CN104411683A - 新颖的胆囊收缩素受体配体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的式(I)的化合物：其中X选自氢、卤素或取代基，并且R选自氢、卤素、苯基、芳基，如所说明的，并且Y选自H、羟基，如所说明的，并且R1选自H、甲基、烷基、C1-18直链的、支链的或环状的饱和的、不饱和的和芳族的烃基，所述芳族基团可以是杂环的、环状的或无环的并且其可以任选地被烷基、炔氧基羰基、芳基、苄基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基、所述氧基、羰基和氧羰基部分的硫等同物以及氧代取代，如所说明的。本发明还涉及它们作为CCK受体配体和CCK拮抗剂的用途以及它们的医学应用。

Description

新颖的胆囊收缩素受体配体
技术领域
本发明涉及新颖的5-羟基-5-芳基-吡咯-2-酮类、它们的制备以及它们作为非肽CCK配体、特别在其药物制剂中的用途。
发明背景
胆囊收缩素(CCK)充当抗阿片肽。CCK最初被描述为在胃肠(GI)道的内分泌细胞中发现的调节激素。某些CCK与参与胃酸和胃蛋白酶分泌的控制的胃泌素共享共同的氨基酸序列。还已经发现CCK遍布中枢神经系统(CNS)，其中CCK充当很多重要功能的神经递质和/或调质。有多种已知的CCK结构，其根据CCK包含的氨基酸的数目来鉴别。例如，CCK-8-仅具有八个氨基酸的天然存在的主要CCK肽是最小的完全活性序列。尽管少量的CCK-4也已经被报告。
CCK在脊椎动物的生理学和病理学中具有多种功能。药物和生物技术已经利用CCK的病理性质来开发阻止这些性质以递送保健和健康的分子。例如，CCK在人胰腺癌细胞系中的基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的侵袭性和产生中起到重要作用。侵袭的途径可能与由CCK调节的那些细胞系的MMP-9有关。
胃肠激素CCK对胃肠道发挥多种作用，包括生长的调节。已经报告激素诱发胰腺的肥大和增生并且提高动物中化学诱发的胰腺癌发生。通过由抑制胰蛋白酶营养素诱发肠内蛋白酶和胆汁盐的缺乏来刺激内源性CCK分泌，结合胆汁盐的药物或外科手术干预也能够刺激大鼠的生长和肿瘤形成。在人类中，显示增加胰腺癌风险的因素比如高脂饮食和高蛋白饮食或胃切除术对刺激血浆CCK分泌是已知的。已经证明CCK的受体在人胰腺癌中，并且已经证明CCK增进胰腺异种移植物生长以及胃癌和胆管癌的生长。
CCK的作用通过两种G蛋白偶联受体(GPCR)来调节。G蛋白偶联受体被称为A型和B型，这反映了它们分别在消化道中和在脑中的优先定位。最近，这些受体已经分别被重新命名为CCK1和CCK2，尽管关于本发明，原始名称还在下文中被使用。两种CCK受体亚型的分子克隆-一个来自大鼠胰腺和人胰腺且一个来自人脑，已经证实CCK受体的药理学分类。CCK1和CCK2受体在外周神经系统中相对于在中枢神经系统中的差异性分布不是绝对的，因为还已经示出CCK1受体在包括脊髓的CNS的离散区域中表达，特别是在灵长类动物中。
CCK1受体在脑中的功能知之甚少，然而已知CCK2受体调节焦虑、恐慌发作、饱腹感和疼痛。因此，CCK受体和胃泌素的拮抗剂已经被用于预防和治疗CCK-相关的和/或胃泌素相关的紊乱。正如CCK和胃泌素的生物活性有某些重叠，拮抗剂也倾向于对两种受体具有亲和力。
选择性的CCK受体拮抗剂本身在治疗食欲调节系统的CCK-相关的紊乱上以及在加强和延长阿片剂调节的镇痛上是有用的，从而在治疗疼痛中具有效用，而选择性的胃泌素拮抗剂在调节CNS行为(如用于胃肠肿瘤的缓和剂)上以及在治疗和预防人和动物的GI系统的胃泌素相关的紊乱上是有用的，所述紊乱比如消化性溃疡、佐-埃综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)、鼻窦G细胞增生和其中降低的胃泌素活性具有治疗价值的其他状况。而且，因为CCK和胃泌素还对某些肿瘤具有营养效果，所以CCK和胃泌素的拮抗剂在治疗这些肿瘤上是有用的。
已经报告多种化学种类的CCK-受体拮抗剂。这些包括：吡咯烷酮，其对CCKB受体显示良好选择性(Howbert，JJ等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，875-880)；脲基乙酰胺，其为对CCKB/胃泌素受体有效和有选择性的配体(WO 91/113874)；脲基苯氧基乙酰苯胺(Takeda，Y.等人；Chem.Pharm Bull.1998，46，951-961)；脲基甲基氨甲酰基苯酮(Hagishita，S.；等人，Bioorg.MedChem.1997，5，1695-1714)；和脲基苯并二氮卓衍生物(Evans，B.E.；等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1986，83，4918-4922)。
附图描述
CCK B拮抗剂(实施例8)不显示显著的曲马多增强作用。苯乙基-衍生物(实施例5)具有曲马多镇痛效果的4倍的增强作用。对于环戊基-衍生物(实施例7)观察到类似但较小的活性。
异丁基衍生物在0.1mg/kg剂量下显示显著的抗焦虑效果，其在0.5mg/kg剂量下类似于在1mg/kg剂量下的标准的抗焦虑的地西泮。
实施例8的异丁基衍生物与标准的抗抑郁药相比，在10mg/kg剂量下显示良好的抗抑郁性质。在强迫游泳测试中，0.5mg剂量的特特拉姆酸(tetramic acid)具有比标准的去甲丙咪嗪更大的幅度。
本发明概述
本发明的目的是提供新颖的5-羟基-5-芳基-吡咯-2-酮类衍生物(其优选地充当CCK配体)及其药物制剂。
根据本发明，提供式(I)的化合物：
其中
X选自氢、羟基、卤素、取代的或未被取代的环状部分和杂环部分、取代的或未被取代的直链或支链的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烯基、烯氧基(alkenyloxy)、烯基羰基、烯氧羰基、炔基、炔氧基、炔基羰基、炔氧羰基、芳基、苄基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基和所述氧基、羰基和氧羰基部分的硫等同物或如Y、R和R1定义的。
Y选自H、羟基、硫代、取代的N、如R、R1和X中定义的。
R选自氢、卤素、酰胺、取代的或未被取代的环状部分和杂环部分、苯基、芳基、取代的或未被取代的直链或支链的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烯基、烯氧基、烯基羰基、烯氧羰基、炔基、炔氧基、炔基羰基、炔氧羰基、芳基、苄基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基和所述氧基、羰基和氧羰基部分的硫等同物，以及如R1、Y和X中定义的。
R1选自H、甲基、烷基、芳基、取代的芳基、苄基、C1-18直链的、支链的或环状的饱和的、不饱和的和芳族的烃基，所述芳族基团可以是杂环的、环状的或无环的并且其可以任选地被烷基、烷氧基或卤素取代；或者R1和R2当与它们连接的N-原子合在一起时可以形成包含N的饱和的、不饱和的或部分不饱和的环系统，所述环系统包含选自C、N和O的3至10个环原子，在环的任何位置处被取代基任选地取代，所述取代基选自：卤素、取代的或未被取代的环状部分和杂环部分、取代的或未被取代的直链或支链的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烯基、烯氧基、烯基羰基、烯氧羰基、炔基、炔氧基、炔基羰基、炔氧羰基、芳基、苄基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基，和所述氧基、羰基和氧羰基部分的硫等同物，以及如对其他取代基定义的及其任何可能的组合。
优选地，所述包含烷基的部分和包含芳基的部分，更优选地为连接至芳族系统的C2-C12并且最优选地为苯乙基或取代的苯乙基。
R的优选取代基为苯基、由R1形成的取代的苯基、烷基或烷氧基、苯基、苄基、苯基(C2-4)烯基、苯氧基、苄氧基、卤素、氧代或烷氧羰基。
芳族系统上的合适的取代基为甲基、卤素、苄基、苯基、烷氧羰基和氧代。优选地，所述杂环为单取代或双取代的。
优选地，X是H、卤素(F、Br、Cl、I)或甲基。
优选地，R是H、苯基、卤素、取代的苯基、芳基和双芳基、取代的芳基和杂芳基。
将理解的是，式(I)意图包括所有可能的异构体，包括光学异构体及其混合物，包括外消旋体。还将理解的是，式(I)意图包括所有可能的多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或其任何组合。此外，本发明在其范围内包括式(I)的化合物的前药。一般来说，这类前药将是式(I)的化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成需要的式(I)的化合物。用于合适的前药衍生物的选择和制备的常规程序例如在“Design of Prodrugs”，编辑H.Bungaard，Elsevier，1985中被描述。
本发明的范围还延伸至式(I)的化合物的盐、特别是生理学上可接受的盐和水合物。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括例如从无毒无机酸或有机酸形成的式(I)的化合物的常规无毒的盐或季铵盐。式(I)的药学上可接受的盐还包括从碱形成的那些盐，所述碱比如碱金属或碱土金属氢氧化物，有机碱比如胺或季铵氢氧化物。以下给出显示显著的CCK拮抗性质的某些合成的化学结构。
本发明还在于第一方面的化合物作为CCK受体配体和/或作为CCK拮抗剂的用途。优选地，所述用途为作为选择性的或混合的CCK1配体或CCK2配体。更优选地为如Lattmann等人报告的混合拮抗剂。
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Eric Lattmann，Yodchai Boonprakob和Jintana Sattayasai(2008)
Part 2.Long term in vivo/in vitro evaluation of the Cholecystokinin antagonists：N-(5-methyl-3-oxo-1，2-diphenyl-2，3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-N′-phenylureaMPP and carboxamide MPM(2008)Drug Discov Ther.2，(6)344-352.]
式(I)的化合物通过充当CCK-受体配体拮抗CCK的能力使这些化合物用作治疗和预防其中可能涉及CCK和/或胃泌素的紊乱的药物学剂。
因此，本发明在第二方面在于通过施用治疗有效量的本发明的第一方面的化合物预防或治疗受CCK相关的状况折磨的哺乳动物或者预防处于CCK-相关的状况的危险的哺乳动物的方法。
本发明还在于包括与其药学上可接受的载体混合的所述第一方面的化合物的药物制剂。
本发明还在于第一方面的化合物在制备药物、特别是用于预防或治疗或预防CCK-相关的紊乱的药物中的用途。
CCK-相关的状况的实例包括：GI紊乱，尤其比如肠易激综合症、克罗恩氏病、胃食管反流疾病或溃疡、胰或胃分泌过量、急性胰腺炎或运动紊乱；由CCK与多巴胺的相互作用引起的CNS紊乱，比如精神抑制紊乱、迟发性运动障碍、帕金森氏病、精神病或抽动秽语综合症(Gilles de laTourette syndrome)；食欲调节系统的紊乱；佐-埃综合征；鼻窦G细胞增生；或疼痛(阿片类镇痛的增强)，包括神经性疼痛。
阿片剂抗性的严重临床疼痛的预防和治疗可以代表CNS应用的重要方面，但基于CCK和前脑中的多巴胺之间的相互作用的其他应用也可以值得临床研究。
本发明的化合物还可以用于治疗或预防另外的中枢神经系统紊乱，包括神经系统紊乱和精神病学紊乱。这类中枢神经系统紊乱的实例包括其中涉及CCK的焦虑紊乱和恐慌紊乱。中枢神经系统紊乱的另外的实例包括恐慌综合症、预期焦虑、恐怖性焦虑、恐慌焦虑、慢性焦虑和内源性焦虑。
关于作为抗抑郁药、抗焦虑药、镇痛药的使用的广泛研究被公布于E.Lattmann等人的文献中。
本发明的化合物还可以用于预防和治疗肿瘤紊乱。这类肿瘤紊乱的实例包括小细胞腺癌和中枢神经系统的神经胶质细胞与神经元细胞的原发性肿瘤。这类腺癌和肿瘤的实例包括但不限于：下食道肿瘤；胃肿瘤；肠肿瘤；结肠肿瘤和肺肿瘤，包括小细胞肺癌、胰腺癌以及其他。
本发明的化合物还可以用于控制眼睛的瞳孔收缩。化合物可以用于眼睛检查和和眼内手术期间的治疗目的，以便预防瞳孔缩小。化合物还可以被用来抑制与虹膜炎、葡萄膜炎和创伤结合发生的瞳孔缩小。
本发明的化合物还可以用来预防或治疗进食紊乱、体重、脂肪和肌肉质量相关的问题，比如肥胖、厌食、恶病质、肌肉减少症以及其他。
本发明的化合物还可以用于预防或治疗由慢性治疗或滥用药物或酒精产生的戒除响应。这些药物包括但不限于可卡因、醇或尼古丁。
CCK拮抗剂增强阿片剂的拮抗活性(Lattmann等人)。
本发明的化合物还可以用作例如治疗和/或预防神经退行性紊乱的神经保护剂，所述神经退行性紊乱由于病理学状况而出现，所述病理学状况比如中风、低血糖、脑性麻痹、短暂性脑缺血发作、心肺手术或心脏停搏期间的脑缺血、围产期窒息、癫痫、亨延顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏病、橄榄-脑桥小脑萎缩、比如由于溺水的缺氧、脊髓和头部损伤、以及由于神经毒素(包括环境神经毒素)的中毒。
本发明的化合物可以用来预防和/或治疗炎症或自动免疫紊乱，比如银屑病、皮炎、哮喘以及其他。
施用至患者的剂量将通常由处方医生确定并且将通常根据年龄、体重和个别患者的反应以及患者的症状的严重程度变化。然而，在大多数情况下，有效治疗的日剂量将在以单剂量或分剂量施用的从约0.05mg/kg体重至约50mg/kg体重、以及优选地从约0.5mg/kg体重至约20mg/kg体重的范围中。然而，在某些情况下，使用在这些限值范围之外的剂量可能是必要的。
在肠易激综合症的治疗中，例如，0.1mg/kg至10mg/kg的CCK拮抗剂可以每天分成两剂量(b.i.d.)经口施用(p.o.)。在治疗胃排空延迟时，剂量范围将可能是相同的，尽管药品可以经静脉(i.v.)或经口施用，使用i.v.，剂量由于较好的可利用性可能倾向于稍微较低。急性胰腺炎可能优先以i.v.形式被治疗，然而痉挛和/或食道反射(reflex oesophageal)、慢性胰腺炎、后迷走神经切断腹泻、与胆道运动障碍相关的厌食或疼痛可能需要p.o.形式的施用。
在恐慌综合症、恐慌紊乱、焦虑紊乱等的有效治疗中，优选地约0.05mg/kg至约1.0mg kg的CCK拮抗剂可以以每天单剂量或分剂量(b.i.d.)经口施用(p.o.)。其他施用途径也是合适的。
对于直接引入痛觉缺失、感觉缺失或疼痛感觉的丧失，通过腹腔内施用的有效剂量范围优选地从约100ng/kg至约1mg/kg。经口施用是可选的途径，以及其他。
虽然对于活性成分作为未加工的化学品来单独施用是可能的，但优选的是使其作为药物制剂来提供。用于兽医用途和用于人类医疗用途的本发明的制剂包括与其药学上可接受的载体结合的活性成分以及任选地其他治疗成分。载体必须是在与制剂的其他成分相容并且不有害于其接受者的意义上的“可接受的”。
便利地，制剂的单元剂量包含在0.1mg和1g之间的活性成分。优选地，制剂适合于每天施用从一至六次比如两至四次。对于局部施用，活性成分优选地包括制剂的按重量计1％至2％，但活性成分可以包括差不多10％w/w。适合于经鼻或经口腔施用的制剂一比如下文描述的自推进粉末分配制剂可以包括0.1％w/w至20％w/w，例如约2％w/w的活性成分。
制剂包括呈适合于经口、经眼、直肠、肠胃外(包括皮下、阴道、腹腔、肌肉内和静脉内)、关节内、局部、经鼻或经口腔施用的形式的那些制剂。
本发明适合于口服的制剂可以呈离散单元的形式，比如胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂，每个单元包含预先确定量的活性成分；呈粉末或颗粒的形式；呈水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式；或呈水包油乳剂或油包水乳剂的形式。活性成分还可以呈大丸剂、药糖剂或糊剂的形式。对于这类制剂，活性成分在媒介物中的一系列稀释物是合适的，比如从1％至99％、优选地5％至50％并且更优选地10％至25％的稀释物。取决于稀释的水平，制剂将在室温(在约20℃左右)下为液体或低熔点固体。
用于直肠给药的制剂可以呈包含活性成分和比如可可脂的载体的栓剂的形式、或呈灌肠剂的形式。
适合于肠胃外给药的制剂包括优选地与接受者的血液等渗的活性成分的如上所述的溶液、悬浮液或乳剂，便利的无菌水性制剂。
适合于关节内给药的制剂可以呈活性成分的无菌水性制剂的形式，其可以为微晶形式，例如，呈水性微晶悬浮液的形式或作为胶束分散体或悬浮液。特别对于关节内给药和眼内给药两者，脂质体制剂或可生物降解聚合物系统还可以用来提供活性成分。
适合于局部给药的制剂包括：液体或半液体制剂，比如搽剂、洗剂或敷剂剂(application)；水包油或油包水乳剂，比如乳霜、软膏或糊剂；或溶液或悬浮液，比如滴剂。例如，对于眼内给药，活性成分可以以如例如0.1％-1.0％的溶液的含水滴眼剂的形式存在。
根据本发明的滴剂可以包括无菌水溶液或油溶液。适合于包含在滴剂中的防腐剂、杀菌剂和杀真菌剂是苯汞盐(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。用于制备油溶液的合适溶剂包括甘油、经稀释的醇和丙二醇。
根据本发明的洗剂包括适合于应用于眼的那些。眼用洗剂可以包括无菌水溶液，其任选地包含通过类似于用于制备滴剂的那些方法的方法制备的杀菌剂或防腐剂。应用于皮肤的洗剂或搽剂还可以包括：加速干燥和冷却皮肤的剂，比如醇；或软化剂；或润肤霜，比如甘油；或油，比如蓖麻油或花生油。
根据本发明的乳霜、软膏或糊剂是用于外敷的活性成分在基体中的半固体制剂。基体可以包括以下中的一种或更多种：硬石蜡、软石蜡或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘液；油，比如植物油，例如扁桃油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物；或脂肪酸连同醇比如丙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯。制剂还可以包括合适的表面活性剂，比如阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂，比如乙二醇或其聚氧化乙烯衍生物。比如天然树胶的悬浮剂可以任选地与其他无机材料比如硅质二氧化硅(silicaceous silica)和其他成分比如羊毛脂结合。
适合于施用于鼻或口腔的制剂包括适合于吸入或吹入的那些制剂，并且包括粉末制剂、自推进制剂和喷雾制剂比如气溶胶和喷雾剂。当制剂被分散时，其优选地具有在10μm至200μm的范围的粒度。
这类制剂可以呈精细粉碎的粉末的形式，以用于从粉末吸入装置或自推进粉末分配制剂的肺部给药，其中作为精细粉碎的粉末的活性成分可以构成制剂的高至99.9％w/w。
自推进粉末分配制剂优选地包括固体活性成分的分散粒子和在大气压力下具有低于18℃的沸点的液体推进剂。通常，推进剂构成制剂的50％w/w至90％w/w而活性成分构成制剂的0.1％w/w至20％w/w，例如约2％w/w。
在这类自推进制剂中的药学上可接受的载体可以包括除推进剂之外的其他成分，特别是表面活性剂或固体稀释剂或两者。表面活性剂是合意的，因为它们防止活性成分颗粒的团聚并且维持活性成分在悬浮液中。尤其有价值的表面活性剂为液体非离子型表面活性剂和固体阴离子型表面活性剂或其混合物。合适的液体非离子型表面活性剂为具有低于10的亲水亲油平衡值(HLB，参见Journal of the Society of Cosmetic Chemists第1卷第311-326页(1949))的那些表面活性剂，特别脂肪酸与脂肪族多羟基醇的酯和偏酯。液体非离子型表面活性剂可以构成制剂的从0.01％w/w直到20％w/w，尽管优选地其构成制剂的1％w/w以下。合适的固体阴离子型表面活性剂包括二烷基磺基丁二酸和烷基苯磺酸的碱金属盐、铵盐和胺盐。固体阴离子型表面活性剂可以构成制剂的从0.01％w/w直到20％w/w，尽管优选地在组合物的1％w/w以下。固体稀释剂可以有利地包含入这类自推进制剂中，其中活性成分的密度与推进剂的密度大体上不同；而且，它们帮助维持活性成分在悬浮液中。固体稀释剂呈细粉形式，优选地具有与活性成分的颗粒的粒度相同数量级的粒度。合适的固体稀释剂包括氯化钠、硫酸钠和糖。
本发明的制剂还可以呈自推进制剂的形式，其中活性成分存在于溶液中。这类自推进制剂可以包括活性成分、推进剂和共溶剂以及有利地抗氧化剂稳定剂。合适的共溶剂为低级烷基醇及其混合物。共溶剂可以构成制剂的5％w/w到40％w/w，尽管优选地小于制剂的20％w/w。抗氧化剂稳定剂可以被包含入这类溶液-制剂中以抑制活性成分变质并且便利地为碱金属抗坏血酸盐或亚硫酸氢盐。它们优选地以制剂的高至0.25％w/w的量存在。
本发明的制剂还可以呈活性成分的水溶液或稀释酒精溶液、任选地无菌溶液的形式，供在雾化器或喷雾器中使用，其中加速的空气流被用来产生由溶液的小滴组成的细雾。这类制剂常常包含调味剂比如糖精钠和挥发油。缓冲剂比如偏亚硫酸氢钠和表面活性剂也可以被包括在还应包含防腐剂比如甲基羟基苯甲酸酯的这类制剂中。
其他适合于鼻腔给药的制剂包括具有20微米至500微米的粒度的粉末，其以采取鼻烟的方式来施用，即通过从紧密握住的粉末容器经由鼻腔通道直到鼻子的快速吸入。
除上述成分之外，本发明的制剂可以包括一种或更多种另外的成分，比如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂例如甲基羟基苯甲酸酯(包括抗氧化剂)、乳化剂以及类似物。用于本发明的制剂的特别优选的载体或稀释剂为C18至C24单不饱和脂肪酸比如油酸的低级烷基酯，例如油酸乙酯。其他合适的载体或稀释剂包括癸酸酯或辛酸酯或甘油三酯或其混合物，比如根据商标名称Miglyol出售的那些辛酸/癸酸甘油三酯，例如Miglyol 810。
由于这些化合物对动物CCK的功能起反作用，所以它们还可以被用作饲料添加剂来增加动物的食物摄取，比如以从约0.05mg/kg体重至50mg/kg体重的日剂量。
本发明现在将仅通过实施例的方式来进一步描述。
式(I)的化合物可以通过经适当取代的呋喃-2(5H)-酮类与相应的胺的反应来制备，如以下方案1中图示的。
吡咯酮类的实施例1-19根据实施例1和2来制备并且实验细节被包括在选择的实施例中。
在对位的氯取代基增强CCK结合亲和力。取代基R能够实现分子的结合亲和力并且允许控制CCKACCK B选择性。
起始材料为可商购的糠氯酸、糠溴酸和糠醛。糠醛根据公布的方法可以被转化成5-羟基-4-氯-2(5H)-呋喃酮。
第一步是结构单元的制备。
从1880至1905，由Hill和Simonis对糠氯酸的化学进行深入研究，但直到20世纪50年代由Mowry再次进一步研究[Mowry，D.T.，(1950)，J.Am.Chem.Soc.2535-3537和Mowry，D.T.，(1953)，J.Am.Chem.Soc.1909-1910]。Mowry声明，糠氯酸被认为是二氯马来酸的半醛状态并且被认为以开环和闭环形式存在。
3，4-二氯-5-苯基呋喃-2(5H)-酮的制备
利用氟瑞德-克来福特反应条件来根据由Semonsky等人的公布的方法[Semonsky，M.；Rockova，E.；Cerny，A.；Kakac，B.和Macek，K.(1961)，Collec.Czech.Chem.Commun.27，1939-1954.]制备3，4-二氯-5-苯基呋喃-2(5H)-酮。糠氯酸与氯化铝一起被溶解在苯中，苯起溶剂和试剂两者的作用。混合物被允许在惰性条件下在RT搅拌3天。在完成之后，棕色油从乙醇重结晶以给出54％收率的白色晶体。产品的分析最初通过其中MS+H正好可察觉的APCI+质谱法来实现，并且随后通过1H和13C NMR光谱两者来证实。因此制备氯化的2(5H)-呋喃酮类。
一般合成方法
使用的大多数化学品从实验室和化学品商店来获得。剩余物从AldrichCatalogue Handbook of Fine Chemicals and Lancaster 1999/2000/2001来订购。
质谱分析使用Hewlett-Packard 5989b四极仪器通过负模式或正模式的大气压化学电离(APCI)来获得。该四极仪器连接至具有自动注射的电喷雾59987A单元(Hewlett-Packard 1100连续自动进样器)。样品溶解于HPLC级甲醇、甲苯或乙腈中。
在Brucker AC 250仪器上在250MHz操作下用溶剂参考峰或TMS校准来获得质子NMR谱和碳NMR谱两者。
在Mattson 300FTIR分光光度计上从KBr盘来绘制IR谱。熔点从斯图尔特科学熔点(SMP1)记录并且为未校正的。
分析薄层色谱法使用铝板、硅胶60F254来获得并且使用紫外光可视化。
制备色谱法在来自Aldrich的250μm20x20cm硅胶TLC板上进行。
小规模溶液合成在包括来自Radleys的12-位平行反应站和回流头，以及12x挠性管的平行反应站(RR 98030)上，在来自IKA Labortechnik的具有IKATRON ETS D3温度控制器的RCT基本加热板上或使用加热块(TECHNE Dri-block DB-3A)来进行。
4-氯-5-羟基-5-芳基-1，5-二氢-吡咯-2-酮类的制备
化合物根据方案1来制备并且对于目标分子的合成的一般方法在以下概述。
一般方法：
将相关的胺(3倍过量)添加至结构单元(0.7mol)在乙醚(10ml)中的溶液并且使其在冰上搅拌30分钟。其被允许随着时间加热直到RT。所得到的混合物被倾倒到5ml水中并且通过分液漏斗分离。混合物用水洗涤三次。有机层经硫酸镁干燥并且在真空下去除溶剂。所有的化合物给出穿过柱(80％乙醚，20％石油醚)的油性固体。所得到的部分在真空下从过量溶剂中干燥以产生晶体。
活性分子
实施例1
4-氯-1-环丙基-5-羟基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝83％
熔点：177-179℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.24
分子量：249.7
分子式：C13H12ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，250/252(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.31-7.49(ArH，5H)，6.09(s，CH)，3.41-3.50(C-OH)，2.08-2.21(m，N-CH)，0.95-1.04&0.38-0.69(m，CH2，4H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝167.4(C＝O)，154.8(C-Cl)，135.2(ArC)，129.2(2xArC)，128.8(2xArC)，126.1(ArC)，122.2(CH-CCl)，93.5(C-OH)，22.6(N-CH)，3.8，5.1(CH2，2C)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3416，3260，3105，3011，2363，2338，1671，1602，1490，1450，1409，1369，1256，1144，1032，939，833，752，702cm-1.
实施例2
4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-5-羟基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝49％
熔点：168-171℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.19
分子量：313.8
分子式：C18H16ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，314/316(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.41-7.52(m，Ar-H，2H)，7.30-7.38(m，Ar-H，3H)，7.18(s，Ar-H，1H)，6.92-7.01(m，Ar-H，2H)，6.38(s，CH-O)，3.68-3.73(bs，C-OH)，2.13-2.27(m，CH3，6H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝168.9(C＝O)，159.7(C-Cl)，136.9(ArC)，135.1(ArC)，132.4(ArC)，129.9(ArC)，129.0(2xArC)，126.9(ArC)，126.1(2xArC)，123.0(ArC)，122.2(CH-CCl)，93.5(C-OH)，19.9(Ar-CH3)，19.3(Ar-CH3)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3517，3357，3114，2840，2674，2361，2342，1678，1607，1464，1412，1361，1208，1138，1071，988，755，700cm-1.
实施例3
4-氯-5-羟基-1-异丙基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝79％
熔点：163-165℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.26
分子量：251.7
分子式：C13H14ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，252/254(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.40-7.51(m，ArH，5H)，6.14(s，CH)，3.71-3.79(bs，OH)，3.42-3.59(m，N-CH，J＝7.5Hz)，1.33-1.48&1.21-1.28(d，CH3，6H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝167.5，155.0，135.0，(ArC)，129.1(2xArC)，128.5(2xArC)，126.4(ArC)，122.4(CH-CCD，93.4(C-OH)，45.6(N-CH)，21.1，20.0(CH3，2xC)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3227，2990，2940，2365，2350，1956，1693，1615，1456，1428，1247，1131，1072，1009，934，847，747，697cm-1.
实施例4
4-氯-5-羟基-1-甲基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝75％
熔点：146-148℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.26
分子量：223.7
分子式：C11H10ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，224/226(M+)m/z
1H NMR(DMSO-d6)250MHz：δ＝7.29-7.48(m，ArH，5H)，6.49(s，CH)，2.08(s，CH3)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝168.1(C＝O)，156.4(C-Cl)，134.1(ArC)，129.4(2xArC)，128.9(2xArC)，126.2(ArC)，121.3(CH-Cl)，92.6(C-OH)，24.5(CH3)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3224，3110，2952，2820，2617，2375，2339，1975，1697，1605，1453，1438，1258，1207，1065，992，856，764，704cm-1.
实施例5
4-氯-5-羟基-1-苯乙基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝49％
熔点：155-158℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.21
分子量：313.8
分子式：C18H16ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，314/316(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.09-7.53(m，ArH，10H)，6.20(s，CH)，3.64-3.79(m，N-CH2，1H)，2.88-3.29(m，重叠OH&Ar-CH2，3H)，2.60-2.75(m，N-CH2，1H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝168.0(CO)，155.7(C-Cl)，139.0(ArC)，134.6(ArC)，129.4(2xArC)，128.85(2xArC)，128.84(2xArC)，128.6 126.6(2xArC)，126.2(2xArC)，121.8(CH-CCl)，92.7(C-OH)，41.9(N-CH2)，34.6(Ar-CH2)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3433，3246，2929，2366，2334，1681，1658，1607，1455，1406，1251，1151，1128，1066，931，753，699cm-1.
实施例6
4-氯-1-己基-5-羟基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝51％
熔点：173-175℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.28
分子量：293.8
分子式：C16H20ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，294/296(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.40-7.52(m，ArH，5H)，6.15(s，CH)，4.76-4.82(bs，OH)，3.28-3.49(m，CH2，1H)，2.91-3.08(m，CH2，1H)，1.09-1.59(m，CH2，重叠，8H)，0.78-0.92(t，CH3，J＝7.1Hz)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝168.0(CO)，155.6(C-Cl)，134.9(ArC)，129.2(2xArC)，128.7(2xArC)，126.2(ArC)，121.8(CH-Cl)，93.0(C-OH)，40.2，31.3，28.7，26.8，22.5(CH2，5xC)，14.0(CH3)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3245，2930，2865，1689，1658，1494，1453，1412，1365，1321，1150，1069，927，753，696cm-1.
实施例7
4-氯-1-环戊基-5-羟基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝81％
熔点：180-182℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.26
分子量：277.8
分子式：C15H16ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，278/280(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.39-7.61(m，ArH，5H)，6.08(s，CH)，4.77-4.92(bs，OH)，3.49-3.68(m，N-CH，J＝8.9Hz)，1.98-2.17(m，CH2)，1.71-1.96(m，CH2，4H)，1.36-1.55(m，CH2，4H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝167.2(C＝O)，155.0(C-Cl)，135.2(ArC)，129.1(2xArC)，128.6(2xArC)，126.5(ArC)，122.2(CH-CCl)，93.3(C-OH)，54.3(N-CH)，30.0(CH2)，28.8(CH2)，24.5，24.4(CH2，2xC)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3220，2961，2877，2373，2341，1684，1613，1448，1426，1248，1199，1141，1070，934，850，750，701cm-1.
实施例8
4-氯-5-羟基-1-异丁基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝85％
熔点：167-169℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.27
分子量：264.7
分子式：C14H16ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，266/268(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.38-7.51(m，ArH，5H)，6.24(s，CH)，4.79-4.98(bs，OH)，3.23-3.32&2.18-2.29(dd，CH2，J＝8.1Hz，2H)，1.71-1.90(m，CH-CH2，J＝7.4Hz)，0.76-0.96(m，CH3，6H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝168.5(C＝O)，155.7(CH-CCl)，137.1(ArC)，129.2，128.7，126.2(5xArC)，121.7(CH-CCl)，93.1(C-OH)，47.6(CH2)，27.5(CH-CH2)，20.4(CH3，2xC)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3237，3114，2965，2926，2881，2374，2343，1675，1614，1460，1416，1299，1251，1202，1150，1072，1027，878，758，696cm-1.
晶体数据-(对于从甲醇重结晶的样品的结构，参见章节4.2.2)
P-1
α＝93.049(17)°
β＝94.791(12)°
γ＝107.651(19)°
选择的几何参数
实施例9
1-苄基-4-氯-5-羟基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝71％
熔点：165-167℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.21
分子量：299.8
分子式：C17H14ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，300/302(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.31-7.42(m，ArH，5H)，7.14-7.27(m，ArH，5H)，6.08(s，CH)，4.59-4.70(d，CH2，1H)，3.93-4.09(d，CH2，1H)，3.52-3.79(bs，OH)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝167.9(C＝O)，155.9(C-Cl)，137.6(ArC)，134.4(ArC)，129.3(ArC)，128.7(4xArC)，128.4(2xArC)，128.4(ArC)，127.3(ArC)，126.4(ArC)，93.2(C-OH)，43.4(CH2)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3446，3279，3098，2931，2850，2374，2334，1684，1611，1456，1413，1349，1276，1205，1128，1051，696cm-1.
实施例10a
(主要的)4-氯-5-羟基-5-苯基-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝66％
熔点：162-164℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.23
分子量：313.8
分子式：C18H16ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，314/316(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.34-7.53(ArH，7H)，7.08-7.25(ArH，3H)，5.96(s，CH)，4.16-4.28(q，N-CH，J＝7.9Hz)，2.91-3.37(bs，OH)，1.49-1.58(d，CH3)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝167.3(C＝O)，154.3(C-Cl)，142.5(ArC)，134.7(ArC)，129.4(ArC)，128.7(2xArC)，128.4(2xArC)，127.7(2xArC)，127.3(2xArC)，126.4(ArC)，123.0(CH-CCl)，93.8(C-OH)，53.5(NH-CH)，18.8(CH3)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3241，2983，2932，2863，2366，2347，1686，1661，1614，1494，1456，1425，1356，1258，1202，1025，931，855，755，692cm-1.
实施例10b
(少数的)4-氯-5-羟基-5-苯基-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝8％
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.23
分子量：313.8
分子式：C18H16ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，314/316(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.29-7.53(ArH，7H)，6.95-7.21(ArH，3H)，6.08(s，CH)，4.59-4.78(q，N-CH，J＝7.9Hz)，6.62-2.71(bs，OH)，1.49-1.63(d，CH3)p.p.m.
实施例11
4-氯-1-环己基-5-羟基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝57％
熔点：170-172℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.27
分子量：291.8
分子式：C16H18ClNO2
MS(APCI(+))：193/195(M+1)，292/294(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.26-7.61(m，ArH，5H)，6.08(s，CH)，3.72-3.85(bs，OH)，2.83-3.19(m，N-CH)，1.21-2.07(m，重叠CH2，10H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝163.9(C＝O)，153.9(C-Cl)，135.0(ArC)，129.25(2xArC)，128.9(2xArC)，126.4(ArC)，122.9(CH-CCl)，96.0(C-OH)，53.6(N-CH)，32.8(CH2)，31.1(CH2)，29.8(CH2)，26.2(2xCH2)，24.2(CH2)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3440，2924，2858，2355，2344，1641，1449，1367，1250，1138，1016，996，742，695cm-1.
实施例12
4-氯-5-(4-氯-苯基)-1-环丙基-5-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝72％
熔点：169-171℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.19
分子量：284.1
分子式：C13H11Cl2NO2
MS(APCI(+))：227/229/231(M+1)，284/286/288(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.12-7.32(m，ArH，4H)，5.97(s，CH)，3.98-4.16(bs，OH，1.67-1.82(m，N-CH)，0.24-0.99(m，重叠CH2，4H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝165.8(C＝O)，155.4(C-Cl)，144.2(ArC)，133.7(ArC)，129.0(2xArC)，127.7(2xArC)，122.2(CH-CCl)，91.7(C-OH)，22.6(N-CH)，3.7&5.2(CH2，2xC)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3433，3220，3019，2935，2858，1700，1675，1497，1412，1251，1209，1144，1089，1015，940，844，802，679cm-1.
实施例13
4-氯-5-(4-氯-苯基)-5-羟基-1-异丙基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝69％
熔点：127-130℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.21
分子量：286.2
分子式：C13H13Cl2NO2
MS(APCI(+))：227/229/231(M+1)，286/288/290(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.31-7.48(m，ArH，4H)，6.06(s，CH)，3.33-3.52(m，N-CH)，1.25-1.37&1.10-1.22(d，CH3，6H)，(OH未检测)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝167.1(C＝O)，154.0(C-Cl)，136.7(ArC)，133.4(ArC)，128.9(2xArC)，128.0(2xArC)，123.2(CH-CCl)，92.9(C-OH)，45.6(N-CH)，20.1&21.3(CH3，2xC)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3272，2978，2927，1691，1614，1496，1429，1384，1352，1249，1096，1012，936，846，801，683cm-1.
实施例14
4-氯-5-(4-氯-苯基)-5-羟基-1-甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝66％
熔点：179-181℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.24
分子量：258.1
分子式：C11H9Cl2NO2
MS(APCI(+))：227/229/231(M+1)，258/260/262(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.31-7.42(ArH，4H)，6.06(s，CH)，4.56-4.71(bs，OH)，2.60(s，CH3)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝167.8(CO)，156.0(C-Cl)，135.5(ArC)，132.8(ArC)，129.1(2xArC)，127.8(2xArC)，121.6(CH-CCD，92.2(C-OH)，24.4(CH3)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3429，3102，2970，2932，2857，1677，1611，1494，1475，1431，1202，1151，1091，988，928，811，692cm-1.
实施例15
4-氯-5-(4-氯-苯基)-5-羟基-1-苯乙基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝45％
熔点：145-148℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.18
分子量：348.2
分子式：C18H15Cl2NO2
MS(APCI(+))：227/229/231(M+1)，348/350/352(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.22-7.49(m，ArH，7H)，7.12-7.18(m，ArH，2H)，6.13(s，CH)，3.68-3.79&2.64-2.77(m，N-CH2)，2.88-3.29(m，Ar-CH2)，(OH未检测)p.p.m
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝167.7(C＝O)，155.5(C-CD，138.8(ArC)，135.5(ArC)，133.3(ArC)，129.1(2xArC)，128.8(2xArC)，128.7(2xArC)，127.7(2xArC)，126.7(ArC)，121.9(CH-CCl)，92.3(C-OH)，42.0(N-CH2)，34.5(Ar-CH2)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3421，3228，2925，2848，2370，2338，1684，1658，1606，1461，1406，1248，1190，1097，935，806，697cm-1.
实施例16
4-氯-5-(4-氯-苯基)-1-己基-5-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝49％
熔点：169-172℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.25
分子量：328.2
分子式：C16H19Cl2NO2
MS(APCI(+))：227/229/231(M+1)，328/330/332(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.31-7.43(m，ArH，4H)，6.15(s，CH)，3.24-3.44(m，CH2，1H)，2.67-2.91(m，CH2，1H)，1.04-1.69(m，重叠CH2，8H)，0.74-0.89(t，CH3，J＝6.3Hz)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝165.8(C＝O)，155.7(C-Cl)，140.8(ArC)，136.9(ArC)，129.1(2xArC)，127.8(2xArC)，91.6(C-OH)，40.3(N-CH 2)，30.8(N-CH2-CH2)，29.1(N-CH2-CH2-CH2)，26.8(NH-CH2-CH2-CH2-CH2)，22.6(CH3-CH2)，15.2(CH3)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3446，2935，2863，1698，1413，1252，1200，1138，1092，1013，938，846，814，702cm-1.
实施例17
4-氯-5-(4-氯-苯基)-1-环戊基-5-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝73％
熔点：157-159℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.23
分子量：312.2
分子式：C15H15Cl2NO2
MS(APCI(+))：227/229/231(M+1)，312/314/316(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.32-7.51(ArH，4H)，6.03(s，CH)，4.95-5.03(bs，OH)，3.41-3.62(m，N-CH，J＝9.26Hz)，1.97-2.19(m，CH2)，1.68-1.93(m，重叠CH2，8H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝167.1(C＝O)，154.8(CH-CCl)，135.2(ArC)，133.9(ArC)，128.9(2xArC)，128.0(2xArC)，122.3(CH-CO)，93.0(C-OH)，54.3(N-CH)，30.0&28.9(N-CH-CH2，4xC)，24.5(N-CH-CH2-CH2，2xC)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3407，3276，2968，2922，2883，2379，2339，1691，1491，1429，1367，1249，1203，1092，1013，932，843，787，709cm-1.
实施例18
4-氯-5-(4-氯-苯基)-5-羟基-1-异丁基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝76％
熔点：155-158℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.22
分子量：300.2
分子式：C14H15Cl2NO2
MS(APCI(+))：227/229/231(M+1)，300/302/304(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.30-7.41(m，ArH，4H)，6.19(s，CH)，3.13-3.31(dd，CH2，J＝8.0Hz，1H)，2.49-2.62(dd，CH2，J＝8.0Hz，1H)，1.69-1.83(m，CH，J＝5.8Hz)，0.69-0.80(t，CH3，J＝4.5Hz，6H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝163.3(C＝O)，156.3(CH-CCl)，139.4(ArC)，134.8(ArC)，129.1(2xArC)，127.7(2xArC)，122.3(CH-CCl)，95.0(C-OH)，47.6(CH2)，27.6(CH-CH2)，20.4(CH3，2xC)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3426，3252，2964，2924，2850，1684，1406，1209，1095，817，743，703cm-1.
实施例19
1-苄基-4-氯-5-(4-氯-苯基)-5-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
收率＝59％
熔点：149-152℃
Rf(80％乙醚/20％石油醚)＝0.18
分子量：334.2
分子式：C17H13Cl2NO2
MS(APCI(+))：227/229/231(M+1)，334/336/338(M+)m/z
1H NMR(CDCl3)250MHz：δ＝7.29-7.36(m，ArH，4H)，7.06-7.25(m，ArH，5H)，6.09(s，CH)，4.52-4.60(d，CH2，1H)，3.89-3.98(d，CH2，1H)p.p.m.
13C NMR(CDCl3)250MHz：δ＝167.6(C＝O)，155.4(C-Cl)，137.5(ArC)，135.3(ArC)，133.2(ArC)，129.1(ArC)，129.0(ArC)，128.9(2xArC)，128.6(ArC)，128.4(ArC)，127.9(2xArC)，127.4(ArC)，121.9(CH)，92.6(C-OH)，43.2(CH2)p.p.m.
IR(KBr-盘)υ最大值：3442，2931，2849，2365，2339，1674，1616，1492，1406，1349 1272，1199，1094，1018，817，699cm-1.
生物学评价-[125]I-CCK-8受体结合测定
CCKA和CCKB受体结合测定使用豚鼠大脑皮层(CCKB)和大鼠胰腺(CCKA)来进行。根据由Saita等人描述的改良方法[(1994)，Eur.J.Pharmacol.，269，249-254]来制备雄性豚鼠脑组织。以由Charpentier等人[(1988)，ProcNatl Acad Sci USA，85，1968-1972]描述的类似的方式来制备胰腺膜。简言之，组织在冰冷的蔗糖(0.32M，25ml)中以500rpm被均匀化15个行程(stroke)并且以13000rpm离心10分钟。上清液以13000rpm离心20分钟。所产生的小球以500rpm被重新分散至需要容量的缓冲液并且按等分部分储存在-70℃下。
结合使用放射性配体125I-Bolton-Hunter标记的CCK，NEN在25pM下来实现。样品在20mM Hepes、1mM EGTA、5mM MgCl2、150mm NaCl、0.25mg/ml杆菌肽中在pH 6.5下在RT温育2小时{用膜(0.1mg/ml)}，并且然后通过在1100rpm下离心5分钟来悬浮。膜小球用水来洗涤两次，并且结合放射性在Packard Cobra伽马自动记数器(B5005)中测定。所有结合测定用L-363，260作为内部非特异性标准来进行。还添加对照(无化合物)。所有样品以一式两份进行并且重复两次。所有化合物针对在10μm下的抑制百分比被初步筛选。显示＞35％的平均抑制的样品被稀释至1μm并且重新筛选并且如果有活性则再次稀释。这能够实现吡咯酮类的组的IC50的计算并且包含5-苯基的实施例在以下概述。
选择11种高度多样化的胺的选择物来经历呋喃酮结构单元的5-芳基化-呋喃-2-酮环的羰基处的亲核攻击，导致开环并且重结晶成吡咯-2-酮类。这些包括：其中之一具有手性中心的芳基胺和具有简单烷基侧链和环烷基侧链的胺。这里形成的5-芳基化-5-羟基-吡咯-2-酮类全部包含手性中心并且因此将作为对映异构体存在。为了控制手性胺的立体化学，使用(S)-(-)-苯基乙基胺。形成非对映体，其可以被分离并且生物学测试。异丁胺和其同系物异丙胺也被使用，由于上述胺再次显示与疼痛、抑郁和抗焦虑测定相关的良好活性。
总之，3，4-二氯-5-苯基-5H-呋喃-2-酮类被溶解在乙醚中并且在冰上冷却。将适当的胺添加至冷溶液并且搅拌30分钟，允许反应混合物缓慢加热直到室温。在完成之后，期望的化合物使用柱色谱法(80％乙醚，20％石油醚)来提取并且使用NMR、IR和MS来分析。
所有概述的化合物是化学上稳定的白色晶状分子并且它们以良好的收率形成。
包含手性中心(5-位)的晶状异丙基衍生物通过X射线结晶学来分析。X射线数据可以在实验部分中找到。
该化合物连同这里合成的其他化合物使用1H和13C NMR、MS和IR光谱学来充分表征。
药理学
在这些新颖分子的合成和表征之后，接着是受体结合测定的评估并且结果在以下表中概述(表2)。
表2：结合亲和力
实施例5的苯基乙基衍生物是有效的和混合的CCK拮抗剂。结合通过用对氯苯基替换苯基来增强，并且该观察被确定为关于结构-活性-关系的分析的一般趋势。
长的亲油N-取代基导致结合亲和力的丧失。异丙基衍生物8对CCK B受体显示良好的亲和力。
N上的环烷基取代基显示微摩尔的亲和力，但亲和力没有通过引入氯原子到5位芳基中而被进一步增强。
有趣地，甲基向苄基衍生物的添加提供手性化合物(实施例10a和10b)，其可以通过柱色谱法来容易地分离。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物：
其中
X选自氢、卤素、取代的或未被取代的环状部分和杂环部分、取代的或未被取代的直链或支链的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烯基、烯氧基、烯基羰基和所述氧基、所述羰基和所述氧羰基部分的硫等同物；
Y选自H、羟基、烷氧基、硫氧基或同X、R、R1中定义的一样；
R选自氢、卤素、苯基、取代的苯基、取代的或未被取代的环状部分和杂环部分、取代的或未被取代的直链或支链的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烯基、烯氧基、烯基羰基、烯氧羰基、炔基、炔氧基、炔基羰基、炔氧羰基、芳基、苄基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基，和所述氧基、所述羰基和所述氧羰基部分的硫等同物，或同X、Y、R1中定义的一样；
R1选自H、甲基、苄基、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、C1-18直链的、支链的或环状的饱和的、不饱和的和芳族的烃基，所述芳族基团可以是杂环的、环状的或无环的并且其可以任选地被烷基、烷氧基或卤素取代；或者R1当与它们连接的N-原子合在一起时可以形成包含N的饱和的、不饱和的或部分不饱和的环系统，所述环系统包含选自C、N和O的3至10个环原子，在所述环的任何位置处被取代基任选地取代，所述取代基选自：卤素、取代的或未被取代的环状部分和杂环部分、取代的或未被取代的直链或支链的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烯基、烯氧基、烯基羰基、烯氧羰基、炔基、炔氧基、炔基羰基、炔氧羰基、芳基、苄基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基，和所述氧基、所述羰基和所述氧羰基部分的硫等同物，以及同X、Y、R中定义的一样的。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述包含烷基的部分为C1-C18，优选地C1-C12。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述包含烯基的部分和所述包含炔基的部分为C2-C18，优选地C2-C12。
4.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R1与它们连接的N-原子合在一起形成任选地取代的吡咯烷基、哌啶基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、四氢吡嗪基、二氢吡唑基、吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或吡啶-1-基部分。
5.如权利要求4所述的化合物，其中在由R1形成的所述环系统上的取代基选自C1-6烷基或烷氧基、苯基、苄基、苯基(C2-4)烯基、苯氧基、苄氧基、卤素、氧代和烷氧羰基。
6.如权利要求4或5所述的化合物，其中由R1形成的系统为单取代或双取代的。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1独立地为H、C1-6烷基、烯基、炔基、苄基和环己基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1中的一个为H、C1-6烷基或苄基，并且另一个为C1-6烷基、苯基、苄基或苯基(C2-4)烷基、环己基、1,3-二氢-3H-吡唑基或吗啉-4-基。
9.如任一前述权利要求所述的化合物，其中X选自H、F、Br、Cl、I和甲基。
10.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下式中的一个：
11.在权利要求1至10中任一项所述的化合物作为CCK受体配体和/或作为CCK拮抗剂的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述化合物为选择性的CCK1、CCK2或混合的CCK配体。
13.一种方法，所述方法通过施用治疗有效量的如权利要求1至12中任一项所述的化合物治疗受CCK-相关的状况折磨的哺乳动物或预防处于CCK-相关的状况的危险的哺乳动物。
14.权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防CCK-相关的状况的药物中的用途。
15.如前述权利要求所述的方法，其中所述CCK-相关的状况为GI紊乱、由CCK与多巴胺的相互作用引起的CNS紊乱、其他CNS紊乱；肿瘤紊乱、食欲调节系统的紊乱；佐-埃综合征；鼻窦G细胞增生；或疼痛。
16.如权利要求15所述的方法或用途，其中所述GI紊乱选自肠易激综合症、胃食管反流疾病或溃疡、胰或胃分泌过量、急性胰腺炎或运动紊乱；所述CNS紊乱选自精神抑制紊乱、迟发性运动障碍、帕金森氏病、精神病或抽动秽语综合症，所述其他CNS紊乱选自焦虑紊乱和恐慌紊乱，且所述肿瘤紊乱选自小细胞腺癌和中枢神经系统的神经胶质细胞与神经元细胞的原发性肿瘤。
17.作为CCK拮抗剂并且由其他药理机制支持的这些新颖化合物防范应激相关的老化。
18.化合物增强SE/NE再摄取抑制剂的镇痛效果的用途。
19.这些剂增强阿片剂的镇痛效果的用途。
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