2
Application number: DE69525355T
Authority: DE
Inventors: Silvio Ofner; Jacob Veenstra
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2002-09-19
Anticipated expiration: 2015-09-20
Also published as: CA2198382A1; ES2172595T3; MX9702092A; WO1996010562A1; PT783490E; FI971260A; AU3607895A; US5935951A; DE69525355D1; EP0783490B1; HUT77318A; DK0783490T3; NO971383D0; JPH10506399A; ATE212981T1; NO971383L; FI971260A0; EP0783490A1

Description

Die Erfindung betrifft 1-Acyl-4-aliphatylaminopiperidinverbindungen der Formel I
worin
R&sub1; ein Benzoyl-, Naphthoyl- oder Cycloalkanoylrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,
R&sub2; für C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Naphthylrest steht, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl,
R&sub3; und R&sub4; zusammen Niederalkylen oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen sind, oder
R&sub3; Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist und R&sub4; für Wasserstoff, Niederalkyl oder einen Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) steht,
R&sub5; steht für (i) Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen, für (ii) Hydroxyl, Cycloalkoxy, Niederalkoxy oder Niederalkoxy, das substituiert ist durch Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen, oder für (iii) Amino oder Amino, das substituiert ist durch Niederalkyl, Cycloalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen,
X&sub1; Methylen, Ethylen, eine direkte Bindung, eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie oder veretherte Hydroxymethylengruppe ist,
n für 0 oder 1 steht, und
die Angabe "Nieder", wie sie oben und sonstwo in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet, daß die entsprechende Gruppe bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatome enthält,
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutika, und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten.
Cycloalkyl und davon abgeleitete Reste haben 3 bis 8, insbesondere 5 bis 7, und vor allem 5 oder 6, Ringglieder und sind beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Niederalkoxy, Amino oder Amino, das substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen, ist beispielsweise Halogenalkyl, insbesondere Halogenniederalkyl, Niederalkoxyalkyl, insbesondere Niederalkoxyniederalkyl, Aminoalkyl, insbesondere Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, insbesondere Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoalkyl, insbesondere Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoalkyl, insbesondere Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Pyrrolidinoalkyl, insbesondere Pyrrolidinoniederalkyl, Piperidinoalkyl, insbesondere Piperidinoniederalkyl, freies oder N'-niederalkyliertes oder N'-niederalkanoyliertes Piperazinoalkyl, insbesondere das entsprechende Piperazinoniederalkyl, Morpholinoalkyl, insbesondere Morpholinoniederalkyl, oder freies oder S- oxidiertes Thiomorpholinoalkyl, insbesondere das entsprechende Thiomorpholinoniederalkyl.
Amino, das substituiert ist durch Niederalkyl, (3- bis 8- gliedriges) Cycloalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen, ist beispielsweise Mono- oder Diniederalkylamino, (3- bis 8-gliedriges) Cycloalkylamino, Aminoniederalkylamino, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Pyrrolidino, Piperidino, freies oder N'-niederalkyliertes oder N'-niederalkanoyliertes Piperazino, Morpholino oder freies oder S-oxidiertes Thiomorpholino.
Niederalkoxy, das substituiert ist durch Niederalkoxy, Amino oder Amino, das substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen, ist beispielswesie Niederalkoxyniederalkoxy, Aminoniederalkoxy, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkoxy, Niederalkanoylaminoniederalkoxy, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkoxy, Pyrrolidinoniederalkoxy, Piperidinoniederalkoxy, freies oder N'-niederalkyliertes oder N'- niederalkanoyliertes Piperazinoniederalkoxy, Morpholinoniederalkoxy oder freies oder S-oxidiertes Thiomorpholinoniederalkoxy.
Alkyl ist ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl, insbesondere C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, vorzugweise Niederalkyl.
Freies oder ketalisiertes Carbonyl ist beispielsweise Carbonyl oder Diniederalkoxymethylen.
Verethertes Hydroxymethylen ist beispielsweise Niederalkoxymethylen.
Freies oder N'-niederalkyliertes oder N'-niederalkanoyliertes Piperazinoniederalkoxy ist beispielsweise Piperazinoniederalkoxy, N'-Niederalkylpiperazinoniederalkoxy oder N'-Niederalkanoylpiperazinoniederalkoxy.
Freies oder N'-niederalkyliertes oder N'-niederalkanoyliertes Piperazinoniederalkyl ist beispielsweise Piperazinoniederalkyl, N'-Niederalkylpiperazinoniederalkyl oder N'-Niederalkanoylpiperazinoniederalkyl.
Die allgemeinen Definitionen, welche oben oder im folgenden verwendet werden, haben, wenn sie nicht unterschiedlich definiert sind, die folgenden Bedeutungen:
Unter Nieder wird verstanden, daß die entsprechenden Gruppen oder Verbindungen jeweils bis und einschließlich 7, vorzugsweise bis und einschließlich 4, Kohlenstoffatome enthalten.
Niederalkyl ist C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie insbesondere Methyl oder sekundäres Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, kann aber auch Isobutyl, sekundäres Butyl, tertiäres Butyl oder eine C&sub5;-C&sub7;-Alkylgruppe sein, wie eine Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe.
Niederalkoxy ist C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy, kann aber auch Isobutoxy, sekundäres Butoxy, tertiäres Butoxy oder eine Pentoxy-, Hexyloxy- oder Heptyloxygruppe sein.
Halogen ist beispielsweise Chlor oder Iod, kann aber auch Fluor oder Brom sein.
Niederalkylen oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen ist beispielsweise 4- bis 6-gliedrig, und Beispiele hierfür sind C&sub4;-C&sub6;-Alkylen oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen. Amino, das substituiert ist durch Niederalkylen oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen oder die Gruppe -N(R&sub3;)(R&sub4;), ist vorzugsweise Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder freies oder S-oxidiertes Thiomorpholino.
Niederalkoxyniederalkyl trägt die terminale Niederalkoxygruppe, vorzugsweise in einer höheren Position als der Position α und ist beispielsweise C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;-alykl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, wie 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 4-Methoxybutyl oder 4-Ethoxybutyl.
Aminoniederalkyl ist beispielsweise Amino-C&sub1;-C&sub7;-alkyl, vorzugsweise Amino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Aminomethyl, 2- Aminoethyl, 3-Aminopropyl oder 4-Aminobutyl.
Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkyl ist beispielsweise Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Methylamino- oder Dimethylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Ethylamino- oder Dimethylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N-Ethyl-N- methylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Propylamino- oder Dipropylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Diisopropylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder Dibutylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist.
Niederalkanoyl ist beispielsweise C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyryl, kann aber auch Valeroyl, Pivaloyl oder Caproyl sein.
Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise C&sub1;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl, kann aber auch Isobutoxycarbonyl, sekundäres Butoxycarbonyl, tertiäres Butoxycarbonyl oder eine Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- oder Heptyloxycarbonylgruppe sein.
Diniederalkoxymethylen ist beispielsweise Di-C&sub1;-C&sub4;-alkoxymethylen, wie Dimethoxymethylen, Diethoxymethylen, Dipropoxymethylen oder Dibutoxymethylen.
Niederalkoxymethylen ist beispielsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxymethylen, wie Methoxymethylen, Ethoxymethylen, Propoxymethylen oder Butoxymethylen.
Aminoniederalkoxy ist beispielsweise Amino-C&sub1;-C&sub7;-alkoxy, vorzugsweise Amino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, wie 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy oder 4-Aminobutoxy.
Diniederalkylamino ist beispielsweise Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, wie Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino oder Dibutylamino.
Freies oder oxidiertes Thiomorpholino ist beispielsweise Thiomorpholino, S-Oxythiomorpholino oder S,S-Dioxythiomorpholino.
Halogenniederalkyl ist beispielsweise Halogen-, Dihalogen- oder insbesondere Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie insbesondere Trifluormethyl oder sekundäres Trifluorethyl oder Trifluorpropyl.
Morpholinoniederalkoxy ist beispielsweise Morpholino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Morpholinomethoxy oder 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy oder 4-Morpholinobutoxy.
Morpholinoniederalkyl ist beispielsweise Morpholino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Morpholinomethyl oder 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl oder 4-Morpholinobutyl.
N-Mono- oder N,N-Diniederalkylaminoniederalkoxy ist beispielsweise N-Mono- oder N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub1;- C&sub4;-alkoxy, wie Methylamino- oder Dimethylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, Ethylamino- oder Diethylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, N- Ethyl-N-methylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, Propylamino- oder Dipropylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, Diisopropylamino-C&sub1;-C&sub4;- alkoxy oder Butylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy ist.
N'-Niederalkanoylpiperazinoniederalkoxy ist beispielsweise N'-C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl-, wie N'-Acetylpiperazino-C&sub1;-C&sub4;- alkoxy, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy ist.
N'-Niederalkylpiperazinoniederalkoxy ist beispielsweise N'-C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-, wie N'-Methylpiperazino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy ist.
N'-Niederalkanoylpiperazinoniederalkyl ist beispielsweise N'-C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl-, wie N'-Acetylpiperazino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkyl beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist.
N'-Niederalkylpiperazinoniederalkyl ist beispielsweise N'-C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-, wie N'-Methylpiperazino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkyl beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist.
Niederalkanoylaminoniederalkoxy ist beispielsweise C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;- Alkanoylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, wie Formylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, Acetylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, Propionylamino- C&sub2;-C&sub4;-alkoxy oder Butyrylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, wobei C&sub2;-C&sub4;-Alkoxy beispielsweise Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy ist.
Niederalkanoylaminoniederalkyl ist beispielsweise C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;- Alkanoylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Formylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Acetylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Propionylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder Butyrylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wobei C&sub2;-C&sub4;-Alkyl beispielsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl ist.
Niederalkoxycarbonylaminoniederalkoxy ist beispielsweise C&sub1;-C&sub7;-Alkoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, wie Methoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, Ethoxycarbonylamino- C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, Propoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy oder Butoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, wobei C&sub2;-C&sub4;-Alkoxy beispielsweise Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy ist.
Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl ist beispielsweise C&sub1;-C&sub7;-Alkoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, wie Methoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, Ethoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;- alkyl, Propoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkyl oder Butoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, wobei C&sub2;-C&sub4;-Alkyl beispielsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl ist.
Niederalkoxyniederalkoxy trägt die endständige Niederalkoxygruppe vorzugsweise in einer höheren Position als der Position α und ist beispielsweise C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, wie 2- Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, 4-Methoxybutoxy oder 4-Ethoxybutoxy.
Piperazinoniederalkoxy ist beispielsweise Piperazino-C&sub1;-C&sub7;-alkoxy, vorzugsweise Piperazino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Piperazinomethoxy, 2-Piperazinoethoxy, 3-Piperazinopropoxy oder 4-Piperazinobutoxy.
Piperazinoniederalkyl ist beispielsweise Piperazino-C&sub1;-C&sub7;-alkyl, vorzugsweise Piperazino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Piperazinomethyl, 2-Piperazinoethyl, 3-Piperazinopropyl oder 4-Piperazinobutyl.
Piperidinoniederalkoxy ist beispielsweise Piperidino-C&sub1;-C&sub7;-alkoxy, vorzugsweise Piperidino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Piperidinomethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy oder 4-Piperidinobutoxy.
Piperidinoniederalkyl ist beispielsweise Piperidino-C&sub1;-C&sub7;-alkyl, vorzugsweise Piperidino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl oder 4-Piperidinobutyl.
Pyrrolidinoniederalkoxy ist beispielsweise Pyrrolidino-C&sub1;-C&sub7;-alkoxy, vorzugsweise Pyrrolidino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Pyrrolidinomethoxy, 2-Pyrrolidinoethoxy, 3-Pyrrolidinopropoxy oder 4-Pyrrolidinobutoxy.
Pyrrolidinoniederalkyl ist beispielsweise Pyrrolidino-C&sub1;-C&sub7;-alkyl, vorzugsweise Pyrrolidino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidinoethyl, 3-Pyrrolidinopropyl oder 4-Pyrrolidinobutyl.
Thiomorpholinoniederalkoxy ist beispielsweise Thiomorpholino-C&sub1;-C&sub7;-alkoxy, vorzugsweise Thiomorpholino- C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Thiomorpholinomethoxy, 2-Thiomorpholinoethoxy, 3-Thiomorpholinopropoxy oder 4-Thiomorpholinobutoxy.
Thiomorpholinoniederalkyl ist beispielsweise Thiomorpholino-C&sub1;-C&sub7;-alkyl, vorzugsweise Thiomorpholino-C&sub1;-C&sub4;- alkyl, wie Thiomorpholinomethyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl oder 4-Thiomorpholinobutyl.
Niederalkylen oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen ist beispielsweise 4- bis 6-gliedriges Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder freies oder S-oxidiertes Thiomorpholino.
Niederalkylamino ist beispielsweise C&sub1;-C&sub7;-Alkylamino, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylamino, kann aber auch Isobutylamino, sekundäres Butylamino, tertiäres Butylamino oder eine C&sub5;-C&sub7;-Alkylaminogruppe sein, wie eine Pentylamino-, Hexylamino- oder Heptylaminogruppe.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen haben wenigstens zwei optisch aktive Kohlenstoffatome und können daher in Form von Stereoisomeren oder Stereoisomergemischen und in Form der (im wesentlichen) reinen Diastereomeren vorliegen. Die Verwendung der entsprechenden Stereoisomeren gehört somit ebenfalls zur vorliegenden Erfindung.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I für die erfindungsgemäße Verwendung sind diejenigen, worin das C- Atom, an welches die Gruppe -X&sub1;-R&sub2; gebunden ist, (im wesentlichen) die Konfiguration R hat, und das C-Atom, an das die Gruppe -N(R&sub3;)(R&sub4;) gebunden ist, (im wesentlichen) die Konfiguration S hat, und zwar nach Cahn-Ingold- Prelog.
Die Verbindungen der Formel I haben einen basischen Charakter oder weisen, falls R&sub3; und/oder R&sub4; für Carboxyl steht oder durch Carboxyl substituiert ist, einen amphoteren Charakter auf und können daher Säureadditionssalze und gewünschtenfalls innere Salze bilden.
Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon mit geeigneten Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate oder Phosphate, oder Salze mit geeigneten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder N-substituierten Sulfaminsäuren, wie Methansulfonate, Benzolsulfonate, p- Toluolsulfonate oder N-Cyclohexylsulfamate (Cyclamate).
Pharmazeutisch unbrauchbare Salze können auch zur Isolierung oder Reinigung verwendet werden. Für eine therapeutische Anwendung sind aber nur die pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Salze geeignet, so daß diese bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche für die erfindungsgemäße Verwendung hergestellt werden, haben brauchbare pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere eine ausgeprägte antagonistische Wirkung gegen die Substanz P und haben das typische Eigenschaftsspektrum als Antagonisten für die Substanz P. Die Bindung von ³H-Substanz P an die Rinderretina im Radiorezeptorversuch nach H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91, Seiten 196 bis 199 (1982), wird daher in vitro bei Konzentrationen von etwa 0,01 umol pro Liter durch die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze gehemmt. Hierbei werden die folgenden in vitro-Werte ermittelt, und zwar beispielsweise für die Zielverbindungen der Beispiele 2, 16 (zweite Verbindung), 28 und 45 (c) und (f), nämlich 10 nM-11 nM-11 nM-7,6 nM-9 nM.
Die Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid aus der Familie der Tachykinine. Sie wird erzeugt und deponiert in sensorischen Neuronen des Rückenmarks und des Gehirns von Säugetieren und wirkt pharmakologisch als Neurotransmitter und/oder Neuromodulator. Die Antagonisten für die Substanz P, welche die Formel I haben und erfindungsgemäß hergestellt werden, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind metabolisch stabil und daher eminent geeignet zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Störungen, bei denen die Substanz P eine wichtige Rolle spielt, wie beispielsweise bei Schmerzattacken, Migräne, Störungen des Zentralnervensystems, wie Angstzuständen, Schizophrenie und Depression, bei bestimmten motorischen Störungen, wie Parkinson- Krankheit, bei inflammatorischen Störungen, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, bei Störungen der Respirationsorgane, wie Asthma, chronischer Bronchitis und chronischer Rhinitis, bei Störungen des Gastrointestinalsystems, wie ulcerativer Colitis und Crohn-Krankheit, bei Emesis, insbesondere chemisch induzierter Emesis, und bei Hypertension. Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Hemmung von Angiogenese und zum Schutz gegen Sonnenbrand verwendet werden.
Die Antagonisten für die Substanz P der Formel I, welche für die erfindunsgemäße Anwendung hergestellt werden, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind eminent geeignet zur therapeutischen Behandlung der oben erwähnten Störungen. Die industrielle Herstellung der Wirksubstanzen ist auch bei der Herstellung der Arzneimittel eingeschlossen.
Die Erfindung bezieht sich primär auf Verbindungen der Formel I, worin
R&sub1; ein Benzoyl-, Naphthoyl- oder Cycloalkanoylrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,
R&sub2; für 4- bis 6-gliedriges Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Naphthylrest steht, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl,
R&sub3; Niederalkyl, Diniederalkylamino, Niederalkoxyniederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist und R&sub4; für Wasserstoff, Niederalkyl oder einen Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) steht, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen 4- bis 6-gliedriges Niederalkylen oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen sind,
R&sub5; steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Aminoniederalkyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Pyrrolidinoniederalkyl, Piperidinoniederalkyl, freies oder N'-niederalkyliertes oder N'-niederalkanoyliertes Piperazinoniederalkyl, Morpholinoniederalkyl, freies oder S-oxidiertes Thiomorpholinoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder 4- bis 6-gliedriges Niederalkylenamino- oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylenaminoniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Aminoniederalkoxy, N-Mono- oder N,N- Diniederalkylaminoniederalkoxy, Niederalkanoylaminoniederalkoxy, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkoxy, Pyrrolidinoniederalkoxy, Piperidinoniederalkoxy, freies oder N'-niederalkyliertes oder N'-niederalkanoyliertes Piperazinoniederalkoxy, Morpholinoniederalkoxy oder freies oder S-oxidiertes Thiomorpholinoniederalkoxy,
X&sub1; Methylen, Ethylen, eine direkte Bindung, eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder Hydroxymethylen ist,
n für 0 oder 1 steht,
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutika.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin
R&sub1; ein Benzoyl-, Naphthoyl- oder Cycloalkanoylrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie Methyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Trifluormethyl,
R&sub2; für 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Naphthylrest steht, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie Methyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl,
R&sub3; steht für C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, wie Isopropyl, sekundäres Butyl, Isobutyl oder Neopentyl, für Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino- C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 4-Dimethylaminobutyl, 3- Diethylaminopropyl oder 3-(N-Ethyl-N-methylamino)propyl, für C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie 2-Methoxyethyl, 2- Ethoxyethyl oder 3-Methoxypropyl, oder einen Rest der Formel (CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia), und
R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie Methyl, oder ein Rest der Formel (CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist, oder
R&sub3; und R&sub4; zusammen C&sub4;-C&sub6;-Alkylen oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen sind und zusammen mit dem diese Reste bindenden Stickstoffatom vorzugsweise Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder freies oder S-oxidiertes Thiomorpholino sind,
R&sub5; steht für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundäres Butyl, Isobutyl oder Neopentyl, Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Trifluormethyl, Trifluorethyl, oder Trifluorpropyl, Amino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl oder 4-Aminobutyl, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Ethylaminomethyl, 2-Ethylaminoethyl, Propylaminomethyl, 2-Propylaminoethyl, Dibutylaminomethyl, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3- Dimethylaminopropyl, 4-Dimethylaminobutyl, 3-Diethylaminopropyl oder 3-(N-Ethyl-N-methylamino)propyl, C&sub1;- C&sub7;-Alkanoylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Formylaminomethyl, 2-Formylaminoethyl, Acetylaminomethyl, 2-Acetylaminoethyl, Propionylaminomethyl, 2-Propionylaminoethyl oder Butyrylaminomethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylamino- C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl, Isopropoxycarbonylaminomethyl, 2- Methoxycarbonylaminoethyl, 2-Ethoxycarbonylaminoethyl, 2-Isopropoxycarbonylaminoethyl oder tertiäres Butoxycarbonylaminomethyl, Pyrrolidino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Piperidino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, freies oder N'-C&sub1;-C&sub4;-alkyliertes, wie N'-C&sub1;-C&sub4;-methyliertes, oder N'-C&sub1;-C&sub4;-alkanoyliertes, wie N'-C&sub1;-C&sub4;-acetyliertes, Piperazino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Morpholino- C&sub1;-C&sub4;-alkyl, freies oder S-oxidiertes Thiomorpholino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, N'-C&sub1;- C&sub4;-alkyliertes, wie N'-C&sub1;-C&sub4;-methyliertes, oder N'-C&sub1;-C&sub4;-alkanoyliertes, wie N'-C&sub1;-C&sub4;-acetyliertes, Piperazinomethyl, Morpholinomethyl, freies oder S-oxidiertes Thiomorpholinomethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Formylaminomethyl, Acetylaminomethyl, Propionylaminomethyl oder Butyrylaminomethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, wie Methoxycarbonylaminoethyl, Ethoxycarbonylaminoethyl, Propoxycarbonylaminoethyl oder Butoxycarbonylaminoethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy, 5- bis 7- gliedriges Cycloalkoxy, wie Cyclohexyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, wie 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3- Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, 4-Methoxybutoxy oder 4 Ethoxybutoxy, Amino-C&sub1;-C&sub7;-alkoxy, vorzugsweise Amino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, wie 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy oder 4-Aminobutoxy, N-Mono- oder N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;- alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Methylamino- oder Dimethylaminomethoxy, 2-Methylamino- oder 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Methylamino- oder 3-Dimethylaminopropoxy, Ethylamino- oder Diethylaminomethoxy, 2-Ethylamino- oder 2-Diethylaminoethoxy, N-Ethyl-N-methylaminomethoxy, -propylaminomethoxy, -diisopropylaminomethoxy oder -butylaminomethoxy, Pyrrolidino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Pyrrolidinomethoxy, Piperidino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Piperidinomethoxy, Morpholino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Morpholinomethoxy, oder freies oder S-oxidiertes Thiomorpholino-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Thiomorpholinomethoxy, und
X&sub1; Methylen, Ethylen, eine direkte Bindung, eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe, Hydroxymethylen oder C&sub1;- C&sub4;-Alkoxymethylen ist, wie Methoxymethylen, Ethoxymethylen, Propoxymethylen oder Butoxymethylen, und
n für 0 oder 1 steht,
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutika.
Die Verbindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin
R&sub1; Benzoyl ist, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,
R&sub2; für Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl, oder für unsubstituiertes Naphthyl steht,
R&sub3; steht für Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliederiges Cycloalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Niederalkylamino,
Niederalkanoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, Amino, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Morpholino, oder
Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylaminoniederalkoxycarbonyl, und
R&sub4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Carbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, oder Niederalkylamino, oder
R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem diese Reste verbindenen Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholino sind, und
X&sub1; für Methylen steht,
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutika.
Die Erfindung betrifft zu allererst besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I, worin
R&sub1; ein Benzoyl-, Naphthoyl- oder Cycloalkanoylrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie Methyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Trifluormethyl,
R&sub2; für Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie Methyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, oder Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl, oder für unsubstituiertes Naphthyl steht,
R&sub3; steht für C&sub3;-C&sub7;-Alkyl, wie Isobutyl oder Neopentyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Methoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl oder tertiäres Butoxycarbonylmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;-alkoxycarbonyl- C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie 2-Ethoxyethoxycarbonylmethyl oder 2-Methoxyethoxycarbonylmethyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Cyclohexyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Carbamoylmethyl, N- C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Isopropylcarbamoylmethyl, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylcarbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie 2-Dimethylaminocarbamoylmethyl, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie 3-Dimethylaminopropyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyryl, Trihalogen-C&sub1;-C&sub7;-alkanoyl, wie Trifluoracetyl, Amino- C&sub1;-C&sub7;-alkanoyl, wie Glycinyl, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl, wie tertiäres Butylaminoacetyl, N,N-Di- C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl, wie Dimethylaminoacetyl, Morpholino-C&sub1;-C&sub7;-alkanoyl, wie Morpholinoacetyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl, wie Acetylaminoacetyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, wie Isobutoxycarbonyl, oder N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxycarbonyl, wie 2-Dimethylaminoethoxycarbonyl, und
R&sub4; steht für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Methoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl oder tertiäres Butoxycarbonylmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie 2- Ethoxyethoxycarbonylmethyl oder 2-Methoxyethoxycarbonylmethyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkoxycarbonyl- C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Cyclohexyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Carbamoylmethyl, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie Isopropylcarbamoylmethyl, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylcarbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie 2-Dimethylaminocarbamoylmethyl, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wie 3-Dimethylaminopropyl, oder
R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino sind, und
X&sub1; Methylen ist,
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutika.
Die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, wie sie unmittelbar oben definiert worden sind, sind neue Verbindungen, und diese besonders bevorzugten Verbindungen und ihre Salze sind als solche in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
Die Erfindung betrifft primär eine Verbindung der Formel I, worin
R&sub1; ein Benzoyl-, Naphthoyl- oder ein 3- bis 8-gliedriger Cycloalkanoylrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,
R&sub2; für 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Naphtyhlrest steht, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl,
R&sub3; und R&sub4; zusammen Niederalkylen oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen sind, oder
R&sub3; Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist und R&sub4; für Wasserstoff, Niederalkyl oder einen Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) steht,
R&sub5; steht für (i) Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;- alkylen, für (ii) Hydroxyl, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy, Niederalkoxy oder Niederalkoxy, das substituiert ist durch Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3- Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen, oder für (iii) Amino oder Amino, das substituiert ist durch Niederalkyl, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder 3-Aza-, -3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen,
X&sub1; Methylen, Ethylen, eine direkte Bindung, eine Carbonylgruppe, Diniederalkoxymethylen, Hydroxymethylen oder Niederalkoxymethylen ist, und
n für 0 oder 1 steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Die Erfindung betrifft primär eine Verbindung der Formel I, worin
R&sub1; ein Benzoyl- oder Naphthoylrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,
R&sub2; für 5- bis 7-gliedriges Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Naphthylrest steht, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl,
R&sub3; und R&sub4; zusammen C&sub4;-C&sub6;-Alkylen oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen, insbesondere 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thiapentylen, sind, oder
R&sub3; Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist und R&sub4; für Wasserstoff, Niederalkyl oder einen Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) steht,
R&sub5; steht für (i) Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder C&sub4;-C&sub6;-Alkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;- alkylen, insbesondere 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thiapentylen, für (ii) Hydroxyl, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy, Niederalkoxy oder Niederalkoxy, das substituiert ist durch Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder C&sub4;-C&sub6;-Alkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen, insbesondere 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thiapentylen, oder für (iii) Amino oder Amino, das substituiert ist durch Niederalkyl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder C&sub4;-C&sub6;- Alkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen, insbesondere 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thiapentylen,
X&sub1; Methylen, Ethylen, eine direkte Bindung, eine Carbonylgruppe, Diniederalkoxymethylen, Hydroxymethylen oder Niederalkoxymethylen ist, und
n für 0 oder 1 steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Die Erfindung betrifft primär eine Verbindung der Formel I, worin
R&sub1; für Benzoyl oder Benzoyl steht, das substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,
R&sub2; für Phenyl, Phenyl, das substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl, oder für Naphthyl steht,
R&sub3; und R&sub4; zusammen C&sub4;-C&sub6;-Alkylen sind, oder
R&sub3; Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist und R&sub4; für Wasserstoff, Niederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) steht,
R&sub5; steht für (i) Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogenniederalkyl, für (ii) Hydroxyl, C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkoxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy oder für (iii) Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylamino oder Diniederalkylaminoniederalkylamino steht;
X&sub1; Methylen ist, und
n für 0 oder 1 steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Die Erfindung betrifft zu allererst eine Verbindung der Formel I, worin
R&sub1; für Benzoyl oder Benzoyl steht, das substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,
R&sub2; für Phenyl, Phenyl, das substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl, oder für Naphthyl steht,
R&sub3; und R&sub4; zusammen C&sub4;-C&sub6;-Alkylen sind, oder
R&sub3; Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist und R&sub4; Wasserstoff bedeutet,
R&sub5; steht für (i) Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogenniederalkyl, für (ii) Hydroxyl, C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkoxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy, oder für (iii) Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylamino oder Diniederalkylaminoniederalkylamino,
X&sub1; Methylen ist, und
n für 0 oder 1 steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Die Erfindung betrifft zu allererst eine Verbindung der Formel I, worin
R&sub1; für Benzoyl steht, das disubstituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl, insbesondere in den Stellungen 3 und 5,
R&sub2; für Phenyl, Phenyl, das substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl, insbesondere in der Stellung 4, oder Naphthyl steht,
(i) R&sub3; ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist, R&sub4; für Wasserstoff steht, n für 0 steht und R&sub5; für C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylamino oder Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy steht, oder
(ii) R&sub3; ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist, R&sub4; für Wasserstoff steht, n für 1 steht und R&sub5; Amino ist, und
X&sub1; Methylen ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Die Erfindung betrifft zu allererst eine Verbindung der Formel I, worin
R&sub1; für Benzoyl steht, das durch Trifluormethyl disubstituiert ist, insbesondere in den Stellungen 3 und 5,
R&sub2; für Phenyl oder Phenyl steht, das durch Halogen substituiert ist, wie Chlor, insbesondere in der Stellung 4,
R&sub3; ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist,
R&sub4; Wasserstoff ist,
R&sub5; für C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, wie Ethyl oder Propyl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylamino, wie Cyclohexylamino, oder Di-C&sub1;-C&sub4;- alkylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy, wie 3-Dimethylaminopropoxy, steht,
n für 0 steht, und
X&sub1; Methylen ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Die Erfindung betrifft vor allem eine Verbindung der Formel I, worin
R&sub1; für 3,5-Bistrifluormethylbenzoyl steht,
R&sub2; für Phenyl oder Phenyl steht, das monosubstituiert ist durch Halogen, wie Chlor, insbesondere in Stellung 4,
R&sub3; ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist,
R&sub4; für Wasserstoff steht,
R&sub5; für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie Ethyl oder Propyl, oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylamino, wie Cyclohexylamino, steht,
n für 0 steht, und
X&sub1; Methylen ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, welche in den Beispielen erwähnt sind, und deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare Salze, zur Verwendung als Pharmazeutika.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung beruht auf an sich bekannten Methoden und ist dadurch gekennzeichnet, daß
a) der Rest R&sub1; in eine Verbindung der Formel II
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und X&sub1; wie oben definiert sind, eingeführt wird, oder
b) Verbindungen der Formel III
und Verbindungen der Formel IV
Y&sub2;-R&sub5; (IV)
worin Y&sub1; eine Gruppe der Formel -N(R&sub4;)-H ist und Y&sub2; für Hydroxyl oder reaktives verestertes Hydroxyl steht, oder, falls R&sub3; ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist und n für 0 steht, ein verethertes Hydroxyl ist, oder Y&sub1; ein freies oder reaktives verestertes Hydroxyl ist und Y&sub2; eine Gruppe der Formel -N(R&sub4;)-H ist, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und
X&sub1; wie oben definiert sind, oder Salze hiervon miteinander kondensiert werden, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; Wasserstoff ist, die Gruppe Y&sub3; von einer Verbindung der folgenden Formel V
worin Y&sub3; eine Aminoschutzgruppe ist und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X&sub1; wie oben definiert sind, oder von einem Salz hiervon, entfernt wird, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder Niederalkoxyniederalkyl ist und R&sub4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, eine Verbindung der Formel VI
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und X&sub1; wie oben definiert sind, oder ein Salz hiervon unter reduzierenden Bedingungen mit einem geeigneten Aldehyd der Formel VII
O =CH-R (VII)
umgesetzt wird, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; und R&sub4; zusammen Niederalkylen oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen sind, eine Verbindung der Formel VIII
worin R&sub1;, R&sub2; und X&sub1; wie oben definiert sind, oder ein Salz hiervon mit einem reaktiven Diester eines geeigneten Niederalkandiols oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkandiols kondensiert wird, oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X&sub1; eine Carbonylgruppe oder Hydroxymethylengruppe ist, Verbindungen der Formel IX
und Verbindungen der Formel X
Y&sub5;-R&sub2; (X),
worin einer der Reste Y&sub4; und Y&sub5; Formyl oder eine Carboxylgruppe ist, die frei, in ein Anhydrid umgewandelt oder verestert ist, und der andere dieser beiden Reste ein Metallrest ist, und R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie, oben definiert sind, miteinander kondensiert werden, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt wird, ein nach diesem Verfahren erhaltenes Isomerengemisch in seine Komponenten aufgetrennt wird und das bevorzugte Isomer jeweils abgetrennt und/oder eine nach dem Verfahren erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt oder ein nach dem Verfahren erhaltenes Salz zur entsprechenden freien Verbindung umgewandelt wird.
Die Umsetzungen gemäß dem obigen Verfahren und die Herstellung neuer Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte hierfür werden in einer Weise durchgeführt, wie sie für eine solche Reaktion und für die Bildung bekannter Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte üblich sind. Sogar ohne eine ausdrückliche spätere Erwähnung sind die hierfür benötigten Hilfsstoffe jeweils üblich, wie Katalysatoren, Kondensationsmittel, Solvolysemittel, Lösemittel, Verdünnungsmittel, Reaktionsbedingungen, wie Temperatur und Druck, und die eventuell gewünschte Verwendung von Schutzgasen.
Salze von Ausgangsmaterialien, die wenigstens ein basisches Zentrum aufweisen, wie dies beispielsweise für die Formeln II oder VI gilt, sind entsprechende Säureadditionssalze, während Salze von Ausgangsmaterialien, bei denen eine saure Gruppe vorhanden ist, als Salze mit Basen vorhanden sind, wie sie jeweils oben im Zusammenhang mit entsprechenden Salzen der Formel I erwähnt sind.
Die oben und im folgenden in den Varianten beschriebenen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise in Abwesenheit oder üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches hiervon, wobei die Umsetzung erforderlichenfalls unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzung, beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa -80ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa -10ºC bis etwa +200ºC, und erforderlichenfalls in einem geschlossenen Reaktionsgefäß unter Druck in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.
Die Einführung des Restes R&sub1; durch Umsetzung mit einem den Rest R&sub1; einführenden Mittel gemäß der Verfahrensvariante a) wird in üblicher Weise durchgeführt, beispielsweise durch Umsetzung mit einem N-Acylierungsmittel der Formel R&sub1;-Ya (IIA), worin R&sub1; eine der zu Beginn angebenen Bedeutungen hat und Ya ein freies oder verethertes Hydroxyl, wie Hydroxyl, Niederalkoxy oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxy, oder ein reaktives verestertes Hydroxyl, wie Halogen, insbesondere Chlor, oder ein Rest der Formel -O-R&sub1; ist.
Die Umsetzung wird erforderlichenfalls unter thermischer Zersetzung intermediär gebildeter Ammoniumsalze oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Dehydriermittels, oder basischer Kondensationsmittel und in Gegenwart eines Lösemittels oder Verdünnungsmittels durchgeführt. Übliche Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide, wie Diethyl-, Dipropyl-, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, oder insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, und auch geeignete Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, 1,2- Oxazoliumverbindungen, wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonat und 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, und auch aktive Phosphorsäure, wie Diphenylphosphorylazid, Diethylphosphorylcyanid, Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinoylchlorid oder 1-Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorphosphat. Die Reaktion wird somit durchgeführt unter Verwendung von Säuren (IIA1, Y = COOH), vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, oder unter thermischer Zersetzung des primär gebildeten Ammoniumsalzes, während die Reaktion mit Säureanhydriden (IIA1, Y = Halogen oder -O-(C=O)-R&sub1;) vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, oder eines tertiären oder sterisch gehinderten sekundären organischen Amins, wie eines Triniederalkylamins, beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylamin, oder einer aromatischen Stickstoffbase, wie Pyridin, durchgeführt wird.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können in üblicher Weise hergestellt werden, vorzugsweise durch Einführung des Restes R&sub3; und gewünschtenfalls des Restes R&sub4; in ein 2-(R&sub2;-X&sub1;)-Aminopiperidin, das intermediär in Stellung 1 durch eine Aminoschutzgruppe, wie tertiäres Butoxycarbonyl, geschützt ist, und unter Entfernung der jeweiligen Aminoschutzgruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure. Ist R&sub4; Wasserstoff, dann wird jeweils die entsprechende Ausgangsverbindung der Formel II erhalten, die am exocyclischen Stickstoffatom durch Trifluoracetyl geschützt ist. Die Einführung des Restes R&sub3; und gewünschtenfalls des Restes R&sub4; wird in diesem Fall vorzugsweise so durchgeführt, wie dies später unter der Verfahrensvariante b) beschrieben wird.
Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R&sub3; eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-(C=O)-R&sub5; (Ia) ist, worin n für 0 steht und R&sub5; unsubstituiertes Niederalkyl oder Niederalkyl ist, welches durch Halogen, Niederalkoxy oder unsubstituiertes Amino oder Amino substituiert ist, das durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen substituiert ist, und R&sub4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, können vorzugsweise hergestellt werden durch Behandlung eines Niederalkyl-N-[1-(X&sub1;-R&sub2;)but-3-enyl]carbamats mit Natriumhydrid, beispielsweise in siedendem Tetrahydrofuran, und anschließende Umsetzung mit einem Chlormethylniederalkylether unter nachfolgender Umsetzung des erhaltenen N-Niederalkoxymethyl-N-[1-(X&sub1;- R&sub2;)but-3-enyl]carbamats mit einem entsprechenden Nitril der Formel R&sub5;-CN und Chlorsulfonsäure unter Kühlung sowie unter Abspaltung der veresterten 1-Carbonsäuregruppe vom erhaltenen 2-(X&sub1;-R&sub2;)-4-(R&sub5;CO)-Piperidin-1- carbonsäureester, beispielsweise durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Essigsäure. Bei den Ausgangsmaterialien der Formeln III oder IV gemäß der Verfahrensvariante b) ist das reaktive veresterte Hydroxyl beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, oder, falls R&sub3; ein gesättigtes Kohlenstoffatom in α-Stellung ist, beispielsweise im Falle von n = 1, eine Sulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, oder, falls R&sub3; eine Carbonylgruppe in α-Stellung ist, beispielsweise n für 1 steht, eine Gruppe der Formel -O-(C=O)-R&sub5;. Verethertes Hydroxyl ist beispielsweise Niederalkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy, oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxy.
Die Verbindungen der Formeln III und IV werden in üblicher Weise umgesetzt, beispielsweise durch thermische Zersetzung intermediär gebildeter Ammoniumsalze oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Dehydrierungsmittels, beispielsweise N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinoylchlorid, oder eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Pyridin oder eines Triniederalkylamins, wie Triethylamin, oder eines Alkalimetalkarbonats oder -hydrogencarbonats, und erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösemittels oder Verdünnungsmittels.
Die Umsetzung wird somit durchgeführt unter Verwendung von Säuren der Formel IV (Y&sub2; = OH), vorzugsweise in Gegenwart von Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinoylchlorid und eines Triniederalkylamins, beispielsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem cyclischen aliphatischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Umsetzung mit reaktiven Estern der Formel IV oder III (Y&sub2; oder Y&sub1; = reaktives verestertes Hydroxyl) oder mit Säureanhydriden der Formel IV (Y&sub2; = Hydroxyl, das in ein Anhydrid umgewandelt wird) wird durchgeführt insbesondere in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer heterocyclischen Base, beispielweise Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder vorzugsweise N-Methylmorpholin, oder eines Triniederalkylamins, beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylamin, beispielsweise eines Halogenkohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, oder eines cyclischen aliphatischen Ethers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines aliphatischen Nitrils, wie Acetonitril. Wird ein primäres Amin der Formel III (Y&sub1; = NH&sub2;) mit einem β-verzweigten Niederalkylhalogenid der Formel IV (Y&sub2; = Halogen, R&sub3; = Niederalkyl) in Gegenwart eines Alkalimetalkarbonats oder -hydrogencarbonats umgesetzt, dann kann es zu einem Einbau von Kohlendioxid kommen. In einem solchen Fall wird dann zusätzlich oder anstelle der gewünschten Verbindung der Formel I, worin R&sub3; Niederalkyl ist, die entsprechende Verbindung der Formel I gebildet, welche durch die Gruppe -(C=O)-O-R&sub3; N-substituiert ist.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III, worin Y&sub1; für primäres Amino steht, werden erhalten beispielsweise durch Behandlung eines geeigneten 4-Amino-2-(X&sub1;-R&sub2;)-piperidins oder dessen Trifluoracetats mit Trifluoressigsäureanhydrid, Kondensation des erhaltenen N-[2-(X&sub1;-R&sub2;)-Piperidin-4-yl]trifluoracetamids mit einem N-Acylierungsmittel der Formel R&sub1;-Ya (IIA), worin R&sub1; eine der eingangs angegebenen Bedeutungen hat und Ya ein freies, verethertes oder reaktives verestertes Hydroxyl ist, beispielsweise wie dies bei der Verfahrensvariante a) angegeben ist, und unter Behandlung des erhaltenen N-[1-R&sub1;-2-(X&sub1;-R&sub2;)-piperidin-4-yl]trifluoracetamids mit einer starken, beispielsweise etwa 5-normalen, Natriumhydroxidlösung.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III, worin Y&sub1; für Hydroxyl steht, werden erhalten beispielsweise durch Umsetzung eines geeigneten 1-(R&sub2;-X&sub1;)-1-(R&sub1;-Amino)-but-3-ens mit einem Halogenmethylniederalkylether in Gegenwart von Benzyltrimethylammoniumbromid, Behandlung des erhaltenen 1-(R&sub2;-X&sub1;)-1-(N-R&sub1;-N-Niederalkoxymethylamino)-but-3-ens mit einem Überschuß an Ameisensäure und Hydrolyse des entstandenen 1-R&sub1;-2-(X&sub1;-R&sub2;)- piperidin-4-ylformiats mit einer starken Chlorwasserstoffsäure unter Bildung des entsprechenden 1-R&sub1;-2-(X&sub1;-R&sub2;)- piperidin-4-ols der Formel III (Y&sub1; = Hydroxyl). Verbindungen der Formel III, worin Y&sub1; für reaktives verestertes Hydroxyl steht, können aus den erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit einem Mittel zur Einführung einer reaktiven veresterten Hydroxylgruppe, wie Sulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid, oder einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, hergestellt werden.
Die Aminoschutzgruppe Y&sub3; gemäß der Verfahrensvariante c) ist beispielsweise eine freie oder halogenierte Niederalkanoylgruppe, wie Trifluoracetyl, oder eine von einem Carbonsäurehemiester abgeleitete Acylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl oder eine α-Phenylniederalkoxycarbonylgruppe, beispielsweise tertiäres Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, oder eine Silylgruppe, wie Triniederalkylsilyl, beispielsweise Trimethylsilyl. Die Aminoschutzgruppe wird in üblicher Weise entfernt, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure, oder ausgehend von Verbindungen der Formel V, worin Y&sub3; für halogeniertes Niederalkyl steht, wie Trifluoracetyl, durch reduktive Eliminierung, beispielsweise durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Natriumborhydrid, vorzugsweise in einem Niederalkanol, wie Methanol.
Die Ausgangsmaterialien der Formel V können hergestellt werden beispielsweise in Analogie zur Verfahrensvariante a), und zwar ausgehend von geeigneten N-Y&sub3;-N-[2-(X&sub1;-R&sub2;)-Piperidin-4-yl]aminen.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Aldehyden der Formel VII nach der Verfahrensvariante d) wird durchgeführt beispielsweise in Gegenwart von Wasser und einem Hydrierungskatalysator, wie einem Platin- oder Palladiumkatalysator oder Raney-Nickel, oder in Gegenwart eines Dileichtmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise in einem Lösemittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie einem Niederalkanol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder einem Diniederalkylether oder Niederalkylenether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Bei einem reaktiven Diester eines Niederalkandiols oder eines Aza-, Oxa- oder Thianiederalkandiols gemäß der Verfahrensvariante e) ist das reaktive veresterte Hydroxyl beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy. Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer Metallbase, beispielsweise eines Alkalimetalkarbonats, erforderlichenfalls unter Erhitzung, beispielsweise auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60ºC bis etwa 140ºC, und gewünschtenfalls bei erhöhtem Druck durchgeführt.
Bei den Ausgangsmaterialien der Formeln IX und X gemäß der Verfahrensvariante f) ist das Carboxyl Y&sub4; oder Y&sub5;, welches frei, in ein Anhydrid umgewandelt oder verestert ist, beispielsweise ein Halogencarbonyl oder im Falle von Y&sub5; eine Gruppe der Formel R&sub2;-C(=O)-O-, und ein metallischer Rest Y&sub4; oder Y&sub5;, beispielsweise ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe der Formel -M/2 oder M/Halogen, worin M für ein Metallatom der Gruppe IIb des Periodensystems der Elemente steht, wie Mg oder Zn.
Die Kondensation der Verbindungen der Formeln IX und X wird in üblicher Weise durchgeführt, beispielsweise in einem Etherlösemittel, wie einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Ether, beispielsweise in Diethylether, Methoxybutan, Dibutylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Ausgangsmaterialien der Formel IX, worin Y&sub4; Formyl oder Carboxyl ist, das frei, in ein Anhydrid umgewandelt oder verestert ist, werden beispielsweise hergestellt in einer analogen Weise, wie dies unter den Verfahrensvarianten a) und b) beschrieben wird, und zwar ausgehend von geeigneten Ausgangsmaterialien, welche einen Rest Y&sub4; anstelle der Gruppe -X&sub1;-R&sub2; haben.
Nach dem vorliegenden Verfahren erhältliche Verbindungen können in herkömmlicher Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
So kann beispielsweise die Carboxylgruppe in herkömmlicher Weise zu Verbindungen der Formel I verestert werden, worin der Rest R&sub3; Carboxyl enthält. Die freie oder veresterte Carboxylgruppe kann auch bei Verbindungen der Formel I amidiert werden, worin R&sub3; freies oder verestertes Carboxyl enthält. Umgekehrt läßt sich die veresterte oder amidierte Carboxylgruppe zu Carboxyl bei Verbindungen der Formel I hydroxylieren, worin R&sub3; verestertes oder amidiertes Carboxyl enthält.
Die Verbindungen der Formel I, worin X&sub1; für Carbonyl steht, können auch in herkömmlicher Weise zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I reduziert werden, worin X&sub1; Hydroxymethylen ist, wie dies beispielsweise unter der Verfahrensvariante f) beschrieben wird. In analoger Weise können erhaltene Verbindungen der Formel I, worin X&sub1; für Hydroxymethylen steht, auch zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I reduziert werden, worin X&sub1; Methylen ist.
Bei entstehenden Verbindungen der Formel I, worin X&sub1; für ketalisiertes Carbonyl steht, kann die Carbonylgruppe in üblicher Weise freigesetzt werden, beispielsweise durch Säurebehandlung. Umgekehrt kann die Carbonylgruppe X&sub1; durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol, wie einem Niederalkanol oder Niederalkandiol, ketalisiert werden.
Bei entstehenden Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; Wasserstoff ist, kann auch ein Rest R&sub4; eingeführt werden, der vom Wasserstoff verschieden ist, beispielsweise Niederalkyl durch herkömmliche Alkylierung, und falls sich ein solcher Wunsch ergibt, substituiertes Alkanoyl durch herkömmliche Acylierung. Umgekehrt kann bei erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; für Niederalkyl und insbesondere für Methyl steht, die Niederalkylgruppe durch Behandlung mit einem Halogenameisensäureester, wie Methylhalogenformiat, entfernt werden.
Ähnlich kann bei erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; Trifluoracetyl ist, die Trifluoracetylgruppe in herkömmlicher Weise entfernt werden, und zwar insbesondere durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, beispielsweise mit Natriumborhydrid in einem Niederalkanol, wie Methanol.
Entstehende Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Metallcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder einer sonstigen salzbildenden Base der zu Beginn erwähnten Art oder mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, oder einer sonstigen salzbildenden Säure der zu Beginn erwähnten Art.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in andere Salze umgewandelt werden, indem man beispielsweise Säureadditionssalze mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer anderen Säure in einem geeigneten Lösemittel, in welchem ein gebildetes anorganisches Salz unlöslich ist und daher aus dem Reaktionsgleichgewicht ausfällt, behandelt, und Basensalze durch Freisetzung der freien Säure und erneute Salzbildung.
Die Verbindungen der Formel I können einschließlich ihrer Salze auch in Form von Hydraten erhalten werden oder schließen das zur Kristallisation verwendete Lösemittel ein.
Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind sowohl oben als auch später die freien Verbindungen und ihre Salze analog und zweckdienlich so zu verstehen, daß hierunter, falls geeignet, auch die entsprechenden Salze oder freien Verbindungen gemeint sind.
Erhaltene Diastereomergemische und Razematgemische können in an sich bekannter Weise zu den reinen Diastereomeren oder Razematen aufgetrennt werden, und zwar auf Basis der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Razemate können unter Anwendung bekannter Methoden auch in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, und zwar beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösemittel, unter Zuhilfenahme von Mikroorganismen oder durch Umsetzung des erhaltenen Diastereomergemisches oder Razemats mit einer optisch aktiven Hilfsverbindung, beispielsweise entsprechend den sauren, basischen oder funktionell modifizierbaren Gruppen, die in den Verbindungen der Formel I enthalten sind, mit einer optisch aktiven Säure, Base oder einem optisch aktiven Alkohol, in Gemische von Diastereomersalzen oder funktionelle Derivate, wie Ester, und durch deren Auftrennung in die Diastereomeren, aus denen die jeweils gewünschten Enantiomeren jeweils in üblicher Weise freigesetzt werden können. Basen, Säuren und Alkohole, die für diesen Zweck geeignet sind, sind beispielsweise optisch aktive Alkaloidbasen, wie Strychnin, Cinchonin oder Brucin, oder D- oder L-(1-Phenyl)- ethylamin, 3-Pipecolin, Ephedrin, Amphetamin oder ähnliche synthetisch zugängliche Basen, optisch aktive Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Chininsäure oder D- oder L-Weinsäure, D- oder L-Di-o-toluylweinsäure, D- oder L-Äpfelsäure, D- oder L-Mandelsäure oder D- oder L-Kampfersulfonsäure, oder optisch aktive Alkohole, wie Borneol oder D- oder L-(1-Phenyl)-ethanol.
Das vorliegende Verfahren bezieht sich auch auf all diejenigen Ausführungsformen des jeweiligen Verfahrens, nach denen eine Verbindung, die nach irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlich ist, als Ausgangsmaterial verwendet wird und die fehlenden Stufen durchgeführt werden oder ein Ausgangsmaterial in Form eines Salzes angewandt wird oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
In ähnlicher Weise betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I mit der angegebenen Definition oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon als Wirkstoffe enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise verwendet werden in Form pharmazeutischer Zubereitungen, die eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, und zwar, falls geeignet, zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die für eine enterale, beispielsweise eine orale, oder eine parenterale Verabreichung geeignet sind. Es werden daher beispielsweise Tabletten oder Gelatinekapseln verwendet, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Gleitmitteln, beispielsweise Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze hiervon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol enthalten. Ähnlich können Tabletten Bindemittel, wie Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, falls gewünscht, Zerfallhilfsmittel, wie Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen oder Absorbentien, Farbstoffe, Aromamittel oder Süßmittel enthalten. Die neuen Verbindungen der Formel I können auch in Form parenteral verabreichbarer Zubereitungen oder als Infusionslösungen verwendet werden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die sich vor ihrer Anwendung herstellen lassen, wie beispielsweise lyophilisierte Zubereitungen, die den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem Träger, wie Mannit, enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/ oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Zubereitungen, die gewünschtenfalls auch andere pharmakologische Wirkstoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch übliche Misch-, Granulier-, Zuckerbeschichtungs-, Auflösungs- oder Lyophilisierungsprozesse, und können etwa 0,1% bis 100%, insbesondere etwa 1% bis etwa 50%, und Lyophilisate bis zu etwa 100%, des jeweiligen Wirkstoffs enthalten.
In ähnlicher Weise bezieht sich die Erfindung auch auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I vorzugsweise in Form pharmazeutischer Zubereitungen. Die jeweilige Dosis kann von verschiedenen Faktoren abhängen, wie der Art und Weise der Verabreichung sowie der Art, dem Alter und/oder dem Zustand des jeweiligen Individuums. Im Falle einer oralen Verabreichung liegen die täglich zu verabreichenden Dosen zwischen etwa 1 mg/kg und etwa 50 mg/kg und machen bei Warmblütern mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg vorzugsweise etwa 80 mg bis etwa 250 mg aus.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, wobei die Temperaturen in Grad Celsius und die Drücke in mbar angegeben sind. Beispiel 1 Methyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat und Methyl-(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]methoxycarbonylmethylamino}acetat
Man gibt 800 mg (5,23 mmol) Methyl-2-bromacetat bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,5 g (3,49 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin in 4 ml Tetrahydrofuran. Nach 104 Minuten wird die gelbliche Lösung mit 353 mg (3,49 mmol) Triethylamin versetzt und die Suspension weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer eingedampft, der Rücktand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Das Rohprodukt wird unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 3) über Silicagel chromatographiert. Die jeweils erhaltenen Titelverbindungen stellen farblose Öle dar. TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (95 : 4,5 : 0,5) Rf = 0,55 und Rf = 0,90. FD-MS: M&spplus; = 353 und 574. Beispiel 2 (2R,4S)-2-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetamidhydrochlorid
Man leitet Ammoniakgas in eine Lösung von 350 mg (0,696 mmol) Methyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat in 5 ml Methanol bei 0ºC während 10 Minuten und läßt das Reaktionsgemisch dann 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand über Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (92 : 7,2 : 0,8) chromatographiert. Die Titelverbindung kristallisiert als Hydrochlorid aus Toluol/Ether. Smp.: 130 bis 133ºC; TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,36, FD-MS: M&spplus; = 487. Beispiel 3 (2R,4S)-2-{[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]carbamoylmethylamino}acetamid
Analog zu Beispiel 2 behandelt man 350 mg (0,61 mmol) Methyl-2-(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]methoxycarbonylmethylamino}acetat in 5 ml Methanol mit Ammoniakgas. Das Rohprodukt wird über Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) chromatographiert. Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 96 bis 98ºC. TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 21, FD-MS: M&spplus; = 544, [α]D = +8,7º (c = 1, Methylenchlorid). Beispiel 4 (2R,4S)-2-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]essigsäure
Eine Lösung von 350 mg (0,70 mmol) Methyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4- ylamino]acetat in 5 ml Tetrahydrofuran wird kräftig bei Raumtemperatur mit 5 ml einer IN wäßrigen Natriumhydroxidlösung während 2 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird auf einem Rotationsverdampfer verdampft, und das Reaktionsgemisch wird mittels Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,4 eingestellt und dann mit Methylenchlorid und Ethylacetat extrahiert. Die Titelverbindung kristallisiert aus Ethylacetat/Hexan. Smp.: 199 bis 201ºC. TLC: Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure (80 : 18 : 2) Rf = 0,19, FD-MS: M&spplus; = 488. Beispiel 5 (2R,4S)-2-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]-N-(2-dimethylaminoethyl)acetamid
Man gibt 147 mg (0,58 mmol) Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinoylchlorid zu einer Lösung von 256 mg (0,52 mmol) (2R,4S)-2-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]essigsäure und 51 mg (0,58 ml) 2- Dimethylaminoethylamin in 23 ml Methylenchlorid und rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 18 Stunden. Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt, die organische Phase mit wäßriger IN Kaliumcarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird über Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) chromatographiert. Die Titelverbindung wird als gelbes Öl erhalten. TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,23, FD-MS: M&spplus; = 558. Beispiel 6 tert.-Butyl-(2R,4S)-N-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylcarbamoyl]methyl}carbamat
Analog zu Beispiel 5 erfolgt eine Umsetzung von 400 mg (0,93 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin in 10 ml Methylenchlorid mit 285 mg (1,1 mmol) Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphinoylchlorid, 206 mg (2,04 mmol) Triethylamin und 179 mg (1,02 mmol) N-tert.-Butoxycarbonylglycin. Die Titelverbindung wird als gelbes Öl erhalten. TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,57, FD-MS: M&spplus; = 587. Beispiel 7 (2R,4S)-2-Amino-N-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]acetamidhydrochlorid
325 mg (0,533 mmol) tert.-Butyl-(2R,4S)-N-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylcarbamoyl]- methyl}carbamat in 5 ml Trifluoressigsäure werden 30 Minuten gerührt. Die Trifluoressigsäure wird auf einem Rotationsverdampfer verdampft, das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 2 N wäßriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether behandelt. Die Titelverbindung kristallisiert als weiße Nadeln. Smp.: 137 bis 140ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,35, FAB-MS: M&spplus; = 487. Beispiel 8 tert.-Butyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetathydrochlorid und tert.-Butyl-(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]tert.-butoxycarbonylmethylamino}acetathydrochlorid
Analog zu Beispiel 1 erfolgt eine Umsetzung von 400 mg (0,929 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin mit 290 mg (1,49 mmol) tert.-Butyl-2-bromacetat und 94 mg (0,929 mmol) Triethylamin in 4 ml Tetrahydrofuran. Die Hydrochloride der Titelverbindungen werden jeweils als weiße Kristalle erhalten. Smp.: 175 bis 177ºC und 85 bis 87ºC, TLC: Hexan/Ethylacetat (1 : 1) Rf = 0,44 und Rf = 0,87, FD-MS: M&spplus; = 544 und 658. Beispiel 9 Isopropyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetathydrochlorid und Isopropyl-(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]isopropoxycarbonylmethylamino}- acetathydrochlorid
Analog zu Beispiel 1 erfolgt eine Umsetzung von 402 mg (0,934 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin mit 270 mg (1,49 mmol) Isopropyl-2-bromacetat und 95 mg (0,934 mmol) Triethylamin in 4 ml Tetrahydrofuran. Die Hydrochloride der Titelverbindungen werden jeweils als weiße Kristalle erhalten. Smp.: 179 bis 181ºC und 90 bis 92ºC, TLC: Hexan/Ethylacetat (1 : 1) Rf = 0,41 und Rf = 0,79, FD-MS: M&spplus; = 530 und 630. Beispiel 10 N-Isopropyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetamid und N-Isopropyl-(2R,4S)-2-[[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-(N-isopropylcarbamoylmethyl)- amino]acetamid
Analog zu Beispiel 1 erfolgt eine Umsetzung von 391 mg (0,908 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin mit 246 mg (1,36 mmol) 2-Brom-N-isopropylacetamid und 114 mg (1,36 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 4 ml Acetonitril. Die Titelverbindungen werden jeweils als weiße Kristalle erhalten. Smp.: 115 bis 116ºC und 156 bis 158ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,44 und Rf = 0,51, FD-MS: M&spplus; = 529 und 628. Beispiel 11 2-Ethoxyethyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat und 2-Ethoxyethyl-(2R,4S)-2-[[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-(2-ethoxyethoxycarbonylmethyl)amino]acetat
Analog zu Beispiel 1 erfolgt eine Umsetzung von 427 mg (0,993 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin mit 265 mg (1,59 mmol) 2-Ethoxyethyl-2-chloracetat und 686 mg (4,97 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Dioxan. Die Titelverbindungen werden jeweils als gelbe Öle erhalten. TLC: Methylenchlorid/Aceton (100 : 5) Rf = 0,09 und Rf = 0,43, FD-MS: M&spplus; = 560 und 690. Beispiel 12 (2R,4S)-N-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-2-dimethylaminoacetamid
Analog zu Beispiel 5 erfolgt eine Umsetzung von 168 mg (0,391 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin in 5 ml Methylenchlorid mit 109 mg (0,43 mmol) Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphinoylchlorid, 119 mg/(1,18 mmol) Triethylamin und 44 mg (0,43 mmol) N,N-Dimethylglycin. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 233 bis 238ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,61, FD-MS: M&spplus; = 515. Beispiel 13 (2R,4S)-2-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]-N,N-dimethylacetamidhydrochlorid und (2R,4S)-2-{[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]dimethylcarbamoylmethylamino}-N,N- dimethylacetamid
Analog zu Beispiel 1 erfolgt eine Umsetzung von 434 mg (1,01 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin mit 195 mg (1,61 mmol) 2-Clor-N,N-dimethylacetamid und 1,11 g (8,05 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Dioxan. Die Titelverbindungen werden als weiße Kristalle oder als weißer Schaum erhalten. Smp.: 127 bis 130ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,49 und Rf = 0,56, FD-MS: M&spplus; = 515 und 600. Beispiel 14 (2R,4S)-N-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamid
Analog zu Beispiel 5 erfolgt eine Umsetzung von 215 mg (0,50 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin in 2 ml Dioxan mit 178 mg (0,70 mmol) Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphinoylchlorid, 400 mg (4 mmol) Triethylamin und 109 mg (0,75 mmol) Morpholin-4-essigsäure, hergestellt aus 69,7 mg (0,8 mmol) Morpholin und 104 mg (0,75 mmol) Bromessigsäure. Die Titelverbindung kristallisiert aus Hexan/Ether in Form weißer Nadeln. Smp.: 116 bis 120ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (95 : 4, 5 : 0,5) Rf = 0,39, FD-MS: M&spplus; = 557. Beispiel 15 Cyclohexyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetathydrochlorid und Cyclohexyl-(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-N-(cyclohexyloxycarbonylmethyl)amino}acetathydrochlorid
Analog zu Beispiel 1 erfolgt eine Umsetzung von 427 mg (0,993 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin mit 298 mg (1,69 mmol) Cyclohexyl-2-chloracetat und 700 mg (5,07 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Dioxan. Die Hydrochloride der Titelverbindungen werden jeweils als weiße Kristalle erhalten. Smp.: 172 bis 174ºC und 185 bis 190ºC, TLC: Methylenchlorid/Aceton (10 : 1) Rf = 0,08 und Rf = 0,43, FD-MS: M&spplus; = 570 und 710. Beispiel 16 (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-(3-dimethylaminopropyl)piperidindihydrochlorid und 3-Dimethylaminopropyl-(2R,4S)-N-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]carbamat
Analog zu Beispiel 1 erfolgt eine Umsetzung von 432 mg (1,0 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin mit 286 mg (1,81 mmol) 1-Chlor-3-dimethylaminopropanhydrochlorid und 793 mg (5,74 mmol) Kaliumcarbonat in S ml Acetonitril. Die Titelverbindungen werden jeweils als weiße Kristalle erhalten. Smp.: 198 bis 202ºC, oder als weißer Schaum, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (85 : 13,5 : 1,5) Rf = 0,18 und Rf = 0,39, FD-MS: M&spplus; = 515 und 559. Beispiel 17 (2R,4S)-2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-4-morpholin-4-ylpiperidin
Man versetzt 342 mg (2,39 mmol) 2,2'-Dichlordiethylether und 750 mg (5,43 mmol) Kaliumcarbonat mit einer Lösung von 234 mg (0,544 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin in 30 ml Dioxan und rührt das Gemisch bei 120ºC während 14 Tagen in einem Druckschlauch. Die Feststoffe werden abfiltriert, das Filtrat wird mit Methylenchlorid verdünnt, und die organische Phase wird mit wäßriger 1 N Kaliumcarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Aceton (95 : 5) chromatographiert. Die Titelverbindung wird als weißer Schaum erhalten. TLC: Methylenchlorid/Aceton (90 : 9 : 1) Rf = 0,53, FD-MS: M&spplus; = 500. Beispiel 18 (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-isobutyl-4-piperidinhydrochlorid und Isobutyl-(2R,4S)-N-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-3-yl]carbamat
Analog zu Beispiel 1 erfolgt eine Umsetzung von 404 mg (0,939 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(4,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin mit 220 mg (1,60 mmol) Isobutylbromid und 1,2 g (8,5 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Dioxan. Die Titelverbindungen werden als hellbraune Schäume erhalten. TLC: Ether/Hexan (3 : 1) Rf = 0,14 und Rf = 0,48, FD-MS: M&spplus; = 486 und 530. Beispiel 19 (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)piperidinhydrochlorid
Man gibt 111 mg (1,3 mmol) Pivalaldehyd und 500 mg Magnesiumsulfat zu einer Lösung von 429 mg (0,997 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin in 1 ml Methylenchlorid und rührt das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Das nach Filtration erhaltene Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 50 mg (1,3 mmol) Natriumborhydrid bei 0ºC versetzt und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Hierauf wird mit Aceton behandelt, 1 Stunde gerührt und auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird über Silicalgel unter Verwendung von Ether/Hexan (3 : 1) chromatographiert. Nach Behandlung mit etherischer Chlorwasserstofflösung wird die Titelverbindung als hellbrauner Schaum erhalten. TLC: Ether/Hexan (3 : 1) Rf = 0,37, FD-MS: M&spplus; = 500. Beispiel 20 2-Methoxyethyl-2-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat und 2-Methoxyethyl-(2R,4S)-[[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-N-(2-methoxyethoxycarbonylmethyl)amino]acetat
Analog zu Beispiel 1 erfolgt eine Umsetzung von 442 mg (0,993 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin mit 282 mg (1,85 mmol) 2-Methoxyethylchloracetat und 700 mg (5,07 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Dioxan. Die Titelverbindungen werden jeweils als braune Öle erhalten. TLC: Methylenchlorid/Aceton (3 : 1) Rf = 0,33 und Rf = 0,83, FD-MS: M&spplus; = 546 und 662. Beispiel 21 2-Dimethylaminoethyl-(2R,4S)-N-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]carbamat
Analog zu Beispiel 17 erfolgt eine Umsetzung von 404 mg (0,936 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin mit 230 mg (1,50 mmol) 1-Chlor-2-dimethylaminoethanhydrochlorid und 647 mg (4,68 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Dioxan in einem Druckschlauch. Die Titelverbindung wird als beiger Schaum erhalten. TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,49, FD-MS: M&spplus; = 545. Beispiel 22 (2R,4S)-N-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]acetamid
Man gibt 95 mg (0,934 mmol) Essigsäureanhydrid zu einer Lösung von 200 mg (0,467 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2- benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin und 95 mg (0,934 mmol) Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid, und das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird mit Methylenchlorid verdünnt, die organische Phase einmal mit wäßriger 1 N Natriumhydroxidlösung und einmal mit wäßriger 1 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird über Silicagel unter Verwendung von tert.-Butylmethylether/Methanol/konz. Ammoniak (95 : 4,5 : 0,5) chromatographiert. Die Titelverbindung wird als gelbes Öl erhalten. TLC: tert.-Butylmethylether/Methanol/konz. Ammoniak (95 : 4,5 : 0,5) Rf = 0,36, FD-MS: M&spplus; = 472. Beispiel 23 (2R,4S)-N-[2-Benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-yl]butyramid
Analog zu Beispiel 22 erfolgt eine Umsetzung von 200 mg (0,62 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin (EP 0 532 456 A) mit 73 mg (0,682 mmol) Butyrylchlorid und 72 mg (0,713 mmol) Triethylamin in 2 ml Tetrahydrofuran. Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 151 bis 154ºC. TLC: Hexan/Ethylacetat (1 : 5) Rf = 0,28, FD-MS: M&spplus; = 392. Beispiel 24 (2R,4S)-N-[2-Benzyl-1-(3,5-dichlorbenzoyl)piperidin-4-yl]butyramid
Analog zu Beispiel 22 erfolgt eine Umsetzung von 200 mg (0,62 mmol) (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-dichlorbenzoyl)piperidin (EP 0 532 456 A) mit 70 mg (0,661 mmol) Butyrylchlorid und 111 mg (1,1 mmol) Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid. Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 122ºC, TLC: Hexan/Ethylacetat (1 : 2) Rf = 0,24, FD-MS: M&spplus; = 432. Beispiel 25 (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]formamid
Eine Lösung von 200 mg (0,43 mmol) (2R,4S)-1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamin in 5 ml Butylformiat wird 90 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 196 bis 198ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,55, FD-MS: M&spplus; = 492, [α]D = 13,1º (c = 1, EtOH).
Die Ausgangsverbindung hierfür kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

a) Methyl-[1-(4-chlorbenzyl)but-3-enyl]ethoxymethylcarbamat

Eine Suspension von 10,0 g Natriumhydrid (80% in Mineralöl, 333 mmol) in trockenem THF (Tetrahydrofuran) wird unter Argon auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine Lösung von 60,5 g (238 mmol) Methyl-[1-(4-chlorbenzyl)- but-3-enyl]carbamat in 50 ml trockenem THF wird tropfenweise während 1 Stunde zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden so lange auf Rückflußtemperatur gehalten, bis die Entwicklung von Gas aufhört. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC gekühlt und derart tropfenweise mit Chlormethylethylether versetzt, daß die Reaktionstemperatur nicht über 5ºC steigt. Sodann wird das Gemisch langsam auf 25ºC erwärmt und 12 Stunden gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wird vorsichtig mit 1 ml Wasser zerstört, bevor weiteres Wasser zugesetzt wird. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird erneut mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird bei 0,1 mbar destilliert und hat einen Siedebereich von 120 bis 125ºC. TLC: Ethylacetat/Hexan (1 : 6) Rf = 0,34, FD-MS: M&spplus; = 311 (313).

b) Methyl-2-(2R*,4S*)-4-acetylamino-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-1-carboxylat

Man gibt zuerst 20,6 ml (308 mmol) Chlorsulfonsäure in 500 ml Acetonitril bei -40ºC. Hierauf wird derart tropfenweise eine Lösung von 48,0 g (154 mmol) Methyl-[1-(4-chlorbenzyl)but-3-enyl]ethoxymethylcarbamat in 50 ml Acetonitril zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur nicht über -10ºC steigt. Das Gemisch wird dann bei -15ºC für weitere 20 Minuten gerührt, bevor das Reaktionsgemisch mit 370 ml 2 N Natriumhydoxidlösung und 100 ml 10%- iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt wird. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird weitere zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt kristallisiert aus Toluol und ergibt die Titelverbindung in Form weißer Kristalle. Smp.: 169 bis 170ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,42, FD-MS: M&spplus; = 325.

c) (2R*,4S*)-N-[2-(4-Chlorbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid

Man behandelt Methyl-(2R*,4S*)-4-acetylamino-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-1-carboxylat (30,0 g, 92,3 mmol) mit 51,8 ml 33%-igem Bromwasserstoff in Essigsäure. Nach 16 Stunden wird das Gemisch mit 200 ml Wasser behandelt und zweimal mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Phase wird basisch gestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Die Titelverbindung kristallisiert aus EtOH/Ethylacetat als Hydrochlorid. Smp.: 288 bis 289ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,17, FD-MS: (M + 1)&spplus; = 267.

d) (2'S,2R,4S)-2-[4-Acetylamino-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethylacetat

Man gibt razemisches N-[2-(4-Chlorbenzyl)piperidin-4-yl]acetamidhydrochlorid (20,5 g, 67,6 mmol) zuerst unter kräftigem Rühren bei 0ºC zu 34 ml 2 N Natriumhydroxidlösung, 150 ml 10%-iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Methylenchlorid. Sodann wird das Gemisch während 1 Stunde tropfenweise mit S(+)-O- Acetylmandeloylchlorid [2] (14,9 g, 70 mmol) versetzt. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde bei +4ºC gerührt. Die Phasen werden aufgetrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Die Titelverbindung wird als reines Diastereomer nach zweimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid/tert.-Butylmethylether erhalten. Smp.: 209 bis 211ºC, TLC: Methylenchlorid/Isopropanol (9 : 1) Rf = 0,65, FD-MS: M&spplus; = 443. [α]D = +77,5º (c = 1, Methylenchlorid).
Die Mutterlaugen enthalten hauptsächlich das nicht-kristalline Diastereomer (2'S,2S,4R)-N-[2-(4-Chlorbenzyl)-1- (acetoxyphenylacetyl)piperidin-4-yl]acetamid. TLC: Methylenchlorid/Isopropanol (9 : 1) Rf = 0,70.

e) (2R,4S)-4-Amino-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin

Man erhitzt (2'S,2R,4S)-2-[4-Acetylamino-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethylacetat (37,4 g, 84,5 mmol) 2 Tage in 370 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit festem Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand, der aus nahezu reinem (2R,4S)-4-Amino-2-(4-chlorbenzyl)piperidin (19,0 g, 84,5 mmol), 100%) besteht, wird mit 8,5 ml (84,5 mmol) Benzaldehyd behandelt, und das Gemisch wird zweimal auf einem Rotationsverdampfer unter Verwendung von 150 ml Toluol eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 180 ml Methylenchlorid und 15,3 ml (110 mmol) Triethylamin aufgenommen, und die Lösung wird auf 10ºC gekühlt. Bistrifluormethylbenzoylchlorid (25,7 g, 92,9 mmol) wird tropfenweise während 15 Minuten zugesetzt, und das Gemisch wird dann 1 Stunde bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 250 ml 1 N HCl behandelt, und das Methylenchlorid wird unter verringertem Druck auf einem Rotationsverdampfer verdampft. Hierauf wird derart Hexan und Ethanol zugegeben, bis zwei homogene Phasen entstanden sind. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wäßrige Phase solange mit weiterem Hexan gewaschen, bis das Benzaldehyd entfernt ist. Das Gemisch wird mit festem Natriumhydroxid basisch gestellt und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Durch Kristallisation aus tert.-Butylmethylether/Hexan erhält man die Titelverbindung in Form weißer Kristalle. Smp.: 78 bis 81ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,21, FD-MS: (M + 1)&spplus; = 465.[α]D = -12,7º (c = 1, Methylenchlorid). Beispiel 26 (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid
Man behandelt (2R,4S)-4-Amino-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin (232 mg, 0,5 mmol) mit 102 mg (1 mmol) Essigsäureanhydrid in 0,5 ml Pyridin. Nach 1 Stunde gibt man 0,5 ml 1 N Natriumhydroxidlösung zu und rührt 2 Stunden. Das Gemisch wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 1 N HCl, Kochsalzlösung und 10%-iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Diethylether kristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form weißer Kristalle. Smp.: 120 bis 123ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol (19 : 1) Rf = 0,60, FD-MS: M&spplus; = 506 (508). [α]D = -5,0º (c = 1, EtOH). Beispiel 27 (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]propionamid
Analog zu Beispiel 26 erfolgt eine Umsetzung von 232 mg (0,5 mmol) (2R,4S)-4-Amino-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin mit 130 mg (1 mmol) Propionsäureanhydrid in 0,5 ml Pyridin. Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 106 bis 110ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol (19 : 1) Rf = 0,50, FD-MS: M&spplus; = 520 (522). [α]D = -11,3º (c = 1, EtOH). Beispiel 28 (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]butyramid
Analog zu Beispiel 26 erfolgt eine Umsetzung von 232 mg (0,5 mmol) (2R,4S)-4-Amino-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin mit 158 mg (1 mmol) Buttersäureanhydrid in 0,5 ml Pyridin. Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 143 bis 145ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol (19 : 1) Rf = 0,53, FD-MS: M&spplus; = 534 (536). [α]D = -13,7º (c = 1, EtOH). Beispiel 29 N-[2-Benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-2,2,2-trifluoracetamid
Es erfolgt eine Umsetzung von (2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(5,3-dimethylbenzoyl)piperidin (EP 0 532 456 A) (200 mg, 0,62 mmol) mit 104 mg (0,682 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid in 3 ml Methylenchlorid. Nach 2 Stunden wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit 10%-iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 2) chromatographiert. Die Titelverbindung wird als weißer Schaum erhalten. TLC: Hexan/Ethylacetat (1 : 1) Rf = 0,37, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 419. Beispiel 30 (2R,4S)-2-Acetylamino-N-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid
Es erfolgt eine Behandlung von (2R,4S)-4-Amino-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin (195 mg, 0,42 mmol) mit 49 mg (0,42 mmol) N-Acetylglycin, 101 mg Triethylamin (1 mmol) und 117 mg (0,46 mmol) Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinoylchlorid in 3 ml Methylenchlorid. Nach 48 Stunden wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit 10%-iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohprodukt wird über Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) chromatographiert. Die Titelverbindung wird als weißes Lyophilisat erhalten. TLC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,38, FD-MS: M&spplus; = 563 (56S). [α]D = -6,4º (c = 1, EtOH). Beispiel 31 Isobutyl-(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]carbamat
Analog zu Beispiel 1 erfolgt eine Umsetzung von 250 mg (0,87 mmol) (2R,4S)-4-Amino-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin mit 200 mg (1,60 mmol) Isobutylbromid und 1,2 g (8,5 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Dioxan. Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 128 bis 130ºC, TLC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0,78, FAB-MS: (M + H)+ = 565. [α]D = -12,8º (c = 1, EtOH). Beispiel 32 (2R,4S)-2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]acetamid
Ammoniakgas wird in eine Lösung von 130 mg (0,24 mmol) Methyl-(2R,4S)-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2- (4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]acetat in 5 ml Methanol bei 0ºC während 10 Minuten eingeleitet, worauf man das Reaktionsgemisch 60 Stunden bei Raumemperatur stehen läßt. Durch Verdampfung des Reaktionsgemisches ergibt sich die Titelverbindung als farbloses Öl. TLC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,10, FD-MS: M&spplus; = 506. [α]D -13,1º (c = 1, EtOH).
Die Ausgangsverbindung kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Methyl-(2R,4S)-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]acetat und Methyl-(2R,4S)-2-{[1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-N-methoxycarbonylmethylamino}acetat
Analog zu Beispiel 1 erhält man jeweils die Titelverbindungen ausgehend von 400 mg (0,86 mmol) (2R,4S)-4- Amino-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin und 156 mg (1,03 mmol) Methylbromacetat in Form farbloser Öle. TLC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,75 und Rf = 0,48. Verbindung mit Rf = 0,75 (Methylenchlorid/Methanol (95 : 5)): ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (Rotamergemisch) 7,90-7,80 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34-7,17 (m, 4H), 6,85-6,78 (m, 1H), 5,31-5,17 (m, 0,5H), 4,80-4,67 (m, 0,5H), 3,93-3,80 (m, 0,5H), 3,70 (s, 6H, OMe), 3,64-3,54 (m, 4H, CH&sub2;COOMe), 3,5-2,9 (m, 3,5H), 2,69-2,57 (m, 0,5H), 2,17-1,83 (m, 2H), 1,56-1,23 (m, 2H). Verbindung mit Rf = 0,48 (Methylenchlorid/Methanol (95 : 5)): ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (Rotamergemisch) 7,90-2,80 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37-7,13 (m, 4H), 6,88-6,80 (m, 1H), 5,34-5,18 (m, 0,5H), 4,80-4,68 (m, 0,5H), 3,92-3,77 (m, 0,5H), 3,78 (s, 3H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,5-2,9 (m, 3,5H), 2,68- 2,55 (m, 0,5H), 2,2-1,2 (m, 4H). Beispiel 33 (2R,4S)-2-{[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-N-carbamoylmethylamino}acetamid
Analog zu Beispiel 32 erfolgt eine Behandlung von 140 mg (0,22 mmol) Methyl-(2R,4S)-2-{[1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-N-methoxycarbonylmethylamino}acetat in 5 ml Methanol mit Ammoniakgas. Das Rohprodukt wird aus Diethylether/Hexan kristallisiert. Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 168 bis 170ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,19, FD- MS: M&spplus; = 578. [α]D = -6,4º (c = 1, EtOH). Beispiel 34 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2-(4-nitrobenzyl)piperidin)-4-yl]acetamid
Man gibt 188 mg (1,11 mmol) 3,5-Dimethylbenzoylchlorid unter Rühren zu einer Suspension von 370 mg (1,11 mmol) (2R*,4S*)-N-[2-(4-Nitrobenzyl)piperidin-4-yl]acetamid in 5 ml Methylenchlorid und 5 ml 10%-iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei 0 bis 5ºC während 1 Stunde. Das Gemisch wird dann eine weitere Stunde bei 25ºC gerührt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Ethylacetat/Ether kristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form weißer Kristalle. Smp.: 198 bis 200ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,40, FD-MS: M&spplus; = 409.
Die Ausgangsverbindung hierfür wird beispielsweise wie folgt hergestellt:

a) Benzyl-[1-(4-nitrobenzyl)but-3-enyl]carbamat

Man behandelt 2-(4-Nitrobenzyl)pent-4-ensäure (9,3 g, 40,0 mmol) in Toluol mit 11,55 g (42,0 mmol) Diphenylphosphorylazid bei 50ºC in Gegenwart von Triethylamin (5,6 ml, 40,0 mmol) und Benzylalkohol (5,18 g, 48,0 mmol). Nach 20 Minuten wird die Temperatur langsam erhöht und das Gemisch dann weitere 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 1 N Natriumhydroxidlösung, zweimal mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Die Titelverbindung wird nach Umkristallisation des Rohprodukts aus Toluol/Hexan in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 94 bis 95ºC, TLC: Ethylacetat/Hexan (1 : 3) Rf = 0,22.

b) Benzyl-[1-(4-nitrobenzyl)but-3-enyl]ethoxymethylcarbamat

Ein Gemisch von 10 ml 50%-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung, 25 ml Methylenchlorid und 130 mg (0,4 mmol) Benzyltributylammoniumchlorid wird kräftig bei 5 bis 10ºC gerührt. Sodann wird das Ganze in einem Guß mit Benzyl-[1-(4-nitrobenzyl)but-3-enyl]carbamat (6,8 g, 20,0 mmol) und anschließend mit 2,64 g (28 mmol) Chlormethylethylether während einer Zeitdauer von 2 Stunden versetzt. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis und Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und über Silicagel (Hexan/Ethylacetat (10 : 1)) chromatographiert. Die Titelverbindung wird als farbloses Öl erhalten. TLC: Ethylacetat/Hexan (1 : 3) Rf = 0,41, FD-MS: M&spplus; = 398. b) Benzyl-(2R*,4S*)-4-acetylamino-2-(4-nitrobenzyl)piperidin-1-carboxylat
Analog zu Beispiel 25b erfolgt eine Umsetzung von 5,0 g (12,6 mmol) Benzyl-[1-(4-nitrobenzyl)but-3-enyl]ethoxymethylcarbamat mit 1,77 g (25,2 mmol) Chlorsulfonsäure in Acetonitril. Durch Chromatographie über Silicagel (Methylenchlorid/Methanol 95 : 5) ergibt sich die Titelverbindung als farbloses Harz. TLC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,40, FD-MS: (M + H)&spplus; = 412.

c) (2R*,4S*)-N-[2-(4-Nitrobenzyl)piperidin-4-yl]acetamid

Man behandelt Benzyl-(2R*,4S*)-4-acetylamino-2-(4-nitrobenzyl)piperidin-1-carboxylat (2,65 g, 6,45 mmol) mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und erhitzt 2 Stunden auf 55ºC unter Entwicklung von Gas. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Hexan gewaschen und unter verringertem Druck auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten, die 3 Moleküle Kristallwasser enthalten. Smp.: > 250ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,29. ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ 8,26 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,90-3,72 (m, 1H), 3,40-3,02 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,06-1,75 (m, 4H). Beispiel 35 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2-(4-cyanobenzyl)piperidin-4-yl]acetamid
Analog zu Beispiel 34 wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 154 bis 157ºC, FD-MS: M&spplus; = 389. Beispiel 36 (2R*,45*)-N-[1-[3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-cyanobenzyl)piperidin-4-yl]acetamid
Analog zu Beispiel 34 wird die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten. TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,50, FD-MS: M&spplus; = 497. Beispiel 37 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Dichlorbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid
Analog zu Beispiel 34 wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 176 bis 179ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol (19 : 1) Rf = 0,37, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 439. Beispiel 38 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]acetamid
Analog zu Beispiel 34 wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 175 bis 176ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,54, FD-MS: M&spplus; = 394. Beispiel 39 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(3-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]acetamid
Analog zu Beispiel 34 wird die Titelverbindung in Form eines leicht gefärbten Harzes erhalten. TLC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf 0,49, FD-MS: M&spplus; = 502. Beispiel 40 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2-(4-trifluormethylbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid
Analog zu Beispiel 34 wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 210 bis 212ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,46, FD-MS: M&spplus; = 432. Beispiel 41 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid
Analog zu Beispiel 34 wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 214 bis 219ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,65, FD-MS: M&spplus; = 432. Beispiel 42 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2-(2-naphthyl)piperidin-4-yl]acetamid
Analog zu Beispiel 34 wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten. Smp.: 190 bis 192ºC, TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,57, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 415. Beispiel 43 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2-(4-iodbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid
Analog zu Beispiel 34 wird die Titelverbindung als ein farbloses Harz erhalten. TLC: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (90 : 9 : 1) Rf = 0,50, FD-MS: (M + H)&spplus; = 491. Beispiel 44 (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]pentanamid
Eine Lösung von 15,0 g (32,3 mmol) (2R,4S)-4-Amino-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin (siehe Beispiel 25e) in 40 ml Methylenchlorid und 20 ml 2 N NaOH wird unter Kühlung auf 0ºC in einem Eis/Kochsalz-Bad kräftig gerührt. Diese Lösung wird dann mit einer Lösung von 3,97 g (32,94 mmol) Valerylchlorid in 3 ml Methylenchlorid rasch tropfenweise derart versetzt, daß die Reaktionstemperatur nicht auf über 5ºC steigt. Das Gemisch wird dann 1 Stunde weiter gerührt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, und die wäßrige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird mit 1 N NaOH gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Einengung auf einem Rotationsverdampfer kommt es zur Auskristallisation der Titelverbindung in Form farbloser Nadeln aus Ethylacetat/Hexan. Smp.: 163 bis 165ºC, TLC: Ethylacetat Rf = 0,67, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 549, (M - H)&supmin; = 549. [α]D = -13,6º (c = 1, EtOH). Beispiel 45 (2R,4S)-1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-tert.-butylharnstoff
Man gibt 1,18 g (11,9 mmol) tert.-Butylisocyanat tropfenweise bei 0ºC im Verlaufe von 1 Minute zu einer Lösung von 5,0 g (10,8 mmol) (2R,4S)-4-Amino-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin und 0,26 g (2,2 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 50 ml tert.-Butylmethylether. Das Gemisch wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit tert.-Butylmethylether verdünnt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Die Titelverbindung kristallisiert aus tert.-Butylmethylether/Hexan in Form weißer Kristalle. Smp.: 117ºC, FD-MS: M&spplus; = 563 und 565, [α]D = -3,0º (c = 1, CH&sub2;Cl&sub2;).
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
(b) (2R,4S)-1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-isopropylharnstoff,
(c) (2R,4S)-1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-ethylharnstoff,
(d) (2R,4S)-1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-cyclohexylharnstoff,
(e) (2R,4S)-1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-propylharnstoff,
(f) (2R,4S)-1-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-3-cyclohexylharnstoff,
(g) (2R,4S)-1-[2-Benzyl-1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-3-tert.-butylharnstoff und
(h) (2R,4S)-1-[2-Benzyl-1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-3-isopropylharnstoff.

Beispiel 46

Die folgenden Verbindungen können in analoger Weise, wie dies beispielsweise in einem der obigen Beispiele 1 bis 44 beschrieben wird, hergestellt werden:
n-Octyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat und
n-Octyl-(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]methoxycarbonylmethylamino}acetat,
n-Decyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat und
(2R,4S)-2-{[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]methoxycarbonylmethylamino}acetat,
N-Dodecyl-(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat und
n-Dodecyl-(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]methoxycarbonylmethylamino}- acetat.

Beispiel 47

Tabletten, die beispielsweise jeweils 50 mg beispielsweise von (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4- chlorbenzyl)piperidin-4-yl]butyramid oder einem Salz hiervon, wie das Hydrochlorid, enthalten, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (10.000 Tabletten)

Wirkstoff 500,0 g
Lactose 500,0 g
Kartoffelstärke 352,0 g
Gelatine 8,0 g
Talkum 60,0 g
Magnesiumstearat 10,0 g
Siliciumdioxid (hochdispers) 20,0 g
Ethanol q.s.
Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, worauf das Gemisch mit einer ethanolischen Lösung der Gelatine angefeuchtet und dann durch ein Sieb granuliert wird. Nach Trocknung wird der Rest der Kartoffelstärke, des Magnesiumstearats, des Talkums und des Siliciumdioxids eingemischt und das so erhaltene Gemisch zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 145,0 mg und einem Wirkstoffgehalt von 50,0 mg verpreßt, wobei diese Tabletten gewünschtenfalls auch mit Brechkerben versehen werden können, damit sich die jeweilige Wirkstoffdosis feiner einstellen läßt.

Beispiel 48

In folgender Weise werden filmbeschichtete Tabletten hergestellt, die beispielsweise jeweils 100 mg Wirkstoff, beispielsweise (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]butyramid oder ein Salz hiervon, beispielsweise das Hydrochlorid, enthalten.

Zusammensetzung (für 1000 filmbeschichtete Tabletten)

Wirkstoff 100,0 g
Lactose 100,0 g
Maisstärke 70,0 g
Talkum 8,5 g
Calciumstearat 1,5 g
Hydroxypropylmethylcellulose 2,36 g
Schellack 0,64 g
Wasser q.s.
Methylenchlorid q.s.
Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden vermischt, worauf das Ganze mit einer aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmung) hergestellten Paste befeuchtet und dann granuliert wird. Die Granulate werden getrocknet, worauf der Rest der Maisstärke, das Talkum und das Calciumstearat zugegeben und mit den Granulaten vermischt wird. Das Gemisch wird zu Tabletten mit einem Gewicht von 280 mg verpreßt, die mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Methylenchlorid beschichtet werden, so daß sich die gewünschten filmbeschichteten Tabletten mit einem Endgewicht von 283 mg ergeben.

Beispiel 49

In folgender Weise werden Hartgelatinekapseln hergestellt, die 100 mg Wirkstoff, beispielsweise (2R,4S)-N-[1-(3,5- Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]butyramid, oder ein Salz hiervon, beispielsweise das Hydrochlorid, enthalten:

Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)

Wirkstoff 100,0 g
Lactose 250,0 g
Mikrokistalline Cellulose 30,0 g
Natriumlaurylsulfat 2,0 g
Magnesiumstearat 8,0 g
Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm in den lyophilisierten Wirkstoff eingesiebt. Beide Komponenten werden innig miteinander vermischt. Sodann siebt man zuerst die Lactose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm und anschließend die mikrokristalline Cellulose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm. Hierauf werden die Bestandteile wiederum 10 Minuten innig vermischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm gesiebt. Nach anschließender Vermischung während weiterer 3 Minuten werden jeweils 390 mg der erhaltenen Formulierung in Hartgelatinekapseln mit der Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 50

Analog zu den beispielsweise oben beschriebenen Beispielen 47 bis 49 können auch pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die eine andere Verbindung der Formel I oder ein Salz hiervon enthalten, und zwar unter Befolgung eines der vorherigen Herstellungsbeispiele.

Claims

1. 1-Acyl-4-aliphatylaminopiperidinverbindung der Formel I

worin

R&sub1; ein Benzoyl-, Naphthoyl- oder Cycloalkanoylrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,

R&sub2; für C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Naphthylrest steht, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl,

R&sub3; und R&sub4; zusammen Niederalkylen oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen sind, oder

R&sub3; Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist und R&sub4; für Wasserstoff, Niederalkyl oder einen Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) steht,

R&sub5; steht für (i) Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen, für (ii) Hydroxyl, Cycloalkoxy, Niederalkoxy oder Niederalkoxy, das substituiert ist durch Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen, oder für (iii) Amino oder Amino, das substituiert ist durch Niederalkyl, Cycloalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylen,

X&sub1; Methylen, Ethylen, eine direkte Bindung, eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie oder veretherte Hydroxymethylengruppe ist,

n für 0 oder 1 steht, und

die Angabe "Nieder" bedeutet, daß die entsprechende Gruppe bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatome enthält,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin

R&sub1; ein Benzoyl-, Naphthoyl- oder ein 3- bis 8-gliedriger Cycloalkanoylrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,

R&sub2; für 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Naphthylrest steht, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl,

R&sub5; steht für (i) Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;- alkylen, für (ii) Hydroxyl, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy, Niederalkoxy oder Niederalkoxy, das substituiert ist durch Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen, oder für (iii) Amino oder Amino, das substituiert ist durch Niederalkyl, 3- bis 8- gliedriges Cycloalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen,

X&sub1; Methylen, Ethylen, eine direkte Bindung, eine Carbonylgruppe, Diniederalkoxymethylen, Hydroxymethylen oder Niederalkoxymethylen ist, und

n für 0 oder 1 steht,

3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin

R&sub1; ein Benzoyl- oder Naphthoylrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,

R&sub2; für 5- bis 7-gliedriges Cycloalkyl oder einen Phenyl- oder Naphthylrest steht, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl,

R&sub3; und R&sub4; zusammen C&sub4;-C&sub6;-Alkylen oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen, insbesondere 3-Aza-, 3- Oxa- oder 3-Thiapentylen, sind, oder

R&sub5; steht für (i) Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder C&sub4;-C&sub6;-Alkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;- alkylen, insbesondere 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thiapentylen, für (ii) Hydroxyl, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy, Niederalkoxy oder Niederalkoxy, das substituiert ist durch Niederalkoxy, Amino oder Amino, welches substituiert ist durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder C&sub4;-C&sub6;-Alkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen, insbesondere 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thiapentylen, oder für (iii) Amino oder Amino, das substituiert ist durch Niederalkyl, C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder C&sub4;-C&sub6;-Alkylen, oder 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-C&sub4;-C&sub6;-alkylen, insbesondere 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3- Thiapentylen,

n für 0 oder 1 steht,

4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin

R&sub1; für Benzoyl oder Benzoyl steht, das substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,

R&sub2; für Phenyl, Phenyl, das substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl, oder für Naphthyl steht,

R&sub3; und R&sub4; zusammen C&sub4;-C&sub6;-Alkylen sind, oder

R&sub3; Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist und R&sub4; für Wasserstoff, Niederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) steht,

R&sub5; steht für (i) Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogenniederalkyl, für (ii) Hydroxyl, C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkoxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy oder für (üi) Amino, Niederalkylamino, Diniederalkamino, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylamino oder Diniederalkylaminoniederalkylamino,

X&sub1; Methylen ist, und

n für 0 oder 1 steht,

5. Verbindung der Formel I, worin

R&sub1; ein Benzoyl-, Naphthoyl- oder Cycloalkanoylrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,

R&sub2; für Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl, oder für unsubstituiertes Naphthyl steht,

R&sub3; steht für C&sub3;-C&sub7;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Carbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N-C&sub1;-C&sub4;-Allcylcarbamoyl-C&sub1;-C&sub4;- alkyl, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylcarbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl, Trihalogen- C&sub1;-C&sub7;-alkanoyl, Amino-C&sub1;-C&sub7;-alkanoyl, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkamino-C&sub1;-C&sub4;- alkanoyl, Morpholino-C&sub1;-C&sub7;-alkanoyl, C&sub1;-CrAlkanoylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl oder N,N- Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxycarbonyl, und R&sub4; steht für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;- alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Carbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkcarbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem diese Reste verbindenden Stickstoffatom Morpholino sind, und

X&sub1; Methylen ist,

oder ein Salz hiervon.

6. Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.

7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin

R&sub3; und R&sub4; zusammen C&sub4;-C&sub6;-Alkylen sind, oder

R&sub3; Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist und R&sub4; Wasserstoff bedeutet,

R&sub5; steht für (i) Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogenniederalkyl, für (ii) Hydroxyl, C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkoxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy, oder für (iii) Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylamino oder Diniederalkylaminoniederalkylamino,

X&sub1; Methylen ist, und

n für 0 oder 1 steht,

8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin

R&sub1; für Benzoyl steht, das disubstituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl,

R&sub2; für Phenyl, Phenyl, das substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und/oder Trifluormethyl, oder Naphthyl steht,

(i) R&sub3; ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist, R&sub4; für Wasserstoff steht, n für 0 steht und R&sub5; für C&sub1;-C&sub7;- Alkyl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylamino oder Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy steht, oder

(ii) R&sub3; ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist, R&sub4; für Wasserstoff steht, n für 1 steht und R&sub5; Amino ist, und

X&sub1; Methylen ist,

9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin

R&sub1; für Benzoyl steht, das durch Trifluormethyl disubstituiert ist,

R&sub2; für Phenyl oder Phenyl steht, das durch Halogen substituiert ist,

R&sub3; ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist,

R&sub4; Wasserstoff ist,

R&sub5; für C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylamino oder Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkoxy steht,

n für 0 steht, und

X&sub1; Methylen ist,

10. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin

R&sub1; für 3,5-Bistrifluormethylbenzoyl steht,

R&sub2; für Phenyl oder Phenyl steht, das substituiert ist durch Halogen,

R&sub3; ein Rest der Formel -(CH&sub2;)n-C(=O)-R&sub5; (Ia) ist,

R&sub4; für Wasserstoff steht,

R&sub5; für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylamino steht,

n für 0 steht, und

X&sub1; Methylen ist,

11. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin das C-Atom, an welches die Gruppe -X&sub1;-R&sub2; gebunden ist, (im wesentlichen) die Konfiguration R hat, und das C-Atom, an welches die Gruppe -N(R&sub3;)(R&sub4;) gebunden ist, (im wesentlichen) die Konfiguration 5 gemäß Cahn-Ingold-Prelog hat, zur Verwendung als Pharmazeutikum.

12. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus

(2R,4S)-2-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetamid,

Methyl(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat,

Methyl(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-methoxycarbonylmethylamino}- acetat,

(2R,4S)-2-{[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]carbamoylmethylamino}acetamid,

(2R,4S)-2-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]essigsäure,

(2R,4S)-2-[2-Benzyl-1-(3,5-trifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]-N-(2-dimethylaminoethyl)acetamid,

tert-Butyl(2R,4S)-N-{[2-benzyl-1-(3,5-trifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylcarbamoyl]methyl}carbamat,

(2R,4S)-2-Amino-N-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]acetamid,

tert-Butyl(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat,

tert-Butyl(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-tert-butoxycarbonylmethylamino}acetat,

Isopropyl(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat,

Isopropyl(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-isopropoxycarbonylmethylamino}acetat,

(2R,4S)-2-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]-N-isopropylacetamid,

(2R,4S)-2-[[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-(N-isopropylcarbamoylmethyl)amino]-N- isopropylacetamid,

Ethoxyethyl(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat,

2-Ethoxyethyl(2R,4S)-N-[[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-(N-(2-ethoxyethoxycarbonylmethyl))amino]acetat,

(2R,4S)-N-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-2-(dimethylamino)acetamid,

(2R,4S)-2-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]-N,N-dimethylacetamid,

(2R,4S)-2-{[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]dimethylcarbamoylmethylamino}-N,N- dimethylacetamid,

(2R,4S)-N-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamid,

Cyclohexyl(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)pioperidin-4-ylamino]acetat,

Cyclohexyl(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-N-(cyclohexyloxycarbonylmethyl)amino}acetat,

(2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-(3-dimethylaminopropyl)piperidindihydrochlorid,

3-Dimethylaminopropyl(2R,4S)-N-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]carbamat,

(2R,4S)-2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-4-morpholin-4-ylpiperidin,

(2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-isobutylpiperidin,

Isobutyl(2R,4S)-N-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]carbamat,

(2R,4S)-4-Amino-2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)piperidin,

2-Methoxyethyl(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat,

2-Methoxyethyl(2R,4S)-[[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-N-(2-methoxyethoxycarbonylmethyl)amino]acetat,

2-Dimethylaminoethyl(2R,4S)-N-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]carbamat,

(2R,4S)-N-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]acetamid,

(2R,4S)-N-[Benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-yl]butyramid,

(2R,4S)-N-[2-Benzyl-1-(3,5-dichlorbenzoyl)piperidin-4-yl]butyramid,

(2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]formamid,

(2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid,

(2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]propionamid,

(2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]butyramid,

(2R,4S))-2-Acetylamino-N-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid,

Isobutyl(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]carbamat,

(2R,4S)-2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylamino]acetamid,

(2R,4S)-2-{[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl))piperidin-4-yl]-N-carbamoylmethylamino}acetamid,

(2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-cyanobenzyl)piperidin-4-yl]acetamid,

(2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Dichlorbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid,

(2R*,4S*)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(3-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]acetamid und

(2R*,4S*)-N-[1-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(4-iodbenzyl)piperidin-4-yl]acetamid,

oder jeweils ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.

13. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus

(2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]pentanamid,

(2R,4S)-1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-tert-butylharnstoff,

(2R,4S)-1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-isopropylharnstoff,

(2R,4S)-1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-ethylharnstoff,

(2R,4S)-1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-4-cyclohexylharnstoff,

(2R,4S)-1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-propylharnstoff,

(2R,4S)-1-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-3-cyclohexylharnstoff,

(2R,4S)-1-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-3-tert-butylharnstoff,

(2R,4S)-1-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-3-isopropylharnstoff,

n-Octyl(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat,

n-Octyl(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]methoxycarbonylmethylamino}- acetat,

n-Decyl(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat,

n-Decyl(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]methoxycarbonylmethylamino}- acetat,

n-Dodecyl(2R,4S)-2-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-ylamino]acetat und

n-Dodecyl(2R,4S)-2-{[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]methoxycarbonylmethylamino}- acetat,

oder jeweils ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und Trägern.

15. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Störungen, die durch die Substanz P induziert werden.