CN1095711A - 新的吡咯啉衍生物，含有它们的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于式(I)的新吡咯啉衍生物及含有
这些化合物的药物组合物。
本发明还涉及上述化合物和组合物的制备方
法。
式(I)化合物具有保护细胞活性和对幽门卷旋
杆菌菌株的抗菌作用。因此，它们可用于预防和/或
治疗食管、胃和十二指肠的炎性和溃疡性疾病。
Description
本发明是关于有治疗活性的式（Ⅰ）的新吡咯啉衍生物及含有这些化合物的药物组合物：
其中：
R代表氢、卤原子、C1-4烷基或硝基;
R1代表氢或C1-4烷基;
R2代表C1-4烷基;
m为1或2;和
n为0或1，
条件是：当n为1时，R1代表氢。
本发明还涉及上述化合物和组合物的制备方法。
这里所用术语“烷基”包括饱和的具有上述定义的碳原子数的直或支链一价碳氢基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
卤素取代基可用氯、溴、氟或碘，优选氯。
令人惊异的是根据本发明的式（Ⅰ）的化合物具有有价值的药理作用。即它们具有胃细胞保护作用和抗菌作用，可用于预防和/或治疗各种食管、胃和十二指肠的炎性和溃疡性疾病。当在病因学上这种病是由病原体细菌幽门卷旋杆菌（Helicobacter pylorus）引起的感染时，式（Ⅰ）的化合物特别有效。
因此，本发明也涉及预防和治疗脯乳动物（包括人）的各种食管、胃和十二指肠的溃疡性疾病的方法，其中包括给所述脯乳动物使用有效治疗量的式（Ⅰ）的化合物。
根据本发明的化合物的生物作用用下述实验来说明。
1）含酸醇引起的胃损害实验
使用A.Robert的方法〔Gastroenterology 77，P.761-767（1979）〕。
使用饥饿24小时的每只重120-150g的雌性小鼠。含1ml浓盐酸和50ml绝对乙醇的混合物用作坏死剂，给药剂量为0.5ml/100g体重。
在给酸醇以前30分钟，胃中给式（Ⅰ）的化合物。给酸醇后1小时，处死动物。测量胃的腺部分由酸醇处理引起的纵向出血长度，计算每只胃中的平均总长度。
胃细胞保护作用用纵向出血平均总长度相对于对照组测得的平均总长度的百分比表示。
上述实验中，口服给药后发现实施例1的化合物的ED50值为3.3mg/kg体重。
在上述用来测量胃细胞保护作用的实验中，已知药物胃溃宁的ED50值为150mg/kg体重。
根据本发明式（Ⅰ）的化合物对幽门卷旋杆菌的杀菌作用进一步增加了它们的治疗学上的重要性，上述细菌的存在对治疗消化系统的溃疡疾病有不利的影响，或它们存在时增加溃疡的发病率〔Internist 29，P745-754（1988）〕。
用琼脂扩散法和琼脂稀释法测试本发明式（Ⅰ）化合物的活性。用从五位不同溃疡病人中分离到的幽门卷旋杆菌培养物进行实验。
对五种实验菌株，实施例1的化合物的MIC（最低抑制浓度）值为3.9-15.6μg/ml，而实施例6的化合物的MIC值为0.9-15.6μg/ml。已知药物灭滴灵（化学名为2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇，最近成功地用于胃和十二指肠溃疡疾病中）的MIC值为320-400μg/ml〔J.R.Lambert：Drug Investigation 2（Suppl.1），P.52-55（1990）〕。
因此，根据本发明式（Ⅰ）的化合物，在表现胃细胞保护作用和抗幽门卷旋杆菌细菌的实验中，都实质性地优于参照化合物。成年病人的治疗剂量可在每天50mg到200mg之间变化。
式（Ⅰ）的活性剂可与一般用于非肠道或肠道给药药物配方的、无毒、惰性、固体或液体载体和/或其它添加剂混合，转变为药物组合物。有用的载体为如水、明胶、乳糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油如花生油、橄榄油等。活性剂可制成一般药物组合物，特别是固体组合物，如圆形或刀口片剂、糖衣丸剂或胶囊如明胶胶囊、粒剂、栓剂等。固体活性剂的量变化范围宽，优选每剂量单位（如片剂、胶囊、一单位溶液等）含25mg-1g。这些组合物也可以含有其它传统药物添加剂，如稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂等。这些组合物可用已知方法制备，如对固体组合物的情形，可通过筛、混合、颗粒化、压制各种成分来制备。这些化合物也可进行其它的制药技术操作，如灭菌。
使用的剂量水平根据所治疗的动物或病人的体重、个体反应，和感染状态的严重程度及频率，和具体给药途径，可在较宽的范围变化。
适当的剂量可由本领域熟练的医生很容易地决定。
本发明还涉及预防和/或治疗各种食管、胃和十二指肠的溃疡性疾病的方法。这种方法包括给病人服用有效治疗量的式（Ⅰ）的活性剂。
式（Ⅰ）的吡咯啉衍生物的代表化合物（其中R1为C1-4烷基）具有（S）构型;或准确地说，与R1相连的手性碳原子为（S）构型。
根据本发明，式（Ⅰ）的新吡咯啉衍生物可通过高压汞蒸汽灯照射式（Ⅱ）的（E）构型的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酰胺衍生物来制备：
其中R、R1、R2、m和n如上所定义。
此反应在光反应器中，高压汞蒸汽灯照射下，在隋性有机溶剂（优选甲醇）中进行。在持续6-8小时的反应结束后，在室温分离式（Ⅰ）的化合物，产率为70-90%。
式（Ⅱ）的化合物可按匈牙利专利No.198，294描述的方法得到。它们的新衍生物的制备描述在实施例11中。
式（Ⅱ）的化合物通过混合酸酐方法联结已知的式（Ⅲ）的4-芳基-4-氧代-2（E）-丁烯酸和相应的氨基酸来制备：
其中R和m如上所定义。
4-芳基-4-氧代-2-（E）-丁烯酸在下列参考文献中有述：如Synth.Coll.Vol.3，P109（1955）;Pechman：Ber.15，P888（1982）;和J.Am.Chem.Soc.70，P3356（1948）。
氨基酸反应物为或可在市场上得到的产品，或可根据Houben Weyl，15/1，P316-340，Thieme-Verlag，Stuttgart（1974）中描述的方法制备。
本发明用下列非限定性实施例进行详细说明。
实施例1
制备N-（甲氧羰基甲基）-2-氧代-5-苯基-5-羟基-3-吡咯啉
420ml甲醇中含3.7g（15mmol）N-（甲氧羰基甲基）-4-苯基-4-氧代-2（E）-丁烯酸酰胺（用实施例11所述方法制备）的溶液，在光反应器中用高压汞蒸汽灯照射6小时。然后蒸发溶剂，油状残余物在50ml乙醚中结晶，得到2.8g（76%）的标题产品，m.p：149-151℃，Rf＝0.6（展开系统：乙酸乙酯/冰醋酸19∶1）。
实施例2
制备N-（甲氧羰基甲基）-2-氧代-5-（4-甲基苯基）-5-羟基-3-吡咯啉
420ml甲醇中含3.9g（15mmol）N-（甲氧羰基甲基）-4-（4-甲基苯基）-4-氧代-2（E）-丁烯酸酰胺（用实施例11所述方法制备）的溶液，在光反应器中用高压汞蒸汽灯照射6小时。然后蒸发溶剂，残余物在乙醚中结晶，得到3.1g（80%）的标题产品，m.p：146-148℃，Rf＝0.2（乙醚）
实施例3
制备N-〔2-（甲氧羰基）乙基〕-2-氧代-5-羟基-5-（4-甲基苯基）-3-吡咯啉
420ml甲醇中含4.1g（15mmol）N-〔2-（甲氧羰基）乙基）-4-（4-甲基苯基）-4-氧代-2（E）-丁烯酸酰胺（用实施例11所述方法制备）的溶液，在光反应器中用高压汞蒸汽灯照射8小时。然后蒸发溶剂，残余物在乙醚中结晶，得到3.8g（92%）的标题产品，m.p：88-90℃，Rf＝0.24（乙醚）。
实施例4
制备N-（甲氧羰基甲基）-2-氧代-5-羟基-5-（4-硝基苯基）-3-吡咯啉
420ml甲醇中含4.4g（15mmol）N-（甲氧羰基甲基）-4-（4-硝基苯基）-4-氧代-2（E）-丁烯酸酰胺（用实施例11所述方法制备）的悬浮液，在光反应器中用高压汞蒸汽灯照射6小时。然后过滤除去不溶物，并蒸发溶液。油状残余物在50ml乙醚中结晶，得到1.3g（30%）的标题产品，m.p：163-165℃，Rf＝0.2（乙醚）
实施例5
制备N-（甲氧羰基甲基）-2-氧代-5-羟基-5-（3-硝基苯基）-3-吡咯啉
420ml甲醇中含4.4g（15mmol）N-（甲氧羰基甲基）-4-（3-硝基苯基）-4-氧代-2（E）-丁烯酸酰胺的溶液，在光反应器中用高压汞蒸汽灯照射6小时。然后蒸发溶剂，油状残余物在50ml乙醚中结晶，得到3.0g（70%）的标题产品，m.p：150-151℃，Rf＝0.2（乙醚）。
实施例6
制备N-（甲氧羰基甲基）-2-氧代-5-（4-氯苯基）-5-羟基-3-吡咯啉
420ml甲醇中含4.22g（15mmol）N-（甲氧羰基甲基）-4-（4-氯苯基）-4-氧代-2（E）-丁烯酸酰胺（用实施例11所述方法制备）的溶液，在光反应器中用高压汞蒸汽灯照射6小时。然后蒸发剂，油状残余物在50ml乙醚中结晶，得到3.08g（73%）的标题产品，m.p：127-128℃，Rf＝0.24（乙醚）。
实施例7
制备N-〔2-（甲氧羰基）乙基〕-2-氧代-5-（3，4-二氯苯基）-5-羟基-3-吡咯啉
420ml甲醇中含3.3g（15mmol）N-〔2-（甲氧羰基）乙基〕-4-（3，4-二氯苯基）-4-氧代-2（E）-丁烯酸酰胺（用实施例11所述方法制备）的溶液，在光反应器中用高压汞蒸汽灯照射8小时。然后蒸发溶剂，油状残余物在50ml乙醚中结晶，得到2.5g（76%）的标题产品，m.p：96-98℃，Rf＝0.23（乙醚）
实施例8
制备N-（甲氧羰基甲基）-2-氧代-5-（3，4-二氯苯基）-5-羟基-3-吡咯啉
420ml甲醇中含3.16g（15mmol）N-（甲氧羰基甲基）-4-（3，4-二氯苯基）-4-氧代-2（E）-丁烯酸酰胺（用实施例11所述方法制备）的溶液，在光反应器中用高压汞蒸汽灯照射8小时。然后蒸发溶剂，油状残余物在50ml乙醚中结晶，得到2.47g（78%）的标题产品，m.p：160-162℃，Rf＝0.22（乙醚）。
实施例9
制备N-〔1（s）-（甲氧羰基）乙基〕-2-氧代-5-苯基-5-羟基-3-吡咯啉
420ml甲醇中含5.2g（15mmol）N-〔1（s）-（甲氧羰基）乙基〕-4-苯基-4-氧代-2（E）-丁烯酸酰胺（用实施例11所述方法制备）的溶液，在光反应器中用高压汞蒸汽灯照射6小时。然后蒸发溶剂，减压除去残余溶剂，得到3.2g（76%）粘性的标题产品，〔α〕20D＝+52.0°（c＝1.6，氯仿），Rf＝0.27（乙醚）。
实施例10
制备N-〔2-（甲氧羰基）乙基）-2-氧代-5-苯基-5-羟基-3-吡咯啉
420ml甲醇中含3.9g（15mmol）N-〔2-（甲氧羰基）乙基）-4-苯基-4-氧代-2（E）-丁烯酸酰胺（用实施例11所述方法制备）的溶液，在光反应器中用高压汞蒸汽灯照射6小时。然后蒸发溶剂，油状残余物在乙醚中结晶，得到3.2g（82%）的标题产品，m.p：75-77℃，Rf＝0.25（乙醚）。
实施例11
制备起始原料的总方法
向0.02mol4-芳基-4-氧代-2-（E）-丁烯酸在150ml无水二氯甲烷中的悬浮液中加入2.8ml（0.02mol）三乙胺。将此溶液冷却至-15℃后，加入2ml（0.02mol）氯甲酸乙酯。反应30分钟后，向溶液中分批加入0.02mol盐酸氨基酸酯和2.8ml（0.02mol）三乙胺。反应混合物在-15℃搅拌1小时，0℃搅拌1小时，室温搅拌3小时。然后反应混合物用50ml水、50ml10%碳酸钠溶液、50ml5%盐酸溶液连续萃取，最后再用每次50ml水萃取两次。有机相干燥并蒸发后，固体残余物悬浮在乙醚中，然后过滤，得到50-80%的产率。
实施例1-10的起始原料的熔点如下：
用于实施例1的原料：116-118℃
用于实施例2的原料：130-132℃
用于实施例3的原料：105-108℃
用于实施例4的原料：170-172℃
用于实施例5的原料：166-168℃
用于实施例6的原料：145-147℃
用于实施例7的原料：148-150℃
用于实施例8的原料：173-176℃
用于实施例9的原料：96-98℃
用于实施例10的原料：76-78℃。
实施例12
制备片剂
a）每片重150mg，含活性成分5mg的片剂
成分 g
活性成分 5
明胶 3
硬脂酸镁 2
滑石 5
马铃薯淀粉 40
乳糖 95
b）每片重300mg，含50mg活性成分的片剂
成分 g
活性成分 50
Polyvidone 6
硬脂酸镁 3
滑石 9
马铃薯淀粉 84
乳糖 148
含有上述a）或b）中定义的组合物的粉末混合物，用常规方法湿粒化及压制，分别制得150或300mg的片剂。每片分别含活性成分5mg或50mg。
Claims (8)
1、式(Ⅰ)的新吡咯啉衍生物：
其中：
R代表氢、卤原子、C1-4烷基或硝基；
R1代表氢或C1-4烷基；
R2代表C1-4烷基；
m为1或2；和
n为0或1，
条件是：当n为1时，R1代表氢。
2、N-（甲氧羰基甲基）-2-氧代-5-苯基-5-羟基-3-吡咯啉。
3、N-（甲氧羰基甲基）-2-氧代-5-羟基-5-（4-氯苯基）-3-吡咯啉。
4、药物组合物，其特征在于它含有作为活性成分的一种或多种式（Ⅰ）的新吡咯啉衍生物，
其中：
R代表氢、卤原子、C1-4烷基或硝基;
R1代表氢或C1-4烷基;
R2代表C1-4烷基;
m为1或2;和
n为0或1，
条件是：当n为1时，R1代表氢，
与一般用于肠道或非肠道给药的药物中的、无毒、惰性、固体或液体载体和/或添加剂的混合物。
5、式（Ⅰ）的新吡咯烷衍生物的制备方法，
其中：
R代表氢、卤原子、C1-4烷基或硝基;
R1代表氢或C1-4烷基;
R2代表C1-4烷基;
m为1或2;和
n为0或1，
条件是：当n为1时，R1代表氢，
其特征在于用高压汞蒸汽灯照射式（Ⅱ）的（E）-构型的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酰胺衍生物：
其中R、R1、R2、m和n如上所定义。
6、根据权利要求5的方法，其特征在于反应在在此反应条件下为惰性的溶剂中、在室温下进行。
7、药物组合物的制备方法，其特征在于将作为活性成分的一种或多种式（Ⅰ）的新吡咯啉衍生物
其中：
R代表氢、卤原子、C1-4烷基或硝基;
R1代表氢或C1-4烷基;
R2代表C1-4烷基;
m为1或2;和
n为0或1，
条件是：当n为1时，R1代表氢，
与一种或多种一般用于肠道或非肠道给药的药物中的、无毒、惰性、固体或液体载体和/或添加剂混合，并将此混合物转变为药物形式。
8、预防和/或治疗脯乳动物（包括人）的各种食管、胃或十二指肠的溃疡性疾病的方法，其特征在于给所述脯乳动物服用有效治疗量的一种或多种式（Ⅰ）的新吡咯啉衍生物：
其中：
R代表氢、卤原子、C1-4烷基或硝基;
R1代表氢或C1-4烷基;
R2代表C1-4烷基;
m为1或2;和
n为0或1，
条件是：当n为1时，R1代表氢，
这些化合物可单独服用或以药物组合物的形式服用。
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