KR20150036333A

KR20150036333A - 신규한 콜레시스토키닌 수용체 리간드

Info

Publication number: KR20150036333A
Application number: KR20157002800A
Authority: KR
Inventors: 파딘자레쌀라칼 나누 에주싸싼 발라람; 폰씹 라트만
Original assignee: 피엔비 베스퍼 라이프 사이언스 피브이티 리미티드
Priority date: 2012-07-02
Filing date: 2012-07-02
Publication date: 2015-04-07
Also published as: EP2867205B1; JP6162799B2; EA027136B1; JP2015525744A; EP2867205A4; IL236473B; IL236473A0; SG11201408691XA; PH12014502845B1; MX2015000126A; WO2014006629A1; US20140005248A1; BR112015000012A2; PH12014502845A1; BR112015000012B1; US8921577B2; EP2867205A1; CA2877603A1; CN104411683A; BR112014032777A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물에 관한 것이다:

상기 화학식에서, X는 수소, 할로겐, 또는 치환기에서 선택되고, R은 수소, 할로겐, 페닐, 특정한 아릴에서 선택되며, Y는 H, 특정한 히드록시에서 선택되고, R1은 H, 메틸, 알킬, C_1-18 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형의, 포화, 불포화 및 방향족 히드로카르빌기이고, 이 방향족기는 헤테로환형, 환형 또는 지환형일 수 있고 알킬, 알키닐옥시카르보닐, 아릴, 벤질, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 상기 옥시, 카르보닐 및 옥시카르보닐 모이어티의 황 등가물, 및 특정된 바의 옥소로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명은 또한 CCK 수용체 리간드 및 CCK 길항제로서의 이의 용도 및 이의 의학적 적용에 관한 것이다.

Description

신규한 콜레시스토키닌 수용체 리간드{NOVEL CHOLECYSTOKININ RECEPTOR LIGANDS}

본 발명은 신규한 5-히드록시-5-아릴-피롤-2-온, 이의 제조 및 구체적으로 이의 약학적 제제에서의 비펩티드 CCK 리간드로서의 이의 용도에 관한 것이다.

콜레시스토키닌(CCK)은 항아편유사제 펩티드로서 작용한다. CCK는 처음에는 위장(GI)관의 내분비 세포에서 발견되는 조절 호르몬으로서 알려져 있었다. 일부 CCK는 위산 및 펩신 분비 제어에 관련되는 가스트린과 공통 아미노산 서열을 공유한다. CCK는 또한 중추 신경계(CNS) 전체에서 발견되는데, 여기에서 이는 다수의 중요한 기능을 갖는 신경 전달제 및/또는 조절제로서 작용한다. 포함되는 다수의 아미노산에 대한 지칭으로 확인된, 다양한 공지된 CCK의 구조가 있다. 예컨대, 단지 8개의 아미노산을 갖는 천연 생성의 우세한 CCK 펩티드인 CCK-8은 최소의 완전 활성 서열이다. 그럼에도 불구하고, 소량의 CCK-4도 보고되어 있다.

CCK는 척추 동물의 약리학 및 병리학에서 다수의 기능을 갖는다. 약학 및 바이오테크는 건강 및 건강 관리를 전달하는 이들의 특성을 차단하는 분자를 개발하기 위해 CCK의 병리학적 특성의 이점을 취한다. 예컨대, CCK는 인간 췌장 암 세포 라인에서 매트릭스 금속 단백 분해 효소-9(MMP-9)의 생성 및 침습성에서 중요한 역할을 한다. 침습성의 통로는 CCK에 의해 조절되는 이들 라인의 MMP-9와 관련되어 있을 수 있다.

장 호르몬 CCK는 성장 조절을 비롯하여 위장관에 대해 다양한 활동을 발휘한다. 상기 호르몬은 동물에서 췌장의 비대 및 과형성을 유도하고 화학적으로 유도된 췌장 발암을 증강시키는 것으로 보고되었다. 트립신 억제 영앙소, 담즙 염 결합 약물 또는 수술 개입에 의한 장내 단백 분해 효소 및 담즙 염의 결핍의 유도를 통한 내인성 CCK 분비의 자극도 래트에서의 성장 및 종양 전개를 자극할 수 있다. 인간에 있어서, 고지방 및 고단백질 식이 또는 위절제와 같은 췌장암의 위험을 증가시키는 것으로 제안된 요인은 혈장 CCK 분비를 자극하는 것으로 공지되어 있다. 인간 췌장 선암종에서 CKK에 대한 수용체가 증명되었고, CCK는 위관 및 담관 암의 성장 및 췌장 이종 이식편 성장을 증강시키는 것으로 증명되었다.

CCK의 활동은 2개의 G 단백질이 결합된 수용체(GPCR)에 의해 매개된다. 이들은 각각 소화관 및 뇌에서의 우선적 위치 선정을 반영하여 A형 및 B형으로 명명된다. 최근에는, 본 발명과 관련하여 원래의 지칭도 본 명세서에서 하기에 사용되었지만, 이들 수용체는 각각 CCK1 및 CCK2로 재명명되었다. 래트 및 인간 췌장으로부터의 것 및 인간 뇌로부터의 것, 이렇게 2개의 CCK 수용체 아형의 분자 클로닝은 CCK 수용체의 약리학적 분류를 확인시켜 주었다. 중추 신경계에 대한 말초 신경계에서의 CCK1 수용체 및 CCK2 수용체의 상이한 분포는 절대적이지는 않은데, 왜냐하면 CCK1 수용체도 특히 영장류의 척수를 비롯한 CNS의 불연속 영역에서 발현되는 것으로 밝혀졌기 때문이다.

뇌에서의 CCK1 수용체의 기능은 불충분하게 이해되어 있는 반면, CCK2 수용체는 불안, 공황 발작, 포만 및 통증을 매개하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, CKK 수용체 및 가스트린에 대한 길항제는 CCK 관련 및/또는 가스트린 관련 질환의 예방 및 치료에 유용했다. CCK 및 가스트린의 생물학적 활성에 약간의 중복이 있는 것처럼, 길항제도 양쪽 수용체에 대해 친화도를 갖는 경향이 있다.

선택적인 CCK 수용체 길항제는 식욕 조절계의 CCK 관련 질환의 치료 뿐 아니라, 아편제 매개 진통의 강화 및 지연의 치료에 그 자체로 유용해서, 통증의 치료에 유용한 반면, 선택적인 가스트린 길항제는 CNS 거동의 조정에, 위장 신생물에 대한 완화제로서, 그리고 소화 궤양, 졸링거 엘리슨 증후군, 전정 G 세포 과형성 및 가스트린 활성의 감소가 치료 가치가 있는 다른 병태와 같은, 인간 및 동물에서의 위장계의 가스트린 관련 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 또한, CCK 및 가스트린도 특정 종양에 대해 영양 효과가 있기 때문에, CCK 및 가스트린의 길항제는 이들 종양의 치료에 유용하다.

CCK 수용체 길항제의 다양한 화학적 부류가 보고되어 있다. 이들은 CCK_B 수용체에 대한 양호한 선택성을 나타내는 피라졸리디논(Howbert, J.J. et. al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 875-880.), CCK_B/가스트린 수용체에 대한 효능있고 선택적인 리간드인 우레이도아세트아미드(WO 91/113874), 우레이도페녹시아세트아닐리드(Takeda, Y. et. al.; Chem. Pharm Bull. 1998, 46, 951-961), 우레이도메틸카르바모일페닐케톤(Hagishita, S. et. al.; Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 1695-1714), 및 우레이도벤조디아제핀 유도체(Evans, B.E. et. al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83, 4918-4922)를 포함한다.

도면의 설명

CCK B 길항제(실시예 8)는 유의적인 트라마돌(tramadol) 강화(potentiation)를 나타내지 않았다. 페닐에틸 유도체(실시예 5)는 트라마돌보다 진통 효과가 4 배 강화되었다. 시클로펜틸 유도체(실시예 7)에 대해 유사하지만 더 적은 활성이 관찰되었다.

이소부틸 유도체는 O.1 mg/kg의 용량에서 유의적인 항불안 효과를 나타냈는데, 0.5 mg/kg 용량에서 1 mg/kg 용량의 표준 항불안 디아제팜과 유사하였다.

이소부틸 유도체(실시예 8)는 10 mg/kg 용량의 표준 항우울제에 비해 양호한 항우울 특성을 나타냈다. 0.5 mg 용량의 테트람산(tetramic acid)은 강제 수영 시험에서 표준 데시미프라민보다 더 높은 정도를 나타냈다.

본 발명의 목적은 바람직하게는 CCK 리간드로서 작용하는 신규한 5-히드록시-5-아릴-피롤-2-온 유도체, 및 이의 약학적 제제를 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:

상기 화학식에서,

X는 수소, 히드록실기, 할로겐, 치환 또는 비치환의, 환형 및 헤테로환형 모이어티, 치환 또는 비치환의, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐, 알케닐옥시, 알케닐카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴, 벤질, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 및 상기 옥시, 카르보닐 및 옥시카르보닐 모이어티의 황 등가물에서 선택되거나 또는 Y, R 및 R1에 대해 정의된 바와 같다.

Y는 H, 히드록실, 티오, 치환된 N에서 선택되고, R, R1 및 X에 대해 정의된 바와 같다.

R은 수소, 할로겐, 아미드, 치환 또는 비치환의, 환형 및 헤테로환형 모이어티, 페닐기, 아릴, 치환 또는 비치환의, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐, 알케닐옥시, 알케닐카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴, 벤질, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 및 상기 옥시, 카르보닐 및 옥시카르보닐 모이어티의 황 등가물에서 선택되고, R1, Y 및 X에 대해 정의된 바와 같다.

R1은 H, 메틸, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 벤질, C_1-18 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형의, 포화, 불포화 및 방향족 히드로카르빌기에서 선택되고, 이 방향족기는 헤테로환형, 환형 또는 지환형일 수 있고, 알킬, 알콕시 또는 할로로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R1 및 R2는 이것이 결합된 N 원자와 함께 취해질 때, C, N 및 O에서 선택되는 3~10개의 고리 원자를 포함하며, 할로겐, 치환 또는 비치환의, 환형 및 헤테로환형 모이어티, 치환 또는 비치환의, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐, 알케닐옥시, 알케닐카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴, 벤질, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 상기 옥시, 카르보닐 및 옥시카르보닐 모이어티의 황 등가물에서 선택되는 치환기로 고리의 임의의 위치에서 임의로 치환된, N 포함 포화, 불포화 또는 부분 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 다른 치환기에 대해 정의된 바와 같고, 임의의 가능한 이들의 조합이다.

바람직하게는 상기 알킬 및 아릴 포함 모이어티, 더욱 바람직하게는 방향족계에 연결된 C₁-C₁₂이고, 가장 바람직하게는 페닐 에틸 또는 치환된 페닐 에틸 기이다.

R에 대한 바람직한 치환기는 페닐, R1 알킬에 의해 형성된 치환된 페닐 또는 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐 (C_2-4) 알케닐, 페녹시, 벤질옥시, 할로, 옥소 또는 알킬옥시카르보닐이다.

방향족계 상의 적절한 치환기는 메틸, 할로겐, 벤질, 페닐, 알콕시카르보닐 및 옥소이다. 바람직하게는, 상기 헤테로환형 고리는 일치환 또는 이치환된다.

바람직하게는, X는 H, 할로(F, Br, Cl, I) 또는 메틸이다.

바람직하게는, R은 H, 페닐, 할로, 치환된 페닐, 아릴 및 비스 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로아릴이다.

화학식 (I)은 라세미체를 비롯한 광학 이성체 및 이의 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성체를 포함하고자 하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화학식 (I)은 모든 가능한 다형체, 결정, 불순물, N-옥시드, 에스테르, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 포함하고자 하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그를 이의 범위에 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 필요한 화학식 (I)의 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환 가능한 화학식 (I)의 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는 ["Design of Prodrugs", ed H. Bungaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.

본 발명의 범위는 또한 화학식 (I)의 화합물의 염, 특히 약리적으로 허용되는 염 및 수화물로 연장된다.

화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 예컨대 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성되는 화학식 (I)의 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 아모늄 염을 포함한다. 화학식 (I)의 약학적으로 허용되는 염은 또한 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수화물, 또는 유기 염기, 예컨대 아민 또는 4급 수화암모늄으로부터 형성된 것들을 포함한다. 유의적인 CCK 길항 특성을 나타내는 합성 화학 구조의 일부를 하기에 제공한다.

본 발명은 또한 CCK 수용체 리간드 및/또는 CCK 길항제로서의 제1 측면의 화합물에 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 용도는 선택적인 또는 혼합 CCK1 또는 CCK2 리간드로서의 용도이다. Lattmann et al.에 보고된 혼합 길항제가 가장 바람직하다.

[Lattmann, E., Arayarat, P. and Singh, H. (2000)

Review article: Small organic molecules as cholecystokinin antagonists.

Science (KKU), 28, 288-299

Lattmann, E., Billington, D.C., Poyner, D.R., Howitt, S.B. and Offel M. (2001)

Synthesis and evaluation of Asperlicin analogues as non-peptidal Cholecystokinin-antagonists. Drug Design and Discovery, 17, 219-230

Lattmann, E., Billington, D.C., Poyner, D.R., Howitt, S.B. and Offel, M. (2001)

Solid phase synthesis of 3-alkylated 1,4-benzodiazepines as non-peptidal Cholecystokinin antagonists. Pharm. Pharm. Lett. 11, 5-8

Lattmann, E., Billington, D.C., Poyner, D.R., Arayarat, P., Howitt, S.B., Lawrence, S. and Offel, M. (2002)

Combinatorial solid phase synthesis of multiply-substituted 1,4-benzodiazepines and affinity studies on the CCK2 receptor (Part 1). Drug Design and Discovery, 18, 9-21.

Lattmann, E., Sattayasai, J., Billington, D.C., Poyner, D.R., Puapairoj, P., Tiamkao, S., Airarat, W., Singh, H. and Offel, M. (2002)

Synthesis and evaluation of N₁-substituted-3-propyl-1,4-benzodiazepine-2-ones as Cholecystokinin (CCK₂)-receptor ligands. J. Pharm. Pharm. 54, 827-834

Lattmann, E., Arayarat, P. (2003)

Review article: From CNS-drugs to anti-neoplastic agents: Cholecystokinin (CCK)-antagonists as modern anti-cancer agents. Science (KKU) 2003, 31, 178-193

Lattmann, E., Sattayasai, J., Boonprakob, J., Lattmann, P., Singh, H. (2005)

Synthesis and evaluation of N-(5-methyl-3-oxo1,2-diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4yl)-N-phenylureas as Cholecystokinin antagonists

Drug Res. / Arzneimittelforschung 55, 251-258

Eric Lattmann, Harjit Singh, Yodchai Boonprakob, Pornthip Lattmann, Jintana Sattayasai (2006) Synthesis and evaluation of N-(3oxo-2,3-dihydro-1Hpyrazol-4-yl)-1H-indole-carboxamide as cholecystokinin antagonists,

J. Pharm. Pharm. 2006, 58, 1-9

Michael Offel, Pornthip Lattmann, Harjit Singh, David C. Billington, Yodchai Bunprakob, Jintana Sattayasai, Eric Lattmann (2006) Synthesis of substituted 3-anilino-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepinones and their evaluation as cholecystokinin ligands

Archiv der Pharmazie - Chemistry in Life Science, 339, 163-173

Eric Lattmann, Jintana Sattayasai, Pornthip Lattmann, David C. Billington, Carl H. Schwalbe, Jordchai Boonprakob, Wanchai Airarat, Harjit Singh, and Michael Offel (2007)

Anti-depressant and anti-nociceptive effects of 1,4-Benzodiazepine-2-ones based Cholecystokinin (CCK₂) antagonists, Drug Discov Ther 1(1): 45-56

Eric Lattmann, Jintana Sattayasai, Yodchai Boonprakob, Harjit Singh, Pornthip Lattmann and Simon Dunn (2008)

Cholecystokinin antagonists (part 1): Antinociceptive, anxiolytic and antidepressant effects of N-(5-methyl-3-oxo-1,2-diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-N'-phenylureas and carboxamides (2008) Drug Discov Ther. 2, (3) 156-167.

Eric Lattmann, Yodchai Boonprakob and Jintana Sattayasai (2008)

Part 2. Long term in vivo/ in vitro evaluation of the Cholecystokinin antagonists: N-(5-methyl-3-oxo-1,2-diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-N'-phenylurea MPP and carboxamide MPM (2008) Drug Discov Ther. 2, (6) 344-352.]

CCK 수용체 리간드로서 작용하여 CCK를 길항하는 화학식 (I)의 화합물의 능력은 이들 화합물을, CCK 및/또는 가스트린이 관련될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 대한 약리학적 제제로서 유용하게 한다.

따라서, 본 발명은 제2 측면에서 치료 유효량의 본 발명의 제1 측면의 화합물의 투여에 의한, CCK 관련 병태를 앓고 있는 포유 동물의 예방 또는 치료, 또는 CCK 관련 병태의 위험에 있는 포유 동물의 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 제1 측면의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약제, 특히 CCK 관련 질환의 방지 또는 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 제1 측면의 화합물의 용도에 관한 것이다.

CCK 관련 병태의 예는 GI 질환, 특히 예컨대 과민 대장 증후군, 크론병, 위-식도 역류 질환 또는 궤양, 과잉 췌장 또는 위산 분비, 급성 췌장염, 또는 운동 질환; 도파민과 CCK의 상호 작용에 의해 발생하는 CNS 질환, 예컨대 신경 이완 질환, 지연성 운동 장애, 파킨슨병, 정신병 또는 질드라뚜렛 증후군; 식욕 조절계의 질환; 졸링거 엘리슨 증후군; 전정 G 세포 과형성; 또는 신경병성 통증을 비롯한 통증(아편제 진통의 강화)을 포함한다.

아편제 내성의 중증 임상학적 통증의 예방 및 치료는 CNS 용도의 중요한 측면을 나타낼 수 있지만, 전뇌의 도파민과 CCK 사이의 상호작용에 기초하는 다른 용도도 임상학적 검사를 받을만 하다.

본 발명의 화합물은 추가로 신경계 및 정신 질환을 비롯한 추가의 중추 신경계 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 이러한 중추 신경계 질환의 예는 CCK가 관련되는 불안 장애 및 공황 장애를 포함한다. 중추 신경계 질환의 추가의 예는 공황 증후군, 예기 불안, 공포 불안, 공황 불안, 만성 불안 및 내인성 불안을 포함한다.

항우울제, 항불안제, 진통제로서의 용도에 관한 예의 연구는 E. Lattmann et al.에 의한 문헌에 공개되어 있다.

본 발명의 화합물은 추가로 종양학적 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 이러한 종양학적 질환의 예는 소세포 선암종 및 중추 신경계 아교 세포 및 신경 세포의 원발 종양을 포함한다. 이러한 선암종 및 종양의 예는 소세포 폐암종, 췌장 암종 및 기타를 비롯한, 하부 식도, 위, 장, 결장 및 폐의 종양을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물은 추가로 눈의 동공 수축의 제어에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 축동을 예방하기 위한 눈 수술 및 눈 검사 동안 치료 목적으로 사용될 수 있다. 이는 추가로 홍채염, 포도막염 및 외상과 관련되어 발생하는 축동의 억제에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 추가로 식사 장애, 체중, 지방 및 근육 질량 관련 문제, 예컨대 비만, 식욕 부진, 악액질, 근감소증 및 기타의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 추가로 약물 또는 알콜의 남용 또는 만성 치료에 의해 생기는 금단 반응의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

CCK 길항제는 아편제의 진통 활성을 강화한다(Lattmann et al.).

본 발명의 화합물은 또한 예컨대 졸중, 저혈당, 뇌성 마비, 일과성 대뇌 허혈성 발작, 심장 폐 수술 또는 심장 정지 동안의 대뇌 허혈, 출생전후기 질식, 간질, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화, 파킨슨병, 올리브다리소뇌위축, 익사, 척수 및 두부 손상으로 인한 것과 같은 무산소증, 및 환경적 뉴트로톡신을 비롯한 뉴트로톡신에 의한 중독과 같은 이러한 약리학적 병태의 결과로서 생기는 신경 변성 질환의 치료 및/또는 예방에서 신경 보호제로서 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 건선, 피부염, 천식 및 기타와 같은 염증성 또는 자가 면역 질환의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.

환자에게 투여되는 용량은 보통 처방 의사에 의해 결정되며, 일반적으로 개별 환자의 연령, 체중 및 반응 뿐 아니라 환자 증상의 중증도에 따라 달라진다. 그러나, 대부분의 경우, 효과적인 1 일 치료 용량은 단일 또는 분할 용량으로, 투여되는 체중의 약 0.05 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 체중의 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 범위이다. 그러나, 일부 경우, 이들 한계 밖의 용량을 이용할 필요가 있을 수 있다.

예컨대, 과민 대장 증후군의 치료에서는, 0.1~10 mg/kg의 CCK 길항제를 1 일 2개 용량으로 나누어(b.i.d.) 경구 투여(p.o.)할 수 있다. 지연 위배출의 치료에서는, 용량 범위는 대개 동일할 수 있지만, 약물을 정맥내(i.v.) 또는 경구 투여할 수 있으며, i.v. 용량은 대개 더 양호한 이용률로 인해 약간 더 낮은 경향이 있다. 급성 췌장염은 우선적으로 i.v. 형태로 치료할 수 있는 반면, 연축 및/또는 식도 역류, 만성 췌장염, 미주신경절단후 설사, 식욕 부진 또는 담관 운동 이상과 관련된 통증은 p.o. 형태의 투여를 나타낼 수 있다.

공황 증후군, 공황 장애, 불안 장애 등의 효과적인 치료에 있어서, 바람직하게는 약 0.05 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg의 CCK 길항제를 1 일당 단일 또는 분할 용량으로(b.i.d.) 경구 투여(p.o.)할 수 있다. 다른 경로의 투여도 적절하다.

진통, 무감각증 또는 통각의 손실을 직접 유도하기 위해, 복강내 투여에 의한 효과적인 용량 범위는 바람직하게는 약 100 ng/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 경구 투여 뿐 아니라 다른 것도 대안적인 경로이다.

활성 성분을 원료 화학 물질로서 단독으로 투여할 수도 있지만, 약학적 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 가축 및 인간 의학 용도 모두를 위한 제제는 이의 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분(들)과 함께 활성 성분을 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이 있고 이의 수용자(recipient)에게 해롭지 않은 관점에서 "허용"되어야 한다.

편리하게는, 제제의 단위 용량은 0.1 mg~1 g의 활성 성분을 함유한다. 바람직하게는, 제제는 1 일 1~6 회, 예컨대 2~4 회의 투여에 적절하다. 국소 투여를 위해서는, 활성 성분은 바람직하게는 제제의 1 중량%~2 중량% 포함되지만, 활성 성분은 10% w/w만큼 많이 포함될 수도 있다. 코 또는 볼 투여에 적절한 제제, 예컨대 본 명세서에서 하기에 기재된 자기 추진 분말 투약 제제(self-propelling powder-dispensing formulation)는 0.1~20% w/w, 예컨대 약 2% w/w의 활성 성분을 포함할 수 있다.

상기 제제는 경구, 눈, 직장, 비경구(피하, 질, 복강내, 근육내 및 정맥내 포함), 관절내, 국소, 코 또는 볼 투여에 적절한 형태의 것들을 포함한다.

경구 투여에 적절한 본 발명의 제제는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 불연속 유닛의 형태, 예컨대 캡슐, 카제, 정제 또는 로젠지; 분말 또는 과립의 형태; 용액 또는 수성 액체 또는 비수성 액체 중 현탁액의 형태; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 활성 성분은 볼러스, 연질약 또는 페이스트의 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 제제에 있어서, 1%~99%, 바람직하게는 5%~50%, 더욱 바람직하게는 10%~25% 희석액과 같은 비히클 중 활성 성분의 희석액의 범위가 적절하다. 희석액의 농도에 따라, 제제는 실온(약 20℃의 영역)에서 액체 또는 저융점 고체일 수 있다.

직장 투여용 제제는 활성 성분 및 코코아 버터와 같은 담체를 혼입하는 좌제의 형태 또는 관장액의 형태로 존재할 수 있다.

비경투 투여에 적절한 제제는 상기 기재된 바의 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 편리하게는 수용자의 혈액과 바람직하게는 등장성인 활성 성분의 살균 수성 제제를 포함한다.

관절내 투여에 적절한 제제는 미정질 형태, 예컨대 수성 미정질 현탁액의 형태로 또는 마이셀 분산액 또는 현탁액으로서 존재할 수 있는 활성 성분의 살균 수성 제제의 형태로 존재할 수 있다. 리포솜 제제 또는 생분해성 폴리머 시스템을 또한 특히 관절내 및 눈 투여 모두를 위한 활성 성분의 제공에 사용할 수 있다.

국소 투여에 적절한 제제는 액체 또는 반액체 제제, 예컨대 리니멘트, 로션 또는 도포약; 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예컨대 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 용액 또는 현탁액, 예컨대 점적약제를 포함한다. 예컨대, 눈 투여를 위해서는, 활성 성분은 예컨대 0.1~1.0% 용액과 같은 수성 눈 점적약제의 형태로 제공할 수 있다.

본 발명에 따른 점적약제는 살균 수용액 또는 유성 용액을 포함할 수 있다. 점적약제에 포함시키기에 적절한 보존제, 살균제 및 살진균제는 페닐수은 염(phenylmercuric salt)(0.002%), 염화벤잘코늄(0.01%) 및 아세트산클로르헥시딘(0.01%)이다. 유성 용액의 제조에 적절한 용매는 글리세롤, 희석 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

본 발명에 따른 로션은 눈에 도포하기에 적절한 것들을 포함한다. 눈 로션은 임의로 점적약제의 제조를 위한 것과 유사한 방법에 의해 제조된 살균제 또는 보존제를 함유하는 살균 수용액을 포함할 수 있다. 피부 도포용 로션 또는 리니멘트는 또한 피부를 차게 하고 건조를 촉진하는 제제, 예컨대 알콜, 또는 연화제 또는 보습제, 예컨대 글리세롤 또는 오일, 예컨대 피마자유 또는 아라키스 오일(arachis oil)을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외용을 위한 기제 중의 활성 성분의 반고체 제제이다. 기제는 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 점액(mucilage); 오일, 예컨대 식물성 오일, 예컨대 아몬드, 옥수수, 아라키스, 피마자 또는 올리브 오일; 양모지 또는 이의 유도체; 또는 지방산의 지방산 에스테르와 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 마크로골 중 1 이상을 포함할 수 있다. 상기 제제는 또한 적절한 계면 활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면 활성제, 예컨대 글리콘 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함할 수 있다. 천연 고무와 같은 현탁제를 임의로 다른 무기 재료, 예컨대 규산 실리카 및 다른 성분, 예컨대 라놀린과 함께 혼입할 수 있다.

코 또는 구강 투여에 적절한 제제는 흡입(inhalation) 또는 통기(insufflation)에 적절한 제제를 포함하며, 분말, 자기 추진제 및 스프레이 제제, 예컨대 에어로졸 및 아토마이저를 포함한다. 분산시 제제의 입자 크기는 바람직하게는 10~200 μ 범위이다.

이러한 제제는 분말 흡입 장치로부터의 폐 투여를 위한 미분 분말 또는 자기 추진 분말 투약 제제의 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 미분 분말로서의 활성 성분은 제제의 99.9% w/w까지 포함될 수 있다.

자기 추진 분말 투약 제제는 바람직하게는 고상 활성 성분의 분산 입자, 및 대기압에서 비점이 18℃ 이하인 액상 추진제를 포함한다. 일반적으로, 추진제는 제제의 50~99.9% w/w를 구성하는 반면, 활성 성분은 제제의 0.1~20% w/w. 예컨대, 약 2% w/w를 구성한다.

이러한 자기 추진 제제 중 약학적으로 허용되는 담체는 추진제 외에 다른 성분, 특히 계면 활성제 및 고상 희석제 또는 둘다를 포함할 수 있다. 계면 활성제가 바람직한데, 왜냐하면 활성 성분의 입자의 응집을 방지하고 현탁액에 활성 성분을 유지시키기 때문이다. 액상 비이온성 계면 활성제 및 고상 음이온성 계면 활성제 또는 이들의 혼합물이 특히 유용하다. 적절한 액상 비이온성 계면 활성제는 친수성-친지성 밸런스(HLB, Journal of the Society of Cosmetic Chemists Vol. 1 pp. 311-326 (1949) 참조)가 10 이하인 것들, 특히 지방족 다가 알콜과 지방산의 에스테르 및 부분 에스테르이다. 액상 비이온성 계면 활성제는 제제의 0.01~20% w/w를 구성할 수 있지만, 바람직하게는 제제의 1% w/w 이하를 구성하다. 적절한 고상 음이온성 계면 활성제는 디알킬 설포숙시네이트 및 알킬 벤젠 설폰산의 알칼리 금속, 암모늄 및 아민 염을 포함한다. 고상 음이온성 계면 활성제는 제제의 0.01~20% w/w를 구성할 수 있지만, 바람직하게는 조성물의 1% w/w 이하를 구성한다. 고상 희석제는 유리하게는, 활성 성분의 밀도가 실질적으로 추진제의 밀도와 상이하게, 이러한 자기 추진 제제에 혼입할 수 있으며; 또한 이것은 현탁액에 활성 성분이 유지되도록 돕는다. 고상 희석제는 바람직하게는 활성 성분의 입자와 동일한 정도의 입자 크기를 갖는 미분의 형태로 존재한다. 적절한 고상 희석제는 염화나트륨, 황산나트륨 및 당을 포함한다.

본 발명의 제제는 또한 활성 성분에 용액에 존재하는 자기 추진 제제의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 자기 추진 제제는 활성 성분, 추진제 및 공용매, 및 유리하게는 산화 방지제 안정화제를 포함할 수 있다. 적절한 공용매는 저급 알킬 알콜 및 이의 혼합물이다. 공용매는 제제의 5~40% w/w를 구성할 수 있지만, 바람직하게는 제제의 20% w/w 미만을 구성한다. 산화 방지제 안정화제는 활성 성분의 열화를 억제하기 위해 이러한 용액 제제에 혼입될 수 있으며, 이는 편리하게는 알칼리 금속 아스코르브산염 또는 중아황산염이다. 이는 바람직하게는 제제의 0.25% w/w 이하의 양으로 존재한다.

본 발명의 제제는 또한 가속 공기 스트림이 용액의 소액적을 구성하는 미세 미스트를 생성시키는 데에 사용되는 네뷸라이저 또는 아토마이저에 사용하기 위한, 활성 성분의 수성 또는 희석 알콜 용액, 임의로 살균액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 제제는 보통 사카린 나트륨 및 휘발성 오일과 같은 향미제를 함유한다. 메타중아황산나트륨과 같은 완충제 및 계면 활성제도 이러한 제제에 포함될 수 있으며, 이는 메틸히드록시벤조에이트와 같은 보존제도 함유해야 한다.

코 투여에 적절한 다른 제제는 입자 크기가 20~500 미크론인 분말을 포함하며, 이것은 코로 들이마시는 방식으로, 즉 코에 가까이 댄 분말의 용기로부터의 콧구멍을 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다.

상기 언급한 성분 외에, 본 발명의 제제는 1 이상의 추가의 성분, 예컨대 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제, 예컨대 메틸히드록시벤조에이트(산화 방지제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 특히 바람직한 담체 또는 희석제는 올레산과 같은 C₁₈-C₂₄ 모노불포화 지방산의 저급 알킬 에스테르, 예컨대 올레산에틸이다. 다른 적절한 담체 또는 희석제는 카프르산 또는 카프릴산 에스테르 또는 트리글리세리드, 또는 이들의 혼합물, 예컨대 상표명 Miglyol, 예컨대 Miglyol 810으로 판매되는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드를 포함한다.

이들 화합물은 동물의 CCK 기능을 길항하므로, 이들은 또한 예컨대 체중의 약 0.05~50 mg/kg의 1 일 용량으로, 동물의 식품 섭취를 증가시키기 위한 식품 첨가제로서 사용될 수 있다.

본 발명을 이제 단지 실시예에 의해 더 설명한다.

화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 적절히 치환된 푸란-2(5H)-온과 상응하는 아민의 반응에 의해 제조할 수 있다.

[반응식 1] 실시예의 합성, 아민에 대해서는 실험 부분 참조

피롤론 1-19의 실시예를 실시예 1 및 2로부터 제조하며, 실험 상세는 선택된 실시예에 포함되어 있다.

p 위치의 클로로 치환기가 CCK 결합 친화도를 증강시켰다. 치환기 R은 분자의 결합 친화도를 증강시켰으며, CCK A CCK B 선택성의 제어를 가능하게 하였다.

출발 물질은 상업적으로 입수 가능한 뮤코염소산, 뮤코브롬산 및 푸르푸랄이다. 푸르푸랄을 공개된 방법에 따라 5-히드록시-4-클로로-2(5H)-푸라논으로 전환시킬 수 있다.

제1 단계는 빌딩 블록의 제조이다.

Hill 및 Simonis에 의해 1880~1905년에 뮤코염소산의 화학에 대해 예의 조사가 수행되었지만, 1950년대에 Mowry[Mowry, D.T., (1950), J. Am. Chem. Soc. 2535-3537 and Mowry, D.T., (1953), J. Am. Chem. Soc. 1909-1910]가 연구하기 전에는 재차 추가로 연구되지 않았다. 뮤코염소산은 디클로로말레산의 반알데히드 상태에 있다고 여겨지며 개환 및 폐환 형태로 존재한다고 여겨진다고 Mowry는 진술하였다.

3,4-디클로로-5-페닐푸란-2(5H)-온의 제조

Semonsky et al.에 의해 공개된 방법[Semonsky, M.; Rockova, E.; Cerny, A.; Kakac, B. and Macek, K. (1961), Collec. Czech. Chem. Commun. 27, 1939-1954.]에 따라 3,4-디클로로-5-페닐푸란-2(5H)-온을 제조하기 위해 프리델 크래프츠 반응 조건을 이용하였다. 뮤코염소산을 용매 및 시약 모두로서 작용하는 벤젠에 염화알루미늄과 함께 용해시켰다. 혼합물을 불활성 조건 하에서 3 일 동안 실온에서 교반시켰다. 워크업 처리 후, 갈색 오일을 에탄올로부터 재결정화시켜 백색 결정을 54% 수율로 얻었다. 처음에 MS+H를 바로 검출 가능한 APCI+ 질량 분석으로 생성물을 분석한 후, 이어서 ¹H 및 ¹³C NMR 분광학 모두에 의해 생성물의 분석을 확인하였다.

이에 따라 염소화 2(5H)-푸라논을 제조하였다.

일반적인 합성법

사용된 대부분의 화학 물질은 연구실 및 화학 약품 상점에서 얻었다. 나머지는 Aldrich Catalogue Handbook of Fine Chemicals and Lancaster 1999/2000/2001로부터 주문하였다.

Hewlett-Packard 5989b 4중극 기구를 이용하여 네거티브 또는 포지티브 모드로 대기압 화학 이온화(APCI)에 의해 질량 분광법 분석을 얻었다. 이를 자동 주입기를 구비한 전기 분무 59987A 유닛(Hewlett-Packard 1100 시리즈 오토샘플러)에 연결하였다. 샘플을 HPLC 등급의 메탄올, 톨루엔 또는 아세토니트릴에 용해시켰다.

용매 기준 피크 또는 TMS로 보정된, 250 MHz에서 작동하는 Brucker AC 250 기구 상에서 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼 모두를 얻었다.

Mattson 300 FTIR 분광 광도계 상의 KBr 디스크로부터 IR 스펙트럼을 플롯하였다.

Stuart Scientific Melting Point(SMP1)로부터 비점을 기록하고, 보정하지 않았다.

알루미늄 시트, 실리카 겔₆₀ F254를 이용하여 분석 박층 크로마토그래피를 얻고, 자외선을 이용하여 시각화하였다.

Aldrich 제조의 250 ㎛, 20 x 20 cm 실리카겔 TLC 플레이트 상에서 분취용 크로마토그래피를 수행하였다.

IKATRON ETS D3 온도 제어기를 구비한 IKA Labortechnik 제조의 RCT 베이직 핫플레이트 상에서 또는 가열 블록(TECHNE Dri-block DB-3A)을 이용하여, Radleys 제조의 12 x 가요성 튜빙 및 12 위치 카루젤(carousel) 반응 스페이션 및 환류 헤드를 포함하는 카루젤 반응 스테이션(RR 98030) 상에서 소규모 용액 합성을 실시하였다.

4-클로로-5-히드록시-5-아릴-1,5-디히드로-피롤-2-온의 제조.

반응식 1에 따라 화합물을 제조하였고, 표적 분자의 합성을 위한 일반적인 방법을 하기에 개략 설명한다.

일반적인 방법:

관련 아민(3 배 과잉)을 에테르(10 ml) 중 빌딩 블록(0.7 mol)의 용액에 첨가하고, 이를 30 분 동안 얼음 위에서 교반하였다. 이것을 실온에서 경시적으로 승온되게 하였다. 생성된 혼합물을 5 ml 물에 붓고, 분리 깔때기로 분리하였다. 혼합물을 물로 3 회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 모든 화합물이 유성 고체를 제공하였고, 이를 컬럼(80% 에테르, 20% 석유 에테르)에 통과시켰다. 생성된 분획을 진공 하에서 과잉 용매로부터 건조시켜 결정을 얻었다.

활성 분자

실시예 1

4-클로로-1-시클로프로필-5-히드록시-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 2

4-클로로-1-(3,4-디메틸-페닐)-5-히드록시-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 3

4-클로로-5-히드록시-1-이소프로필-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 4

4-클로로-5-히드록시-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 5

4-클로로-5-히드록시-1-페네틸-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 6

4-클로로-1-헥실-5-히드록시-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 7

4-클로로-1-시클로펜틸-5-히드록시-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 8

4-클로로-5-히드록시-1-이소부틸-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 9

1-벤질-4-클로로-5-히드록시-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 10a

(주): 4-클로로-5-히드록시-5-페닐-1-((S)-(-)-1-페닐-에틸)-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 10b

(부): 4-클로로-5-히드록시-5-페닐-1-((S)-(-)-1-페닐-에틸)-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 11

4-클로로-1-시클로헥실-5-히드록시-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 12

4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-1-시클로프로필-5-히드록시-1,5-디히드로-피롤 -2-온.

실시예 13

4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-5-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 14

4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-5-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 15

4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-5-히드록시-1-페네틸-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 16

4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-1-헥실-5-히드록시-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 17

4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-1-시클로펜틸-5-히드록시-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 18

4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-5-히드록시-1-이소부틸-1,5-디히드로-피롤-2-온.

실시예 19

1-벤질-4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-5-히드록시-1,5-디히드로-피롤-2-온.

생물학적 평가 - ^[125] I-CCK-8 수용체 결합 분석:

기니피그 대뇌 피질(CCK_B) 및 래트 췌장(CCK_A)을 이용하여 CCK_A 및 CCK_B 수용체 결합 분석을 수행하였다. 수컷 기니 피그 뇌 조직을 Saita et al.에 의해 기재된 변경된 방법[(1994), Eur. J. Pharmacol., 269, 249-254]에 따라 제조하였다. 췌장 막을 Charpentier et al.에 의해 기재된 것[(1988), Proc Natl Acad Sci U S A, 85, 1968-1972]과 유사한 방식으로 제조하였다. 요약하면, 조직을 500 rpm에서 15 스트로크 동안 빙냉 수크로오스(0.32 M, 25 ml) 중에서 균질화하고, 10 분 동안 13,000 rpm에서 원심 분리하였다. 상청액을 20 분 동안 13,000 rpm에서 재차 원심 분리하였다. 결과로 나온 펠렛을 500 rpm에서 필요 부피의 완충제에 재분산시키고, -70℃에서 분취량 저장했다.

25 pM의 방사 리간드 ¹²⁵I-Bolton-Hunter 표지 CCK, NEN을 이용하여 결합을 달성하였다. 실온에서 2 시간 동안 pH 6.5에서 20 mM Hepes, 1mM EGTA, 5 mM MgCl₂, 150 mm NaCl, 0.25 mg/ml 바시트라신 중에 샘플을 항온 처리{막(0.1 mg/ml) 이용}한 후, 5 분 동안 1,100 rpm에서의 원심 분리에 의해 현탁시켰다. 막 펠렛을 물로 2 회 세정하고, 결합된 방사 활성을 Packard Cobra Auto-gamma counter(B5005)에서 측정하였다. 모든 결합 분석을 내부 비특이적 기준물로서 L-363, 260을 사용하여 실시하였다. 대조(화합물 없음)를 또한 추가하였다. 모든 샘플을 듀플리케이트로 제조하고, 2 회 반복하였다. 모든 화합물에 대해 우선 10 ㎛에서의 % 억제를 스크리닝하였다. >35%의 평균 억제도를 나타내는 샘플을 1 ㎛로 희석하고, 재스크리닝하고, 활성이면 재희석시켰다. 이로써 일련의 피롤론의 IC₅₀을 산출 가능하였고, 5-페닐기 포함 실시예를 하기에 개략 설명한다.

[도 1] 활성예

11개의 매우 다양한 아민을 선택하여, 푸라논 빌딩 블록의 5-아일화-푸란-2-온 고리의 카르보닐기에서 친핵성 공격을 행하여, 개환 및 피롤-2-온으로의 재고리화를 일으켰다. 이들은 아릴 아민을 포함하였는데, 이들 중 하나는 키랄 중심을 가졌고 다른 것은 단순한 알킬 및 환식 알킬 측쇄를 갖는 아민이었다. 5-아릴화-5-히드록시-피롤-2-온이 여기에서 형성되었는데, 모두 키랄 중심을 갖고 있었으므로, 거울상 이성체로서 존재할 것이다. 입체 화학을 제어하기 위해, 키랄 아민, (S)-(-)-페닐에틸아민을 사용하였다. 부분 입체 이성체가 형성되었고, 이는 단리하여 생물학적 시험을 할 수 있었다. 이소부틸아민 및 이의 동종 이소프로필아민도 재차 상기 언급한 아민으로서 사용하였고, 통증, 우울 및 항불안 분석과 관련하여 양호한 활성을 나타냈다.

요약하면, 3,4-디클로로-5-페닐-5H-푸란-2-온을 에테르에 용해시키고, 얼음 위에서 냉각시켰다. 적절한 아민을 냉용액에 첨가하고, 30 분 동안 교반하여 반응 혼합물을 실온으로 천천히 승온시켰다. 워크업 처리 후, 소정 화합물을 컬럼 크로마토그래피(80% 에테르, 20% 석유 에테르)를 이용하여 추출하고, NMR, IR 및 MS를 이용하여 분석하였다.

모든 개략 설명한 화합물은 화학적으로 안정한 백색 결정질 분자였고, 양호한 수율로 형성되었다.

키랄 중심(5 위치)을 포함하는 결정질 이소프로필 유도체를 X선 결정학에 의해 분석하였다. X선 데이터는 실험 부분에서 찾을 수 있다.

이 화합물을 여기에서 합성된 부화합물과 함께 ¹H 및 ¹³C NMR, MS 및 IR 분광학을 이용하여 완전히 특성화하였다.

약리학

이들 신규한 분자의 합성 및 특성화 후, 수용체 결합 분석의 평가를 수행하였고, 결과를 하기 표에 개략 기재하였다(표 2).

[표 2] 결합 친화도

실시예 5의 페닐-에틸 유도체는 효능있는 혼합 CCK 길항제였다. 페닐기를 p-클로로페닐로 치환하여 결합이 증강되었고, 이 관찰은 구조-활성 관계의 분석과 관련된 일반적인 경향인 것으로 측정되었다.

긴 친지성 N-치환기로 인해 결합 친화도의 손실이 초래되었다. 이소프로필 유도체 8은 CCK B 수용체에 대해 양호한 친화도를 나타냈다.

N 상의 시클로알킬 치환기는 마이크로몰 친화도를 나타냈지만, 5 아릴기에 염소 원자를 도입함으로써 친화도가 더 증강되지는 않았다.

흥미롭게도, 벤질 유도체에 대한 메틸기의 첨가로 컬럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리될 수 있는 키랄 화합물이 제공되었다(실시예 10a 및 10b).

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물:

상기 화학식에서,
X는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환의, 환형 및 헤테로환형 모이어티(moiety), 치환 또는 비치환의, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐, 알케닐옥시, 알케닐카르보닐, 및 상기 옥시, 카르보닐 및 옥시카르보닐 모이어티의 황 등가물에서 선택되고,
Y는 H, 히드록실기, 알콕시, 티옥시에서 선택되거나, 또는 X, R, R1에서 정의된 바와 같고,
R은 수소, 할로겐, 페닐, 치환된 페닐, 치환 또는 비치환의, 환형 및 헤테로환형 모이어티, 치환 또는 비치환의, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐, 알케닐옥시, 알케닐카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴, 벤질, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 및 상기 옥시, 카르보닐 및 옥시카르보닐 모이어티의 황 등가물에서 선택되거나, 또는 X, Y, R1에서 정의된 바와 같고,
R¹은 H, 메틸, 벤질, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, C_1-18 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형의, 포화, 불포화 및 방향족 히드로카르빌기에서 선택되고, 이 방향족기는 헤테로환형, 환형 또는 지환형일 수 있고, 알킬, 알콕시 또는 할로로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R¹은 이것이 결합된 N 원자와 함께 취해질 때, C, N 및 O에서 선택되는 3~10개의 고리 원자를 포함하며, 할로겐, 치환 또는 비치환의, 환형 및 헤테로환형 모이어티, 치환 또는 비치환의, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐, 알케닐옥시, 알케닐카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴, 벤질, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 상기 옥시, 카르보닐 및 옥시카르보닐 모이어티의 황 등가물에서 선택되는 치환기로 고리의 임의의 위치에서 임의로 치환된, N 포함 포화, 불포화 또는 부분 불포화 고리계(ring system)를 형성할 수 있으며, X, Y, R에서 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 상기 알킬 포함 모이어티는 C₁-C₁₈, 바람직하게는 C₁-C₁₂인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알케닐 포함 모이어티 및 상기 알키닐 포함 모이어티는 C₂-C₁₈, 바람직하게는 C₂-C₁₂인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 이것이 결합된 N 원자와 함께 취해져서 임의로 치환된, 피롤리디닐, 피페리디닐, 벤즈이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 테트라히드로피라지닐, 디히드로피라졸일, 피라졸일, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-1-일 또는 피리드-1-일 모이어티를 형성하는 화합물.
제4항에 있어서, R¹에 의해 형성된 고리계 상의 치환기는 C_1-6 알킬 또는 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐 (C_2-4) 알케닐, 페녹시, 벤질옥시, 할로, 옥소 및 알킬옥시카르보닐에서 선택되는 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R₁에 의해 형성된 계는 일치환 또는 이치환되는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질 및 시클로헥실인 화합물.
제7항에 있어서, R¹ 중 하나는 H, C_1-6 알킬 또는 벤질이고, 다른 것은 C_1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 페닐 (C_2-4) 알킬, 시클로헥실, 1,3-디히드로-3H-피라졸일 또는 모르폴린-4-일인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 H, F, Br, Cl, I 및 메틸에서 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물의, CCK 수용체 리간드 및/또는 CCK 길항제로서의 용도.
제11항에 있어서, 상기 화합물은 선택적인 CCK1, CCK2 또는 혼합 CCK 리간드인 용도.
치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 투여에 의한, CCK 관련 병태를 앓고 있는 포유동물의 치료, 또는 CCK 관련 병태의 위험에 있는 포유동물의 예방 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의, CCK 관련 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의 용도.
이전 항에 있어서, 상기 CCK 관련 병태는 GI 질환, 도파민과 CCK의 상호작용에 의해 발생하는 CNS 질환; 다른 CNS 질환; 종양학적 질환; 식욕 조절계(appetite regulatory system)의 질환; 졸링거 엘리슨 증후군; 전정 G 세포 과형성(antral G cell hyperplasia); 또는 통증인 방법.
제15항에 있어서, 상기 GI 질환은 과민 대장 증후군, 위-식도 역류 질환 또는 궤양, 과잉 췌장 또는 위산 분비, 급성 췌장염, 또는 운동 질환에서 선택되고, 상기 CNS 질환은 신경 이완 질환(neuroleptic disorder), 지연성 운동 장애(tardive dyskinesia), 파킨슨병, 정신병 또는 질드라뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome)에서 선택되며, 상기 다른 CNS 질환은 불안 장애 및 공황 장애에서 선택되며, 상기 종양학적 질환은 소세포 선암종(small cell adenocarcinomas) 및 중추 신경계 아교 세포 및 신경 세포의 원발 종양에서 선택되는 방법 또는 용도.
다른 약리학적 기전에 의해 지지되고 스트레스 관련 노화에 대해 보호하는, CCK 길항제로서의 이들 신규한 화합물.
SE/NE 재흡수 억제제의 진통 효과를 강화하기 위한, 화합물의 용도.
아편제의 진통 효과를 강화하기 위한, 이들 제제의 용도.