PL225258B1 - Nowe pochodne N-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków - Google Patents

Nowe pochodne N-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków

Info

Publication number
PL225258B1
PL225258B1 PL405040A PL40504013A PL225258B1 PL 225258 B1 PL225258 B1 PL 225258B1 PL 405040 A PL405040 A PL 405040A PL 40504013 A PL40504013 A PL 40504013A PL 225258 B1 PL225258 B1 PL 225258B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethoxy
amino
ethyl
dimethylphenoxy
chh
Prior art date
Application number
PL405040A
Other languages
English (en)
Other versions
PL405040A1 (pl
Inventor
Anna Maria Waszkielewicz
Agnieszka Gunia
Henryk Marona
Original Assignee
Univ Jagiellonski
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Jagiellonski filed Critical Univ Jagiellonski
Priority to PL405040A priority Critical patent/PL225258B1/pl
Priority to PCT/PL2014/050047 priority patent/WO2015020545A2/en
Publication of PL405040A1 publication Critical patent/PL405040A1/pl
Publication of PL225258B1 publication Critical patent/PL225258B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli, które według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza w leczeniu i/lub profilaktyce schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym.
Do najczęstszych schorzeń układu nerwowego należą padaczka i ból neuropatyczny. Padaczkę definiuje się jako występowanie, bez uchwytnej przyczyny, nawracających napadów drgawek, podczas gdy ból neuropatyczny to ból związany z nieprawidłową funkcją neuronów. Wspólne patomechanizmy tych schorzeń, tj. patologiczne zmiany zachodzące w obrębie układu nerwowego, umożliwiają jednoczesny rozwój leków w tego typu schorzeniach. Zarówno padaczka jak i ból neuropatyczny, pomimo dostępnej farmakoterapii, wciąż nie są skutecznie leczone u znacznego odsetka chorych. Szacuje się, że około 30% pacjentów z padaczką nie udaje się uwolnić od drgawek, a wśród osób doświadczających drgawek częściowych (prostych, złożonych i wtórnie uogólnionych) odsetek jest jeszcze większy i wynosi około 40%. Ból neuropatyczny jest nieskutecznie leczony nawet u ok. 50% pacjentów [Banerjee, P.N.; Filippi, D.; Allen Hauser, W. The descriptive epidemiology of epilepsy-a review. Epilepsy res. 2009, 85, 31-45; Waszkielewicz A.M., Gunia A., Słoczyńska K., Marona H.: Evaluation of anticonvulsants for possible use in neuropathic pain. Curr Med Chem. 2011, 18, 4344-4358; Brodie, M.J. Management strategies for refractory localization-related seizures. Epilepsia 2001,42 Suppl 3, 27-30].
Obecnie stosowane leki przeciwpadaczkowe można podzielić na następujące grupy chemiczne: pochodne hydantoiny, pochodne kwasu barbiturowego, pochodne 2,5-pirolidynodionu, pochodne iminostilbenu, pochodne 1,4- i 1,5-benzodiazepiny, pochodne kwasu walproinowego, pochodne oksazolidynodionu, pochodne acetylomocznika, pochodne sulfonamidowe, analogi GABA oraz leki o różnej strukturze.
Patent EP1809273 wymienia wiele rozmaitych leków dostępnych do leczenia padaczkowych napadów drgawek. Obejmują one starsze środki, takie jak fenytoina (difenylohydantoina), walproinina (walproinian sodowy) i karbamazepina jak również nowsze środki, takie jak felbamat (pochodna kwasu karbaminowego), gabapentyna i pregabalina (pochodne kwasów karboksylowych), topiramat i tiagabina.
Do tej grupy leków należą również pochodne alkanoloamidowe i alkanoloaminowe,
Pochodne alkanoloamidowe kwasu cynamonowego opisane zostały w zgłoszeniu patentowym PL401500.
Patent PL211939 opisuje butylometyloaminoetylotiazolofenole.
Patent US4118511A opisuje aryloxyaminobutanole.
Aminoalkanole, np. 1-izopropyloamino-3-(1-naftylooxy)-2 propanol (J. W. Black, et al., Lancet, 1, 1080(1964) działający jako czynnik silnie β-blokujący, czy alkilowe etery 3-amino-1-fenoxy-2-propanolu wykazujące stymulujące wpływ na centralny układ nerwowy opisane zostały w (J. W. Black, et al., Lancet, 1, 1080(1964).
Znane są również pochodne 1,2-aminoalkoholi (H.Marona, L.Antkiewicz-Michaluk, Acta Pol. Pharm., 1998, vol. 55, nr 6, str. 487-498) i pochodne aryloksyacetamidów i aryloksetylotamin (H.Marona, A.M.Waszkielewicz, E.Szneler, Acta Pol. Pharm., 2005, vol. Vol. 62, nr 5, str. 345-353).
Patent PL 212489 opisuje pochodne fenoksyalkiloaminoalkanoli. Związki te wpływają na stabilizację potencjału czynnościowego komórek wykazujących własną czynność elektryczną, w tym komórek nerwowych, a co za tym idzie posiadających potencjalną aktywność w schorzeniach układu nerwowego.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, zwłaszcza na podstawie nadspodziewanie korzystnych wyników badań farmakologicznych in vivo, że wmontowanie ugrupowania eterowego pomiędzy grupy fenoksylową i alkiloaminoalkanolową fenoksyalkiloaminoalkanoli zdecydowanie poprawiło specyfikę mechanizmu działania tych ostatnich. Otrzymane sposobem według wynalazku W-[(fenoksy)-etoksy]alkiloaminoalkanole podobnie jak fenoksyalkiloaminoalkanole charakteryzują się bardzo dobrymi właściwości farmakologicznymi, zwłaszcza w leczeniu i/lub profilaktyce schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym, jak np. padaczka czy ból, wykazują. Wykazują jednak zdecydowanie bardziej wybiórcze wiązanie receptorów sigma w stosunku do innych badanych receptorów. Taka właściwość koreluje z większym bezpieczeństwem stosowanych związków w lecznictwie i zmniejszoną ilością działań niepożądanych.
Istotą rozwiązania według wynalazku są W-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanole, o ogólnym wzorze 1 ,o,
R2
R1
PL 225 258 B1 w którym R1 oznacza • 2,6-(CHa)2 • 2,3-(CHa)2 • 2,4-(CH3)2 • 2,4,6-(CH3)3 • 2-Cl, 6-CH3 a R2 oznacza aminoalkanol wybrany z grupy obejmującej (R,S)-2-aminopropan-1-ol; (R)-2aminopropan-1-ol; (S)-2-trans-(D,L)-2-aminocykloheksanol; trans-4-aminocykloheksanol (R,S)-2-amino-1-fenyloetanol; 4-hydroksypiperydynę, a także ich dopuszczone do stosowania w lecznictwie sole.
Wybrane związki według wynalazku zestawiono w poniższej Tabeli 1.
Tabela 1.
Związek R1 R2 Konfiguracja Wzór sumaryczny Masa cząst.
H-16/10 2,6-(CH3)2 CH, H R.S C15H25NO3 M=267,36
H-21/10 2,6-(CH3)2 CH, H R Ci5H25NO3 M=267,36
H-50/09 2.6-(CH.,)3 CH, ^nA^-0H H x HC1 R CisHjsNOsCI M=303,82
H-19/10 2,6-(CH3)2 CH, -nA^oh H S Ci5H25NO3 M=267,36
H-23/10 2,6-(CH3)2 CH, A·.,™ H x HC1 S C]5H2fiNO3Cl M=303,82
H-22/10 2,6-(CH3)2 /CH3 H R,S CićH27NO3 M=281.38
H-61/10 2,6-(CH3)2 ^ch3 H R Ci6H27NO3 M=281.38
H-32/10 2,6-(CH3)2 CH, H S c,6h27no3 M=281.38
H-58/10 2,6-(CH3)2 .A- H trans D.L C1SH29NO3 M=307,43
H-66/10 2,6-(CH3)2 ó R.S C2oH27N03 M-329.44
H-101/10 2.6-( CH3)2 OH - CJ7H27NO3 M=293,40
H-lll/10 2-CL 6-CH3 ch3 H R.S Ci5H24NO3C1 M-301.82
H-86/10 2-Cl, 6-CH3 ch3 \A'°H Η R C15H24NO3C1 M=301,82
H-33/10 2-Cl. 6-CH3 /CH3 -nX-oh H S C15H24NO3C1 M=301,82
PL 225 258 B1
H-78/10 2-C1, 6-CH3 /0H - CisHaNOsCl M=313.83
H-79/10 2-C1. 6-CHi O R,S Ci9HmNO3C1 M=349,86
H-59/10 2,4,6-(CH3)3 CH, H R,S C„,H27NO3 M=281,40
H-l 16/10 2,4,6-(CH3)3 OH H trans D,L C19H3iNO3 M=321,46
H-30/11 2,3-(CH3)2 CH, H R,S CijH25NO3 M=267,36
H-52/12 2,3-(CH3)2 OH N H trans D,L C18H29NO3 M=307,43
H-78/12 2,3-(CH3)2 N H trans Ci8H29NO3 M=3O7,43
H-79/12 2,3-(CH3)2 ,OH - CpH^NOjCl M=329,87
H-89/12 2,4-(CH3)2 N H R,S CuHuNOs M=267,36
Istotą rozwiązania według wynalazku jest również zastosowanie W-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza (CH3)2, (CH3)3 lub Cl i CH3, a R2 oznacza aminoalkanol wybrany z grupy obejmującej (R,S)-2-aminopropan-1-ol; (R)-2-aminopropan-1-ol; (S)-2-aminopropan-1-ol; (R,S)-2-aminobutan-1-ol; (R)-2-aminobutan-1-ol; (S)-2-aminobutan-1-ol; trans(D,L)-2-aminocykloheksanol; trans-4-aminocykloheksanol (R,S)-2-amino-1-fenyloetanol; 4-hydroksypiperydynę, a także ich dopuszczone do stosowania w lecznictwie sole, do wytwarzania leku stosowanego w leczeniu i profilaktyce schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym, zwłaszcza padaczki i/lub bólu.
P r z y k ł a d 1. Szczegółowy opis syntezy poszczególnych produktów pośrednich i przedmiotowych związków.
Reakcje syntezy odpowiednich N-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli przeprowadzono metodą N-alkilowania odpowiednich aminoalkanoli z zastosowaniem bromku odpowiedniego [(fenoksy)etoksy]alkilu. Niektóre związki scharakteryzowano w postaci chlorowodorków, stosując do konwersji zasady etanolowy roztwór HCl.
Dla otrzymania związków stanowiących racematy, enancjomery lub związki achiralne stosowano dostępne komercyjnie reagenty (fenole, aminoalkanole), za wyjątkiem D,L-trans-2-aminocykloheksanolu, który otrzymano znanymi metodami.
P r z y k ł a d 1.1. Synteza 2,6-dimetylo-; 2,3-dimetylo-; 2,4-dimetylo-; 2,4,6-trimetyloi 2-chloro-6-metylo-fenoksyetoksyetanolu.
W trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 750 ml sporządzono mieszaninę reakcyjną zawierającą 200 ml acetonu, 100 ml etanolu, 0,6 mola bezwodnego K2CO3, 0,5 mola 2-(2-chloroetoksy)etanolu i 0,2 mola odpowiedniego fenolu: 2,6-dimetylofenolu, 2,3-dimetylofenolu, 2,4-dimetylofenolu 2,4,6-trimetylofenolu lub 2-chloro-6-metylofenolu. Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez kilkanaście godzin, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleistej pozostałości, którą rozcieńczono 200 ml wody i zalk alizowano 10% NaOH wobec papierka uniwersalnego. Produkt wyekstrahowano toluenem, po czym warstwę organiczną przemyto dodatkowo 5% NaOH, wodą i wysuszono bezwodnym Na2SO4. Po odPL 225 258 B1 destylowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który użyto w dalszych reakcjach bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 1.2. Synteza bromków 2,6-dimetylo-; 2,3-dimetylo-; 2,4-dimetylo-; 2,4,6-trimetylo- i 2-chloro-6-metylo-fenoksyetoksyetylu.
Do kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml odważono 0,15 mola odpowiednio 2,6-dimetylo-, 2,3dimetylo-, 2,4-dimetylo 2,4,6-trimetylo- lub 2-chloro-6-metylo-[(fenoksy)etoksy]etanolu i dodawano małymi porcjami 0,75 mola PBr3. Całość ogrzewano przez 1,5 h pod chłodnicą zwrotną, na łaźni wodnej. Następnie zawartość kolby przelano do zlewki z lodem i zobojętniono 15% NaHCO3, po czym przeprowadzono ekstrakcję toluenem. Po wysuszeniu warstwy organicznej nad Na2SO4 rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując oleistą pozostałość.
P r z y k ł a d 1.3. Synteza przedmiotowych związków.
Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml odważono 0,015 mola odpowiedniego bromku 2,6-dimetylo-, 2,3-dimetylo-, 2,4-dimetylo, 2,4,6-trimetylo- lub 2-chloro-6-metylo-[(fenoksy)etoksy)etylu, 0,12 mola odpowiedniego aminoalkanolu oraz 0,2 mola bezwodnego K2CO3. Całość ogrzewano w 50 ml toluenu pod chłodnicą zwrotną przez około 5 h, po czym reakcję odstawiono do ostudzenia, dodano żelu krzemionkowego i ponownie zagotowano. Następnie odsączono mieszaninę reakcyjną, przesącz zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleistej pozostałości, po czym dodano 50 ml wody i 10% HCl do pH kwaśnego wobec uniwersalnego papierka wskaźnikowego oraz węgiel aktywny. Całość podgrzano pod chłodnicą zwrotną. Następnie odsączono zawiesinę, a przesącz zalkalizowano 10% roztworem NaOH w celu wydzielenia wolnej zasady, którą wyekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezw. Na2SO4, a następnie rozpuszczalnik organiczny oddestylowano do oleistej pozostałości, którą następnie krystalizowano używając n-heksan. Niektóre związki przekształcono w chlorowodorki, stosując etanolowy roztwór HCl. Chlorowodorki krystalizowano z acetonu.
P r z y k ł a d 2. Dane fizykochemiczne wybranych pochodnych według wynalazku.
Stosując standardowe techniki analityczne, dla wybranych związków według wynalazku, ustalono takie parametry jak: temperatura topnienia (Tt), analiza elementarna zawartości węgla, wodoru i azotu, widmo H NMR i skręcalność właściwa [a] (dla enancjomerów).
H-16/10 - R,S-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1 -ol.
T=46-48°C; Cobl/Cwyzn 67,38/67,21; Hobl/Hwyzn 9,42/9,66; Nobl/Nwyzn 5,24/5,12 1H NMR (CDCls): δ ppm 7,00 (d, J=7,4; 2H, Ar-H3), 6,92 (dd, J=8,1; J=6,2; 1H, Ar-H4), 3,983,92 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,84-3,78 (m, 2H, Ar-O-CH2-CH2), 3,74-3,67 (m, 2H, O-CI±-CH2-NH), 3,61 (dd, J=10,5; J=3,7; 1H, CHH-OH), 3,30 (dd, J=11,2; J=7,2; 1H, CHH-OH), 3,06-2,96 (m, 1H, O-CH2CHH-NH), 2,91-2,74 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,91-2,74 (m, 1H, NH-CH), 2,41 (bs, 2H, OH, NH), 2,29 (s, 6H, Ar-CH3), 1,09 (d, J=6,7; 3H, CH-CH3).
H-21/10 - R(-)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-ol
T=46-48°C; Cobl/Cwyzn 67,38/67,31; Hobl/Hwyzn 9,42/9,70; Nobl/Nwyzn 5,24/5,04 1H NMR (CDCI3): δ ppm 7,00 (d, J=7,4; 2H, Ar-H3), 6,92 (dd, J=8,1; J=6,2; 1H, Ar-H4), 3,983,92 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,84-3,78 (m, 2H, Ar-O-CH2-CH2), 3,74-3,67 (m, 2H, O-C^-CH2-NH), 3,61 (dd, J=10,5; J=3,7; 1H, CHH-OH), 3,30 (dd, J=11,2; J=7,2; 1H, CHH-OH), 3,06-2,96 (m, 1H, O-CH2CHH-NH), 2,91-2,74 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,91-2,74 (m, 1H, NH-CH), 2,41 (bs, 2H, OH, NH), 2,29 (s, 6H, Ar-CH3), 1,09 (d, J=6,7; 3H, CH-CH3). [aD20]= -13,250.
H-50/09 - chlorowodorek R(-)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-olu
T=98-100°C; Cobl/Cwyzn 59,29/58,98; Hobl/Hwyzn 8,63/8,68; Nobl/Nwyzn 4,53/4,59 1H NMR (DMSO): δ ppm 8,50 (bs, 2H, NH2+), 7,01-6,99 (m, 2H, Ar-H), 6,92-6,87 (m, 1H, Ar-H), 5,36 (t, J=5,1; 1H, OH); 3,89-3,86 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,79-3,74 (m, 4H, Ar-O-CH2-CH2-O-CI±-CH2-NH), 3,64-3,58 (m, 1H, CHH-OH), 3,52-3,44 (m, 1H, CHH-OH), 3,32-3,23 (m, 1H, NH-CH), 3,14 (t, 2H, J=5,6, O-CH2-CH2-NH), 2,20 (s, 6H, Ar-CH3), 1,70 (d, J=6,7; 3H, CH-CH3).
H-19/10 - S(+)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1 -ol
T=46-48°C; Cobl/Cwyzn 67,38/67,23; Hobl/Hwyzn 9,42/9,75; Nobl/Nwyzn 5,24/4,99 1H NMR (CDCfe): δ ppm 7,00 (d, J=7,4; 2H, Ar-H3), 6,92 (dd, J=8,1; J=6,2; 1H, Ar-H4), 3,98-3,92 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,84-3,78 (m, 2H, Ar-O-CH2-CI±), 3,74-3,67 (m, 2H, O-CI±-CH2-NH), 3,61 (dd, J=10,5; J=3,7; 1H, CHH-OH), 3,30 (dd, J=11,2; J=7,2; 1H, CHH-OH), 3,06-2,96 (m, 1H, O-CH2-CHHNH), 2,91-2,74 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,91-2,74 (m, 1H, NH-CH), 2,41 (bs, 2H, OH, NH), 2,29 (s, 6H, Ar-CH3), 1,09 (d, J=6,7; 3H, CH-CH3). [a'°]=13,067.
PL 225 258 B1
H-23/10 - chlorowodorek S(+)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-olu
T=97-99°C; Cobi/CwyZn 59,29/59,34; Hobi/HwyZn 8,63/8,80; Nobi/NwyZn 4,53/4,60 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 8,77 (bs, 1H, NHH+), 8,54 (bs, 1H, NHH_), 7,00 (d, J=7,4; 1H, ArH3), 6,89 (dd, J=8,5; J=6,5; 1H, Ar-H4), 5,37 (t, J=5,3; 1H, OH); 3,90-3,87 (m, 2H, Ar-O-CH), 3,813,74 (m, 4H, Ar-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH), 3,63 (dt, J=11,8; J=4,3; 1H, O-CH2-CHH-NH), 3,50 (dt, J=11,8; J=5,4; O-CH2-CHH-NH), 3,28 (bs, 1H, NH-CH), 3,15 (bs, 2H, CH2-OH), 2,21 (s, 6H, Ar-CHa), 1,19 (d, J=6,7; 3H, CH-CH3).
H-22/10 - R,S-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1-ol
T=48-50°C; Cobi/Cwyzn 68,29/68,40; Hobi/Hwyzn 9,67/10,07; Nobi/Nwyzn 4,98/4,88 1H NMR (CDCis): δ ppm 7,00 (d, J=7,6; 2H, Ar-H3), 6,92 (dd, J=8,6; J=6,5; 1H, Ar-H4), 3,96-3,92 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,86-3,81 (m, 2H, Ar-O-CH^CH), 3,76 (t, J=4,9; 2H, O-CH2-CH2-NH), 3,71 (dd, J=11,4; J=4,0; 1H, CHH-OH), 3,43 (dd, J=6,5; 1H, CHH-OH), 3,05 (dt, J=12,0; J=5,5; 1H,
O-CH2-CHH-NH), 2,90 (dt, J=12,9; J=4,6; 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,76-2,66 (m, 1H, NH-CH), 2,58 (bs, 2H, OH, NH), 2,29 (s, 6H, Ar-CH2), 1,64-1,45 (m, 2H, CH-CH2-CH3), 0,95 (t, J=7,7; 3H, CH-CH2-CH2).
H-61/10 - R(-)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1-ol
T=50-52°C; Cobi/Cwyzn 68,29/68,14; Hobi/Hwyzn 9,67/9,66; Nobi/Nwyzn 4,98/4,91 1H NMR (CDCis): δ ppm 7,05-6,97 (m, 2H, Ar-H3), 6,96-6,87 (m, 1H, Ar-H4), 3,97-3,91 (m, 2H,
Ar-O-CH2), 3,83-3,77 (m, 2H, Ar-O-CH2-CH2), 3,72-3,64 (m, 2H, O-C^-CH2-NH), 3,61 (dd, J=10,6; J=4,0; 1H, CHH-OH), 3,29 (dd, J=10,8; J=6,4; 1H, CHH-OH), 2,99-2,88 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,81-2,71 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,62-2,51 (m, 1H, NH-CH), 2,29 (s, 6H, Ar-CH2), 1,56-1,36 (m, 2H, CH-CH2-CH3), 0,92 (t, J=7,4; 3H, CH-CH2-CH2) [aD20]= -11,719.
H-32/10 - S(+)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1 -ol
T=51-53°C; Cobi/Cwyzn 68,29/67,83; Hobi/Hwyzn 9,67/9,78; Nobi/Nwyzn 4,98/4,91 1H NMR (CDCi2): δ ppm 7,00 (d, J=7,6; 2H, Ar-H3), 6,92 (dd, J=8,6; J=6,5; 1H, Ar-H4), 3,963,92 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,86-3,81 (m, 2H, Ar-O-CH2-CH2), 3,72 (t, J=4,9; 2H, O-C^-CH2-NH), 3,67 (dd, J=11,4; J=4,0; 1H, CHH-OH), 3,37 (dd, J=11,2; J=6,7; 1H, CHH-OH), 3,00 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,90 (dt, J=12,5; J=4,5; 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,76-2,66 (m, 1H, NH-CH), 2,58 (bs, 2H, OH, NH), 2,29 (s, 6H, Ar-CH3), 1,64-1,45 (m, 2H, CH-CH2-CH3), 0,95 (t, J=8,2; 3H, CH-CH2-CH2). [aD20]=11,660
H-58/10 - trans-(D,L)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)cykloheksanol
T=47-49°C; Cobi/Cwyzn 70,32/70,98; Hobi/Hwyzn 9,51/9,53; Nobi/Nwyzn 4,56/4,51 1H NMR (CDCi3): δ 7,01-6,89 (m, 3H, Ar-H), 3,95-3,92 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,81-3,79 (m, 2H, ArO-CH2-CH2), 3,69-3,66 (m, 2H, CH2-CH2-NH), 3,18-3,12 (m, 1H, CH-OH), 3,12-3,03 (m, 1H, CHHNH), 2,72-2,65 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,29 (s, 6H, Ar-CH3), 2,27-2,19 (m, 1H, NH), 2,11-2,02 (m, 2H, cykioheks.), 1,74-1,69 (m, 2H, cykioheks), 1,24-1,29 (m, 4H, cykioheks).
H-66/10 - (R,S)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)-1 -fenyloetanol
T=110-112°C; Cobi/Cwyzn 72,92/72,52; Hobi/Hwyzn 8,26/8,07; Nobi/Nwyzn 4,25/4,21 1H NMR (CDCi3): δ ppm 7,40-7,25 (m, 5H, Ar-H), 7,03-6,89 (m, 3H, Ar-H), 4,70 (dd, J=9,2;
J=3,6; 1H, Ar-CH-OH), 3,97-3,92 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,82-3,78 (m, 2H, Ar-O-CH^CH), 3,86 (t, J=4,9; 2H, CH2-CH2-NH), 2,98-2,87 (m, 3H, NH-CHH-CH-Ar_CH2-C^-NH), 2,72 (dd, J=12,3; J=9,2; 1H, NH-CHH-CH-Ar), 2,28 (s, 6H, Ar-CH3).
H-101/10 - 1-{2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}-4-hydroksypiperydyna
T=51-53°C; Cobi/Cwyzn 69,59/69,41; Hobi/Hwyzn 9,28/9,23; Nobi/Nwyzn 4,77/4,75 1H NMR (CDCi3): δ ppm 7,02-6,97 (m, 2H, Ar-H3), 6,94-6,88 (m, 1H, Ar-H4), 3,96-3,89 (m, 2H,
Ar-O-CH2), 3,81-3,76 (m, 2H, Ar-O-CH^H), 3,70 (t, J=5,7; CHH-CH2-NH), 3,72-3,68 (m, 1H, CHOH), 2,91-2,79 (m, 2H, N-CH2(pip)), 2,64 (t, 2H, J=5,7; CH-CH-NH), 2,28 (s, 6H, Ar-CH3), 2,27-2,17 (m, 2H, N-CH2(pip)), 1,96-1,84 (m, 2H, CH2(pip)), 1,69-1,53 (m, 2H, CH2(pip)).
H-111/10 - R,S-2-({2-[2-(2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1-ol
T=34-36°C; Cobi/Cwyzn 59,69/59,61; Hobi/Hwyzn 8,02/8,21; Nobi/Nwyzn 4,64/4,57 1H NMR (CDCi3): δ ppm 7,22-6,90 (m, 3H, Ar-H), 4,14-4,08 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,86-3,80 (m,
2H, Ar-O-CH^H), 3,70-3,58 (m, 3H, CH2-CH2-NH_CHH-OH), 3,35-3,25 (m, 1H, CHH-OH), 2,98-2,88 (m, 1H, CH2-CHH-NH), 2,80-2,70 (m, 1H, CH2-CHH-NH), 2,60-2,52 (m, 1H, NH-CH), 2,33 (s, 3H, Ar-CH3), 1,55-1,35 (m, 2H, CH2-CH3), 0,90 (t, J=7,4; 3H, CH2-CH2).
H-86/10 - R(-)-2-({2-[2-(2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1 -ol T=40-42°C; Cobi/Cwyzn 59,69/59,57; Hobi/Hwyzn 8,02/8,087; Nobi/Nwyzn 4,64/4,59
PL 225 258 B1 1H NMR (CDCI3): δ ppm 7,20 (d, J=7,9; 1H, Ar-H), 7,07 (d, J=7,9; 1H, Ar-H), 6,94 (t, J=7,9; 1H,
Ar-H4), 4,10 (t, J=4,6; 2H, Ar-O-CH2), 3,88-3,80 (m, 2H, Ar-O-CH2CI±), 3,70-3,65 (m, 2H, CH2-CH2NH), 3,60 (dd, J=12,0; J=4,1; 1H, CHH-OH), 3,30 (dd, J=10,5; J=6,4; 1H, CHH-OH), 2,98-2,88 (m, 1H,
CH2-CHH-NH), 2,80-2,72 (m, 1H, CH2-CHH-NH), 2,60-2,52 (m, 1H, NH-CH), 2,33 (s, 3H,
Ar-CH3),1,58-1,35 (m, 2H, CH2-CH3), 0,92 (t, J=7,4; 3H, CH2-CH3). [aD20]= -5,728.
H-33/10 - S-(+)-2-({2-[2-(2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1 -ol
T=40-42°C; Cobl/Cwyzn 59,69/59,34; Hobl/Hwyzn 8,02/8,21; Nobl/Nwyzn 4,64/4,47.
1H NMR (CDCls): δ ppm 7,20 (d, J=8,2; 1H, Ar-H), 7,07 (d, J=7,5; 1H, Ar-H), 6,95 (t, J=7,5; 1H, Ar-H4), 4,13-4,07 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,89-3,84 (m, 2H, Ar-O-CH2-CI±), 3,78 (t, J=5,2; 2H, CH2-CH2NH), 3,72 (dd, J=11,3; J=3,7; 1H, CHH-OH), 3,45 (dd, J=11,3; J=6,1; 1H, CHH-OH), 3,06 (dt, J=12,5; J=5,7; 1H, CH2-CHH-NH), 2,92 (dd, J=12,5; J=4,7; 1H, CH2-CHH-NH), 2,78-2,69 (m, 1H, NH-CH), 2,54 (bs, 2H, NH, OH), 2,33 (s, 3H, Ar-CH2), 1,58-1,35 (m, 2H, CH2-CH3), 0,92 (t, J=7,4; 3H, CH2-CH2).
H-78/10 - R,S-2-({2-[2-(2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo}amino)-4-hydroksypiperydyna
T=52-54°C; Cobl/Cwyzn 61,24/61,25 Hobl/Hwyzn 7,71/7,68; Nobl/Nwyzn 4,46/4,43 1H NMR (CDCla): δ ppm 7,22-6,82 (m, 3H, Ar-H), 4,08 (t, J=4,6; 2H, Ar-O-CH2), 3,82 (t, J=4,6; 2H, Ar-O-CH2CI±), 3,75 (t, J=5,8; 2H, O-CH2-CH2-N + bs, 1H, CH-OH), 2,90-2,86 (m, 2H, pip.), 2,69 (t, J=5,8; 2H, O-CH2-CH2-N), 2,34-2,32 (m, 2H, pip.), 2,32 (s, 3H, Ar-CHa), 1,98-1,93 (m, 2H, pip.), 1,72-1,61 (m, 2H, pip.).
H-79/10 - R,S-2-({2-[2-(2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo}amino)-1 -fenyloetanol
T=100-102°C; Cobl/Cwyzn 65,23/65,06 Hobl/Hwyzn 6,91/6,83; Nobl/Nwyzn 4,00/4,00 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7,35-7,32 (m, 2H, Ar-H), 7,31-7,29 (m, 2H, Ar-H), 7,28-7,26 (m, 1H, Ar-H), 7,23-7,19 (m, 1H, Ar-H), 7,19-7,16 (m, 1H, Ar-H), 7,03 (dd, J=7,8; J=7,6; 1H, Ar-H), 5,23 (d, J =4,4, 1H, OH), 4,62-4,58 (m, 1H, Ar-CH-OH), 4,00 (t, J=4,8; 2H, Ar-O-CH2), 3,70 (t, J=4,8; 2H, Ar-OCH2-CH), 3,53 (t, J=5,5; 2H, CH-CH-NH), 2,71 (t, J=5,5; 2H, C^-NH), 2,68-2,61 (m, 1H, NH-CHHCH-Ar), 2,26 (s, 3H, Ar-CHs), 1,78 (bs, 2H, NH).
H-59/10 - R,S-2-({2-[2-(2,4,6-trimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1 -ol
T=53-55°C; Cobl/Cwyzn 68,29/68,29; Hobl/Hwyzn 9,67/9,61; Nobl/Nwyzn 4,98/4,86 1H NMR (CDCfe): δ ppm 6,81 (s, 2H, Ar-H), 3,97-3,86 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,83-3,75 (m, 2H, ArO-CH2-CH2), 3,72-3,63 (m, 2H, O-CH-CH-NH), 3,58 (dd, J=10,5; J=4,1; 1H, CHH-OH), 3,25 (dd, J=10,6; J=6,8; 1H, CHH-OH), 3,05-2,89 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,86-2,68 (m, 2H, O-CH2-CHH-NH+CH-CH2-OH), 2,25 (s, 6H, Ar-CH3), 2,23 (s, 3H, Ar-CH3), 1,05 (d, J=6,7; 3H, CH-CH3).
H-116/10 - trans-D,L-2-({2-[2-(2,4,6-trimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)cykloheksanol
T=54-56°C; Cobl/Cwyzn 70,93/70,90; Hobl/Hwyzn 9,72/9,53; Nobl/Nwyzn 4,36/4,35 1H NMR (CDCfe): δ ppm 6,81 (s, 2H, Ar-H), 3,94-3,87 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,81-3,75 (m, 2H, ArO-CH2-CH2), 3,70-3,62 (m, 2H, O-CH2-CH2-NH), 3,44 (bs, 1H, NH), 3,23-3,11 (m, 1H, CH-OH), 3,113,00 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,67 (dt, J=12,2; J=4,6; 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,25 (s, 6H, Ar-CH3), 2,23 (s, 3H, Ar-CH3), 2,22-2,16 (m, 1H, CH-NH), 2,12-1,98 (m, 2H, cykloheks.), 1,77-1,66 (m, 2H, cykloheks.), 1,35-1,17 (m, 3H, cykloheks.), 1,06-0,91 (m, 1H, cykloheks.).
H-30/11 - R,S-2-({2-[2-(2,3-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-ol
T=50-52°C; Cobl/Cwyzn 67,38/67,42; Hobl/Hwyzn 9,42/9,36; Nobl/Nwyzn 5,24/5,11 1H NMR (CDCh): δ ppm 7,04 (t, J=7,7; 1H, Ar-H5), 6,78 (d, J=7,4; 1H, Ar-H4), 6,72 (d, J=8,2, 1H, Ar-H6), 4,11 (d, J=4,6; 2H, Ar-O-CH2), 3,87-3,82 (m, 2H, Ar-O-CH2CH2), 3,72-3,65 (m, 2H, O-CH2-CH2-NH), 3,58 (dd, J=10,5; J=4,1; 1H, CHH-OH), 3,22 (dd, J=10,5; J=6,7; 1H, CHH-OH), 2,992,90 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,82-2,68 (m, 2H, O-CH2-CHH-NH + NH-CH), 2,27 (s, 3H, Ar-CH3), 2,16 (s, 3H, Ar-CH3), 1,05 (d, J=6,7; 3H, CH-CH3).
H-52/12 - trans-D,L-2-({2-[2-(2,3-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)cykloheksanol
T=84-85°C; Cobl/Cwyzn 70,32/69,94; Hobl/Hwyzn 9,51/9,79; Nobl/Nwyzn 4,56/4,55 1H NMR (CDCh): δ ppm 7,03 (t, J=7,8; 1H, Ar-H5), 6,78 (d, J=7,4; 1H, Ar-H4), 6,71 (d, J=8,2, 1H, Ar-H6), 4,12-4,09 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,85-3,81 (m, 2H, Ar-O-CH2-CI±L 3,69-3,65 (m, 2H, O-CH2CH2-NH), 3,40 (bs, 1H, OH), 3,18-3,10 (m, 1H, CH-OH), 3,07-2,99 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,682,61 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,67 (s, 3H, Ar-CH3), 2,23-2,17 (m, 1H, CH-NH), 2,16 (s, 3H, Ar-CH3), 2,08-2,00 (m, 2H, cykloheks.), 1,72-1,69 (m, 2H, cykloheks.), 1,34-1,18 (m, 3H, cykloheks.), 1,02-0,94 (m, 1H, cykloheks.).
H-78/12 - trans-4-({2-[2-(2,3-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)cykloheksanol
T=68-70°C; Cobl/Cwyzn 70,32/70,69; Hobl/Hwyzn 9,50/9,12; Nobl/Nwyzn 4,56/4,33
PL 225 258 B1 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7,07 (dd, J=8,1 J=7,5; 1H, Ar-H5), 6,78 (d, J=8,1; 1H, Ar- H6), 6,75 (d, J=7,5; 1H, Ar-H4), 4,43 (bs, 1H, -OH), 4,04 (ddd, J=6,2; J=4,7; J=3,2; 2H, Ar-O-CH2), 3,71 (ddd, J=6,2; J=4,7; J=3,2; 2H, Ar-O-CH2-CH2), 3,51 (t, J=5,7; 2H, O-CH-CH-NH), 3,36-3,30 (m, 1H, CHOH), 2,66 (t, J=5,7; 2H, O-CH2-CH2-NH), 2,29 (tt, J=10,6; J=3,5; 1H, CH-NH), 2,20 (s, 3H, Ar-CH3), 2,07 (s, 3H, Ar-CH3), 1,80-1,73 (m, 4H, cykloheks.), 1,40 (bs, 1H, -NH), 1,16-1,07 (m, 2H, cykloheks.), 1,01-0,92 (m, 2H, cykloheks.).
H-79/12 - chlorowodorek 1-{2-[2-(2,3-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}-4-hydroksypiperydyny
T=138-140°C; Cobl/CWyzn 61,90/61,58; Hob/Hwyzn 8,55/8,29; Nob/Nwyzn 4,25/4,21 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 10,67 (bs, 1H, NH+), 7,00 (dd, J=8,2; J=7,4; 1H, Ar-H5), 6,78 (d, J=8,2; 1H, Ar-H6), 6,75 (d, J=7,4; 1H, Ar-H4), 4,79 (bs, 1H, OH); 4,10 (ddd, J=6,1; J=4,7; J=3,3; 2H, Ar-O-CH2), 3,91 (t, J=5,2; 2H, O-CH2-CH2-NH), 3,88 (bs, 1H, CH-OH), 3,80 (ddd, J=6,1; J=4,7; J=3,3; 2H, Ar-O-CH2-CH2-), 3,65 (bs, 2H, N-CH2(pip)), 3,41 (bs, 2H, N-CH2(pip)), 1,98 (bs, 2H, CH2(pip)), 1,74 (bs, 2H, CH2(pip)), 3,22 (t, J=5,2; 2H, O-CH2-CH2-NH), 2,21 (s, 3H, Ar-CH3), 2,09 (s, 3H, Ar-CH3).
H-89/12 - R,S-2-({2-[2-(2,4-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-ol
T=46-48°C; Cobl/Cwyzn 67,38/66,92; Hobl/Hwyzn 9,42/9,42; Nobl/Nwyzn 5,24/5,05 1H NMR (CDCl3): δ ppm 6,95-6,71 (m, 3H, Ar-H), 4,12-4,08 (m, 2H, Ar-O-CH2), 3,85-3,80 (m, 2H, Ar-O-CH2-CH2), 3,70-3,65 (m, 2H, O-CH-CH-NH), 3,58 (dd, J=10,5; J=4,1; 1H, CHH-OH), 3,25 (dd, J=10,6; J=6,9; 1H, CHH-OH), 3,00-2,90 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH), 2,85-2,68 (m, 2H, O-CH2-CHHNH+CH-CH2-OH), 2,25 (s, 3H, Ar-CH3), 2,20 (s, 3H, Ar-CH3), 1,05 (d, J=6,4; 3H, CH-CH3).
Ocena aktywności farmakologicznej związków według wynalazku została przeprowadzona w Narodowym Instytucie Zdrowia (National Institutes of Health, NIH) w Rockville, USA, w ramach Programu Rozwoju Leków Przeciwpadaczkowych (Antiepileptic Drug Development, ADD). Badania farmakologiczne zostały wykonane według opublikowanych procedur, które posłużyły wcześniej do w ykazania aktywności biologicznej obecnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych i/lub przeciwbólowych. Przeprowadzone badania polegały na wywołaniu u zwierząt stanów odpowiadających objawom klinicznym obserwowanym u ludzi w przebiegu chorób neurologicznych takich jak padaczka oraz ból. Dla przykładu, opisany poniżej test maksymalnego elektroszoku (MES) na gryzoniach odpowiada napadom typu toniczno-klonicznego w padaczce u ludzi. Skuteczność w teście chemicznym z zastosowaniem podskórnego pentetrazolu (scMet) prognozuje aktywność związku w napadach nieświadomości u ludzi (np. napady wyłączeń, miokloniczne). Test 6-Hz należy do modeli drgawek opornych, a wykazana w nim skuteczność uważana jest za prognozę aktywności w drgawkach psychomotoryc znych i ogniskowych u ludzi. Aktywność w teście 6-Hz oznacza ponadto ewentualną możliwość zahamowania tzw. epileptogenezy czyli rozwoju padaczki jako schorzenia. Aktywność w teście pilokarpinowym oznacza prewencję stanu padaczkowego. Aktywność w teście formalinowym oznacza zahamowanie bólu o podłożu neurogennym (pierwsza faza testu) i/lub bólu wynikającego ze stanu zapalnego (druga faza testu) [Bialer, M.; White, H. S. Key factors in the discovery and development of new antiepileptic drugs. Nature Rev Drug Discov. 2010, 9, 68-82; Loscher, W. Critical review of current animal models of seizures and epilepsy used in the discovery and development of new antiepileptic drugs. Seizure 2011, 20, 359-368]
Badania skriningowe
W przedmiotowym wynalazku pierwsza faza oceny aktywności objęła badania przesiewowe w testach MES i scMet. Dodatkowo przeprowadzono badanie neurotoksyczności w celu ustalenia ewentualnych niekorzystnych efektów ze strony układu nerwowego wywoływanych przez badane substancje. Testy przeprowadzono na myszach Carworth Farms Nr 1 (podanie dootrzewnowe, i.p.) i szczurach Sprague-Dawley (podanie dożołądkowe, p.o. oraz podanie dootrzewnowe, i.p.) [http://www.ninds.nih.gov/research/asp/testdesc.htm; White, H. S.; Woodhead, J. H.; Wilcox, K. S.; Stables, J. P.; Kupferberg, H. L; Wolf, H. H. D. Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs. W: Antiepileptic Drugs Fifth Edition; Levy, R. H.; Mattson, R. H.; Meldrum, B. S.; Perucca, E., Eds.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2002; str. 36-48].
Badanie neurotoksyczności
U myszy wykorzystywany był test obracającego się pręta (ang. rotor od test). Polega on na użyciu plastikowego chropowatego pręta obracającego się z prędkością 6 obrotów na minutę. Myszy w normalnych warunkach potrafią utrzymać się na pręcie przez długi czas. Jeśli zwierzę nie jest do tego zdolne w każdym z 3 testów trwających 1 minutę uznaje się, że badana substancja wykazuje działanie neurotoksyczne.
PL 225 258 B1
U szczurów neurotoksyczność określano na podstawie prowadzonych obserwacji zachowania. Za oznaki neurotoksyczności uważa się na przykład upośledzony sposób poruszania się (chodzenie „w kółko”, „zygzakiem”), ataksję, nienormalne ułożenie kończyn i postawę ciała, drżenia, nadpobudliwość, senność, odrętwienie, brak aktywności poznawczej, katalepsję [http://www.ninds.nih.gov/research/asp/testdesc.htm; White, H. S.; Woodhead, J. H.; Wilcox, K. S.; Stables, J. P.; Kupferberg, H. J.; Wolf, H. H. D. Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs. W: Antiepileptic Drugs Fifth Edition; Levy, R. H.; Mattson, R. H; Meldrum, B. S.; Perucca, E., Eds.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2002; str. 36-48].
Test maksymalnego elektroszoku (MES)
W teście MES do wywołania drgawek służy prąd o częstotliwości 60 Hz i natężeniu 50 mA (m yszy) lub 150 mA (szczury) dostarczany przez czas 0,2 sekundy przez elektrody dorogówkowe. Związek klasyfikowany jest jako aktywny gdy chroni przed wystąpieniem charakterystycznego rozciągania kończyny tylnej. Uważa się, że test MES jest badaniem weryfikującym aktywność przeciwdrgawkową w kierunku uogólnionych napadów toniczno-klonicznych [http://www.ninds.nih.gov//research//asp/testdesc.htm; White, H. S.; Woodhead, J. H.; Wilcox, K. S.; Stables, J. P.; Kupferberg, H. J.; Wolf, H. H. D. Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs. W: Antiepileptic Drugs Fifth Edition; Levy, R. H.; Mattson, R. H.; Meldrum, B. S.; Perucca, E., Eds.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2002; str. 36-48].
Test pentetrazolowy (scMet)
W teście do wywołania drgawek służy pentetrazol podawany podskórnie w dawce 85 mg/kg (myszy) lub 70 mg/kg (szczury). Badane zwierzę umieszcza się w osobnej klatce i obserwuje przez 30 min. Aktywność związku ocenia się na podstawie braku wystąpienia nawet pojedynczego epizodu drgawkowego [http://www.ninds.nih.gov/research/asp/testdesc.htm; White, H. S.; Woodhead, J. H.; Wilcox, K. S.; Stables, J. P.; Kupferberg, H. J.; Wolf, H. H. D. Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs. W: Antiepileptic Drugs Fifth Edition; Levy, R. EL; Mattson, R. EL; Meldrum, B. S.; Perucca, E., Eds.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2002; str. 36-48].
Test 6-Hz
Test 6-Hz przeprowadza się na myszach. Do wywołania drgawek używa się prądu o częstotliwości 6 Hz i natężeniu 22, 32 lub 44 mA w czasie 3 s poprzez elektrody dorogówkowe. Protekcja def iniowana jest jako zachowanie normalnej aktywności w ciągu 10 s od stymulacji elektrycznej [http://www.ninds.nih.gov/research/asp/testdesc.htm; White, H. S.; Woodhead, J. H.; Wilcox, K. S.; Stables, J. P.; Kupferberg, H. L; Wolf, H. H. D. Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs. W: Antiepileptic Drugs Fifth Edition; Levy, R. H.; Mattson, R. H.; Meldrum, B. S.; Perucca, E., Eds.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2002; str. 36-48].
Test formalinowy
Test formalinowy przeprowadza się na myszach. Badanie polega na podaniu formaliny do tylnej kończyny zwierzęcia, co powoduje lizanie miejsca podania substancji. Łączny czas lizania jest uważany za proporcjonalny do natężenia odczuwanego przez zwierzę bólu. Charakterystyczne jest występowanie dwóch faz odpowiedzi. Faza pierwsza (ostra) trwa około 10 minut i odpowiada bezp ośredniemu pobudzeniu obwodowych włókien czuciowych i bólowych. Faza druga (zapalna) rozwija się z powodu uwalniania mediatorów stanu zapalnego z uszkodzonych tkanek i zakończeń nerwowych. Aktywność w tej fazie odpowiada korzystnemu działaniu w bólu neuropatycznym. Równolegle prowadzi się badanie kontrolne, polegające na podaniu innym zwierzętom samego rozpuszczalnika (np. metylocelulozy). Zmniejszenie czasu lizania kończyny jest uważane za wykazywanie aktywności przeciwbólowej [http://www.ninds.nih.gov/research/asp/testdesc.htm; White, H. S.; Woodhead, J. H.; Wilcox, K. S.; Stables, J. P.; Kupferberg, H. L; Wolf, H. H. D. Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs. W: Antiepileptic Drugs Fifth Edition; Levy, R. H.; Mattson, R. H.; Meldrum, B. S.; Perucca, E., Eds.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2002; str. 36-48; Capone, F.; Aloisi, A. M. Refinement of pain evaluation techniques. The formalin test. Annali dell'Istituto Superiore di Sanita 2004, 40, 223-229].
PL 225 258 B1
Wyniki aktywności w testach MES i scMet oraz w badaniu neurotoksyczności prowadzonych na myszach po podaniu dootrzewnowym badanych związków.
T a b e l a 2
Symbol Dawka MES SC Met TOX
0,5 h 4,0 h 0,5 h 4,0 h 0,5 h 4,0 h
3 0/4 0/4 -
H-50/09 10 1/4 - - - 0/4
30 1/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
100 - - - - 8/8(8) -
300 - - - - 4/4(4) -
30 0/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
H-16/10 100 - 0/1 - 0/1 8/8(7) 0/1
300 - - - - 4/4(3) 0/1
3 0/4 - - - 0/4 -
10 1/4 - - - 0/4 -
H-21/10 30 1/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
100 - - - - 8/8(8) -
300 - - - - 4/4(4) -
30 0/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
H-22/10 100 1/1 0/1 1/1 - 8/8(7) -
300 - - - 0/1 4/4(1) 0/2
3 0/4 - - - 0/4 -
10 2/4 - - - 0/4 -
H-19/10 30 1/1 0/1 0/1 0/1 1/4 0/2
100 - - - - 8/8(8) -
300 - - - - 4/4(4) -
3 0/4 - - - 0/4 -
10 0/4 - - - 0/4 -
H-23/10 30 1/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
100 - - - - 8/8(8) -
300 - - - - 4/4(4) -
30 0/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
H-58/10 100 3/3 0/3 0/1 0/1 0/8) 0/4
300 - - - - 4/4(4) -
3 0/4 - - - 0/4 -
10 0/4 - - - 0/4 -
H-32/10 30 1/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
100 - - - - 8/8(8) -
300 - - - - 4/4(4) -
3 0/4 - - - 0/4 -
10 0/4 - - - 0/4 -
H-78/10 30 1/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
100 - 0/3 0/1 0/1 6/8) 0/4
300 - - - - 4/4(4) -
30 0/1 0/1 0/1 0/1 1/4 0/2
H-86/10 100 3/3 0/3 0/1 0/1 2/8 0/4
300 - - - - 4/4(4) -
3 0/4 - - - 0/4 -
10 0/4 - 0/1 0/1 0/4 -
H-33/10 30 1/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
100 1/1 0/3 - - 4/8(2) 0/4
300 - - - - 4/4(4) -
PL 225 258 B1
3 0/4 0/4 - - 0/4 0/4
10 0/4 0/4 - - 0/4 0/4
H-61/10 30 1/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
100 - 0/1 - - 7/8(7) 0/1
300 - - - - 4/4(4) -
30 0/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
H-59/10 100 3/3 1/3 0/1 0/1 4/8 0/4
300 - - - - 4/4(4) -
30 0/1 0/1 0/1 0/1 0/4 0/2
H-101/10 100 - 0/1 - 0/1 7/8(6) 0/2
300 - - - - 4/4(4) -
a) Ilość zwierząt chronionych/ilość zwierząt badanych w teście MES lub scMet, b) Ilość zwierząt wykazujących objawy neurotoksyczności/ilość zwierząt badanych w teście obracającego się pręta, „-” związek nie był badany w danych warunkach; w nawiasie zaznaczono liczbę zaobserwowanych zgonów
Wyniki aktywności w testach MES i scMet oraz w badaniu neurotoksyczności prowadź onych na szczurach po podaniu dożołądkowym badanych związków.
T a b e l a 3
Związek Test Dawka (mg/kg) Aktywność a)
0,25 h 0,5 h 1,0 h 2,0 h 4,0 h
H-19/10 MES 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
TOX 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
H-23/10 MES 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
TOX 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
H-58/10 MES 30 0/4 0/4 1/4 0/4 0/4
TOX 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
H-32/10 MES 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
TOX 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
H-86/10 MES 30 0/4 0/4 1/4 0/4 0/4
TOX 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
Badania skriningowe na szczurach po podaniu dootrzewnowym
T a b e l a 4
Związek Test Dawka (mg/kg) Aktywność a)
0,25 h 0,5 h 1,0 h 2,0 h 4,0 h
H-19/10 MES 30 4/4 4/4 3/4 0/4 0/4
TOX 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
H-23/10 MES 30 4/4 4/4 3/4 0/4 0/4
TOX 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
Wyniki badań ilościowych
T a b e l a 5
Wartości ED50 oraz TD50 w badaniach na myszach po podaniu dootrzewnowym badanych związków.
Związek MES ED50 [mg/kg] (przedział ufności) scMet ED50 [mg/kg] (przedział ufności) TD50 [mg/kg] (przedział ufności)
H-19/10 11,3 (9,39-13,3)a) >43a) 39,24 (32,27-43,72)a)
a)czas = 0,25 h; b)czas = 0,5 h; c)czas = 1,0 h; d)czas = 2,0 h
PL 225 258 B1
Wyniki skriningu w teście 6-Hz po podaniu dootrzewnowym badanych związków
T a b e l a 6
Związek Test Dawka (mg/kg) Aktywność 5
0,25 h 0,5 h 1,0 h 2,0 h 4,0 h
H-21/10 6-Hz 50 3/4 4/4 2/4 0/4 2/4
TOX 50 3/4 3/4 0/4 0/4 0/4
H-19/10 6-Hz 20 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
6-Hz 40 3/4 4/4 2/4 1/4 1/4
TOX 20 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
TOX 40 4/4 2/4 0/4 0/4 0/4
H-23/10 6-Hz 30 2/4 2/4 0/4 0/4 2/4
TOX 30 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
H-116/10 6-Hz 50 2/4 2/4 0/4 0/4 0/4
TOX 50 3/4 0/4 0/4 0/4 0/4
H-30/11 6-Hz 100 4/4 3/4 4/4 0/4 0/4
TOX 100 4/4 3/4 0/4 0/4 0/4
Wyniki skriningu w teście 6-Hz po podaniu dootrzewnowym badanych związków Wyniki testu formalinowego dla związku H-50/09
T a b e l a 7
Dawka (mg/kg m.c.) Faza testu AUC (pole pod krzywą)
Kontrola H-50/09 % Kontroli S.E.M Poziom ufności p
13,0 Ostra 237,47 130,39 54,9 11,52 <0,05
13,0 Zapalna 819,6 665,07 81,14 10,43 >0,05
Zastrzeżenia patentowe

Claims (3)

1-{2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}-4-hydroksypiperydyna
R,S-2-({2-[2-(2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1-ol
R(-)-2-({2-[2-(2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1-ol
S-(+)-2-({2-[2-(2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1-ol
R,S-2-({2-[2-(2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo}amino)-4-hydroksypiperydyna
R,S-2-({2-[2-(2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo}amino)-1-fenyloetanol
R,S-2-({2-[2-(2,4,6-trimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-ol trans-D,L-2-({2-[2-(2,4,6-trimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)cykloheksanol
R,S-2-({2-[2-(2,3-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-ol trans-D,L-2-({2-[2-(2,3-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)cykloheksanol trans-4-((2-[2-(2,3-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)cykloheksanol chlorowodorek 1-{2-[2-(2,3-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}-4-hydroksypiperydyny
R,S-2-({2-[2-(2,4-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-ol
1. Nowe pochodne W-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli o ogólnym wzorze 1 w którym R1 oznacza (CH3)2 (CH3)3 lub Cl i CH3, a R2 oznacza aminoalkanol wybrany z grupy obejmującej (R,S)-2-aminopropan-1-ol; (R)-2-aminopropan-1-ol; (S)-2-aminopropan-1-ol; (R,S)-2-aminobutan-1-ol; (R)-2-aminobutan-1-ol; (S)-2-aminobutan-1-ol; trans-(D,L)-2-aminocykloheksanol; frans-4-aminocykloheksanol (R,S)-2-amino-1-fenyloetanol; 4-hydroksypiperydynę, a także ich dopuszczone do stosowania w lecznictwie sole.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że został wybrany z grupy obejmującej:
R,S-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-ol
R(-)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-ol chlorowodorek R(-)-2-((2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-olu S(+)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}aminojpropan-1-ol chlorowodorek S(+)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)propan-1-olu
R,S-2-((2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1-ol
R(-)-2-((2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1-ol
PL 225 258 B1
S(+)-2-((2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)butan-1-ol trans-(D,L)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)cykloheksanol (R,S)-2-({2-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etoksy]etylo}amino)-1-fenyloetanol
3. Zastosowanie W-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza (CH3)2, (CH3)3 lub Cl i CH3, a R2 oznacza aminoalkanol wybrany z grupy obejmującej (R,S)-2-aminopropan-1-ol; (R)-2-aminopropan-1-ol; (S)-2-aminopropan-1-ol; (R,S)-2-aminobutan-1-ol; (R)-2-aminobutan-1-ol; (S)-2-aminobutan-1-ol; trans-(D,L)-2-aminocykloheksanol; irans-4-aminocykloheksanol (R,S)-2-amino-1-fenyloetanol; 4-hydroksypiperydynę, a także ich dopuszczone do stosowania w lecznictwie sole, do wytwarzania leku stosowanego w leczeniu i profilaktyce schorzeń lub sym ptomów o podłożu neurologicznym, zwłaszcza padaczki i/lub bólu.
PL405040A 2013-08-09 2013-08-09 Nowe pochodne N-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków PL225258B1 (pl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL405040A PL225258B1 (pl) 2013-08-09 2013-08-09 Nowe pochodne N-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków
PCT/PL2014/050047 WO2015020545A2 (en) 2013-08-09 2014-08-07 New derivatives of n-[(phenoxy)ethoxy]alkylaminoalkanols and their use for preparation of drugs

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL405040A PL225258B1 (pl) 2013-08-09 2013-08-09 Nowe pochodne N-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL405040A1 PL405040A1 (pl) 2015-02-16
PL225258B1 true PL225258B1 (pl) 2017-03-31

Family

ID=51541274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL405040A PL225258B1 (pl) 2013-08-09 2013-08-09 Nowe pochodne N-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków

Country Status (2)

Country Link
PL (1) PL225258B1 (pl)
WO (1) WO2015020545A2 (pl)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4071552A (en) 1976-05-19 1978-01-31 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Aryloxy aminobutanols, their preparation and use thereof
PL126478B1 (en) 1978-12-19 1983-08-31 Inst Maszyn Spozywczych Temperature and humidity control system in particulary for smoking and steaming chambers
PL212489A1 (pl) 1978-12-29 1980-07-01 Zaklady Urzadzen Chem
EP1809273B1 (en) 2004-09-16 2010-04-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of 2-phenyl-1,2-ethanediol-(di)carbamates for treating epileptogenesis
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
PL212489B1 (pl) * 2008-01-22 2012-10-31 Univ Jagiellonski Pochodne fenoksyalkiloaminoalkanoli i ich zastosowania
PL220733B1 (pl) 2012-11-07 2015-12-31 Univ Jagielloński Nowe alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego oraz zastosowanie alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego do wytwarzania leków

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015020545A2 (en) 2015-02-12
WO2015020545A3 (en) 2015-04-02
PL405040A1 (pl) 2015-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022516575A (ja) ケタミン誘導体およびその組成物
US11021449B2 (en) Substituted triazoles and methods relating thereto
US8841347B2 (en) Derivatives of aminoalkanols, method of obtaining of aminoalkanols and their use
CN105189450A (zh) 氨基甲酸苯酯化合物及包含该化合物的用于预防或治疗精神障碍的组合物
Waszkielewicz et al. N-[(2, 6-Dimethylphenoxy) alkyl] aminoalkanols—their physicochemical and anticonvulsant properties
PL225258B1 (pl) Nowe pochodne N-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków
US20190367466A1 (en) Heterocycle derivatives and their use for the treatment of cns disorders
US20200181067A1 (en) Fluorinated amide derivatives and their uses as therapeutic agents
US8829242B2 (en) Amide derivatives of valproic acid and uses thereof
EA022158B1 (ru) Модуляторы активности гидролазы амидов жирных кислот
WO2017070793A1 (en) Novel fluorinated heterocycle derivatives and their uses as therapeutic agents
US11168052B2 (en) Carbamate derivative compounds, processes for preparing them and their uses
WO2009079763A1 (en) Fluorinated aryl amide compounds
PL220733B1 (pl) Nowe alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego oraz zastosowanie alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego do wytwarzania leków