PL220733B1 - Nowe alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego oraz zastosowanie alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego do wytwarzania leków - Google Patents
Nowe alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego oraz zastosowanie alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego do wytwarzania lekówInfo
- Publication number
- PL220733B1 PL220733B1 PL401500A PL40150012A PL220733B1 PL 220733 B1 PL220733 B1 PL 220733B1 PL 401500 A PL401500 A PL 401500A PL 40150012 A PL40150012 A PL 40150012A PL 220733 B1 PL220733 B1 PL 220733B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aminopropan
- thirty
- test
- cinnamic acid
- activity
- Prior art date
Links
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical group C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 11
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical group C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical group CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical group C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MXZROAOUCUVNHX-VKHMYHEASA-N (1s)-1-aminopropan-1-ol Chemical group CC[C@@H](N)O MXZROAOUCUVNHX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 69
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 10
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 10
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 9
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 9
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 5
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 231100000873 signs of neurotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 101150058350 cobL gene Proteins 0.000 description 4
- 230000008579 epileptogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 amino acid cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- ISMYAVWQKWXKOM-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(2-methylphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C=C\C(Cl)=O ISMYAVWQKWXKOM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- RSWBWHPZXKLUEX-VOTSOKGWSA-N 2-Methylcinnamic Acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C=C\C(O)=O RSWBWHPZXKLUEX-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 2
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- RTSIUKMGSDOSTI-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(F)=C1 RTSIUKMGSDOSTI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JPJQNIANOPAOHO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-1-pyrrolidin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)N2CCCC2)=C1 JPJQNIANOPAOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010057315 Daydreaming Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058895 Psychogenic seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical class NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- OSCTXCOERRNGLW-VOTSOKGWSA-N idrocilamide Chemical class OCCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 OSCTXCOERRNGLW-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001535 kindling effect Effects 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXFPTPVIMNAOD-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 LNXFPTPVIMNAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCOOUEIQXVWKTO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 NCOOUEIQXVWKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N palmitoyl ethanolamide Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego oraz zastosowanie alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego do wytwarzania leków. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza w leczeniu i/lub profilaktyce schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym.
Jedną z najczęstszych chorób neurologicznych jest padaczka. Szacuje się, że jej chorobowość wynosi 0,2-4,1% [D.M. Treiman, Management of refractory complex partial seizures: current state of the art., Neuropsychiatrie Disease and Treatment. 6 (2010) 297-308]. Przekłada się to na wysoką liczbę chorych wynoszącą na świecie około 50 milionów [P.N. Banerjee, D. Filippi, W. Allen Hauser, The descriptive epidemiology of epilepsy-a review., Epilepsy Research. 85 (2009) 31-45]. W Polsce liczba chorych szacowana jest na 400 000 [J. Majkowski, Padaczka w codziennej praktyce lekarza, Przewodnik Lekarza. 3 (2000) 44-48]. Najpowszechniejszą formę terapii pacjentów z padaczką, stosowaną u co najmniej 95% chorych, stanowi leczenie farmakologiczne. Głównym celem podejmowanych działań jest całkowite opanowanie napadów drgawkowych, co w konsekwencji ma prowadzić do odczuwalnej przez pacjenta poprawy jakości życia oraz zapobiegania ponapadowym skutkom w postaci organicznego uszkodzenia mózgu [J. Jędrzejczak, Leczenie nowo zdiagnozowanej padaczki, Polski Przegląd Neurologiczny. 1,2 (2005) 65-70]. Pomimo znaczącego wzrostu liczby dostępnych leków przeciwpadaczkowych, u około 30% pacjentów nie udaje się opanować napadów drgawek, a wśród osób doświadczających drgawek częściowych (prostych, złożonych i wtórnie uogólnionych) odsetek jest jeszcze większy i wynosi około 40% [M.J. Brodie, Management strategies for refractory localization-related seizures., Epilepsia. 42 Suppl 3 (2001) 27-30]. Taką postać padaczki określa się mianem lekoopornej. Dane wskazują, iż jedną z przyczyn lekooporności jest niedostateczna skuteczność dostępnych leków przeciwpadaczkowych. Powyższe fakty stanowią przesłankę do podjęcia badań w ramach prezentowanego wynalazku.
W Zakładzie Chemii Bioorganicznej UJ CM od wielu lat prowadzone są badania mające na celu uzyskanie związków wykazujących korzystną aktywność w ośrodkowym układzie nerwowym, także wśród pochodnych alkanoloamidowych kwasu cynamonowego. Jednak dotychczasowe prace nie przyniosły satysfakcjonujących wyników. Zsyntezowane związki wykazały się jedynie umiarkowanym działaniem przeciwdrgawkowym [A. Gunia, A.M. Waszkielewicz, M. Cegła, H. Marona, Preliminary evaluation of anticonvulsant activity of some aminoalkanol and amino acid cinnamic acid derivatives, Letters in Drud Design & Discovery. 9 (2012)]. Także doniesienia innych grup badawczych nie są zadowalające pod względem aktywności przeciwdrgawkowej w standardowych testach [A. Balsamo, P.L. Barili, P. Crotti, B. Macchia, F. Macchia, A. Pecchia, Structure-Activity Relationships in Cinnamamides. 1. Synthesis and Pharmacological Evaluation of some (E)- and (Z)-N-alkyl-a^-dimethylcinnamamides, Journal of Medicinal Chemistry. 18 (1975) 842-846; A. Balsamo, P.L. Barili, P. Crotti, B. Macchia, F. Macchia, Structure-Activity Relationship in Cinnamamides. 2.Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some (E)- and (2)-N-Alkyl-a^-dimethylcinnamamides substituted on the Phenyl Group, Journal of Medicinal Chemistry. 20 (1977) 48-53; J.R. Dimmock, S.G.R. Gunda, S.C. Vashishtha, G.A. Zello, U. Das, K.H. Nienaber, et al., Anticonvulsants Containing the N-(3-Aryl-2-propenoyl) amido Pharmacophore, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 19 (2004) 303-312]. Niektóre doniesienia, choć zawierają informacje o aktywności przeciwdrgawkowej, nie potwierdzają, iż badane związki były aktywne w modelach drgawek opornych czy też w modelach bólu u zwierząt [PL.-. Guan, C.-X. Wei, X.-Q. Deng, X. Sui, H.-R. Piao, Z.-S. Quan, Synthesis and anticonvulsant activity of N-(2-hydroxyethyl) cinnamamide derivatives., European Journal of Medicinal Chemistry. 44 (2009) 3654-7; L.-P. Guan, X. Sui, X.-Q. Deng, D.-H. Zhao, Y.-L. Qu, Z.-S. Quan, N-palmitoylethanolamide derivatives: synthesis and studies on anticonvulsant and antidepressant activities, Medicinal Chemistry Research. 20 (2011) 601-606].
Ze stanu techniki znane są pochodne kwasu cynamonowego, które wykazują działanie przeciwpadaczkowe. W opisie patentowym US 4107320-A, jako substancję o działaniu przeciwpadaczkowym, zastrzeżono N-(3-chlorocynamoilo)pirolidynę o wzorze
PL 220 733 B1
W opisie patentowym US 4175924-A, jako substancję o działaniu przeciwpadaczkowym, zastrzeżono N-alliloamid kwasu 3-fluorocynamonowego o wzorze, korzystnie w konfiguracji trans.
W opisie patentowym US 4190674-A, jako substancję o działaniu przeciwpadaczkowym, zastrzeżono N-cyklopropyloamid kwasu 3-fluorocynamonowego o wzorze, korzystnie w konfiguracji trans.
W opisie patentowym US 4309444-A jako substancję o działaniu przeciwpadaczkowym, zastrzeżono N-izobutyloamid kwasu cynamonowego o wzorze
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, zwłaszcza na podstawie nadspodziewanie korzystnych wyników testów farmakologicznych in vivo, że bardzo dobre właściwości farmakologiczne, zwłaszcza w leczeniu i/lub profilaktyce schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym, jak np. padaczka czy ból, wykazują będące przedmiotem wynalazku alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego.
Tak więc wynalazek dotyczy nowych alkanoloamidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1 i konfiguracji korzystnie trans.
w którym R1 oznacza (R)-2-aminopropan-1-ol, (S)-2-aminopropan-1-ol, (S)-1-aminopropan-2-ol, (R,S)-1-aminobutan-2-ol, (R,S)-2-amino-3-metylobutan-1-ol, a R2 oznacza wodór lub grupę metylową w odpowiedniej pozycji pierścienia fenylowego, korzystnie 2.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza (R)-2-aminopropan-1-ol, (S)-2-aminopropan-1-ol, ('S)-1-aminopropan-2-ol, (R,S)-1-aminobutan-2-ol, (R,S)-2-amino-3-metylobutan-1-ol, (R,S)-2-aminopropan-1-ol, (R,S)-1-aminopropan-2-ol, (R,S)-2-aminobutan-1-ol, (R)-2-aminobutan-1-ol, (trans)-4-aminocykloheksanol, 3-hydroksypiperydyna, a R2 oznacza wodór, chlor lub grupę metylową w odpowiedniej pozycji pierścienia fenylowego, korzystnie 4 dla chloru, 2 dla grupy metylowej, do wytwarzania leku stosowanego w leczeniu i profilaktyce schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym, zwłaszcza padaczki i/lub bólu.
PL 220 733 B1
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie lub pozajelitowo, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
Dawkowanie substancji czynnej o ogólnym wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, masy i osobniczej reakcji organizmu na lek.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których stosowano następujące skróty:
| Związek | R1 | R2 |
| KM-513 | (R)-2-aminopropan-1 -ol | H |
| KM-512 | (S)-2-aminopropan-1 -ol | H |
| KM-568 | (S)-1 -aminopropan-2-ol | H |
| KM-626 | (R,S)-2-amino-3-metylobutan-1 -ol | H |
| KM-584 | (R,S)-1 -aminobutan-2-ol | -CH3 w pozycji 2 |
| KM-604 | (S)-2-aminopropan-1 -ol | -CH3 w pozycji 2 |
| KM-488 | (R,S)-2-aminopropan-1-ol | H |
| KM-530 | (R,S)-1 -aminopropan-2-ol | H |
| KM-517 | (R,S)-2-aminobutan-1 -ol | H |
| KM-578 | (R,S)-1-aminobutan-2-ol | H |
| KM-616 | (trans)-4-aminocykloheksanol | 4-CI |
| KM-570 | (R)-2-aminobutan-1 -ol | H |
| KM-608 | 3-hydroksypiperydyna | H |
| KM-610 | (R,S)-1 -aminopropan-2-ol | 4-CI |
| KM-612 | (R,S)-2-aminobutan-1 -ol | 4-CI |
Związki KM-488, KM-530, KM-517, KM-578, KM-616, KM-570, KM-608, KM-610, KM-612 są znane ze stanu techniki, ale ich przydatność do leczenia i profilaktyki schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym, zwłaszcza padaczki i/lub bólu, jest nieoczywista.
Przykłady wykonania wynalazku nie ograniczają w żadnym stopniu jego zakresu.
P r z y k ł a d I. Związek KM-513.
Do kolby stożkowej o pojemności 250 ml odmierzono 50 ml wody destylowanej. Rozpuszczono w niej 2,78 g (0,02 mola) K2CO3, a następnie dodano 0,015 mola tj. 1,13 g (R)-2-aminopropan-1-olu, a następnie 10 ml toluenu. Kolbę umieszczono na mieszadle magnetycznym, w temperaturze pokojowej wkraplano do niej roztwór 2,5 g (0,015 mola) chlorku kwasu trans-cynamonowego w 30 ml toluenu. Czas wkraplania wynosił około 20 min, zawartość kolby ciągle mieszano. Po zakończeniu procesu zawartość kolby oziębiono, powstały osad odsączono na lejku Bϋchnera, a następnie przepłukano ml 5% roztworu K2CO3 oraz 50 ml wody destylowanej. Osad wysuszono i krystalizowano z mieszaniny n-heksan:toluen (3:1 v/v). Otrzymano związek o wzorze 1 (R1: (R)-2-aminopropan-1-ol, R2:H). 1H NMR (δ, ppm, CDCI3 wobec TMS) (CDCI3): 1,25 (dd, J=2,6; J=6,9; 3H, -CH3); 2,93 (bs, 1H, OH); 3,58-3,64 (m, 1H, -CHH-OH); 3,73-3,77 (m, 1H, -CHH-OH); 4,17-4,24 (m, 1H, CH-(CH2OH)); 5,85 (bs, 1H, NH); 6,40 (dd, J=2,6; J=15,6; 1H, Ar-CH=CH-); 7,25-7,50 (m, 5H, Ar-H); 7,63 (dd, J=2,6; J=15,6; 1H, Ar-CH=CH), skręcalność właściwa [a]D 20 = -6,62; ESI-MS [M+H]+ m/z obl./wyzn. 206,11/206,18. Temperatura topnienia: 128-130°C, analiza elementarna:
Cobl/Cwyzn =70,22/70,09; Hobl/Hwyzn=7,37/7,40; Nobl/Nwyzn =6,82/6,79.
PL 220 733 B1
P r z y k ł a d II. Związek KM-512.
Do kolby stożkowej o pojemności 250 ml odmierzono 50 ml wody destylowanej. Rozpuszczono w niej 2,78 g (0,02 mola) K2CO3, a następnie dodano 0,015 mola, tj. 1,13 g (S)-2-aminopropan-1-olu, a następnie 10 ml toluenu. Kolbę umieszczono na mieszadle magnetycznym, w temperaturze pokojowej wkraplano do niej roztwór 2,5 g (0,015 mola) chlorku kwasu trans-cynamonowego w 30 ml toluenu. Czas wkraplania wynosił około 20 min, zawartość kolby ciągle mieszano. Po zakończeniu procesu zawartość kolby oziębiono, powstały osad odsączono na lejku Bϋchnera, a następnie przepłukano ml 5% roztworu K2CO3 oraz 50 ml wody destylowanej. Osad wysuszono i krystalizowano z mieszaniny n-heksan:toluen (3:1 v/v). Otrzymano związek o wzorze 1 (R1: (S)-2-aminopropan-1-ol, R2:H). 1H NMR (δ, ppm, CDCI3 wobec TMS) (CDCI3): 1,25 (d, J=6,7; 3H, -CH3); 2,55 (bs, 1H, OH); 3,61 (dd, J=6,2; J=11,0; 1H, -CHH-OH); 3,75 (dd, J=3,6; J=10,9; 1H, -CHH-OH); 4,18-4,26 (m, 1H, CH-(CH2OH)); 5,89 (bs, 1H, NH); 6,41 (d, J=15,6; 1H, Ar-CH= CH-); 7,26-7,37 (m, 3H, Ar-H); 7,46-7,50 (m, 2H, Ar-H); 7,63 (d, J=15,6; 1H, Ar-CH=CH); skręcalność właściwa [ab20 =6,85; ESI-MS [M+H]+ m/z obl./wyzn. 206,11/206,12. Temperatura topnienia: 128-130°C, analiza elementarna: Cobl/Cwyzn =70,22/70,12; Hobl/Hwyzn =7,37/7,41; Nobl/Nwyzn =6,82/6,86.
P r z y k ł a d III. Związek KM-568.
Do kolby stożkowej o pojemności 250 ml odmierzono 50 ml wody destylowanej. Rozpuszczono w niej 2,78 g (0,02 moia) K2CO3, a następnie dodano 015 moia, tj.1,13 g (S)-1-aminopropan-2-oiu, a następnie 10 ml toluenu. Kolbę umieszczono na mieszadle magnetycznym, w temperaturze pokojowej wkraplano do niej roztwór 2,5 g (0,015 mola) chlorku kwasu trans-cynamonowego w 30 mi toiuenu. Czas wkraplania wynosił około 20 min, zawartość kolby ciągle mieszano. Po zakończeniu procesu zawartość kolby oziębiono, powstały osad odsączono na lejku Bϋchnera, a następnie przepłukano 20 mi 5% roztworu K2CO3 oraz 50 mi wody destyiowanej. Osad wysuszono i krystaiizowano z mieszaniny n-heksan:toiuen (3:1 v/v). Otrzymano związek o wzorze 1 (R1:(S)-1-aminopropan-2-oi, R2:H). 1H NMR (δ, ppm, CDCI3 wobec TMS) (CDCI3): 1,24 (d, J=3,4; 3H, -CH3); 2,64 (d, J=4,4; 1H, OH); 3,21-3,30 (m, 1H, NH-CHH-); 3,56-3,63 (m, 1H, NH-CHH-); 3,97-4,04 (m, 1H, CH(OH)-CH3); 6,12 (bs, 1H, NH); 6,43 (d, J=15,6; 1H, Ar-CH=CH-); 7,34-7,41 (m, 3H, Ar-H); 7,47-7,52 (m, 2H, Ar-H); 7,64 (d, J=15,6; 1H, Ar-CH=CH-); skręcalność właściwa [ab20 =22,27; ESI-MS [M+H]+ m/z obl./wyzn. 206,11/206,18. Temperatura topnienia: 121-123°C, analiza elementarna:
Cobl/Cwyzn =70,22/70,06; Hobl/Hwyzn =7,37/7,47; Nobl/Nwyzn =6,82/6,80.
P r z y k ł a d IV. Związek KM-626.
Do kolby stożkowej o pojemności 250 ml odmierzono 50 ml wody destylowanej. Rozpuszczono w niej 2,78 g (0,02 mola) K2CO3, a następnie dodano 0,015 mola, tj. 1,55 g (R,S)-2-amino-3-metylobutan-1-olu, a następnie 10 ml toluenu. Kolbę umieszczono na mieszadle magnetycznym, w temperaturze pokojowej wkraplano do niej roztwór 2,5 g (0,015 mola) chlorku kwasu trans-cynamonowego w 30 ml toluenu. Czas wkraplania wynosił około 20 min, zawartość kolby ciągle mieszano. Po zakończeniu procesu zawartość kolby oziębiono, powstały osad odsączono na lejku Bϋchnera, a następnie przepłukano 20 ml 5% roztworu K2CO3 oraz 50 ml wody destylowanej. Osad wysuszono i krystalizowano z mieszaniny n-heksan:toluen (3:1 v/v). Otrzymano związek o wzorze 1 (R1: (R,S)-2-amino-3-metylobutan-1-ol, R2: H). 1H NMR, δ ppm, CDCl3 wobec TMS) (CDCI3): 0,99 (d, J=5,4; 3H, -CH3); 1,01 (d, J=5,4; 3H, -CH3);1,97 (dqv, J=13,7; J=6,9; -CHCCHb); 2,53 (bs, 1H, OH); 3,70-3,83 (m, 2H, -CH^-OH); 3,83-3,94 (m, 1H, -NH-CH); 5,84 (d, J=8,0; NH); 6,45 (d, J=15,6; 1H, Ar-CH=CH-); 7,31-7,42 (m, 3H, Ar-H); 7,45-7,56 (m, 2H, Ar-H); 7,65 (d, J=15,6; 1H, Ar-CH=CH-); ESI-MS [M+H]+ m/z obl./wyzn. 234,14/234,24. Temperatura topnienia: 98-100°C, analiza elementarna: Cobi/-Cwyzn=72,07/71,99; Hobi/Hwyznn=8,21/8,05/; Nobl/Nwyzn =6,00/5,84.
P r z y k ł a d V. Związek KM-584.
Etap I. Otrzymanie chlorku kwasowego.
Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml odważono 5 g kwasu (trans)-2-metylocynamonowego, dodano 30 ml toluenu i 5 ml chlorku tionylu (d=1,63 g/ml). Ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, po tym zagęszczono do oleistej pozostałości, do której dodano dwukrotnie po 10 ml toluenu każdorazowo go oddestylowując.
Etap II. N-acylowanie w środowisku dwufazowym.
W kolbie stożkowej o pojemności 250 ml sporządzono 50 ml 2% roztworu NaOH. Dodano 2,01 g (0,015 mola) szczawianu (R,S)-1-aminobutan-2-olu, mieszano na mieszadle magnetycznym przez 10 min, po czym dodano 20 ml toluenu i mieszano kolejne 10 min.
PL 220 733 B1
Do kolby wkraplano następnie roztwór 2,7 g (0,015 mola) chlorku kwasu (trans)-2-metylocynamonowego (żółtobrunatna ciecz) w 20 ml toluenu. Czas wkraplania wynosił około 20 min, zawartość kolby ciągle mieszano. Po zakończeniu procesu całość oziębiono, powstały osad odsączono na lejku
Bϋchnera, a następnie przepłukano 20 ml 5% roztworu K2CO3 oraz 50 ml wody destylowanej. Osad wysuszono i krystalizowano z mieszaniny n-heksan:toluen (3:1 v/v). Otrzymano związek o wzorze 1 (R1:(R,S)-1-aminobutan-2-ol, R2: CH3 w pozycji 2). 1H NMR (δ, ppm, CDCI3 wobec TMS) (CDCI3): 0,98 (t, J=7,4; 3H, -CH2-CH3); 1,49-1,59 (m, 2H, -CH2-CH3); 2,42 (s, 3H, Ar-CH3); 2,64 (bs, 1H, OH); 3,23-3,59 (m, 1H, -CH(OH)-CH2-); 3,60-3,76 (m, 2H, NH-CH2-); 6,26 (bs, 1H, NH); 6,34 (d, J=15,4; 1H, Ar-CH=CH-); 7,14-7,27 (m, 3H, Ar-H); 7,48 (d, J=7,7; 1H, Ar-H); 7,92 (d, J=15,4; 1H, Ar-CH=CH-); ESI-MS [M+H]+ m/z obl./wyzn. 234,14/234,24. Temperatura topnienia: 89-91 °C, analiza elementarna: Cobl/Cwyzn =72,07/71,67; Hobl/Hwyzn=8,21/8,16, Nobl/Nwyzn =6,00/5,94.
P r z y k ł a d VI. Związek KM-604.
Etap I. Otrzymanie chlorku kwasowego.
Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml odważono 5 g kwasu (trans)-2-metylocynamonowego, dodano 30 ml toluenu i 5 ml chlorku tionylu (d=1,63 g/ml). Ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, po tym zagęszczono do oleistej pozostałości, do której dodano dwukrotnie po 10 ml toluenu każdorazowo go oddestylowując.
Etap II. N-acylowanie w środowisku dwufazowym.
Do kolby stożkowej o pojemności 250 ml odmierzono 50 ml wody destylowanej, rozpuszczono w niej 2,78 g (0,02 mola) K2CO3, dodano 0,015 mola 1,13 g (R)-2-aminopropan-1-olu, a następnie kolby wkraplano roztwór 2,7 g (0,015 mola) chlorku kwasu (trans)-2-metylocynamonowego (żółtobrunatna ciecz) w 20 ml toluenu. Czas wkraplania wynosił około 20 min, zawartość kolby ciągle mieszano. Po zakończeniu procesu całość oziębiono, powstały osad odsączono na lejku Bϋchnera, a następnie przepłukano 20 ml 5% roztworu K2CO3 oraz 50 ml wody destylowanej. Osad wysuszono i krystalizowano z mieszaniny n-heksan:toluen (3:1 v/v). Otrzymano związek o wzorze 1 (R1:(S)-2-aminopropan-1-ol, R2:CH3 w pozycji 2). 1H NMR (δ, ppm, CDCI3 wobec TMS) ((CDCI3): 1,26 (d, J=6,9; 3H, -CH3); 2,43 (s, 3H, Ar-CH3); 2,50 (bs, 1H, OH); 3,58-3,66 (m, 1H, -CHH-OH); 3,72-3,80 (m, 1H, -CHH-OH); 4,18-4,30 (m, 1H, NH-CH); 6,00 (bs, 1H, NH); 6,32 (d, J=15,5; 1H, Ar-CH=CH-); 7,14-7,28 (m, 3H, Ar-H); 7,50 (d, J=7,7; 1H, Ar-H6); 7,93 (d, J=15,4; 1H, Ar-CH=CH-); skręcalność właściwa [a]D 20 = 3,14; ESI-MS [M+H]+ m/z obl./wyzn. 220,13/220,14. Temperatura topnienia: 152-154°C, analiza elementarna: Cobl/Cwyzn=71,21/71,30; Hobl/Hwyzn=7,81/7,88; Nobl/Nwyzn =6,39/6,27.
Ocena aktywności farmakologicznej związków według wynalazku została przeprowadzona w Narodowym Instytucie Zdrowia (National Institutes of Health, NIH) w Rockville, USA, w ramach Programu Rozwoju Leków Przeciwpadaczkowych (Antiepileptic Drug Development, ADD) [12 K.H. Stables JP, The NIH Anticonvulsant Drug Development (ADD) program: preclinical anticonvulsant screening project, in: M. Avanzini, G. Tanganelli, P.Avoli (Ed.), Molecular and Cellular Targets for Antiepileptic Drugs, John Libbey&Comp. Ltd, London, 1997: pp. 191 -198]. Badania farmakologiczne zostały wykonane według opublikowanych procedur, które posłużyły wcześniej do wykazania aktywności biologicznej obecnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych i/lub przeciwbólowych. Przeprowadzone badania polegały na wywołaniu u zwierząt stanów odpowiadających stanom patologicznym w ludzkim ośrodkowym układzie nerwowym, w przebiegu chorób neurologicznych takich jak padaczka oraz ból.
Dla przykładu, poniżej opisany test MES na myszach lub szczurach odpowiada napadom typu toniczno-klonicznego w padaczce u ludzi. Test scMet (myszy, szczury) odpowiada napadom wyłączeń u ludzi. Test 6 Hz odpowiada drgawkom padaczkowym opornym na dotychczas znane leki, a także drgawkom psychogennym. Aktywność w teście 6 Hz oznacza także zahamowanie tzw. epileptogenezy czyli rozwoju padaczki jako schorzenia, podobnie jak aktywność w teście kindlingu. Aktywność w teście pilokarpinowym oznacza prewencję stanu padaczkowego. Aktywność w teście formalinowym oznacza zahamowanie bólu o podłożu neurogennym (pierwsza faza testu) i/lub bólu wynikającego ze stanu zapalnego (druga faza testu), a aktywność w teście podwiązania nerwu kulszowego oznacza działanie przeciwbólowe w przewlekłym bólu neuropatycznym.
Badania skriningowe.
W przedmiotowym wynalazku pierwsza faza oceny aktywności objęła badania przesiewowe w testach maksymalnego elektroszoku (MES) i teście chemicznym z zastosowaniem podskórnego pentetrazolu (scMet). Dodatkowo przeprowadzono badanie neurotoksyczności w celu ustalenia ewentualnych niekorzystnych efektów ze strony układu nerwowego wywoływanych przez badanie substanPL 220 733 B1 cje. Testy przeprowadzono na myszach CarworthFarms Nr 1 (podanie dootrzewnowe, i.p.) i szczurach Sprague-Dawley (podanie doustne, p.o. oraz podanie dootrzewnowe).
Związki były rozpuszczone lub zawieszone w 0,5% roztworze metylocelulozy. Próbki były przygotowane w ten sposób, aby uzyskując określoną dawkę całkowita objętość wynosiła 0,01 ml/g m.c. w przypadku myszy i 0,04 ml/10 g m.c. u szczurów. Standardowe dawki użyte w badaniach skriningowych to 30, 100 i 300 mg/kg masy ciała (m.c.) (myszy), a także 30 lub 50 mg/kg m.c. (szczury). Odpowiedni test przeprowadzany był w czasie 0,5 i 4 h od podania substancji (w niektórych sytuacjach także 0,25 i 1 h).
Badanie neurotoksyczności.
U myszy wykorzystywany był test obracającego się pręta (ang. Rotorod Test). Polega on na użyciu plastikowego chropowatego pręta obracającego się z prędkością 6 rpm. Myszy w normalnych warunkach potrafią utrzymać się na pręcie przez długi czas. Jeśli zwierzę nie jest do tego zdolne w każdym z 3 testów trwających 1 minutę uznaje się, że badana substancja wykazuje działanie neurotoksyczne.
U szczurów neurotoksyczność określano na podstawie prowadzonych obserwacji zachowania. Za oznaki neurotoksyczności uważa się objawy jak upośledzony sposób poruszania się (chodzenie „w kółko”, „zygzakiem”), ataksję, nienormalne ułożenie kończyn i postawa ciała, drżenia, nadpobudliwość, senność, odrętwienie, brak aktywności poznawczej, katalepsję. Inny test polega na powolnym przesuwaniu tylnej kończyny przy brzegu stołu tak aby znalazła się ona za jego powierzchnią. Normalne zwierzę szybko podnosi łapę i umieszcza we właściwej pozycji. Zaburzenie tej aktywności świadczy o występowaniu objawów neurotoksycznych. Neurotoksyczność można również określić na podstawie stwierdzonej utraty napięcia mięśni szkieletowych (hipotonia i zwiotczenie) [K.H. Stables JP, The NIH Anticonvulsant Drug Development (ADD) program: preclinical anticonvulsant screening project, in: M. Avanzini, G. Tanganelli, P.Avoli (Ed.), Molecular and Cellular Targets for Antiepileptic Drugs, John Libbey&Comp. Ltd, London, 1997: pp. 191-198].
Test maksymalnego elektroszoku (MES).
W teście MES do wywołania drgawek służy prąd o częstotliwości 60 Hz i natężeniu 50 mA (myszy) lub 150 mA (szczury) dostarczany przez czas 0,2 sekundy przez elektrody dorogówkowe. Związek klasyfikowany jest jako aktywny gdy chroni przed wystąpieniem charakterystycznego rozciągania kończyny tylnej. Uważa się, że test MES jest badaniem weryfikującym aktywność przeciwdrgawkową w kierunku uogólnionych napadów toniczno-klonicznych [W. Loscher, Critical review of current animal models of seizures and epilepsy used in the discovery and development of new antiepileptic drugs., Seizure: The Journal of the British Epilepsy Association. 20 (2011) 359-68].
Test pentetrazolowy (scMet).
W teście do wywołania drgawek służy pentetrazol podawany podskórnie w dawce 85 mg/kg (myszy) lub 70 mg/kg (szczury). Badane zwierzę umieszcza się w osobnej klatce i obserwuje przez 30 min. Aktywność związku ocenia się na podstawie braku wystąpienia nawet pojedynczego epizodu drgawkowego.
Skuteczność w teście scMet prognozuje aktywność związku w napadach nieświadomości (np. napady wyłączeń, miokloniczne).
Wyniki badań przedstawiono w poniższych tabelach.
T a b e l a 1. Wyniki aktywności w testach MES i scMet oraz w badaniu neurotoksyczności prowadzonych na myszach po podaniu dootrzewnowym badanych związków.
| Związek | Dawka (mg/kg) | MESa) | scMeta) | TOXb) | |||||||||
| 0,25 h | 0,5 h | 1,0 h | 4,0 h | 0,25 h | 0,5 h | 1,0 h | 4,0 h | 0,25 h | 0,5 h | 1,0 h | 4,0 h | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-488 | 100 | - | 3/3 | - | 0/3 | 2/5 | 0/1 | 0/5 | 0/1 | 0/5 | 0/8 | 0/5 | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 0/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-512 | 100 | - | 3/3 | - | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 2/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 0/2 |
PL 220 733 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-513 | 100 | - | 3/3 | - | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 1/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 0/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-517 | 100 | - | 1/3 | - | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 3/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 0/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-530 | 100 | - | 2/3 | - | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 1/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 1/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-568 | 100 | - | 3/3 | - | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 0/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-570 | 100 | - | 3/3 | - | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 0/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-578 | 100 | - | 2/3 | - | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | 0/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 0/2 | ||
| 3 | - | 0/4 | - | - | - | - | - | - | - | 0/4 | - | - | |
| 10 | - | 0/4 | - | - | - | - | - | - | - | 0/4 | - | - | |
| KM-584 | 30 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 1/4 | - | 0/2 |
| 100 | - | 3/3 | - | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 2/8 | - | 0/4 | |
| 300 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 0/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-604 | 100 | - | 3/3 | - | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 3/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 0/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-608 | 100 | - | 3/3 | - | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 4/4 | - | 0/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-610 | 100 | - | 2/3 | - | 0/3 | - | 5/5 | - | 0/1 | - | 1/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 4/4 | - | 2/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-612 | 100 | - | 2/3 | - | 0/3 | - | 2/5 | - | 0/1 | - | 0/8 | - | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 3/4 | - | 1/2 | |
| 3 | - | - | - | 0/4 | - | - | - | - | - | - | - | 0/4 | |
| 10 | - | - | - | 0/4 | - | - | - | - | - | - | - | 0/4 | |
| KM-616 | 30 | - | 0/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 |
| 100 | - | 0/3 | - | 3/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 2/8 | - | 1/4 | |
| 300 | - | 0/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 2/4 | - | 0/2 | |
| 30 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 0/4 | - | 0/2 | |
| KM-626 | 100 | 3/3 | 0/3 | 0/3 | 0/3 | - | 0/1 | - | 0/1 | 0/3 | 0/8 | 0/3 | 0/4 |
| 300 | - | 1/1 | - | 1/1 | - | 0/1 | - | 0/1 | - | 2/4 | - | 0/2 |
a) Ilość zwierząt chronionych /ilość zwierząt badanych w teście MES lub scMet, b) Ilość zwierząt wykazujących objawy neurotoksyczności/ilość zwierząt badanych w teście obracającego się pręta, związek nie był badany w danych warunkach.
PL 220 733 B1
T a b e l a 2. Wyniki aktywności w testach MES i scMet oraz w badaniu neurotoksyczności prowadzonych na szczurach po podaniu doustnym badanych związków.
| Związek | Test | Dawka (mg/kg) | Aktywność3) | ||||
| 0,25 h | 0,5 h | 1,0 h | 2,0 h | 4,0 h | |||
| KM-488 | MES | 30 | 1/4 | 1/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-512 | MES | 30 | 0/4 | 0/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-513 | MES | 30 | 1/4 | 0/4 | 0/4 | 1/4 | 0/4 |
| scMet | 50 | 2/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 1/4 | |
| TOX | 50 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-530 | MES | 30 | 0/4 | 2/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-568 | MES | 30 | 1/4 | 3/4 | 3/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-570 | MES | 30 | 0/4 | 0/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-578 | MES | 30 | 4/4 | 0/1 | 1/4 | 1/4 | 1/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-584 | MES | 100 | 3/4 | 3/4 | 1/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 100 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-604 | MES | 30 | 3/4 | 3/4 | 4/4 | 2/4 | 1/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-608 | MES | 30 | 2/4 | 3/4 | 3/4 | 1/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| M-610 | MES | 30 | 1/4 | 4/4 | 1/4 | 1/4 | 0/4 |
| scMet | 50 | 2/4 | 1/4 | 1/4 | 0/4 | 0/4 | |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| 50 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | ||
| KM-612 | MES | 30 | 0/4 | 2/4 | 2/4 | 1/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-616 | MES | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 4/4 | 2/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-626 | MES | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 1/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
a) llość zwierząt chronionych/ilość zwierząt badanych w testach MES i scMet lub ilość zwierząt wykazujących objawy neurotoksyczności/ilość zwierząt użytych do oceny neurotoksyczności (TOX).
Najbardziej aktywne związki poddano badaniom ilościowym mającym na celu wyznaczenie dawek ED50 (efektywnych u 50% badanych zwierząt) i TD50 (toksycznych u 50% badanych zwierząt). Wyniki badań ilościowych przedstawiono w tabelach 3 i 4.
PL 220 733 B1
T a b e l a 3. Wartości ED50 oraz TD50 w badaniach na myszach po podaniu dootrzewnowym badanych związków.
| Związek | MES ED50 [mg/kg] (przedział ufności) | scMet ED50 [mg/kg] (przedział ufności) | TD50 [mg/kg] (przedział ufności) |
| KM-488 | 86,6 (69,7-105,1)a) | 109,6 (73,8-157,6)a) | 223,2 (185,9-258,3)a) |
| KM-513 | 76,7 (68,2-81,3)b) | 127,2 (102,1-157,9)a) | 208,3 (151,4-230,6)a) |
| KM-530 | 47,12 (40,9-57,79)a) | 77,1 (51,88-103,59)a) | 136,12 (123,46-159,15)a) |
| KM-568 | 44,46 (42,5-47,93)a) | 104,29 (74,63-130,51)a) | 148,47 (140,08-158,84)a) |
| KM-604 | 42,56 (35,34-50,41)a) | 58,38 (44,44-68,84)a) | 150,19 (140,09-163,36)b) |
| KM-608 | 54,98 (48,27-60,82)a) | 82,28 (62,7-102,25)a) | 138,92 (108,46-156,3)a) |
| KM-616 | 186,03 (127,64-269,69) | 316,72 (172,13-745,62) | >600 |
a) Czas = 0,25 h; b)czas = 0,5 h; c)czas = 1,0 h; d)czas = 2,0 h.
T a b e l a 4. Wartości ED50 oraz TD50 w badaniach na szczurach po podaniu doustnym badanych związków.
| Związek | MES ED50 [mg/kg] (przedział ufności) | scMet ED50 [mg/kg] (przedział ufności) | TD50 [mg/kg] (przedział ufności) |
| KM-488 | 31,01 (20,30-52,10)c) | >250c) | >250 |
| KM-530 | 22,8 (16,5-30,5)b) | 46,2 (21-108,2)b) | >500 |
| KM-568 | 30,81 (24,16-37,13)c) | > 250c) | >500 |
| KM-578 | 41,48 (29,92-58,03)b) | >250 c) | >500 |
| KM-584 | 32,21 (18,62-46,77)b) | b.d. | >500 |
| KM-604 | 25,77 (21,83-33,21)c) | 69,6 (44,85-83,86)c) | >500 |
| KM-608 | 43,45 (31,66-57,94)b) | 118,0 (78,64-162,72)b) | >500 |
b) czas = 0,5 h; c) czas = 1,0 h.
T a b e l a 5. Wyniki badań skriningowych na szczurach po podaniu dootrzewnowym.
| Związek | Test | Dawka (mg/kg) | Aktywnośća) | ||||
| 0,25 h | 0,5 h | 1,0 h | 2,0 h | 4,0 h | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| KM-568 | MES | 30 | 3/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-584 | MES | 30 | 4/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-604 | MES | 30 | 2/4 | 2/4 | 1/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-608 | MES | 30 | 2/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-610 | MES | 30 | 0/4 | 1/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| ScMet | 50 | 2/4 | 3/4 | 1/4 | 1/4 | 0/4 | |
| TOX | 50 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-612 | MES | 30 | 4/4 | 4/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 |
| ScMet | 50 | 2/4 | 3/4 | 3/4 | 1/4 | 0/4 | |
| TOX | 50 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
PL 220 733 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| KM-616 | MES | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 2/4 |
| TOX | 30 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
a) llość zwierząt chronionych/ilość zwierząt badanych w testach MES i scMet lub ilość zwierząt wykazujących objawy neurotoksyczności/ilość zwierząt użytych do oceny neurotoksyczności (TOX).
T a b e l a 6. Wyniki badań ilościowych na szczurach po podaniu dootrzewnowym.
| Związek | MES ED50 [mg/kg] (przedział ufności) | scMet ED50 [mg/kg] (przedział ufności) | TD50 [mg/kg] (przedział ufności) |
| KM-610 | 41,94 (33,14-52,01)b) | b.d. | 69,79 (60,58-80,05)b) |
| KM-612 | 21,21 (13,63-30,04)b) | 64,43 (46,58-93,96)b) | 79,5 (66,97-91,2)c) |
b)czas = 0,5 h; c)czas = 1,0 h
Badanie aktywności w teście 6-Hz
Test przeprowadza się na myszach. Do wywołania drgawek służy stymulacja pulsowa prądem o częstotliwości 6 Hz poprzez elektrody dorogówkowe. Protekcja definiowana jest jako zachowanie normalnej aktywności w ciągu 10 s od stymulacji elektrycznej.
Skuteczność w teście 6-Hz prognozuje aktywność w drgawkach psychomotorycznych i ogniskowych u ludzi. Test 6-Hz jest uważany za model drgawek lekoopornych [W. Loscher, Critical review of current animal models of seizures and epilepsy used in the discovery and development of new antiepileptic drugs., Seizure: The Journal of the British Epilepsy Association. 20 (2011) 359-68],
T a b e l a 7. Wyniki skriningu w teście 6-Hz po podaniu dootrzewnowym badanych.
| Związek | Test | Dawka | Aktywność3) | ||||
| (mg/kg) | 0,25 h | 0,5 h | 1,0 h | 2,0 h | 4,0 h | ||
| KM-488 | 6-Hz | 100 | 3/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 100 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 1/4 | 0/4 | |
| KM-530 | 6-Hz | 100 | 4/4 | 4/4 | 4/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 100 | 2/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| TOX | 100 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-568 | 6-Hz | 100 | 4/4 | 4/4 | 2/4 | 1/4 | 0/4 |
| TOX | 100 | 1/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-578 | 6-Hz | 100 | 4/4 | 2/4 | 1/4 | 1/4 | 0/4 |
| TOX | 100 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-584 | 6-Hz | 100 | 4/4 | 4/4 | 2/4 | 1/4 | 0/4 |
| TOX | 100 | 4/4 | 3/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-604 | 6-Hz | 100 | 4/4 | 4/4 | 4/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 100 | 4/4 | 4/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-608 | 6-Hz | 100 | 4/4 | 4/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 100 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-612 | 6-Hz | 100 | 4/4 | 4/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 100 | 4/4 | 1/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | |
| KM-616 | 6-Hz | 100 | 3/4 | 0/4 | 3/4 | 3/4 | 4/4 |
| TOX | 100 | 1/4 | 0/4 | 2/4 | 4/4 | 2/4 | |
| KM-626 | 6-Hz | 100 | 4/4 | 4/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| TOX | 100 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
a)Ilość zwierząt chronionych/ilość zwierząt badanych w teście 6-Hz lub ilość zwierząt wykazujących objawy neurotoksyczności/ilość zwierząt użytych do oceny neurotoksyczności (TOX).
PL 220 733 B1
Dla związków KM-488, KM-530 i KM-626 wykonano badania ilościowe i wyznaczono dawki ED50. Wynosiły one:
KM-488 ED50 = 60,9 (44,8-75,1) mg/kg (podanie dootrzewnowe, czas=0,25 h)
KM-626 ED50 = 105,88 (90,59-119,38) mg/kg (podanie dootrzewnowe, czas=0,25 h)
Dane dla obecnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych:
leki nieaktywne: karbamazepina, gabapentyna, lamotrygina, fenytoina, topiramat
Leki aktywne (wartości w mg/kg, podanie dootrzewnowe, myszy): etosuksymid ED50 = 167 (114-223); felbamat ED50 = 73,8 (36,3-119); lewetiracetam ED50 = 19,4; fenobarbital ED50 = 14,8 (8,9-23,9); tiagabina ED50 = 0,66; kwas walproinowy ED50 = 126 (94,5-152); zonisamid ED50 = 97,4 (74,6-136).
Badanie prewencji stanu padaczkowego indukowanego pilokarpiną oraz prewencji następowych drgawek spontanicznych.
Badania prowadzi się na szczurach SpragueDawley. Związek podaje się dootrzewnowo po czym podawana jest w odpowiedniej dawce pilokarpina.
Aktywność substancji opisywana jest jako „ochrona” lub „brak ochrony przed wystąpieniem stanu padaczkowego (czas 0,0 h). Następnie obserwuje się zwierzę pod kątem wystąpienia drgawek samoistnych (czas 0,5 h). Związki wykazujące aktywność w testach skriningowych mogą zostać poddane badaniom ilościowym.
W tym celu stosuje się co najmniej 10 potencjalnych dawek u 8 szczurów.
Model pilokarpinowy jest uważany za zwierzęcy model epileptogenezy, a aktywność związków sugeruje potencjalną możliwość zapobiegania wystąpieniu padaczki [W. Loscher, Critical review of current animal models of seizures and epilepsy used in the discovery and development of new antiepileptic drugs., Seizure: The Journal of the British Epilepsy Association. 20 (2011) 359-68].
T a b e l a 8. Wyniki testu prewencji stanu padaczkowego indukowanego pilokarpiną.
| Związek | Dawka (mg/kg) | Czas (h) | Aktywność3) | Liczba zgonów | Zmiana masy ciała | |||
| Szczury chronione | Szczury niechronione | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| KM-488 | 450 | 0,0 | 6/8 | 4 | + | 7,3+/-1,5 | - | 22,0+/-0,0 |
| 900 | 0,5 | 2/8 | 0 | - | 17,5+/-1,3 | - | 20,0+/-2,2 | |
| KM-512 | 200 | 0,0 | 5/7 | 1 | - | 7,0+/-7,5 | - | 20+/-0,0 |
| 200 | 0,5 | 0/8 | 0 | - | - | 28,8+/-1,3 | ||
| 250 | 0,5 | 5/8 | 0 | - | 6,0+/-7,8 | - | 25,0+/-1,8 | |
| 300 | 0,5 | 6/7 | 0 | - | 10,0+/-5,4 | - | 35,0+/-0,0 | |
| 400 | 0,5 | 7/8 | 1 | - | 22,5+/-2,7 | - | 25,0+/-0,0 | |
| KM-513 | 200 | 0,0 | 7/8 | 0 | + | 0,0+/-1,4 | - | 25+/-0,0 |
| 200 | 0,5 | 0/8 | 1 | - | - | 27,1+/-1,4 | ||
| 275 | 0,5 | 3/7 | 1 | - | 30,0+/-0,0 | - | 31,7+/-1,0 | |
| 350 | 0,5 | 6/8 | 0 | - | 30+/-1,1 | - | 22,5+/-3,8 | |
| 400 | 0,5 | 8/8 | 0 | - | 27,5 | - | ||
| KM-517 | 200 | 0,0 | 7/8 | 0 | - | 5,0+/-4,8 | + | 5,0+/-0,0 |
| 200 | 0,5 | 1/8 | 0 | - | 10,0+/-0,0 | - | 27,1+/-2,9 | |
| 300 | 0,5 | 5/7 | 0 | + | 4,0+/-1,9 | - | 10,0+/-5,0 | |
| 400 | 0,5 | 8/8 | 0 | - | 26,9+/-4,4 | - | ||
| KM-530 | 200 | 0,0 | 7/7 | 0 | + | 1/4+/-1,3 | - | |
| 400 | 0,5 | 0/8 | 0 | - | - | 26,3+/-0,8 | ||
| KM-568 | 200 | 0,0 | 8/8 | 0 | + | 2,5+/-1,3 | - |
PL 220 733 B1 cd. tabeli 8
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 200 | 0,5 | 1/8 | 0 | - | 35,0+/-0,0 | - | 30,7+/-0,7 | |
| 300 | 0,5 | 5/8 | 2 | - | 33,8+/-0,9 | - | 30,0+/-0,0 | |
| 400 | 0,5 | 7/8 | 0 | - | 20,7+/-5,5 | - | 30,0+/-0,0 | |
| KM-570 | 450 | 0,0 | 8/8 | 0 | + | 0,0+/-1,3 | - | |
| 600 | 0,5 | 8/8 | 0 | - | 3,1+/-3,3 | - | ||
| KM-610 | 300 | 0,5 | 0/8 | 1 | - | - | 24,3+/-1,9 |
a)liczba szczurów chronionych/liczba szczurów-badanych
Dla związków KM-512, KM-513, KM-517 i KM-568 zostały wyznaczone dawki ED50 i ED97 tj. dawki skuteczne odpowiednio u 50% i 97% badanych zwierząt.
T a b e l a 9
| Związek | ED50 [mg/kg] (przedział ufności)3) | ED97 [mg/kg] (przedział ufności)a) |
| KM-512 | 258,8 (217-302,1) | 413,9 (334,8-879,2) |
| KM-513 | 294,9 (249,4-329,6) | 408,1 (355,5-611,8) |
| KM-517 | 259,1 (209,7-307,9) | 385,3 (317-722,1) |
| KM-568 | 279,45 (212,61-344,62) | 498,2 (378,3-1526,9) |
a)czas=0,5 h
Model drgawek rozniecanych elektrycznie.
W modelu drgawek rozniecanych elektrycznie stosuje się szczury. Zwierzętom do hipokampa wszczepia się elektrody, przez które dostarcza się bodźce podprogowe, które po pewnym czasie wywołują szereg zmian w zachowaniu oraz czynności elektrycznej mózgu, w efekcie powodując wystąpienie drgawek. Model ten w swoim założeniu, naśladuje proces epileptogenezy i uważa się, iż można dzięki niemu przewidzieć aktywność związku zapobiegającą wystąpieniu padaczki [W. Loscher, Critical review of current animal models of seizures and epilepsy used in the discovery and development of new antiepileptic drugs., Seizure: The Journal of the British Epilepsy Association. 20 (2011) 359-68].
Związki KM-488 oraz KM-530 zostały poddane testom w modelu drgawek rozniecanych elektrycznie i wyznaczono dla nich wartości ED50 wynoszące:
dla KM-488 ED50 = 51,6 (30,8-89,4) mg/kg dla KM-530 ED50 = 50,28 (39,79-66,02) mg/kg.
Przedstawione wyniki świadczą, że prezentowana grupa związków posiada bardzo szeroką aktywność w zwierzęcych modelach drgawek. Szczególnie korzystne jest, że związki wykazują protekcję przed wystąpieniem drgawek w bardzo zróżnicowanych modelach, które są uważane za weryfikujące aktywność przeciwdrgawkową u ludzi w wielu rodzajach napadów drgawkowych jak w uogólnionych napadach toniczno-klonicznych, napadach typu nieświadomości, drgawkach psychomotorycznych. Szczególnie korzystną właściwością jest aktywność w modelach uważanych za weryfikujące zdolność związku do hamowania samego procesu epileptogenezy.
Aktywność przeciwbólową związków według wynalazku oceniono z pomocą testu formalinowego oraz modelu bólu neuropatycznego wywoływanego na nerwie kulszowym.
U podstaw możliwości wykorzystywania leków przeciwpadaczkowych w terapii bólu neuropatycznego, czyli bólu związanego z nieprawidłową funkcją neuronów komórkowy mechanizm działania. Dlatego też, celowe jest przeprowadzenie badań w kierunku oceny działania przeciwbólowego związków wykazujących aktywność w zwierzęcych modelach drgawek. Jednym z badań wykorzystywanych w tym celu jest test formalinowy. Przeprowadza się go na myszach poprzez podanie 0,5% formaliny do tylnej kończyny zwierzęcia. Powoduje to charakterystyczne odruchowe zachowanie jakim jest lizanie miejsca podania substancji. Łączny czas lizania jest uważany za odpowiednik natężenia odczuwanego przez zwierzę bólu. Charakterystyczne jest występowanie dwóch faz odpowiedzi: faza pierwsza (ostra) odpowiada bezpośredniemu pobudzeniu obwodowych włókien czuciowych i bólowych. Faza druga (zapalna) rozwija się z powodu uwalania mediatorów stanu zapalnego z uszkodzonych tkanek i zakończeń nerwowych.
PL 220 733 B1
Równolegle prowadzi się badanie kontrolne, polegające na podaniu zwierzętom samego rozpuszczalnika (np. metylocelulozy). Związek badany podaje się zazwyczaj w dawce zbliżonej do ED50 wyznaczonej w testach drgawkowych. Istotne statystycznie zmniejszenie czasu lizania kończyny jest uważane za wykazywanie aktywności przeciwbólowej.
W teście formalinowym zostały przebadane związki KM-488, KM-604, KM-608, KM-616 i KM-626.
Badania dla związku KM-488 dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 1).
T a b e l a 10
| Dawka (mg/kg m.c.) | Faza testu | AUC (pole pod krzywą) | ||||
| Kontrola | KM-488 | % Kontroli | S.E.M | Poziom ufności p | ||
| 85 | Ostra | 200,8 | 69,52 | 34,63 | 5,872 | <0,01 |
| 85 | Zapalna | 491,4 | 192,0 | 39,09 | 15,51 | <0,05 |
Badania dla związku KM-604 dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 2).
T a b e l a 11
| Dawka (mg/kg m.c.) | Faza testu | AUC (pole pod krzywą) | ||||
| Kontrola | KM-604 | % Kontroli | S.E.M | Poziom ufności p | ||
| 43 | Ostra | 216,38 | 74,08 | 34,23 | 6,95 | <0,01 |
| 43 | Zapalna | 743,87 | 627,07 | 84,29 | 14,25 | >0,05 |
Badania dla związku KM-608 dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 3).
T a b e l a 12
| Dawka (mg/kg m.c.) | Faza testu | AUC (pole pod krzywą) | ||||
| Kontrola | KM-608 | % Kontroli | S.E.M | Poziom ufności p | ||
| 55 | Ostra | 250,82 | 191,45 | 76,32 | 10,46 | >0,05 |
| 55 | Zapalna | 819,2 | 769,11 | 93,88 | 10,55 | >0,05 |
Badania dla związku KM-616 dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 4).
T a b e l a 13
| Dawka (mg/kg m.c.) | Faza testu | AUC (pole pod krzywą) | ||||
| Kontrola | KM-616 | % Kontroli | S.E.M | Poziom ufności p | ||
| 186,0 | Ostra | 208,94 | 45,74 | 21,89 | 4,07 | <0,01 |
| 186,0 | Zapalna | 898,84 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | <0,01 |
Badania dla związku KM-626 dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 5).
T a b e l a 14
| Dawka (mg/kg m.c.) | Faza testu | AUC (pole pod krzywą) | ||||
| Kontrola | KM-626 | % Kontroli | S.E.M | Poziom ufności p | ||
| 106 | Ostra | 200,01 | 103,01 | 51,5 | 8,72 | <0,05 |
| 106 | Zapalna | 737,56 | 580,24 | 78,67 | 8,93 | >0,05 |
Reasumując, grupa związków stanowiąca przedmiot zgłoszenia wykazała korzystne właściwości zarówno w wielu modelach drgawek u zwierząt, jak i w teście formalinowym. Zaskakująco dobrą aktywność wykazał związek KM-616, działający w obu fazach testu.
Model bólu neuropatycznego wywoływanego na nerwie kulszowym (ang. Sciatic Nerve Ligation) polega na podwiązaniu za pomocą odpowiednich nici nerwu, co skutkuje rozwojem stanu zapalnego
PL 220 733 B1 jako odpowiedzi na obecność materiału nici, a w dalszej kolejności prowadzi do uszkodzenia nerwów i wystąpienia objawów bólu neuropatycznego.
W tym teście przeprowadzonym na szczurach został przebadany związek KM-604, który w dawce 50 mg/kg znamiennie statystycznie podwyższył próg pobudliwości bólowej u badanych zwierząt (maksymalny efekt 254% w porównaniu z kontrolą po 2 godzinach od podania związku). W teście oceniano odpowiedź zwierząt na bodźce mechaniczne (test von Frey'a). Szczegółowe wyniki badania dla tego związku zostały przedstawione w poniższej tabeli (oraz na figurze 6).
T a b e l a 15
| Dawka [mg/kg] | Czas [h] | Średnie wartości progu bólowego ± SEM | |
| Próg ± SEM | Wynik po podaniu związku % ± SEM | ||
| 50 | 0,0 | 2,53 ± 0,36 | 100 ± 14 |
| 0,5 | 4,69 ± 1,05 | 187 ± 32 | |
| 1,0 | 5,32 ± 0,89 | 233 ± 39* | |
| 2,0 | 6,46 ± 1,2 | 254 ± 30* | |
| 4,0 | 5,84 ± 1,06 | 249 ± 44* | |
| 6,0 | 5,85 ± 1,28 | 237 ± 37* |
* wynik istotny statystycznie.
Claims (8)
1. Nowe alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1 i konfiguracji korzystnie trans w którym R1 oznacza (R)-2-aminopropan-1-ol, (S)-2-aminopropan-1-ol, (S)-1-aminopropan-2-ol, (R,S)-1-aminobutan-2-ol, (R,S)-2-amino-3-metylobutan-1-ol, a R2 oznacza wodór lub grupę metylową w odpowiedniej pozycji pierścienia fenylowego, korzystnie w pozycji 2.
2. Alkanoloamid według zastrz. 1, w którym R1 oznacza (R)-2-aminopropan-1-ol, a R2 oznacza H.
3. Alkanoloamid według zastrz. 1, w którym R1 oznacza (S)-2-aminopropan-1-ol, a R2 oznacza H.
4. Alkanoloamid według zastrz.1, w którym R1 oznacza (S)-1-aminopropan-2-ol, a R2 oznacza H.
5. Alkanoloamid według zastrz. 1, w którym R1 oznacza (R,S)-1-aminobutan-2-ol, a R2 oznacza H.
6. Alkanoloamid według zastrz. 1, w którym R1 oznacza (R,S)-2-amino-3-metylobutan-1-ol, a R2 oznacza CH3 w pozycji 2.
7. Alkanoloamid według zastrz.1, w którym R1 oznacza (S)-2-aminopropan-1-ol, a R2 oznacza CH3 w pozycji 2.
8. Zastosowanie alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza (R)-2-aminopropan-1-ol, (S)-2-aminopropan-1-ol, (S)-1-aminopropan-1-ol, (R,S)-1-aminobutan-2-ol, (R,S)-2-amino-3-metylobutan-1-ol, (R,S)-2-aminopropan-1-ol, (R,S)-1-aminopropan-2-ol, (R,S)-2-aminobutan-1-ol, (R)-2-aminobutan-1-ol, (trans)-4-aminocykloheksanol, 3-hydroksypiperydyna, a R2 oznacza wodór, chlor lub grupę metylową w odpowiedniej pozycji pierścienia fenylowego, korzystnie 4 dla chloru, 2 dla grupy metylowej, do wytwarzania leku stosowanego w leczeniu i profilaktyce schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym, zwłaszcza padaczki i/lub bólu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401500A PL220733B1 (pl) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | Nowe alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego oraz zastosowanie alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego do wytwarzania leków |
| PCT/PL2013/000139 WO2014073994A2 (en) | 2012-11-07 | 2013-10-31 | New alkanolamide derivatives of cinnamic acid and use of alkanolamide derivatives of cinnamic acid for preparation of drugs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401500A PL220733B1 (pl) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | Nowe alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego oraz zastosowanie alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego do wytwarzania leków |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401500A1 PL401500A1 (pl) | 2014-05-12 |
| PL220733B1 true PL220733B1 (pl) | 2015-12-31 |
Family
ID=49880910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401500A PL220733B1 (pl) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | Nowe alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego oraz zastosowanie alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego do wytwarzania leków |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL220733B1 (pl) |
| WO (1) | WO2014073994A2 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL225258B1 (pl) | 2013-08-09 | 2017-03-31 | Univ Jagiellonski | Nowe pochodne N-[(fenoksy)etoksy]alkiloaminoalkanoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2040181A1 (pl) * | 1969-04-02 | 1971-01-22 | Lipha | |
| US4190674A (en) | 1976-02-03 | 1980-02-26 | Burroughs Wellcome Co. | 3-Fluoro-N-cyclopropylcinnamide |
| US4309444A (en) * | 1976-02-03 | 1982-01-05 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amides |
| US4107320A (en) | 1976-08-06 | 1978-08-15 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amides |
| US4175924A (en) | 1977-02-10 | 1979-11-27 | Hazen Research, Inc. | Treatment of coal with metal containing compounds |
-
2012
- 2012-11-07 PL PL401500A patent/PL220733B1/pl unknown
-
2013
- 2013-10-31 WO PCT/PL2013/000139 patent/WO2014073994A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014073994A2 (en) | 2014-05-15 |
| WO2014073994A3 (en) | 2014-07-17 |
| PL401500A1 (pl) | 2014-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69627852T2 (de) | Verbindungen, die an einer neuen stelle auf rezeptor-stimulierten kalziumkanälen wirksam sind, verwendbar zur behandlung von neurologischen krankheiten | |
| Swinyard | Laboratory evaluation of antiepileptic drugs | |
| TWI419681B (zh) | 胺基甲酸酯用於製造供治療白天過度嗜睡（eds）的藥物之用途 | |
| CN1193965A (zh) | 用于治疗神经系统疾病的10－酰氧基－10,11－二氢二苯并/b,f/氮杂䓬－5－甲酰胺 | |
| KR20110044166A (ko) | 통증 및 소양증 치료용 방법, 조성물 및 키트 | |
| RU2718049C2 (ru) | Замещенные триаозлы и способы, касающиеся их | |
| Gupta et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some substituted 1, 2, 4-thiadiazoles | |
| EP1084098A1 (en) | Inhibitors of the anandamide transporter as analgesic agents | |
| DK2247571T3 (en) | DERIVATIVES OF aminoalkanols, METHOD FOR OBTAINING aminoalkanols AND THEIR USE | |
| Kamiński et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of new N-phenyl-2-(4-phenylpiperazin-1-yl) acetamide derivatives | |
| JP2002502375A (ja) | 脳アミロイドーシスを治療するための薬物 | |
| Park et al. | Chimeric agents derived from the functionalized amino acid, lacosamide, and the α-aminoamide, safinamide: evaluation of their inhibitory actions on voltage-gated sodium channels, and antiseizure and antinociception activities and comparison with lacosamide and safinamide | |
| PL220733B1 (pl) | Nowe alkanoloamidowe pochodne kwasu cynamonowego oraz zastosowanie alkanoloamidowych pochodnych kwasu cynamonowego do wytwarzania leków | |
| Wang et al. | Merging structural motifs of functionalized amino acids and α-aminoamides results in novel anticonvulsant compounds with significant effects on slow and fast inactivation of voltage-gated sodium channels and in the treatment of neuropathic pain | |
| AU763245B2 (en) | Anticonvulsant and central nervous system-active bis(fluorophenyl)alkylamides | |
| Obniska et al. | Synthesis and Anticonvulsant Properties of New Mannich Bases Derived from 3‐Aryl‐pyrrolidine‐2, 5‐diones. Part 1 | |
| WO2005067930A2 (en) | Serotonin receptor antagonists for the treatment of neurological disease | |
| Gunia et al. | Preliminary evaluation of anticonvulsant activity of some aminoalkanol and amino acid cinnamic acid derivatives | |
| US20230365544A1 (en) | Small molecule inhibitors of calcium channel activity and uses thereof | |
| CN104411683A (zh) | 新颖的胆囊收缩素受体配体 | |
| CN1101382C (zh) | 10,11－二氢－10－氧－5H－二苯并/b,f/氮杂䓬－5－甲酰胺衍生物 | |
| RU2643091C2 (ru) | Производные оксимов 4-бензоилпиридина, обладающие противосудорожной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний | |
| EP1487787B1 (en) | Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxyalkyl tetramethylcyclopropane-carboxamide, having anti-epileptic and method for their preparation | |
| Guan et al. | N-palmitoylethanolamide derivatives: synthesis and studies on anticonvulsant and antidepressant activities | |
| Lee et al. | Substituted N-(biphenyl-4′-yl) methyl (R)-2-acetamido-3-methoxypropionamides: Potent anticonvulsants that affect frequency (use) dependence and slow inactivation of sodium channels |