JP2008540397A

JP2008540397A - アンドロゲンモジュレーター

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Publication number: JP2008540397A
Application number: JP2008509535A
Authority: JP
Inventors: スティーヴン・ダグラス・バレット; ヴィクター・フェディイ; レイン−エン・フー; ドナ・マイクル・アイユーラ; ブルース・アレン・レフカー; ラージュ・クマール・ラヘジャ; カレン・エレイン・セクストン; ジェニファー・アン・ヴァンカムプ
Original assignee: ワーナー−ランバートカンパニーリミテッドライアビリティーカンパニー
Priority date: 2005-05-05
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2008-11-20
Anticipated expiration: 2026-04-24
Also published as: NL1031752C2; TNSN07409A1; US20060252796A1; DOP2006000097A; NO20076026L; AP2007004197A0; AR053721A1; JP4174068B1; AP1932A; KR20070116970A; US7799823B2; WO2006117677A1; US20070072936A1; EA200702158A1; MX2007013823A; CA2603866C; CA2603866A1; AU2006242927A1; GT200600187A; UY29517A1

Abstract

本発明は新規なベンゾニトリル類およびそれらのアンドロゲン受容体モジュレーターとしての使用に関する。本発明の他の態様は過剰な皮脂分泌を減少させ、発毛を刺激するためのこれらの化合物の使用に関する。

Description

本発明は新規な4−ラクタムベンゾニトリル類およびそれらのアンドロゲン受容体モジュレーターとしての使用に関する。本発明の他の態様は皮脂分泌を減少させ、発毛を刺激するためのこれらの化合物の使用に関する。

脱毛症、すなわちハゲは医学がまだ解決していない一般的な問題である。アンドロゲンはハゲと関係があるが、それにより抜け毛が起こる生理学的機序は知られていない。しかしながら、脱毛症に悩む人の毛髪の成長が変わることは知られている。

毛髪は継続的に成長しないが、成長、休止および脱毛の期間を含む活動サイクルを行なう。人間の頭皮は典型的には100,000〜350,000の毛髪繊維または毛幹を含有し、３つの異なる段階で変形する：
(a) 成長期(アナーゲン)の間、毛嚢(すなわち毛根)は真皮に深く入り込み、それと共に毛嚢の細胞は急速に分裂し、ケラチン(毛髪の主要な成分)を合成する過程で分化する。ハゲのない人では、この成長期は１〜５年間持続する；
(b) 退行期(カターゲン)は有糸分裂の停止を特徴とし、２〜３週間持続する；および
(c) 休止期(テローゲン)で毛髪は下の頭皮から新しい毛嚢が成長して置き換わるまで頭皮内に12週間まで保持される。

人間では、この成長サイクルは同調しない。個人がこれらの３つの段階でそれぞれ数千の毛嚢を有する。しかしながら、大部分の毛嚢は成長期に存在する。健常な若年成人では、成長期と休止期の割合は９対１にまでなる。脱毛症の患者では、この割合は２：１まで減少する。

男性ホルモン性脱毛症は循環男性ホルモンに対する遺伝的な感受性の活性化から生じる。これは脱毛症の最も一般的なタイプである。これは主に白人の男性(50％)および女性(30％)の両方で発症する。時間と共に、また加齢に伴って、ある者は早期に毛幹の幅および長さの緩やかな変化を経験する。末端の毛髪は短く細い、無色の産毛へと徐々に変化する。結果として、20代の男性や30代および40代の女性は彼らの毛髪が細く短くなるのに気が付き始める。男性では、抜け毛の大部分は頭部の頭頂で生じる。女性は頭部全体にわたって薄くなることを経験する。上記したように、休止期に対する成長期の割合は有意に減少し、発毛が少なくなる。

ミノキシジル(カリウムチャンネル開口薬)は発毛を促進する。ミノキシジルは米国でRogaine(登録商標)の商品名で商業的に入手できる。ミノキシジルの正確な作用機構は知られていないが、発毛サイクルにおけるその効果は十分に立証されている。ミノキシジルは毛嚢の成長を促進し、毛嚢が成長期である期間を増加する(すなわち、休止期に対する成長期の割合を増加する)。

ミノキシジルは発毛を促進するが、この成長の美容効果は大きく異なる。例えば、Roenigkは３％ミノキシジルの局所液剤を19ヶ月間使用した83人の男性を含む臨床試験の結果を報告している。発毛は被験体の55％で見られた。しかしながら、被験体の20％だけが、美容と関連した成長であると判断された(Clin.Res., 33, No.4, 914A, 1985年)。Tostiは被験体の18.1％に美容的に許容しうる再成長が見られたことを報告している(Dermatologica, 173, No.3, 136〜138, 1986年)。したがって、当該技術分野において美容的に許容しうる発毛をより高い割合で脱毛症患者に生じさせる能力を有する化合物が必要とされている。

本発明によれば、新規なアンドロゲンモジュレーター類が見い出された。これらの化合物、それらの塩および溶媒和物は下記式Ｉ

［式中、a) X¹はハロゲン、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、NO₂、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、
b) X²は水素、ハロゲン、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、NO₂、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、
c) Ａは

であり、

d) ｎは０または１の整数であり、
e) R²は水素、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択される置換基であり、
f) R¹はｉ) 水素、
ii) 場合により置換される(C₁−C₁₂)アルキル、
iii) 場合により置換される(C₂−C₁₂)アルケニル、
iv) 場合により置換される(C₂−C₁₂)アルキニル、
ｖ) 場合により置換される(C₃−C₁₀)シクロアルキル、
vi) アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ場合により置換される(C₃−C₁₀)シクロアルキル(C₁−C₆)アルキル、
vii) 場合により置換される(C₆−C₁₀)アリール、
viii) アルキルおよびアリール部分がそれぞれ場合により置換される(C₆−C₁₀)アリール(C₁−C₆)アルキル、
ix) 場合により置換されるヘテロアリール、
ｘ) ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ場合により置換されるヘテロアリール(C₁−C₁₂)アルキル、
xi) 場合により置換されるヘテロシクリル、
xii) アルキルおよびヘテロシクリル部分がそれぞれ置換されうるヘテロシクリル(C₁−C₁₂)アルキル、
xiii) −SO₂−(CH₂)_t−Y¹−Y²−Y¹、
xiv) −C(O)−(CH₂)_t−Y¹−Y²−Y¹、
xv) −(CH₂)_z−SR³、
xvi) −(CH₂)_z−OR³、
xvii) −(CH₂)_z−NR⁴R⁵、
xviii) −(CH₂)_z−COOR³、
xix) −(CH₂)_z−CONR³、
xx) −(CH₂)_z−NCOR³、
xxi) −(CH₂)_zOCOR³および
xxii) −(CH₂)_z−Y¹−Y²−Y¹からなる群より選択される置換基であり；
g) ｚは１〜６の整数であり、
h) ｔは０〜６の整数であり、
i) 各Y¹は存在しないか、またはそれぞれ場合により置換される(C₃−C₁₀)シクロアルキル、(C₆−C₁₀)アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される置換基であり、
j) Y²はa. 水素、
b. 場合により置換される(C₁−C₁₂)アルキル、
c. 場合により置換される(C₂−C₁₂)アルケニル、
d. 場合により置換される(C₂−C₁₂)アルキニル、
e. 場合により置換される(C₃−C₁₀)シクロアルキル、、
f. アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ場合により置換される(C₃−C₁₀)シクロアルキル(C₁−C₆)アルキル、
g. 場合により置換される(C₆−C₁₀)アリール、
h. アルキルおよびアリール部分がそれぞれ場合により置換される(C₆−C₁₀)アリール(C₁−C₆)アルキル、
i. 場合により置換されるヘテロアリール、
j. ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ場合により置換されるヘテロアリール(C₁−C₁₂)アルキル、
k. 場合により置換されるヘテロシクリル、
l. アルキルおよびヘテロシクリル部分がそれぞれ置換されうるヘテロシクリル(C₁−C₁₂)アルキル、
m. (CH₂)_z−SR³、
n. (CH₂)_z−OR³、
o. (CH₂)_z−NR⁴R⁵、
p. (CH₂)_z−COOR³、
q. (CH₂)_z−CONR³、
r. (CH₂)_z−NCOR³および
s. (CH₂)_zOCOR³からなる群より選択される置換基であり；
k) R³は水素、場合により置換される(C₁−C₁₂)アルキル、場合により置換される(C₆−C₁₀)アリール、並びにアルキルおよびアリール部分がそれぞれ場合により置換される(C₆−C₁₀)アリール(C₁−C₆)アルキルからなる群より選択される置換基であり；
l) R⁴は水素、C₁−C₆アルキルまたはC₆−C₁₀アリールであり；
m) R⁵は水素またはC₁−C₆アルキルであり；または
n) R⁴およびR⁵は隣接する窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分を形成する］により示される。

式Ｉの化合物はアンドロゲン受容体モジュレーターである。本化合物はアンドロゲン受容体に対する親和性を有し、受容体と結合することにより生物学的作用を発揮する。典型的には本化合物は拮抗薬として作用する。特定の態様において、それらは部分アゴニスト、完全アゴニストまたは組織選択的アゴニストとして作用する。アンドロゲン受容体モジュレーターとして、本化合物はアンドロゲン受容体の不適当な活性化と関係がある症状を治療または緩和するために使用することができる。アンタゴニストに関するこのような症状の例として座瘡、過剰な皮脂分泌、男性ホルモン性脱毛症、前立腺ガンのようなホルモン依存性ガン、および多毛症が挙げられるが、これらに限定されない。部分アゴニストまたは完全アゴニストである化合物は骨粗鬆症、性腺機能低下症、貧血を治療するため、または特に消耗性疾患で筋肉量の増加を刺激するために使用することができる。

本発明はまた、少なくとも１種の本化合物をアンドロゲン受容体の活性化を調節するのに有効な量で含有する医薬組成物に関する。他の態様において、本発明はアンドロゲン受容体の不適当な活性化と関係がある症状を緩和するための化合物の使い方について消費者にアドバイスする使用説明書と共に小売流通用に包装された少なくとも１種の本化合物を含有する製品に関する。別の態様はアンドロゲン受容体の不適当な活性化を検出する診断剤としての本化合物の使用に関する。

他の態様において、本化合物は発毛を誘発および／または刺激するために、そして／または抜け毛を遅らせるために局所的に使用される。本化合物はまた、過剰な皮脂分泌および／または座瘡の治療において局所的に使用することもできる。

他の態様において、本化合物はウシ、ブタ、ニワトリ、魚などのような家畜で使用することができる。本化合物は動物の成長速度を増加し、赤みの肉対脂肪の比率を高め、そして飼料効率を改善する。

本明細書中の見出しは単に読者が迅速に見直しできるように利用されるだけである。これらは決して本発明または特許請求の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

定義および例示
特許請求の範囲を含めて本明細書全体を通して使用される次の用語は特に断りがなければ下記の定義された意味を有する。数の指示がなければ、複数形および単数形は互いに交換可能に扱われる：
a. 「ハロゲン」は塩素、フッ素または臭素原子を意味する。
b. 「C₁−C₆アルキル」は１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチルなどを意味する。
c. 「場合により置換されるC₁−C₆アルキル」は１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチルなどを意味する。このようなアルキル基は場合により置換され、６個までの水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノおよびNR⁶R⁷(ここでR⁶およびR⁷はそれぞれ独立して水素またはC₁−C₆アルキルである)からなる群より選択される置換基により置換される。
d. 「場合により置換されるC₁−C₁₂アルキル」は１〜12個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどを意味する。このようなアルキル基は場合により置換され、８個までの水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノおよびNR⁶R⁷(ここでR⁶およびR⁷は上記で定義された通りである)からなる群より選択される置換基により置換される。
e. 「場合により置換されるC₂−C₁₂アルケニル」は２〜12個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味する。アルケニル基の例はエテニル、プロペニル、1,4−ブタジエニル、1−ヘキセニル、1,3−オクタジエニルなどである。このようなアルケニル基は場合により置換され、８個までの水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノおよびNR⁶R⁷(ここでR⁶およびR⁷は上記で定義された通りである)からなる群より選択される置換基により置換される。

f. 「場合により置換されるC₂−C₁₂アルキニル」は２〜12個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味する。アルキニル基の例はエチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどである。このようなアルキニル基は場合により置換され、８個までの水素原子がハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、チオール、シアノおよび−NR⁶R⁷(ここでR⁶およびR⁷は上記で定義された通りである)からなる群より選択される置換基により置換される。
g. 「ハロアルキル」は少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換された１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖状アルキル基(すなわちC₁−C₆ハロアルキル)を意味する。適当なハロアルキルの例はクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロ−2−クロロ−エチル、5−フルオロ−ヘキシル、3−ジフルオロ−イソプロピル、3−クロロ−イソブチルなどである。
h. 「１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された(C₁−C₂)アルキル」は少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換された１または２個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基、すなわちメチルまたはエチル(すなわち例えばトリフルオロメチル、ジクロロメチルなど)を意味する。
i. 「１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された(C₁−C₂)アルコキシ」は少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換された１または２個の炭素原子を含有する直鎖状アルコキシ基、すなわちメトキシまたはエトキシ(すなわち例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなど)を意味する。
j. 「C₁−C₆アルコキシ」は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどを意味する。
k. 「ハロアルコキシ」は少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換された１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖状アルコキシ基(すなわちC₁−C₆ハロアルコキシ)を意味する。適当なハロアルコキシの例はクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1−フルオロ−2−クロロ−エトキシ、5−フルオロ−ヘキソキシ、3−ジフルオロ−イソプロポキシ、3−クロロ−イソブトキシなどである。

l. 場合により置換される「(C₆−C₁₀)アリール」は６〜10個の炭素原子を含有する環状の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例にはフェニル、ナフチルおよびビフェニルがある。このようなアリール部分は場合により４個までの非水素置換基で置換され、各置換基は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C₁−C₆)アルキル、(C₁−C₆)アルコキシ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換された(C₁−C₂)アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換された(C₁−C₂)アルコキシ、−C(O)−R⁶、−C(O)−O−R⁶、SR⁶、SO₂R⁶およびNR⁶R⁷からなる群より選択される。R⁶およびR⁷はそれぞれ独立してC₁−C₆アルキルまたは水素である。これらの置換基は同一であるか、または異なっており、環の化学的に許容される何れかの位置に存在する。
m. 場合により置換される「(C₃−C₁₀)シクロアルキル」は各環状部分が３〜10個の炭素原子を有する飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基を意味する。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどである。このようなシクロアルキル基は場合により置換され、４個までの水素原子がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C₁−C₆)アルキル、(C₁−C₆)アルコキシ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換された(C₁−C₂)アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換された(C₁−C₂)アルコキシ、−C(O)−R⁶、−C(O)−O−R⁶、SR⁶、SO₂R⁶およびNR⁶R⁷(ここでR⁶およびR⁷は上記で定義された通りである)からなる群より選択される置換基により置換される。
n.「ヘテロアリール」は酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する芳香族環を意味する。さらに詳しくは、それは１、２、３または４個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の酸素原子；２個の窒素原子および１個の酸素原子；または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５−または６−員環を意味する。５−員環は２個の二重結合を有し、また６−員環は３個の二重結合を有する。「ヘテロアリール」なる用語はヘテロアリール環がベンゼン環、ヘテロシクリル環、シクロアルキル環または他のヘテロアリール環と縮合している二環式基もまた包含する。このようなヘテロアリール環系の例はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラン、テトラゾール、イソキノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾキサゾリル、7−ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであるが、これらに限定されない。

o. 「場合により置換されるヘテロアリール」は上記で定義されたようなヘテロアリール部分を意味し、ヘテロアリール部分の４個までの炭素原子が置換基で置換され、各置換基は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C₁−C₆)アルキル、(C₁−C₆)アルコキシ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換された(C₁−C₂)アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換された(C₁−C₂)アルコキシ、SO₂R⁶、−C(O)−R⁶、−C(O)−O−R⁶、SR⁶およびNR⁶R⁷(ここでR⁶およびR⁷は上記で定義された通りである)からなる群より選択される。
p. 「ヘテロシクリル」または「複素環」は酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する3−または4−員環；あるいは１、２または３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の酸素原子；隣接しない位置に２個の酸素原子；隣接しない位置に１個の酸素原子および１個の硫黄原子；または隣接しない位置に２個の硫黄原子を含有する５−、６−、７−、８−、９−または10−員環を意味する。５−員環は０〜１個の二重結合を有し、６−および７−員環は０〜２個の二重結合を有し、そして８、９または10員環は０、１、２または３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」なる用語は複素環がベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロペンタン環または他の複素環(例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど)と縮合している二環式基もまた包含する。ヘテロシクリルにはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホニル、イソクロミル、キノリニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−オキサチオール−4−イル、ジヒドロ−1H−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルがある。

q. 「場合により置換されるヘテロシクリル」は上記で定義されたようなヘテロシクリル部分であり、ヘテロシクリル部分の４個までの炭素原子が置換基で置換され、各置換基は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C₁−C₆)アルキル、(C₁−C₆)アルコキシ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換された(C₁−C₂)アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換された(C₁−C₂)アルコキシ、−C(O)−R⁶、−C(O)−O−R⁶、SR⁶、SO₂R⁶およびNR⁶R⁷(ここでR⁶およびR⁷は上記で定義された通りである)からなる群より選択される。このようなヘテロシクリル環の何れかの窒素原子はそのような置換が化学的に許容されるならば場合により(C₁−C₆)アルキルで置換される。
r. 「アンドロゲン」はテストステロン、その前駆体および代謝物、並びに5−アルファ還元アンドロゲンを意味し、ジヒドロテストステロンを含むがこれに限定されない。アンドロゲンは精巣、副腎および卵巣由来のアンドロゲン、並びにすべての形態の天然、合成および置換または修飾アンドロゲンを意味する。
s. 「薬学的に許容しうる」とは哺乳動物で使用するのに適していることを意味する。
t. 「塩」は薬学的に許容しうる塩および化合物の製造のような産業プロセスで使用するのに適した塩を意味する。
u. 「薬学的に許容しうる塩」は化合物の実際の構造に応じて「薬学的に許容しうる酸付加塩」または「薬学的に許容しうる塩基付加塩」を意味する。
v. 「薬学的に許容しうる酸付加塩」は式Ｉにより示される塩基化合物またはその中間体の非毒性有機または無機酸付加塩に適用される。適当な塩を生成する典型的な無機酸には塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩がある。適当な塩を生成する典型的な有機酸にはモノカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸がある。このような酸の例は酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンスルホン酸、並びにメタンスルホン酸および2−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。このような塩は水和物形態または実質的に無水の形態で存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は水および様々な親水性有機溶媒に可溶性であり、それらの遊離塩基形態と比べて大抵は融点が高い。

w. 「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は式Ｉにより示される化合物またはその中間体の非毒性有機または無機塩基付加塩に適用される。適当な塩を生成する典型的な塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア、並びにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンのような脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンがある。
x. 「プロドラッグ」は例えば血液中の加水分解により生体内で急速に変換され上記式の親化合物を生成する化合物を意味する。徹底的な議論はT. HiguchiおよびV. Stellaの“Pro−drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S.シンポジウムシリーズの第14巻、並びにBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987年)に記載されており、それらは共に参照により本明細書に加入される。
y. 「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」および「化合物」は本明細書全体を通して交換可能に使用され、同義語として扱われる。
z. 「患者」は例えばモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、ベニガオザル(stump tail macaque)およびヒトのような温血動物を意味する。О

aa. 「治療」は患者の疾患(または症状)または当該疾患に関連する組織損傷を軽減する、緩和する、またはその進行を遅らせる化合物の能力を意味する。
bb. 「家畜」は食用肉に適した動物を意味する。例えばブタ、ウシ、ニワトリ、魚、七面鳥、ウサギなどである。
cc. 「異性体」は下記で定義されるような「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
dd. 「立体異性体」は1個またはそれ以上のキラル中心を有する化合物を意味し、各中心はＲまたはＳ配置で存在する。立体異性体にはすべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー、並びにラセミ体およびその混合物がある。
ee. 「幾何異性体」はシス、トランス、アンチ、同じ側(Ｅ)および反対側(Ｚ)の形態、並びにそれらの混合物として存在する化合物を意味する。

特定の式（Ｉ）の化合物は幾何異性体として存在する。式（Ｉ）の化合物は１個またはそれ以上の不斉中心を有し、したがって２個またはそれ以上の立体異性体として存在する。本発明は式（Ｉ）の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体、並びにそれらの混合物を包含する。個々のエナンチオマーはキラル分割により、または合成で関連するエナンチオマーを使用して得られる。

さらに、本発明の化合物は非溶媒和物や水、エタノールなどのような薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和物として存在することができる。一般に、溶媒和物は本発明の目的において非溶媒和物と同等であるとみなされる。さらに本化合物は１種またはそれ以上の結晶状態、すなわち多形で存在することもでき、あるいは非晶質固体として存在することができる。このような形態はすべて特許請求の範囲に包含される。

すべての式Ｉの化合物はベンゾニトリル部分を含有する。本発明をさらに例示するために、この環およびその置換パターンについての番号付けを下記に示す：

ベンゾニトリルの１位は上記で示されたようなシアノ部分で置換される。４位は酸素原子で置換されエーテル部分を形成する。ベンゾニトリルはさらにX¹により示されるように２、３、５または６位の何れかでハロゲン原子、シアノ基、(C₁−C₆)アルキル基、(C₁−C₆)アルコキシ基、ニトロ、ハロアルコキシ部分またはハロアルキル部分により置換される。典型的には、それは２−または６−位に存在するハロゲンまたはハロアルキル部分である。より典型的には、それはベンゾニトリルの２または６−位に存在するトリフルオロメチルである。場合により、ベンゾニトリルはX²により示されるように、ベンゾニトリルの残りの位置に存在し、ハロゲン、シアノ、(C₁−C₆)アルキル、(C₁−C₆)アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群より選択される第３の置換基でさらに置換される。

すべての式Ｉの化合物はラクタム部分を含有する。本発明をさらに例示するために、これらの環についての番号付けを下記に示す：

一態様において、ラクタムは2−オキソピロリジン(以後「環(ｉ)」と呼ぶ)である。

窒素原子はラクタムの１位に存在する。それは場合により上記のR¹について挙げた置換基の１つで置換される。２位は常に上記で示されたオキソ官能基で置換される。ラクタムは３、４または５の何れかの位置でエーテル結合(ｎが０の場合)またはメチレン部分(ｎが１の場合)に結合している。典型的には、ラクタムは３位でエーテル結合に結合している。ラクタムはR²部分により示されるように残りの位置でさらに置換されてもよい。３、４または５位の何れかは(化学的に許容されるならば)単置換または二置換される。典型的には、４位は低級アルキル部分(すなわちC₁−C₆アルキル)で二置換される。より典型的には、４位は２個のメチル官能基で二置換される。

第２の態様において、ラクタム部分は下記に示されるような2−オキソ−ピペリジン(すなわち環ii)である：

窒素原子はラクタム環の１位に存在する。それは場合により上記のR¹について挙げた置換基の１つで置換される。２位は常に上記で示されたオキソ官能基で置換される。ラクタムは３、４、５または６の何れかの位置でエーテル結合(ｎが０の場合)またはメチレン部分(ｎが１の場合)に結合している。典型的には、ラクタムは３位でエーテル結合に結合している。ラクタムはR²部分により示されるように残りの位置でさらに置換されてもよい。３、４、５または６位の何れかは(化学的に許容されるならば)単置換または二置換される。

さらに特定の本発明の態様には：
ｉ) X¹はクロロまたはトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、そしてX²は水素である；
ii) X¹はクロロまたはトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、X²は水素、そしてｎは０である；
iii) X¹はトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、X²は水素であり、そしてｎは０である；
iv) X¹はトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、X²は水素であり、ｎは０であり、そしてＡは環(ｉ)である；
ｖ) X¹はトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、X²は水素であり、ｎは０であり、そしてＡは環(ｉ)(ここでR²はピロリジン環の４位での二置換を示す)である；
vi) X¹はトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、X²は水素であり、ｎは０であり、ここで酸素原子はラクタムの３位に結合しており、そしてＡは環(ｉ)(ここでR²はピロリジン環の４位での二置換を示す)である；
vii) X¹はトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、X²は水素であり、ｎは０であり、ここで酸素原子はラクタムの３位に結合しており、そしてＡは環(ｉ)(ここでR²はピロリジン環の４位に存在するC_1-6アルキル、典型的にはジメチルである)である；
viii) X¹はトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、X²は水素であり、ｎは０であり、ここで酸素原子はラクタムの３位に結合しており、そしてＡは環(ｉ)(ここでR²はピロリジン環の4位に存在するジメチルであり、そしてR¹はC₁−C₆アルキルである)である；
ix) X¹はトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、X²は水素であり、ｎは０であり、ここで酸素原子はラクタムの３位に結合しており、そしてＡは環(ｉ)(ここでR²はピロリジン環の４位に存在するジメチルであり、そしてR¹は場合により置換されるベンジルである)である；
ｘ) X¹はトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、X²は水素であり、ｎは０であり、ここで酸素原子はラクタムの３位に結合しており、そしてＡは環(ｉ)(ここでR²はピロリジン環の４位に存在するジメチルであり、そしてR¹はSO₂−C₁−C₆アルキルである)である；および
xi) X¹はトリフルオロメチルであり、フェニル環の２−位に存在し、X²は水素であり、ｎは０であり、ここで酸素原子はラクタムの３位に結合しており、そしてＡは環(ｉ)(ここでR²はピロリジン環の４位に存在するジメチルであり、そしてR¹はSO₂−フェニルであ
り、ここでフェニルは場合により置換される)である式Ｉの化合物が含まれる。

合成
式Ｉの化合物はエーテルの製造について当該技術分野で知られている方法を使用して製造することができる。アリールエーテル製造の一般的説明については欧州特許出願番号58932(1982年9月1日発行)を参照されたい。

下記のスキームＩはＡが環(ｉ)である化合物、すなわち2−オキソピロリジノンの製造法の概要を示す。

上記に示されたように、工程Ａの出発物質の１つは構造式１により表されるアルコールである。R²は最終生成物で求められるものと同じ置換基(複数可)を示す。このようなラクトンは当該技術分野で知られている。多くは知られている商業的供給源から購入することができる。別法として、これらは2004年8月31日に出願された米国特許出願番号No.60/605,896に記載のようにして製造することができる。

工程Ａの他の出発物質は構造式２により表される4−フルオロ−ベンゾニトリルである。X¹およびX²はそれぞれ最終生成物で求められるものと同じ置換基を示す。これらのベンゾニトリルは当該技術分野で知られており、日本特許出願番号01097937に記載のようにして合成することができる。

工程Ａにおいて、構造式３のラクトンは当該技術分野で知られているような求核置換により製造される。構造式１のアルコールを僅かに過剰の塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシドなどと接触させてアルコキシドイオンを生成する。反応は約０℃の温度において不活性雰囲気(典型的には窒素)下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で行なわれる。アルコールを塩基と一緒に５〜60分間撹拌する。

次に、１当量の構造式２の4−フルオロ−ベンゾニトリルを反応媒質に加え、その反応物をアルコキシドイオンをベンゾニトリルのフッ素と置換するのに十分な時間撹拌する。これは典型的には30分〜24時間行なわれる。反応を典型的には室温まで加温する。

得られる構造式３のラクトンは抽出、蒸発または当該技術分野で知られている他の手段により回収することができる。それは場合により工程Ｂのアミド化を行なう前にクロマトグラフィー、再結晶、蒸留または当該技術分野で知られている他の手段により精製することができる。

別法として、エーテル化は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ホスホン酸カリウム、ホスホン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどのような弱塩基を使用して行なうことができる。弱塩基との反応は典型的には水性条件下(すなわち水およびジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような有機溶媒の混合物)で行なわれる。構造式２の4−フルオロ−ベンゾニトリルおよび構造式１のアルコールを塩基の存在下、室温〜還流温度の範囲の温度で接触させる。

工程Ｂにおいて、構造式３のラクトンを構造式４のアミンと接触させ、ラクトン環を分解して構造式５のアミドを生成する。アミンにおいて、R^1'は最終生成物で求められるものと同じ置換基を示す。あるいは、それは2,4−ジメトキシ−ベンジルなどのような保護基を示してもよい。当業者ならば容易にそれが工程Ｂまたは任意の工程Ｅで分子に所望のR¹部分を導入するのに最終的により有効であるかどうかを判断できよう。

工程Ｂのアミド化は当該技術分野で知られている方法を使用して行なわれる。過剰の構造式４のアミンを周囲温度においてテトラヒドロフラン、メタノールなどのような溶媒中で構造式３のラクトンと接触させる。反応物を窒素雰囲気下、反応が完了するまで(すなわち１時間〜１週間)撹拌する。

得られる構造式５のアミドは抽出、蒸発または当該技術分野で知られている他の手段により回収することができる。それは場合により工程Ｃの置換反応を行なう前にクロマトグラフィー、再結晶、蒸留または当該技術分野で知られている他の手段により精製することができる。

工程Ｃにおいて、ヒドロキシル官能基の水素原子はメシレートアニオンのような脱離基で置換される。このような置換反応はよく知られている。例えば、過剰の塩化メタンスルホニルを低い温度(０℃)においてピリジンのような塩基の存在下、工程Ｃで生成したアミドと接触させる。反応物を典型的には低い温度で撹拌して反応を完了させて構造式６のメシレートを生成する。得られるメシレートは抽出、蒸発または当該技術分野で知られている他の手段により回収することができる。それは場合によりクロマトグラフィー、再結晶、蒸留または当該技術分野で知られている他の手段により精製することができる。

工程Ｄにおいて、構造式６のＯ−メシル化アミドは閉環反応に付され、それにより構造式Ｉ'のラクタムを生成する。閉環は当該技術分野で知られているようにして行なうことができる。構造式６のＯ−メシル化アミドをテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムのような過剰の強塩基と接触させる。反応物を典型的には室温で撹拌して反応を完了させる。得られるラクタムは抽出、蒸発または当該技術分野で知られている他の手段により回収することができる。それは場合によりクロマトグラフィー、再結晶、蒸留または当該技術分野で知られている他の手段により精製することができる。

別法として、閉環は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ホスホン酸カリウム、ホスホン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどのような弱塩基を使用して行なうことができる。弱塩基との反応は典型的には水性条件下(すなわち水およびジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような有機溶媒の混合物)で行なわれる。構造式６のＯ−メシル化アミドを室温〜還流温度の範囲の温度で塩基と接触させる。

最終生成物でR¹が示す置換基に応じて、工程Ｅの脱保護／官能化反応を行なう必要がある。この反応は所望の官能基をラクタムの窒素原子上に配置する(すなわちR¹)。当業者ならば容易にそれが工程Ｂまたは工程Eで分子に所望のR¹置換基を導入するのにより有効であるかどうかを判断できよう。

脱保護反応は保護基の特性に応じて変わる。例えば、ベンジル保護基が使用される場合、それはトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと加熱下で接触させることにより除去することができる。他の保護基を使用することもできる。潜在的な保護基およびそれらの除去に関する詳細な説明についてはT.W. GreeneのProtective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York(1991年)を参照されたい。

所望のR¹は当該技術分野でよく知られている合成法を使用してラクタムの窒素原子上に配置することができる。例えば、R¹がスルホンアミドである場合、それは典型的には工程Ｅで加えられる。このスルホンアミド化は当該技術分野で知られているようにして行なうことができる。例えば、構造式Ｉ'の脱保護ラクタムを室温で水素化ナトリウムのような過剰の強塩基と接触させる。次に、過剰の適当な塩化スルホニルを反応混合物に加え、完了するまで撹拌する。所望の式Ｉの化合物は当該技術分野で知られているようにして蒸発、抽出などにより回収することができる。それは場合によりクロマトグラフィー、再結晶、蒸留または当該技術分野で知られている他の手段により精製することができる。別法として、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような塩基を使用することもでき、それはリチウムヘキサメチルジシリルアミド(LiHMDS)とも呼ばれる。

同様に、アシル結合を工程Ｅで加えることができる。このアミド化は当該技術分野で知られているようにして行なうことができる。例えば、構造式Ｉ'の脱保護ラクタムを室温で水素化ナトリウムのような過剰の強塩基と接触させる。次に、過剰の適当な酸塩化物を反応混合物に加え、完了するまで撹拌する。所望の式Ｉの化合物は当該技術分野で知られているようにして蒸発、抽出などにより回収することができる。それは場合によりクロマトグラフィー、再結晶、蒸留または当該技術分野で知られている他の手段により精製することができる。

アルキル結合もまた工程Ｅで加えることができる。このアルキル結合はアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基などであってよい。構造式Ｉ'の脱保護ラクタムを室温で水素化ナトリウムのような過剰の強塩基と接触させる。次に、過剰の適当なハロアルキル部分を反応混合物に加え、完了するまで撹拌する。所望の式Ｉの化合物は当該技術分野で知られているようにして蒸発、抽出などにより回収することができる。それは場合によりクロマトグラフィー、再結晶、蒸留または当該技術分野で知られている他の手段により精製することができる。他のR¹部分は当該技術分野でよく知られている上記の方法と同様の合成法を使用してラクタムの窒素上に配置することができる。

上記の反応スキームはＡが環(ii)である化合物、すなわち2−オキソ−ピペリジンにも同様に適用される。必要な唯一の変更は工程Ａで使用される出発物質の一方である。構造式１'

の2−オキソ−ピランが上記構造式１の2−オキソ−フランの代わりに置換される。この置換後、工程Ｂ〜Ｅは上記と同様にして行なうことができる。

上記で説明したように、このような化合物の製造に有用な方法の幾つかは例えば反応中に分子の他の部位で官能基による干渉を防ぐために、またはこのような官能基の完全性を維持するために特定の官能基を保護する必要があることは当業者により理解される。このような保護の必要性およびタイプは当業者により容易に判断され、例えば官能基の性質および選択された製造法の条件に応じて変わる。例えば、上記のT.W. Greeneの文献を参照。

本発明の化合物の幾つかは酸性であり、薬学的に許容しうるカチオンと塩を生成する。本発明の化合物の幾つかは塩基性であり、薬学的に許容しうるアニオンと塩を生成する。このような塩はすべて本発明の範囲内であり、慣用の方法により、例えば必要に応じて水性、非水性または部分的に水性の媒質中、酸性および塩基性部分を通常は化学量論的比率で混合することにより製造することができる。塩は必要に応じてろ過により、非溶媒で沈殿させた後にろ過することにより、溶媒の蒸発により、または水溶液の場合は凍結乾燥により回収される。化合物は当該技術分野で知られている方法に従って、例えばエタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合物のような適当な溶媒(複数可)中に溶解することにより結晶形態で得られる。

医薬品および化粧品としての使用
式Ｉの化合物はアンドロゲン受容体モジュレーターである。これらはアンドロゲン受容体の不適当な活性化と関係がある症状を緩和するために使用することができる。アンドロゲン拮抗薬として作用する化合物は前立腺ガン腫のようなホルモン依存性ガン、前立腺の良性過形成、座瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛症、多毛症、性的早熟、前立腺肥大、男性化および多嚢胞性卵巣症候群を治療または緩和するために使用することができる。部分アゴニストまたは完全アゴニストとして作用する化合物は男性の性腺機能低下症、男性の性的機能不全(インポテンス、男性の精子形成障害性不妊症)、異常な性分化(男性半陰陽)、男性の思春期遅発症、男性不妊、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血、消耗性疾患(術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、火傷またはAIDS誘発性)、女性器の末期ガンにおける疼痛の軽減、手術不可能な乳ガン、乳腺症、子宮内膜症、女性の性的機能不全、骨粗鬆症、創傷治癒および筋肉組織修復を治療または緩和するために使用することができる。

上記の治療的特性を示すためには、本化合物をアンドロゲン受容体の活性化を調節するのに十分な量で投与する必要がある。この量は治療する特定の疾患／症状、患者の疾患／症状の重症度、患者、投与する特定の化合物、投与経路および患者に潜在する他の疾患などに応じて変わる。全身に投与する場合、本化合物は典型的には上記で挙げた疾患または症状について約0.1mg／kg／日〜約100mg／kg／日の範囲の投与量で効果を発揮する。連日投与を繰り返すことが望ましいこともあり、また上記の症状に従って変動する。

本発明の化合物は様々な経路により投与することができる。これらは経口的に投与することができる。本化合物はまた、非経口的(すなわち、皮下、静脈内、筋内、腹腔内または髄腔内)、経腸的または局所的にも投与することができる。

典型的な態様において、本化合物は局所的に投与される。局所投与は特に多毛、脱毛症、座瘡および過剰皮脂に適している。その投与量は変動するが、一般的なガイドラインとして、化合物は皮膚科学的に許容しうる担体中に約0.01〜50w/w％、より典型的には約0.1〜10w/w％の量で存在する。皮膚用製剤は患部に１日に１〜４回適用される。「皮膚科学的に許容しうる」とは皮膚または毛髪に適用することができ、その薬物の作用部位への拡散を可能にする担体を意味する。さらに詳しくは、それはアンドロゲン受容体の活性化の阻害が必要な部位を指す。

他の態様において、本化合物は脱毛症、特に男性ホルモン性脱毛症を軽減するために局所的に使用される。アンドロゲンは発毛および脱毛の両方に対して著しい効果を示す。あごひげや恥骨部のような大部分の身体部位において、アンドロゲンは毛髪サイクルの成長期(アナーゲン)を延長して毛嚢の大きさを増大させることにより発毛を刺激する。頭皮上の発毛はアンドロゲンを必要としないが、逆説的に言えば、アンドロゲンはアナーゲンの持続期間および毛嚢の大きさが段々と減少する、遺伝的な傾向がある個体における頭髪の減少(男性ホルモン性脱毛症)には必要である。男性ホルモン性脱毛症は男性に見られるパターンを示すというよりむしろ、通常は拡散した抜け毛として現れる女性でも一般的である。

本化合物は最も典型的には男性ホルモン性脱毛症を緩和するために使用されるが、本発明はこの特定の症状に限定されない。本化合物はどのタイプの脱毛症も緩和するために使用することができる。非男性ホルモン性脱毛症の例は円形脱毛症、放射線治療または化学療法が原因の脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス関連脱毛症などである。本明細書で使用される「脱毛症」とは頭髪の部分的または完全な抜け毛を意味する。

したがって、本化合物はハゲを予防または緩和するために頭皮および毛髪に局所的に適用することができる。さらに、本化合物は頭髪の成長を誘発または促進するために局所的に適用することができる。

本発明の他の態様において、式Ｉの化合物はこのような発毛が望ましくない領域の毛の成長を防止するために局所的に適用される。このような使用の１つは多毛症を緩和することである。多毛症は通常は毛のない領域(すなわち女性の顔)における過剰な発毛である。このような不適当な発毛は最も一般的には女性に起こり、また更年期に頻繁に見られる。本化合物の局所投与はこの症状を緩和してこの不適当なまたは望ましくない発毛の減少または消失をもたらす。

本化合物はまた、皮脂生産を減少させるために局所的に使用することができる。皮脂はトリグリセリド、ろうエステル、脂肪酸、ステロールエステルおよびスクアレンからなる。皮脂は皮脂腺の腺房細胞で産生し、これらの細胞が老化するにつれて蓄積する。成熟すると、腺房細胞は溶解して皮脂を管腔に放出し、それが皮膚の表面に沈着する。

一部の人達は過剰量の皮脂が皮膚上に分泌される。このことは幾つかの不都合な結果をもたらしうる。皮脂は座瘡の病原因子であるプロピオンバクテリウム・アクネス(Propionbacterium acnes)の主な食料源であるため、座瘡を悪化させうる。それは皮膚に脂っぽい外観を生じさせ、通常は美容上魅力がないと考えられる。

皮脂の形成は成長因子およびアンドロゲンを含む種々のホルモンにより調節される。アンドロゲンが脂腺に対して影響を及ぼす細胞および分子の機構は完全には解明されていない。しかしながら、臨床経験はアンドロゲンの皮脂産生に対する効果を実証している。皮脂産生はアンドロゲンレベルが最高である思春期の間に有意に増加する。フィナステリドのような抗アンドロゲンはアンドロゲンの分泌を減少させることがわかっている。皮脂産生および皮膚代謝におけるアンドロゲンの役割についての詳しい情報についてはMoshellらのProgress in Dermatology, 第37巻, No. 4(2003年12月)を参照。

したがって、式Ｉの化合物は皮脂の分泌を抑制して皮膚表面上の皮脂の量を減少させる。本化合物を座瘡または脂漏性皮膚炎のような様々な皮膚疾患を治療するために使用することができる。

過剰な皮脂産生に関連する疾患を治療する他に、本化合物は美容効果を達成するために使用することもできる。過活動皮脂腺ではないかと考えている消費者もいる。彼らは皮膚が脂っぽく、そのため魅力がないと感じている。これらの人達は皮膚上の皮脂の量を減らすために式Ｉの化合物を利用することができる。皮脂の分泌を減少させることはこのような症状を持つ人達の油性肌を軽減する。

本化合物はまた、皮脂腺の過形成を治療するのに使用することができる。皮脂腺の過形成は中高年者の皮膚に見られる拡大した皮脂腺について使用される用語である。最も典型的には、それらは額または頬に生じる。これらの拡大した皮脂腺は害ではないが、多くの人達は美容上魅力がないと感じている。皮脂分泌を減少させるイソトレチノインはこれらの拡大した皮脂腺の大きさを縮小させることがわかっている。したがって、皮脂分泌を減少させることにより、これらの化合物は皮脂腺の過形成を軽減することもできる。

他の態様において、部分アゴニストまたは完全アゴニストとして作用する化合物は骨粗鬆症を治療または緩和するために使用することができる。骨粗鬆症は骨吸収(破壊)と骨形成の不均衡から生じる骨量減少を特徴とし、40歳代に始まって１年に約１〜４％の速度で一生続くものである(EastellのTreatment of postmenopausal osteoporosis, New Eng. J. Med. 338：736(1998年))。米国では、現在約２千万人が骨粗鬆症による発見可能な脊椎の骨折を有する。さらに、骨粗鬆症による股関節の骨折が１年に約250,000件あり、骨折後の患者の12％〜20％が最初の２年以内の死亡と関連し、30％は老人ホームでの介護を必要とし、また多くが再び完全に歩行するようになることはない。閉経後の女性では、エストロゲン欠乏が骨吸収の増加をもたらし、結果として閉経直後に脊椎での骨量減少が1年で約５％生じる。したがって、この症状の一次治療／予防はビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)およびカルシトニンによる骨吸収の阻害である。しかしながら、骨吸収の阻害剤はすでにかなりの量の骨を損失している患者の骨量を回復するには十分ではない。ビスホスホネート治療により達成される脊髄BMDの増加はアレンドロネートでの治療の７年後に11％に達しうる。さらに、骨の代謝回転速度は部位によって異なるため(長骨の皮質よりも脊椎の骨梁の方が高い)、骨吸収阻害剤は股関節BMDの増加および股関節骨折の予防においてはあまり有効ではない。したがって、皮質骨／骨膜骨形成および長骨の骨量を増加させる骨同化剤は特に股関節骨折のリスクが高い患者の骨粗鬆症の治療においてまだ満たされていないニーズに見合うものである。

多数の研究がアンドロゲンは女性および男性において骨同化作用性であることを証明している。ナンドロロンデカノエートまたはスタノゾロールのようなアナボリックステロイドは閉経後の女性の骨量を増加させることがわかっている。閉経後の骨粗鬆症における骨に対するアンドロゲンの有益な効果はテストステロンおよびエストロゲンの併用投与を使用する最近の研究で十分に実証されている(HofbauerらのAndrogen effects on bone metabolism：recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271〜286(1999年))。したがって、アゴニスト活性または部分アゴニスト活性を示す式Ｉの化合物は老人性、閉経後および若年性の骨粗鬆症のような原発性骨粗鬆症、さらに甲状腺機能亢進症またはクッシング症候群(コルチコステロイド治療に起因する)、末端肥大症、性腺機能低下症、骨形成不全症および低ホスファターゼ血症が原因の骨粗鬆症のような続発性骨粗鬆症を含む骨粗鬆症を治療または緩和するために使用することができる。アンドロゲンアゴニストで治療するために適用可能な他の骨関連適応症には骨粗鬆症骨折、小児突発性骨量減少、歯槽骨量減少、下顎骨量減少、骨折、骨切り術、歯周炎または人工装具の内部成長(prosthetic ingrowth)がある。

アゴニストまたは部分アゴニストとして作用する化合物はまた、AIDS、ガン悪液質、熱傷、腎疾患などのような消耗性疾患にかかっている患者の筋肉量を刺激するために使用することができる。外傷、褥瘡、高齢などで苦しむ患者にもアンドロゲンの同化作用は有益である。

同時投与
本発明の他の態様において、式Ｉの化合物はそれらの活性をさらに高めるために、または潜在的な副作用を最小にするために他の化合物と併用投与することができる。例えば、ミノキシジルのようなカリウムチャンネル開口薬は発毛を刺激し、アナーゲンを誘発することが知られている。他のカリウムチャンネル開口薬の例には(3S,4R)−3,4−ジヒドロ−4−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソピリダジン−6−イル)オキシ−3−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)スルホニル−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ[b]ピラン、ジアキソジド、およびLeo Pharmaceuticals社が開発中のP1075がある。このような化合物は脱毛症を緩和するために式Ｉの化合物と併用投与することができる。

甲状腺ホルモンもまた、発毛を刺激することが知られている。合成甲状腺ホルモン代替物(すなわち甲状腺ホルモン様物質)もまた、発毛を刺激することが証明されている。このような甲状腺ホルモン様物質は過去の文献に記載されている。欧州特許出願第1262177号(このような化合物および脱毛症を緩和するためのそれらの使用の考察について、その内容は参照により本明細書に加入される)を参照されたい。重要な特定化合物の１つは2−｛4−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−4−ヒドロキシ−フェノキシ]−3,5−ジメチル−フェニル｝−2H− [1,2,4]トリアジン−3,5−ジオンである。このような化合物は脱毛症を緩和するために式Ｉの化合物と併用投与することができる。

抗アンドロゲンは幾つかの異なる機構により作用する。例えば、ある化合物は多くの組織で生物学的作用を担っている5−α−ジヒドロテストステロンへのテストステロンの変換を遮断する。フィナステリドのような5−α−レダクターゼ阻害剤は発毛を刺激し、皮脂産生を減少させることがわかっている。フィナステリドはMerck社からPropecia(登録商標)の商品名で商業的に入手できる。他の5−α−レダクターゼ阻害剤の例にはデュタステライド(Glaxo Smithkline)がある。このような化合物は脱毛症を緩和するために、そして／または皮脂産生を減少させるために式Ｉの化合物と併用投与することができる。

プロテインキナーゼＣ阻害剤もまた、発毛を刺激し、アナーゲンを誘発することが証明されている。プロテインキナーゼＣの選択的阻害剤であるカルフォスチンＣはアナーゲンを誘発することが証明されている。ヘキサデシルホスホコリン、パルミトイル−DL−カルニチンクロリドおよび硫酸ポリミキシンＢのような他の選択的プロテインキナーゼＣ阻害剤もまた、アナーゲンを誘発することが証明されている[Skin Pharmacol Appl Skin Physiol, 13(3〜4)：133〜42；2000年5月〜8月]。このようなプロテインキナーゼC阻害剤は何れも脱毛症を緩和するために式Ｉの化合物と併用投与することができる。

イムノフィリンは細胞質タンパク質ファミリーの一員である。それらのリガンドにはシクロスポリンおよびFK506がある。これらは菌類に由来し、主としてそれらの強力な免疫抑制性のために開発された。シクロスポリンはタンパク質のシクロフィリンに結合し、一方FK506はFK結合タンパク質(FKBP)に結合する。これらの化合物は全て発毛を刺激し、アナーゲンを誘発することが証明されている。このようなイムノフィリンリガンドは何れも脱毛症を緩和するために式Ｉの化合物と併用投与することができる。

アシルCoAコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤は増加した血清コレステロールの治療において最初に評価された。その後、これらの化合物が皮脂産生を減少させることが見い出された(米国特許第6,133,326号)。このようなACAT阻害剤は何れも皮脂産生を減少させ、油性肌を緩和するためなどに式Ｉの化合物と併用投与することができる。

テトラサイクリンおよびクリンダマイシンのような抗生物質は座瘡を緩和するために使用されている。抗生物質は微生物のプロピオンバクテリウム・アクネスを根絶し、患者の座瘡を軽減する。式Ｉの化合物は座瘡の治療に適した抗生物質と併用投与することができる。

イソトレチノインのようなレチノイドは皮脂産生を減少させることが証明されており、座瘡の治療に使用される。これらのレチノイドは皮脂産生を減少させるために、そして／または座瘡を治療するために式Ｉの化合物と併用投与することができる。

エストロゲンおよびプロゲステロンはそれぞれ皮脂産生を減少させることが証明されている。これらの化合物、またはこのような化合物の合成アゴニストは皮脂産生を減少させるために式Ｉの化合物と併用投与することができる。

本明細書で使用される「併用投与」とは式Ｉの化合物を典型的には所望の結果を促進する投与計画を使用して異なる作用機構を有する第２の薬剤と一緒に投与することを意味する。これは同時に投与すること、同じ日の異なる時間に投与すること、または異なる日に投与することを意味する。本化合物は別々に投与することができ、また単一製剤とすることもできる。このような製剤を製造する方法を下記に示す。

製剤
必要ならば、本化合物は担体なしで直接投与することができる。しかしながら、投与を容易にするために、これらは典型的には薬用担体中で製剤化される。同様に、これらは最も典型的には皮膚または化粧品用の担体中で製剤化される。本明細書において、「皮膚用担体」および「化粧品用担体」なる用語は同じ意味で使用される。これらは皮膚または毛髪に直接投与するために設計された製剤を意味する。

医薬および化粧品用の組成物は当該技術分野で知られている方法を利用して製造することができる。典型的には、有効量の化合物を薬学的／化粧品的に許容しうる担体と混合する。

経口投与用として、本化合物は固体または液体の製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、融液、粉末、懸濁剤または乳剤に製剤化することができる。固体単位投与形態は例えば界面活性剤、潤滑剤、並びにラクトース、スクロースおよびコーンスターチのような不活性充填剤を含有する普通のゼラチンタイプのカプセル剤、または徐放性製剤であってもよい。

他の態様において、式Ｉの化合物はラクトース、スクロースおよびコーンスターチのような慣用の錠剤基剤をアラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、ジャガイモ澱粉またはアルギン酸のような崩壊剤やステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組合せて使用して錠剤化することができる。液体製剤は活性成分を水性または非水性の薬学的に許容しうる溶媒中に溶解することにより製造され、さらに当該技術分野で知られているような懸濁化剤、甘味剤、芳香剤および保存剤を含有してもよい。

非経口投与用として、本化合物は生理学的に許容しうる薬用担体中に溶解することができ、液剤または懸濁剤として投与することができる。適当な薬用担体の例は水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、動物油、植物油または合成油である。薬用担体はさらに当該技術分野で知られているような保存剤、緩衝剤などを含有してもよい。本化合物が髄腔内に投与される場合、それらは当該技術分野で知られているようにして脳脊髄液中に溶解することもできる。

本発明の化合物は典型的には局所的に投与される。本明細書において使用される「局所」とは本化合物(および任意の担体)を皮膚および／または毛髪に直接適用することを意味する。本発明の局所用組成物は液剤、ローション剤、塗り薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、フォーム、ローラースティック、または皮膚科学分野で日常的に使用されている他の製剤の形態であってよい。

したがって、別の態様は化粧品または医薬組成物、特に少なくとも１種の上記式Ｉに相当する化合物を含有する皮膚用組成物に関する。このような皮膚用組成物は0.001〜10w/w％の化合物、より典型的には0.1〜５w/w％の化合物を皮膚科学的に許容しうる担体と混合して含有する。このような組成物は典型的には１日に１〜４回適用される。このような製剤の製造法の考察についてはRemington's Pharmaceutical Science, 第17版, Mack Publishing社(ペンシルベニア州イーストン)を参照されたい。

本発明の組成物は洗浄用の石鹸またはバーを構成する固形製剤の形態であってもよい。これらの組成物は通常の方法に従って製造される。

本化合物はまた、水性、アルコール性または水性−アルコール性の溶液の形態、あるいはクリーム、ゲル、乳剤またはムースの形態、あるいは加圧下で噴射剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態で毛髪に使用することができる。本発明の組成物はまた、ヘアケア組成物、特にシャンプー、整髪ローション、トリートメントローション、スタイリングクリームまたはゲル、染毛料、抜け毛予防のためのローションまたはゲルなどであってもよい。本発明の皮膚用組成物中における種々の構成成分の量は当該技術分野で慣用的に使用される量である。

本発明の化合物を含有する医薬品および化粧品は典型的には小売用に(すなわち製品として)包装される。このような製品は患者に製品の使い方を教えるようにラベルが貼られ、包装される。このような使用説明書には治療対象の症状、治療期間、投薬スケジュールなどが記載されている。

式Ｉの化合物はまた、当該技術分野で知られているように患者の血清、尿などの化合物濃度を測定するためにラボラトリーアッセイで不活性担体と混合して利用することができる。本化合物は研究ツールとしても使用することができる。

家畜での使用
上記の医薬品および化粧品としての使用の他に、本化合物は動物、特に家畜の成長を促進するために使用することもできる。本化合物は動物の体重が増える速度を増加させ、得られる肉の赤身部分を増加させ、そして飼料の利用効率を改善する。これは成長を支えるのに適した栄養(すなわち十分なカロリー、アミノ酸、ビタミン類、ミネラル、必須脂肪など)を摂取している動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することにより達成することができる。

投与を簡単にするために、本化合物は典型的には動物飼料と混合するか、または動物飼料とブレンドすることができる動物飼料のプレミックス、濃厚飼料またはサプリメントの形態で製造される。選択された方法に関らず、本化合物は典型的には飼料中に約0.05〜500ppmのレベルで存在する。

動物飼料のプレミックス、サプリメントまたは濃厚飼料は重量基準で約0.5〜50％の化合物を約50〜99.5％の食用希釈剤と混合することにより製造することができる。動物飼料のサプリメント、濃厚飼料およびプレミックスの製造において使用するのに適した希釈剤にはコーンミール、大豆ミール、骨粉、アルファルファミール、綿実ミール、尿素、糖液および他の同様の材料がある。飼料サプリメント、濃厚飼料およびプレミックスにおける希釈剤の使用は最終飼料中における活性成分の分布の均一性を改善する。

ブタ、ウシ、ヒツジ、魚およびヤギ用の飼料は典型的には飼料１トンあたり約0.05〜400グラムの活性成分を含有する。家禽および室内ペット用の飼料は飼料１トンあたり約0.05〜400グラムの範囲である。

本発明をその特定の態様と関連して説明したが、さらに変更することができ、また本出願が一般に本発明の原理に従い、本発明の技術分野で知られているまたは慣用の方法の範囲内であるような本開示からの逸脱を含む本発明のあらゆる変形、使用または適応を網羅することは理解されよう。下記の実施例および生物学的データは本発明をさらに説明するために提示されている。この開示は決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。

実施例１、３〜27および68〜135で使用した一般的な分析法は下記の通りである：
1) 質量分析：
MS条件：Combi RP3 50×4.6mm カラム、45℃、3.5分間のグラジエント、保持0.5分
2) 高速液体クロマトグラフィー：
HPLC条件：Supelco Discovery C18、250×4.6mm、流量＝1.5mL／分、
20分間にわたる80／20〜10／90のH₂O＋0.1％TFA／ACN＋0.1％TFA、保持５分
3) 旋光度：
条件：波長：589nm、温度：24.6℃、溶媒：CHCl₃
4) 融点：キャピラリー融点測定器(Thomas HooverまたはMel−Temp)で測定した。
5) 液体クロマトグラフィー質量分析“LCMS”：
移動相：3.5分間にわたる50〜２％のH₂O、保持0.5分、実行時間４分；固定相：Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム；45℃(特に断りがなければ)。

〔実施例１〕
実施例１により上記の反応スキームＩにおける合成経路の１つを説明する。それは特にアミド化反応での所望のR¹部分の結合(すなわち工程Ｂ)を記載する。本実施例はさらに(3R,S)−(＋)−4−(1−sec−ブチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造を記載する。

工程Ａ：エーテル生成
(±)−4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造

窒素雰囲気下、−15℃でテトラヒドロフラン(500mL)中における(R)−(−)−ペントラクトン(46.1ｇ；354ミリモル)の撹拌溶液に１時間でテトラヒドロフラン(70mL)中の60％水素化ナトリウム鉱油分散液(14ｇ；340ミリモル)からなる懸濁液を加えた。さらにテトラヒドロフラン(100mL)を反応混合物に加えて濃厚な混合物のより激しい撹拌を補助した。水素気体の遊離が完了してから4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(68.9ｇ；364ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度まで一晩ゆっくりと加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル(350mL)で抽出し、層を分離した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を真空下で濃縮して102.57ｇのオフホワイト色の固体を得た。固体を無水エタノールから再結晶して73.3ｇの微細な白色の結晶性固体を得た；収率70.6％；¹H−NMR (400MHz；CDCl₃) δ7.78 (dd, 1H, J＝8.6, 0.4Hz), 7.43 (d, 1H, J＝2.5Hz), 7.31 (dd, 1H, J＝8.6, 2.7Hz), 4.67 (s, 3H), 4.17 (d, 1H, J＝9.0Hz), 4.10 (d, 1H, J＝9.0Hz), 1.29 (s, 6H)；¹⁹F−NMR (376MHz；CDCl₃)δ−62.70 (s, 3F)。

工程Ｂ：アミド化
N−sec−ブチル−2−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドの製造。

窒素雰囲気下、周囲温度でテトラヒドロフラン(５mL)中における(±)−4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(1.345ｇ；4.495ミリモル)の撹拌溶液に(S)−(＋)−sec−ブチルアミン(0.4931ｇ；6.742ミリモル)を加えた。反応混合物を８日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸水溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して1.633ｇの白色固体をジアステレオマーの混合物として得た；HPLCによるUV純度：94％(２種のジアステレオマー)。

工程Ｃ：置換
メタンスルホン酸3−sec−ブチルカルバモイル−3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピルエステルの製造

窒素雰囲気下、０℃でピリジン(10mL)中における２種のN−sec−ブチル−2−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドジアステレオマー(1.63ｇ；4.38ミリモル)の撹拌溶液に塩化メタンスルホニル(0.75ｇ；6.5ミリモル)を加えた。反応混合物を3.5時間撹拌し、冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で(水浴温度が23℃より上昇しないように) 濃縮して1.892ｇの泡状物を得た；HPLCによるUV純度：99.3％(２種のジアステレオマー)。

工程Ｄ：閉環
(3R,S)−(＋)−4−(1−sec−ブチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造

窒素雰囲気下、周囲温度でテトラヒドロフラン(10mL)中におけるメタンスルホン酸3−sec−ブチルカルバモイル−3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピルエステルジアステレオマー(1.89ｇ；4.2ミリモル)の混合物の撹拌溶液に60％水素化ナトリウム鉱油分散液(0.34ｇ；8.4ミリモル)を少しずつ加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を注意しながら飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶液を真空下で濃縮して２種のジアステレオマーからなる1.47ｇの粘稠な残留物を得た；HPLCによるUV純度：92％(２種のジアステレオマー)。ジアステレオマーをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(Biotage Horizonクロマトグラフィーシステム；100ｇのシリカゲル、Biotage 40＋Mシリカカートリッジ)により分離した。グラジエント(100％ヘキサン〜30％酢酸エチル；3204mL)で溶離してジアステレオマーを完全に分離した：
(3R,S)−(＋)−4−(1−sec−ブチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
0.365ｇ；[α]₅₈₉24℃＝＋238°(ジクロロメタン中)；微量分析(C₁₈H₂₁F₃N₂O₂として)：％C(計算値／実測値) 61.01／60.81, ％H 5.97／6.06, ％N 7.91／7.66, ％F 16.08／16.25。

〔実施例２〕
本実施例もまた(3R,S)−(＋)−4−(1−sec−ブチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル、実施例1の生成物の製造について説明する。

工程Ａ：エーテル生成
(±)−4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造
NaH固体(60質量％分散液、鉱油中、13.80ｇ、345ミリモル)をN₂雰囲気下、600mLの乾燥テトラヒドロフラン(“THF”)中における(＋/−)−パントラクトンの冷(０〜５℃)溶液(42.90ｇ、330ミリモル)に35分で少しずつ加えた。０〜５℃で２時間(“ｈ”)撹拌した後、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(56.73ｇ、300ミリモル)を一度に加えた。反応混合物を20〜25℃までゆっくり加温し、この温度で16時間撹拌した。次に、反応混合物を５〜10℃まで冷却し、500mLの飽和NH₄Cl水溶液で急冷した。相を分離し、水相をメチルt−ブチルエーテル“MTBE” (２×400mL)で抽出した。有機物を真空下(40〜45℃)で濃縮してベージュ色の“湿った”固体を得た。エタノール(300mL)を加え、スラリーを真空下で再び濃縮してベージュ色の“乾いた”固体を得た。固体を500mLのEtOHと混合し、70〜75℃に加熱した。僅かに濁った温溶液をろ過し、ろ液を20〜25℃まで冷却し(沈殿がすぐに生じた)、16時間撹拌した。スラリーを氷／水浴で２時間冷却した。冷スラリーをろ過し、固体を200mLの冷EtOH、次に200mLのヘプタンで洗浄した。２時間吸引乾燥して白色の粒状固体を得た。

工程Ｂ：アミド化
N−sec−ブチル−2−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドの製造
(±)−4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(66.00ｇ、221ミリモル)を330mLの乾燥THFおよび(S)−(＋)−2−ブチルアミン(全部で64.5ｇ、882ミリモル)と混合し、反応混合物を密封した容器中、40〜60℃で124時間加熱した。琥珀色の溶液を真空下(35〜40℃)で濃縮して琥珀色のゴム状物を得た。ゴム状物を500mLの酢酸エチル“EtOAc”に再び溶解し、再び濃縮した。ゴム状物を500mLの“EtOAc”に再び溶解し、シリカパッドを通した。シリカを500mLのEtOAcで洗浄し、合一したろ液を真空下で濃縮して薄い琥珀色のゴム状物を得た。

工程Ｃ：置換反応
メタンスルホン酸3−sec−ブチルカルバモイル−3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピルエステルの製造
塩化メタンスルホニル(36.45ｇ、318ミリモル)を200mLのピリジン中におけるN−sec−ブチル−2−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチルアミド(５、79.0ｇ、212ミリモル)の冷(０〜５℃)溶液に一度に加えた。反応混合物を０〜５℃で５時間撹拌した。反応混合物を800mLの飽和NH₄Cl水溶液で急冷し、1000mLのCH₂Cl₂で抽出した。有機相を2N HCl水溶液(３×300mL)、次に半飽和NaCl水溶液(３×300mL)で洗浄した。有機物を真空下(35〜40℃)で濃縮して琥珀色のゴム状物を得た。

工程Ｄ：閉環
(3R,S)−(＋)−4−(1−sec−ブチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルの製造
NaH固体(60質量％分散液、鉱油中、16.6ｇ、416ミリモル)をN₂雰囲気下、400mLの乾燥THF中におけるメタンスルホン酸3−sec−ブチルカルバモイル−3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピルエステル(104ｇ、208ミリモル)の冷(０〜５℃)溶液に25分で少しずつ加えた。反応混合物を20〜25℃まで加温し、この温度で90時間撹拌した。反応混合物を500mLの冷(５〜10℃)飽和NH₄Cl水溶液に加えて急冷した。相を分離し、水相を酢酸エチル(“EtOAc”) (２×500mL)で抽出した。薄黄色の有機物を
真空下(40〜45℃)で濃縮してオレンジ色−黄色の油状物／ゴム状物(83ｇ)を得た。粗生成物は汎用性のシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィー(EtOAc／ヘプタン)、次に結晶化(EtOAc／ヘプタン)により精製した。純粋な所望のジアステレオマーを白色の粒状性固体として単離した。MS⁺：355。融点101〜102℃。旋光度[α]₅₈₉ ²⁵＝＋180.10(メタノール中)。元素分析値：実測値(理論値)：C, 61.03 (61.01)；H, 6.02 (5.97)；N, 7.88 (7.91)；F, 15.98 (16.08)。HPLC分析：キラル純度：100％。

〔実施例３〕
実施例３により上記の反応スキームＩの他の合成経路を説明する。それは特にR¹が水素である化合物を生成する工程Ｅの脱保護反応を示す。引き続く実施例もまた、ラクタムの窒素原子上に異なる官能基(すなわちR¹)を配置するために工程Ｅの任意の官能化反応をどのようにして行なうことができるかを明示する。本実施例はまた、その構造式が下記に示される(＋)−4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造を明示する。

窒素雰囲気下、０℃でテトラヒドロフラン(625mL)中における(R)−(−)−パントラクトン(44.7ｇ；336ミリモル)の撹拌溶液に直接60％水素化ナトリウム鉱油分散液(14.1ｇ；352ミリモル)を少しずつ加えた。水素気体の遊離が完了してから、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル固体(59.0ｇ；312ミリモル)を直接加えた。反応混合物を周囲温度まで一晩ゆっくりと加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)で中和した。混合物を酢酸エチル(800mL)で抽出し、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して99.83ｇのベージュ色の固体を得た。固体を無水エタノール(300mL)から再結晶して81.56ｇのオフホワイト色の結晶性固体を得た；¹H−NMR (400MHz；CDCl₃) δ7.78 (dd, 1H, J＝8.6, 0.4Hz), 7.43 (d, 1H, J＝2.5Hz), 7.31 (dd, 1H, J＝8.6, 2.7Hz), 4.67 (s, 3H), 4.17 (d, 1H, J＝9.0Hz), 4.10 (d, 1H, J＝9.0Hz), 1.29 (s, 6H)；¹⁹F−NMR (376MHz；CDCl₃) δ−62.70 (s, 3F)。

工程Ｂ：アミド化
2−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−N−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドの製造

(±)−4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(81.55ｇ；272.5ミリモル)、2,4−ジメトキシベンジルアミン(50.40ｇ；295.4ミリモル)およびメタノール(300mL)の懸濁液を窒素雰囲気下、周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液は透明な溶液になった。反応混合物を真空下で濃縮して濁ったオレンジ色の油状物(145ｇ)を得た。油状物を蒸気浴中、ジエチルエーテル(500mL)で摩砕して穏やかに沸騰させた。固体がゆっくりと生成し始めたらフラスコを蒸気浴から取り出した。油状物をスパチュラで引っ掻いて固体の生成を促進し、その固体を真空ろ過により集めて107.25ｇのオフホワイト色の非晶質固体を得た。母液を真空下で濃縮して28.35ｇの赤褐色の粗製油状物を得た。この油状物はフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(Isco フラクションコレクター；330ｇのBiotage 65iシリカカートリッジを使用)により精製した。グラジエント溶離(１時間12分にわたる98：2v/vのヘキサン−酢酸エチル〜100％酢酸エチル、18×150mmの管、それぞれ27mLまで充填、30秒でマーク付け)により20ｇの明黄色の固体を得た。物質をジエチルエーテルから再結晶して9.659ｇの白色の結晶性固体を得た；¹H−NMR (400MHz；CDCl₃) δ7.61 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.24 (d, 1H, J＝2.5Hz), 7.07 (d, 1H, J＝8.2Hz), 6.94 (dd, 1H, J＝8.8, 2.5Hz), 6.58 (t, 1H, J＝5.6Hz), 6.37 (dd, 1H, J＝8.4, 2.5Hz), 6.28 (d, 1H, J＝2.4Hz), 4.52 (s, 1H), 4.37−4.25 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J＝11.7Hz), 3.42 (d, 1H, J＝11.7Hz), 1.09 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)； ¹⁹F−NMR (376 MHz； CDCl₃) δ−62.70 (s, 3F)； MS (APCI＋) 467.3 (M＋1, 100)； (APCI−) 465.2 (M−1, 14), 186.0 (100)。

工程Ｃ：置換反応
メタンスルホン酸 3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3−(2,4−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルエステルの製造

窒素雰囲気下で０℃まで冷却したピリジン(160mL)中における2−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−N−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド(116.42ｇ；250ミリモル)の透明で無色の溶液に塩化メタンスルホニル(30.2ｇ；262ミリモル)を加えた。塩化メタンスルホニルを加えて５分以内に混合物は濁った黄色になり、沈殿した。反応混合物を１時間20分冷撹拌した。次に、反応フラスコを40℃に温めた水浴中の回転蒸発器に取り付け、高真空にした。２時間の回転後、ごく少量のピリジンを留去すると水浴温度は54℃まで上昇した。溶液が暗いオレンジ色になったのでピリジンを留去すると暗いオレンジ色の油状物を得た。分解するのを避けるために、フラスコを取り出し、内容物をジクロロメタン(1500mL)および2N塩酸水溶液(500m
L)に分配した。分離しなかった水層(上部)をpH試験紙でチェックするとpH４を示した。濃塩酸水溶液(10mL)を二相混合物に加えて水相をpH０まで酸性にした。層を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空ろ過した。透明なオレンジ色のろ液を含有する真空フラスコを覆い、周囲温度で３日間放置した。溶液は暗い赤色になった。この溶液の薄層クロマトグラフィー分析(溶媒系：1：1v/vのヘキサン−酢酸エチル)はベースライン(R_f＝０)で１種および高いR_fで２種と共に所望の物質が多く存在することを示した。溶液を真空下で濃縮し、水浴温度を35℃に保持し、159gの赤色の泡状物を得た；1H−NMR (400MHz；CDCl₃) δ7.59 (d, 1H, J＝2.1Hz), 7.23 (d, 1H, J＝2.5Hz), 7.05 (d, 1H, J＝2.1Hz), 6.93 (dd, 1H, J＝2.2, 0.7Hz), 6.50 (t, 1H, J＝1.5Hz), 6.36 (dd, 1H, J＝2.1, 0.6Hz), 6.26 (d, 1H, J＝0.6Hz), 5.28 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.36−4.24 (m, 2H), 4.11 (dd, 2H, J＝ 6.7, 2.4Hz), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)； 19F−NMR (376 MHz； CDCl₃) δ−62.69 (s, 3F)。

工程Ｄ：閉環
4−[1−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造

窒素下、０℃でテトラヒドロフラン(700mL)中におけるメタンスルホン酸3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3−(2,4−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルエステル(35ｇ；64ミリモル)の撹拌溶液に水素化ナトリウム鉱油分散液(14.7ｇ；366ミリモル)を加えた。水素気体の遊離がほぼ完了(反応時間〜５分)した後、反応混合物を質量分析法により分析して所望の質量を有する生成物の存在と出発物質の質量を有する種の存在がわかった。さらに水素化ナトリウム(８ｇ)を加え、氷浴を取り外し、反応混合物を15分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、ゆっくりと飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷した。混合物に酢酸エチルを加え、二相混合物を穏やかに一晩撹拌した。層を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して35ｇの赤みがかった粘稠な油状物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(330ｇのBiotage 65iシリカカートリッジ；Isco Foxyフラクションコレクター)により精製した。グラジエント溶離(１時間48分にわたる100％ヘキサン〜50％酢酸エチル)により30.1ｇの透明なガラス状物を得た。生成物を蒸気浴中で沸騰するジエチルエーテルに溶解し、透明な溶液を冷蔵庫で４日間冷却した。鮮やかな白色の結晶性固体が溶液から生成し、それを真空ろ過により集めた(15ｇ)。ろ液の量を蒸気浴で減らし、最初の収穫物を幾らか種結晶として加えてから溶液を一晩冷却した。第２の収穫物として白色の結晶性固体を得、それを真空ろ過により集めた。これらの結晶を最初のバッチの結晶と合一して23.2ｇの白色の結晶性固体を得た；1H−NMR (400MHz； CDCl₃) δ7.73 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.49 (d, 1H, J＝2.5Hz), 7.42 (dd, 1H, J＝8.6, 2.5Hz), 7.14 (dd, 1H, J＝6.2, 2.5Hz), 6.45 (s, 1H), 6.44 (dd, 1H, J＝6.6, 2.5Hz), 4.52 (s, 1H), 4.44 (d, 1H, J＝14.3Hz), 4.40 (d, 1H, J＝14.3Hz), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.06 (d, 1H, J＝10.0Hz), 3.01 (d, 1H, J＝10.0Hz), 1.16 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)； 19F−NMR (376 MHz； CDCl₃) δ−62.64 (s, 3F)；MS (APCI＋) 449.1 (M＋1, 100)； (APCI−) 186.0 (100)。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.260分、100％。

工程Ｅ：脱保護反応
4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造

トリフルオロ酢酸(250mL)およびトリエチルシラン(20ｇ；169ミリモル；３当量)中における4−[1−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(25ｇ；56ミリモル)の溶液を穏やかに一晩還流した。反応を周囲温度まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮して油状残留物を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブライン溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して濃い紫色の油状残留物を得た。生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。グラジエント溶離(１時間12分にわたる100％ヘキサン〜3：2 v/vの酢酸エチル−ヘキサン；ポンプ速度：１mL／分)によりオフホワイト色の粉末を得た。蒸気浴中、ジエチルエーテルで摩砕して14.6ｇの白色の粉末を得た；1H−NMR (400MHz；CDCl₃) δ7.75 (dd, 1H, J＝8.6, 0.4Hz), 7.46 (d, 1H, J＝2.5Hz), 7.37 (dd, 1H, J＝8.6, 2.5Hz), 6.46 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)； 19F−NMR (376 MHz； CDCl₃) δ−62.66 (s, 3F)； MS (APCI＋) 299.1 (M＋1, 100)； (APCI−) 186.0 (100)。

工程Ｆ：キラル分離
(＋)−4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造
上記工程Ｅで製造した(±)4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルのエナンチオマーをキラルHPLC (Chiralcel AD、250×4.6mm；移動相：8：2のヘキサン−イソプロパノール；流量：15mL／分)により分離した。MS (APCI, M＋1) 299.1。HPLC：Chiracel AD、 250×21mm、80/20のヘキサン／IPA、254nm、流量＝0.8mL／分、注入量＝10μL、16.720分、100％。[α]：＋272°(CHCl₃)。

〔実施例４〕
本実施例により反応スキームＩの工程Ｅの任意の官能化反応の１つを説明する。それはラクタムの窒素原子上におけるアルキル結合の配置を示す。それはまた4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−プロピル−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造を記載する。

窒素雰囲気下、周囲温度でテトラヒドロフラン(２mL)中における上記実施例３で製造した4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(0.232ｇ；0.78ミリモル)の撹拌溶液に60％水素化ナトリウム鉱油分散液(0.037ｇ；0.93ミリモル)を直接加えた。水素気体の遊離が完了してから1−ブロモプロパン(85μL；0.93ミリモル)を直接加えた。反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。その物質をカラムクロマトグラフィー(10〜75％のEtOAc／ヘキサン)により精製して0.138ｇの透明で無色の油状物を得た；MS (APCI, M＋1) 341.2。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.187分、100％。

〔実施例４Ａおよび４Ｂ〕
4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−プロピル−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(すなわち次の実験で製造した実施例４の生成物と同じ化合物)をキラルHPLC(Chiracel AD、80：20のヘキサン／エタノール、254nm、流量＝15mL／分、保持時間E1＝8.755分、E2＝22.12分、希釈剤＝エタノール)により個々のエナンチオマーに分離した。

〔実施例４Ａ〕
(＋)−4−(1−プロピル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(E2)

生成物に関する物理、スペクトルおよび純度データ
1H−NMR (400 MHz； CDCl₃) δ7.73 (d, 1H, J＝8.5Hz), 7.49 (d, 1H, J＝2.5Hz), 7.41 (dd, 1H, J＝8.6, 2.5Hz), 4.53 (s, 1H), 3.30−3.20 (m, 2H), 3.20−3.14 (m, 2H), 1.60−1.51 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.91 (t, 3H, J＝7.4Hz)−微量のエタノール。19F−NMR (376 MHz； CDCl₃) δ−62.66 (s, 3F)。MS (APCI＋) 382.1 (M＋1＋MeCN, 61), 341.1 (M＋1, 100)；(APCI−) 186.0 (100)。[α]₅₈₉ ^23.7℃＝＋206.8°(メタノール)；キラルHPLC純度＝100％の単独エナンチオマー。LC／MS：波長(％純度) 214nm(100％)、254nm(100％)、280nm(100％)；保持時間：2.918分；移動相：3.5分間にわたる50〜２％のH₂O、保持0.5分、実行時間４分；固定相：Phenomenex Develosil Combi RP3
50×4.6mmカラム；45℃。

〔実施例４Ｂ〕
(−)−4−(1−プロピル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(E1)

生成物に関する物理、スペクトルおよび純度データ
1H−NMR (400MHz；CDCl₃) δ7.73 (d, 1H, J＝8.6Hz), 7.49 (d, 1H, J＝2.5Hz), 7.41 (dd, 1H, J＝8.8, 2.5Hz), 4.53 (s, 1H), 3.30−3.20 (m, 2H), 3.20−3.14 (m, 2H), 1.60−1.51 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.91 (t, 3H, J＝7.4Hz)−微量のエタノール。19F−NMR (376MHz；CDCl₃) δ−62.66 (s, 3F)。MS (APCI＋) 382.1 (M＋1＋MeCN, 59), 341.1 (M＋1, 100)；(APCI−) 186.0 (100)。[α]₅₈₉ ^24.2℃＝−189.0°(メタノール)；キラルHPLC純度＝100％の単独エナンチオマー。LC／MS：波長(％純度) 214nm(99.8％)、254nm(100％)、280nm(100％)；保持時間：2.887分；移動相：3.5分間にわたる50〜２％のH₂O、保持0.5分、実行時間４分；固定相：Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム；45℃。

〔実施例５〕
4−(1−ベンジル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂの出発物質としてベンジルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例５の生成物を製造した；キラル分離は行なわなかった。MS (APCI, M＋1) 389.1。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.266分、100％。

〔実施例６〕
(＋)−4−(1−ベンジル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例５の生成物をキラル分離に付すことにより実施例６の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 389.2。HPLC：Chiracel OD、250×21mm、80/20のヘキサン：EtOH、254nm、流量＝0.8mL／分、注入量＝10μL、8.434分、100％。[α]：＋219℃(CHCl₃)。

〔実施例７〕
4−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂの出発物質として4−メトキシベンジルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例７の生成物を製造した；キラル分離は行なわなかった。MS (APCI, M＋1) 419.2 LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.187分、100％。

〔実施例８〕
4−[1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
三臭化ホウ素(３当量)を4−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの−78℃溶液(220mg、１当量、ジクロロメタン中、実施例７の生成物)に滴加した。反応混合物を徐々に周囲温度まで一晩加温した。水を注意して反応混合物に加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(実施例８の手順は以後「脱メチル化反応」と称する)。MS (APCI, M＋1) 405.0。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、2.390分、100％。

〔実施例９〕
4−[1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
キラル分離により実施例８の生成物から実施例９の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 405.1。HPLC：Chiracel OD、250×21mm、80／20のヘキサン：EtOH、254nm、流量＝0.8mL／分、注入量＝10μL、13.359分、99.8％。[α]：＋216℃(CHCl₃)。

〔実施例10〕
4−[1−(2−メトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂの出発物質として2−メトキシベンジルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例10の生成物を製造した；キラル分離は行なわなかった。MS (APCI, M＋1) 419.2。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.345分、100％。

〔実施例11〕
4−[1−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例８に記載のようにして実施例10の生成物を脱メチル化反応に付すことにより実施例11の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 405.2。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、2.839分、100％。

〔実施例12〕
4−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｅの官能化反応で臭化1−(3−メトキシベンジル)を使用することを除けば実施例４と同様にして実施例12の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 419.1。

〔実施例13〕
4−[1−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例８に記載のようにして実施例12の生成物を脱メチル化反応に付すことにより実施例13の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 405.2 LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、2.460分、100％。

〔実施例14〕
(＋)−4−[1−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例13の生成物をキラルHPLC分離に付すことにより実施例14の生成物を製造した。[α]₅₈₉ (24.1℃、CH₃OH)：＋138.9°；MS (APCI, M＋1) 405.2。LCMS：波長(％純度) 214nm(100％)、254nm(100％)、280nm(100％)；保持時間：2.485分；移動相：3.5分間にわたる50〜２％のH₂O、保持0.5分、実行時間４分；固定相：Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム；45℃。

〔実施例15〕
4−[1−(2−フルオロ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｄの出発物質として3−フルオロベンジルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例15の生成物を製造し、キラル分離は行なわなかった。MS (APCI, M＋1) 407.2。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.293分、100％。

〔実施例16〕
4−[1−(2−フルオロ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂの出発物質として2−フルオロベンジルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例15の生成物を製造した；キラル分離は行なわなかった。MS (APCI, M＋1) 407.2。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.315分、100％。

〔実施例17〕
4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂの出発物質として4−フルオロベンジルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例17の生成物を製造した；キラル分離は行なわなかった。MS (APCI, M＋1) 407.2。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.301分、100％。

〔実施例18〕
4−[1−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂの出発物質として3,5−ジメチルベンジルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例18の生成物を製造し、キラル分離は行なわなかった。MS (APCI, M＋1) 421.2。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、1.839分、100％。

〔実施例19〕
4−(1−ブチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｅの官能化反応で出発物質として1−ブロモブタンを使用することを除けば実施例４と同様にして実施例19の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 355.1。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、2.877分、100％。

〔実施例20〕
(＋)−4−(1−ブチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｄの出発物質の１つとしてn−ブチルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例20の生成物を製造した。キラルHPLCを使用してエナンチオマーを分離した。[α]589 (23.5℃, CH₃OH)：＋187.4°；MS (APCI, M＋1) 355.1。LCMS：波長(％純度) 214nm(100％)、254nm(100％)、280nm(100％)；保持時間：3.245分；移動相：3.5分間にわたる50〜２％のH₂O、保持0.5分、実行時間４分；固定相：Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム；45℃。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.242分、100％。

〔実施例21〕
4−(1−エチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｅの官能化反応で出発物質として1−ブロモエタンを使用することを除けば実施例４と同様にして実施例21の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 327.2。HPLC：254nm、13.827分、99％。

〔実施例22〕
(±)−4−[4,4−ジメチル−1−(4−メチルスルファニル−ベンジル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂの出発物質として4−メチルスルファニル−ベンジルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例22の生成物を製造した。立体異性体の分離は行なわなかった。MS (APCI, M＋1) 435。LCMS：254nm、97％。融点：44.1〜44.8℃。

〔実施例23〕
(＋)−4−｛1−[1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ｝−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂで出発物質として1−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例23の生成物を製造した；クロロホルムで追跡して透明な無色の油状物を得た。[α]₅₈₉ (周囲温度、CH₂Cl₂)：＋49.5°；MS (APCI, M＋1) 433。LCMS：254nm、97％。

〔実施例24〕
(＋)−4−｛1−[1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ｝−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
(＋)−4−[1−[1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(0.456ｇ、実施例23の生成物)をジクロロメタンに溶解することにより実施例24の生成物を製造した。窒素雰囲気下、反応混合物を−10℃まで冷却し、ジクロロメタン中における３mLの1.0M三臭化ホウ素溶液を加えた。15分後、反応をメタノールで急冷し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して0.633ｇの白色の固体を得た。生成物をエタノールから再結晶して0.1122ｇの白色の微結晶性固体を得た。[α]₅₈₉(周囲温度、CH₂Cl₂)：＋34°；MS (APCI, M＋1) 419。LCMS：254nm、98％。融点：185.1〜185.8℃。

〔実施例25〕
(±)−3−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
工程Ｂで出発物質として3−アミノメチル−安息香酸メチルエステルを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例25の生成物を製造し、立体異性体の分離は行なわなかった。MS (APCI, M＋1) 447。LCMS：214、254および280nm、100％。

〔実施例26〕
3−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル]−安息香酸
実施例25で得られた化合物の(±)−3−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル(0.128ｇ、0.29ミリモル)を４mLのTHFに溶解し、1.0mLの1M NaOHを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を1N HClでpH〜３まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。物質をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過してカルボン酸を白色の固体(0.105ｇ、85％)として得た。MS (APCI, M＋1) 432.9。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、2.406分、100％。

〔実施例27〕
5−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸イソプロピルエステル
実施例29で得た化合物の5−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸エチルエステル(0.461ｇ、1.024ミリモル)を５mLのTHFに溶解し、1.5mLの1M NaOHを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を1N HClでpH〜３まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮してカルボン酸である5−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸を白色の固体(0.417ｇ)として得た。

上記からの酸(0.179ｇ、0.42ミリモル)を７mLのイソプロパノール中で懸濁し、１滴の濃硫酸を加えた。反応混合物を80℃に48時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却すると沈殿が生成した。反応混合物を真空下で濃縮して白色の固体を得た。物質を酢酸エチルに溶解し、1N NaOH(出発物質の酸を除去するため)、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。固体をエタノールから再結晶し、50℃の真空オーブンで一晩乾燥して150mgの5−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。MS (APCI, M−1)：465.1。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.357分、100％。

〔実施例28〜67〕

実施例28〜67の化合物をコンビナトリアル合成法により製造した。上記で示したように、共通の出発物質4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(実施例３の生成物)を一連の官能化反応に付して様々な官能基(すなわちR¹)をラクタムの窒素原子上に配置した。これらの反応は次のようにして行なった。

周囲温度でDMF(１mL)およびNaI(10mg、0.07ミリモル)中における4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(実施例３の生成物、60mg、0.2ミリモル)の0.2M撹拌溶液に0.5mLのDMF中の60％水素化ナトリウム鉱油懸濁液(８mg；0.20ミリモル)を加えた。水素気体の遊離が完了してから、DMF中における臭化または塩化アルキル(所望のR¹置換基に相当する)の0.4M溶液(0.2ミリモル；0.5mL／反応)を加えた。反応混合物に蓋をかぶせ、周囲温度においてシェーカーで一晩撹拌した。反応混合物を0.5mLのMeOHおよび60mgのマクロ多孔性(MP)トシル酸で急冷した。反応混合物に蓋をかぶせ、シェーカーで少なくとも30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、HPLCにより精製した。

LCMS(x)：下記に示した結果は下記の何れかの方法により分析して得られた：
(1) Xterra−フェニル、100mm×３mm、５μ、2.0分間にわたる95／5〜2／98のH₂O＋0.5％ギ酸／ACN＋0.5％ギ酸、保持2.0分、注入量：５μL
(2) YMC C8、100mm×３mm、３μ、3.0分間にわたる70／30〜2／98のH₂O＋10mMNH₄OH／ACN ＋0.5％ギ酸、保持2.0分、注入量：５μL
(3) Atlantis dC18、５cm×4.6mm、３μ、3.5分間にわたる90／10〜2／98のH₂O＋0.5％ギ酸／ACN＋0.5％ギ酸、保持1.5分、注入量：20μL
試料調製：900μL、1：1のACN／H₂O
(4) Atlantis dC18、５cm×4.6mm、３μ、2.5分間にわたる80／20〜2／98のH₂O＋0.5％ギ酸／ACN＋0.5％ギ酸、保持2.5分、注入量：10μL
試料調製：900μL 、1：1のACN／H₂O
(5) Sunfire C18 19×100mm、５μm、流量30mL／分；25％アセトニトリル＋0.1％ギ酸／水＋0.1％ギ酸、保持１分；6.5分間にわたる100％アセトニトリル＋0.1％ギ酸までのグラジエント、保持４分。
(6) ) Xterra−フェニル、100mm×３mm、５μ、6.50分間にわたる95／5〜15／85のH₂O＋0.5％ギ酸／ACN ＋0.5％ギ酸、保持1.5分、注入量：５μL
(7) Atlantis dC18、５cm×4.6mm、３μ、3.5分間にわたる90／10〜2／98のH₂O＋0.5％ギ酸／ACN＋0.5％ギ酸、保持1.5分、注入量：10μL
試料調製：900μL、1：1のACN／H₂O

〔実施例68〕
4−(4,4−ジメチル−1−メチルスルファニルメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル

工程Ｅでアルキル化反応の反応物質として塩化1−メチルスルファニルを使用することを除けば実施例４と同様にして実施例68の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 359。LCMS：50〜２％のH₂O；平均214nm、3.02分、100％、M＋1 359.0。

〔実施例69〕
(＋)−4−[4,4−ジメチル−2−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂで出発物質として(S)−1−フェニル−エチルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例69の生成物を製造し、立体異性体の分離は行なわなかった。[α]₅₈₉(周囲温度、CH₂Cl₂)：＋50°；MS (APCI, M＋1) 403。LCMS：254nm、97.7％。

〔実施例70〕
(±)−4−｛1−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ｝−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂで(S)−(＋)−sec−ブチルアミンの代わりに(±)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例70の生成物を製造した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(溶媒系：容量で65％のヘキサン、35％の酢酸エチル)によりジアステレオマー混合物を分離して(R,R)−および(S,S)−エナンチオマーのラセミ混合物と(R,S)−および(S,R)−エナンチオマーのラセミ混合物を得た。MS
(APCI, M＋1) 421。LCMS：254nm、98.4％。融点：82〜83℃。

〔実施例71〕
(±)−4−｛1−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ｝−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル

工程Ｂのアミド化反応で反応物質の１つとして1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例71の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 421。LCMS：254nm、98.8％、融点：114〜115℃。

〔実施例72〕
(±)−4−[4,4−ジメチル−1−(1−メチル−ブチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂで(S)−(＋)−sec−ブチルアミンの代わりに(±)−1−メチル−ブチルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例71の生成物を製造した。生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(溶媒系：容量で75％のヘキサン、25％の酢酸エチル)により精製して４種のジアステレオマーの均等混合物を得た。MS (APCI, M＋1) 369。LCMS：254nm、98.4％。

〔実施例73〜94および99〜100Ｆ〕

実施例73〜94および99〜100により、さらに一連のスルホンアミド、アシル、アルキルおよびチオエーテル誘導体の製造を説明する。上記で示したように、共通の出発物質4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(実施例３の生成物)を官能化反応に付して様々な官能基(すなわちR^1')をラクタムの窒素原子上に配置した。下記のような２つの反応工程ＡまたはＢの何れかを行なった。

方法Ａ
窒素雰囲気下、３mLのTHF中における4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(実施例３の生成物、0.20ｇ、0.67ミリモル)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(鉱油中の60％分散液、0.030ｇ、0.74ミリモル)を加えた。気体の発生が終了した後(〜10分)、塩化スルホニル(所望のR¹部分に相当する)(0.094mL、0.74ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この物質をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(Biotage Horizonシステム、25％のEtOAc／ヘキサン、12＋Mカラム)により精製した。これにより生成物を得、それを50℃の真空オーブンで一晩乾燥して所望の生成物を得た。

方法Ｂ：
窒素雰囲気下、10mLのTHF中における4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(実施例３の生成物、0.11ｇ、0.37ミリモル)の−30℃撹拌溶液にLiHMDS(リチウムヘキサメチルジシリルアミド)またはNaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド)(1.0M／THF、0.48mL、0.48ミリモル)を加えた。反応混合物を−30℃で30分間撹拌した。置換された塩化スルホニル(所望のR¹部分に相当する)(1.3当量)を加え、反応混合物を徐々に周囲温度まで一晩加温した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。次に、物質を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この物質をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(Biotage Horizonシステム、EtOAc／ヘキサンのグラジエント溶媒、12＋Mカラム)により精製した。これにより生成物を得、それを50℃の真空オーブンで一晩乾燥して所望の生成物を得た。

〔実施例95〕
4−[1−(3−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例74で得られた化合物の4−[1−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(0.093ｇ、0.20ミリモル)を実施例８の一般的な脱メチル化法に記載のようにして脱メチル化した。MS (APCI, M−1)：453.0。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、2.642分、100％。LCMS：50〜２％のH₂O、254nm、2.642分、96.7％。

〔実施例96〕
(＋)−4−(1−メタンスルホニル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例81で製造したエナンチオマーをキラルHPLCにより分割して実施例96の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 377.0。LCMS：10〜２％のH₂O；214nm、0.859分、100％。

〔実施例97〕
(＋/−)4−｛1−ベンゾイル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル｝
無水THF(５mL)中における4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(実施例３の生成物、250mg、0.84ミリモル)の撹拌溶液にN₂下、RT(室温)でNaH(40mg、１ミリモル)を加えた。15分間撹拌した後、THF(１mL)中の溶液として塩化ベンゾイル(0.14mL、１ミリモル)を加えた。RTで一晩撹拌した後、飽和NH₄Cl(25mL)および酢酸エチル(150mL)を加えた。分離した有機相をブラインで処理し、MgSO₄上で乾燥した。溶液をろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(小型のBiotageシリカゲルカラム、2：1のヘキサン／EA)により精製した。最も純粋なフラクションを合一して所望の生成物を白色の固体として得た。MS (APCI, M＋1) 401。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.31分、100％。

〔実施例98〕
4−(1−シクロペンチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｂで(S)−(＋)−sec−ブチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用することを除けば実施例１と同様にして実施例98の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 367。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.43分、100％。

〔実施例101〕
4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−フェニルアセチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｅの官能化反応で塩化ベンゾイルの代わりに塩化フェネチルを使用することを除けば実施例97と同様にして実施例101の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 415。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.58分、100％。

〔実施例102〕
4−(1−ブチリル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｅの官能化反応で塩化ベンゾイルの代わりに塩化ブチリルを使用することを除けば実施例97と同様にして実施例102の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 367。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.44分、100％。

〔実施例103〕
(＋)−4−(1−ブチリル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(単独エナンチオマー)；
実施例102の生成物をキラル分離に付すことにより実施例103の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 367。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.44分、100％。

〔実施例104〕
4−[1−(4−シアノ−ベンゾイル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｅの官能化反応で塩化ベンゾイルの代わりに塩化4−シアノ−ベンゾイルを使用することを除けば実施例97と同様にして実施例104の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 426。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.14分、100％。

〔実施例105〕
(＋)−4−(1−ベンゾイル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例97の生成物をキラル分離に付すことにより実施例103の生成物を生成した。MS (APCI, M＋1) 401。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.31分、100％。

〔実施例106〕
4−[1−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−カルボニル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｅの官能化反応で塩化ベンゾイルの代わりに塩化3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−カルボニルを使用することを除けば実施例97と同様にして実施例106の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 422。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、3.06分、100％。

〔実施例107〕
4−[1−(3−シアノ−ベンゾイル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｅの官能化反応で塩化ベンゾイルの代わりに塩化3−シアノ−ベンゾイルを使用することを除けば実施例97と同様にして実施例107の生成物を製造した。MS (APCI, M＋1) 426。LCMS：50〜２％のH₂O、214nm、2.96分、100％。

〔実施例108〕
4−[4,4−ジメチル−2−オキソ−1−(チオフェン−2−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ｅの官能化反応で塩化ベンゾイルの代わりに塩化チオフェン−2−カルボニルを使用することを除けば実施例97と同様にして実施例108の生成物を製造した。LCMS(6)：5.88分、100％、408.0。

〔実施例109〕
3−クロロ−4−[4,4−ジメチル−2−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−ベンゾニトリル
工程Ａ：エーテル生成
０℃でDMF(39mL)中における(＋/−)−パントラクトン(2.8ｇ、21.0ミリモル、Aldrich)の撹拌溶液に窒素雰囲気下でNaH(887mg、22.2ミリモル、60％分散液、鉱油中)を少しずつ加えた。気体の発生が終了した後、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(3.0ｇ、19.3ミリモル、Aldrich)を加えた。得られた混合物を周囲温度まで19時間加温した。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液で急冷し、EtOAc(酢酸エチル)で希釈した。層を分離し、有機層を追加の飽和NH₄Cl水溶液、次にブラインで洗浄した。有機物を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた白色の固体をフラッシュクロマトグラフィー(５％〜50％のEtOAc／ヘキサン)により精製して2.9ｇ(56％)の所望のアリールエーテルを白色の固体として得た。MS (AP−)＝264.0；LCMS純度＝100％、t_R＝2.307(50％〜２％のH₂O＋0.1％HCO₂H／CH₃CN＋0.1％HCO₂H、４分の実行時間)。

工程Ｂ：アミド化
工程Ａの生成物(1.0ｇ、3.8ミリモル)をTHF(５mL)に溶解し、(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(684mg、5.6ミリモル、0.72mL)を一度に加えた。得られた溶液を65℃で48時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機物を飽和NH₄Cl水溶液(２回)、次にブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10％〜60％のEtOAc／ヘキサン)により精製して2−(2−クロロ−4−シアノ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(1−フェニル−エチル)−ブチルアミドを白色の泡状物(1.3ｇ、91％)として得た。MS (AP＋)＝387.1；MS (AP−)＝385.1；LCMS純度＝92％、t_R＝2.426(50％〜２％のH₂O＋0.1％HCO₂H／CH₃CN＋0.1％HCO₂H、４分の実行時間)。

工程Ｃ：置換
工程Ｂの生成物(1.3ｇ、3.4ミリモル)をピリジン(7.1mL)に溶解し、０℃まで冷却した。塩化メシル(586mg、5.1ミリモル、0.4mL)をゆっくりと加え、得られた溶液を周囲温度まで2.5時間加温した。反応混合物を1M HCl／EtOAc(100mL、1：1)で希釈した。層を分離し、有機層を追加の1M HClおよびブラインで洗浄した。有機物を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、真空下で濃縮して1.5ｇ(96％)のメタンスルホン酸3−(2−クロロ−4−シアノ−フェノキシ)−2,2−ジメチル−3−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−プロピルエステルを無色の油状物として得た。MS (AP＋)＝465.1；MS (AP−)＝464.0；LCMS純度＝100％、t_R＝2.592(50％〜２％のH₂O＋0.1％HCO₂H／CH₃CN＋0.1％HCO₂H、４分の実行時間)。

工程Ｄ：閉環
工程Ｃの生成物(1.5ｇ、3.3ミリモル)を窒素雰囲気下、周囲温度でTHF(32mL)に溶解した。NaH(327mg、8.2ミリモル、60％分散液、鉱油中)を３回に分けて加え、得られた混合物を６日間撹拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液で急冷し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を追加の飽和NH₄Cl水溶液、次にブラインで洗浄した。有機物を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、真空下で濃縮した。２種のジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー(10％〜50％のEtOAc／ヘキサン)により分離した。所望のジアステレオマーはより非極性の異性体であった。所望のジアステレオマーを分離した後、化合物をRPHPLC(50：50〜2：98のH₂O／TFA：CH₃CN、254nM)によりさらに精製した。21：79、t_R＝35.3分のフラクションを集めた。フラクションを濃縮して3−クロロ−4−[4,4−ジメチル−2−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−ベンゾニトリルを白色の固体(440mg、36％)として得た。MS (AP＋)＝369.1；LCMS純度＝100％、t_R＝3.568 (50％〜２％のH₂O＋0.1％HCO₂H／CH₃CN＋0.1％HCO₂H、４分の実行時間)；[α]²⁵ _D ＝＋43.6 (c 0.0066 EtOH)。

〔実施例110〕
4−[4,4−ジメチル−2−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−メトキシ−ベンゾニトリル
工程Ａ：エーテル生成
０℃でTHF(65mL)中における(＋/−)−パントラクトン(2.1ｇ、16.0ミリモル、Aldrich)の撹拌溶液にNaH(790mg、20.0ミリモル、60％分散液、鉱油中)を窒素雰囲気下で少しずつ加えた。気体の発生が終了した後、4−フルオロ−2−メトキシベンゾニトリル(2.0ｇ、13.0ミリモル、オークウッド色の生成物)を加えた。得られた混合物を周囲温度まで19時間加温した。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液で急冷し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を追加の飽和NH₄Cl水溶液、次にブラインで洗浄した。有機物を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた白色の固体をフラッシュクロマトグラフィー(10％〜60％のEtOAc／ヘキサン)により精製して2.7ｇの4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−2−メトキシ−ベンゾニトリルを白色の泡状物として得た。MS (AP＋)＝262.1；LCMS純度＝100％、t_R＝1.892(50％〜２％のH₂O＋0.1％HCO₂H／CH₃CN＋0.1％HCO₂H、４分の実行時間)。

工程Ｂ：アミド化
工程Ａの生成物(856mg、3.3ミリモル)をTHF(５mL)に溶解し、(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(596mg、4.9ミリモル、0.63mL)を一度に加えた。得られた溶液を80℃で48時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機物を飽和NH₄Cl水溶液(２回)、次にブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30％〜100％のEtOAc／ヘキサン)により精製して2−(4−シアノ−3−メトキシ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(1−フェニル−エチル)−ブチルアミドを白色の固体(920mg)として得た。MS (AP＋)＝383.2；MS (AP−)＝381.2；LCMS純度＝100％、t_R＝1.975(50％〜２％のH₂O＋0.1％HCO₂H／CH₃CN＋0.1％HCO₂H、４分の実行時間)。

工程Ｃ：置換
工程Ｂの生成物(920mg、2.4ミリモル)をピリジン(5.1mL)に溶解し、０℃まで冷却した。塩化メシル(413mg、3.6ミリモル、0.28mL)をゆっくりと加え、得られた溶液を周囲温度まで２時間加温した。反応混合物を1M HCl／EtOAc(100mL、1：1)で希釈した。層を分離し、有機層を追加の1M HClおよびブラインで洗浄した。有機物を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、真空下で濃縮して1.1ｇのメタンスルホン酸3−(4−シアノ−3−メトキシ−フェノキシ)−2,2−ジメチル−3−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−プロピルエステルを無色の油状物として得た。MS (AP＋)＝461.1；LCMS純度＝100％、t_R＝2.363(50％〜２％のH₂O＋0.1％HCO₂H／CH₃CN＋0.1％HCO₂H、４分の実行時間)。

工程Ｄ：閉環
工程Ｃの生成物(1.0ｇ、2.3ミリモル)を窒素雰囲気下、周囲温度でTHF(23mL)に溶解した。NaH(226mg、5.6ミリモル、60％分散液、鉱油中)を３回に分けて加え、得られた混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液で急冷し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を追加の飽和NH₄Cl水溶液、次にブラインで洗浄した。有機物を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、真空下で濃縮した。分離しなかったジアステレオマーをRPHPLC(50：50〜10：90のH₂O／TFA：CH₃CN、254nM)により精製した。23：77、t_R＝21.0分のフラクションを集めた。フラクションを濃縮し、ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー(５％〜55％のEtOAc／ヘキサン)により分離した。所望のジアステレオマーはより非極性の異性体であった。フラクションを濃縮して4−[4,4−ジメチル−2−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−2−メトキシ−ベンゾニトリルを無色の油状物(130mg)として得た。MS (AP＋)＝365.2；LCMS純度＝100％、t_R＝2.945 (50％〜２％のH₂O＋0.1％HCO₂H／CH₃CN＋0.1％HCO₂H、４分の実行時間)。

〔実施例111〜127〕
実施例111〜127により、R¹が一連のオキサジアゾールである一連の式Ｉの化合物の製造を説明する。これらの化合物は下記の反応スキームにより製造した。化合物番号１(下記)は実施例３に記載のようにして製造した。次に、この化合物を工程１に記載のようにしてブロモ酢酸エチルエステル(２)と接触させてラクタムの窒素原子にアセチルエステルを有する化合物(３)を生成した。工程２において、このエステル官能基を除去して反応に使用可能な遊離酸を得た。17個の個々の量の化合物３を反応混合物から採取し、それらを工程３に記載の手順に従って適当なアシルヒドラジドと反応させて所望の式Ｉのオキサジアゾール誘導体を得た。

工程１
[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−酢酸エチルエステルの製造
窒素雰囲気下、100mLのTHF中における4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(化合物(１)、実施例３、工程Ｅの生成物、5.00ｇ、16.8ミリモル)の−78℃撹拌溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、THF中、18.4mL、18.4ミリモル)およびブロモ酢酸エチルエステル(２)(2.0mL、18.4ミリモル)を加えた。冷却浴を周囲温度まで一晩加温した。水(25mL)を加え、反応混合物を真空下で濃縮した。塩化メチレン(100mL)および水(50mL)を加え、混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を真空下で濃縮した。生成物(３)を次の反応で使用した。

工程２：[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−酢酸の製造
水酸化ナトリウム(50％水溶液、10mL)をエタノール(50mL)および水(40mL)中における[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−酢酸エチルエステル(３)(16.8ミリモル)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。塩酸(37％水溶液)を加えて反応混合物のpHを2.0に調整した。反応混合物を真空下で濃縮してエタノールを除去した。残留物から沈殿した所望の生成物(３')をろ過し、真空オーブンで一晩乾燥した。

工程3：オキサジアゾール−コンビナトリアル合成の一般手順
1,1−カルボニルジイミダゾール(1.1当量)をアセトニトリル(40mL)およびジメチルホルムアミド(20mL)中における[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−酢酸(化合物３'、１当量)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌した。所定量の反応混合物をアシルヒドラジド(化合物４、0.150ミリモル、１当量)に加え、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(３当量)およびトリエチルアミン(６当量)を加えた。混合物を80℃で６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。塩化メチレンおよび水を加え、混合物を撹拌し、層を分離した。シリカSPEを通して有機層をろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、分取用HPLCにより精製して所望の生成物(Ｉ)を得た。
分取用LCMS：LCMS(5)と表示；Sunfire C18、19×100mm、５μm、流量30mL／分；25％アセトニトリル＋0.1％ギ酸／水＋0.1％ギ酸、保持１分；6.5分間にわたる0.1％ギ酸を含む100％アセトニトリルまでのグラジエント溶離、保持４分。

〔実施例128〜135〕
さらに実施例128〜135により、R₁が置換されたオキサジアゾールである一連の化合物の製造を説明する。これらの化合物を製造するために使用される反応シーケンスを下記に示す：

工程１：2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−プロピオン酸エチルエステルの製造
反応はブロモ酢酸エチルエステルの代わりにエチル2−ブロモプロピオネートを使用して上記実施例111〜127の工程１に記載のようにして行なった。ジアステレオマー混合物の生成物(３)をカラムクロマトグラフィーにより分離してジアステレオマーをRSまたはSR化合物、あるいはRRまたはSS化合物として得た。RSまたはSR化合物を次の反応に使用した。工程２：2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−プロピオン酸の製造
反応を上記実施例111〜127の工程２に記載のようにして行なって酸(３')を得た。
工程３：オキサジアゾール合成の一般手順
塩化メチレン(３mL)中における2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−プロピオン酸(化合物３'、１当量)の溶液を1,1−カルボニルジイミダゾール(1.1当量)で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物にアシルヒドラジド(Ｒがオキサジアゾールの5−位の置換基である化合物４；0.150ミリモル、１当量)を加え、混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(３当量)およびトリエチルアミン(６当量)を加え、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。塩化メチレンおよび水を加え、混合物を撹拌し、層を分離した。有機部分を真空下で濃縮し、分取用HPLCにより精製して所望の生成物(Ｉ)を得た。
HPLC純度を次のようにして測定した：(Ａ)250×４mmのWakosil C−18カラムにおいて214nMおよび254nMで80／20のアセトニトリル／水(0.1％TFA)により１mL／分で溶離するか、または(Ｂ)150×60mmのLuna C−18カラムにおいて214nMおよび254nMで80／20のアセトニトリル／水(0.1％TFA)〜90／10のアセトニトリル／水(0.1％TFA)により15分間にわたって１mL／分でグラジエント溶離した。

〔実施例136〕
式Ｉの化合物はアンドロゲン受容体に対して親和性を示す。この親和性は選択された化合物についてヒト受容体を使用して実証されている。下記の説明はどのようにアッセイを行なったかを記載する。
競合的結合分析はバキュロウイルス／Sf9生成hAR抽出物について種々の濃度の試験薬剤およびトレーサーとしての固定濃度の³H−ジヒドロテストステロン(³H−DHT)の存在下または不在下で行なった。この結合アッセイ法は以前に開示されているプロトコル(Liao S.らのJ. Steroid Biochem., 20：11〜17(1984年))の改良法である。簡単に言えば、漸減する濃度の化合物をhAR抽出物(ChangらのP.N.A.S., 第89巻, 第5546〜5950頁(1992年))、ヒドロキシルアパタイトおよび１nMの³H−DHTの存在下、４℃で１時間インキュベートした。次に、結合反応物を３回洗浄して過剰の未結合³H−DHTを完全に除去した。hAR結合³H−DHTの量を本化合物の存在下で測定し(＝すなわち競合的結合)、そして競合物質が存在しない場合に結合する量(＝すなわち最大結合)と比較した。hARに対する化合物の結合親和性を最大結合の半分が阻害される化合物の濃度として表す。下記の表Ｉに選択された化合物について得られた結果を示す(報告データは下記に示されるような反復試験の平均である)。

〔実施例137〕
アンドロゲン受容体に対するアンドロゲンの作用を拮抗する化合物の能力を下記のような全細胞アッセイで測定した。
ARアンタゴニスト細胞アッセイの実験手順
細胞株：MDA−MB453−MMTVクローン54−19。この細胞株はMDA−MB453細胞バックグラウンドを安定にトランスフェクションした細胞株(アンドロゲン受容体を発現するヒト乳房腫瘍細胞株)である。AREを含有するMMTV最小プロモーターを最初にホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の前方にクローニングした。次にカスケードをトランスフェクションベクターpUV120puroにクローニングした。MDA−MB−453細胞をトランスフェクションするためにエレクトロポレーション法を使用した。ピューロマイシン耐性安定細胞株を選択した。

細胞培養培地および試薬：
培養培地：DMEM(高グルコース、Gibcoカタログ番号：11960−044)、10％FBSおよび１％L−グルタミン
平板培地：DMEM(フェノールレッド非含有)、10％チャコール処理HyClone血清、１％L−グルタミン
アッセイ培地：DMEM(フェノールレッド非含有)、１％チャコール処理HyClone血清、１％L−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン
３Ｘルシフェラーゼ緩衝液：細胞溶解緩衝液中の２％ベータ−メルカプトエタノール、0.6％ATP、0.0135％ルシフェリン

アッセイ手順：
細胞を培地で維持し、それらが80〜90％のコンフルエンスに達してから細胞を分割する。
化合物を試験するために、10,000細胞／ウェルを不透明な96細胞培養プレートにおいて100μl／ウェルの平板培地で平板培養し、細胞培養インキュベーターにおいて37℃で一晩培養する。
注意して平板培地を除去し、次に80μl／ウェルの予め加温したアッセイ培地を加え、10μl／ウェルの試験化合物(最終濃度1000nM、200nM、40nM、８nM、1.6nMおよび0.32nM)を加え、37℃で30分間インキュベートする。
10μl／ウェルの新しく調製したDHT(最終濃度100pM)を各ウェルに加え、37℃で17時間(一晩)インキュベートする。
50μl／ウェルの３Ｘルシフェラーゼ緩衝液を加え、室温で５分間インキュベートし、次に照度計で計数する。
試験化合物を含まない100pMのDHTによるバックグラウンドを超える誘導倍率を100％として標準化し、実験結果を試験化合物による阻害百分率として表す。
その結果を下記の表IIIに示す。結果を下記のような反復試験の平均として報告する(試験の回数を脚注に示す)。N.D.は化合物を試験しなかったことを示す。

〔実施例138〕
皮脂生産の阻害を試験するための動物モデル
Luderschmidtらは化合物が皮脂分泌を調節することができるかどうかを試験するための動物モデルについて説明している(Arch. Derm. Res. 258, 185〜191(1977年))。このモデルはその耳が皮脂腺を含む雄のシリアンハムスターである。このモデルでスクリーニングするための化合物は結合データおよび細胞アッセイデータに基づいて選択した。これらの化合物には実施例１、20、81、82および109の生成物が含まれる。

皮脂阻害の試験は次のようにして行なった。９〜10週齢の雄のシリアンハムスターを試験の２週間前に実験室環境に置き、順応させてから使用した。各グループは５匹の動物からなり、ビヒクルおよび陽性の対照と平行して実験した。投与前に、十分な量の各化合物をエタノール、トランスクトール(transcutol)およびプロピレングリコール(60／20／２％％v/v/v)からなる１mLの溶媒に溶解して下記の表VIIIに明示される最終濃度にした。

動物に４週間にわたって週に５日間、１日に２回局所的に投与した。各投与量は25ミクロリットルのビヒクル対照または薬剤からなる。右と左の両方の耳の腹側面に投与した。すべての動物を最終投与の約18〜24時間後に致死させた。各動物から右耳を採集して皮脂分析に使用した。

耳を次のようにしてHPLC分析用に前処理した。試料領域を標準化するために生検パンチで耳の解剖学的な“Ｖ”マークの真上の末端部８mmを採取した。パンチを引いた。生検試料の腹側面(局所投与を直接皮脂腺に行なった領域)を試験のために保持し、生検パンチの背面を捨てた。

組織試料をN₂気体でブローし、HPLC分析まで窒素下、−80℃で保存した。耳試料の他に、所定量(少なくとも250μl)の各薬剤およびビヒクルもまたHPLC分析に含ませるために−80℃で保存した。

組織試料の抽出物についてHPLC分析を行なった。組織試料を３mlの溶剤(2,2,4−トリメチルペンタンおよびイソプロピルアルコールの4：1混合物)と接触させた。混合物を15分間振騰し、室温で一晩保存し、光から保護した。翌日の朝、１ミリリットルの水を試料に加え、15分間振騰した。次に、試料を約1500rpmで15分間遠心した。２mlの有機相(上層)をガラス製のバイアルに移し、窒素下において37℃で約１時間乾燥し、そして約48時間凍結乾燥した。次に、試料を凍結乾燥機から取り出し、各バイアルを600μlの溶剤Ａ(トリメチルペンタン／テトラヒドロフラン(99：1)で再構成した。試料再び栓をして５分間ボルテックス撹拌した。

次に、200μlの各試料を200μLのガラスインサートを使用し、予め標識した200μlのHPLCバイアルに移した。HPLCバイアルをAgilent 1100シリーズHPLCユニットのオートサンプラートレーに配置した。Agilent 1100 HPLCシステムはサーモスタット付きオートサンプラー、クォータナリポンプ、カラムヒーターおよびA/Dインターフェースモジュールで構成された。すべての構成要素をAgilent ChemStationソフトウエアにより制御した。4.6×100mmのWaters Spherisorb S3W分析カラムをAgilentカラムヒーターユニットにより30℃に維持した。実行中の試料温度を20℃に維持するようにHPLCオートサンプラーのプログラムを設定した。

10μLの各試料を３重にカラムに注入した。２種の溶媒をグラジエント溶媒として使用した。溶媒Ａはトリメチルペンタンおよびテトラヒドロフランの混合物(99：1)である。溶媒Ｂは酢酸エチルである。使用したグラジエントを下記の表に示す：

Sedex 75蒸発光散乱検出器(ELSD)を45℃でゲインを５にし、N₂圧を3.1バールに維持して操作した。計器により得られるアナログ信号をAgilent A/Dインターフェースモジュールに送り、それをデジタル出力に変換した。その変換は10000mAU／ボルトの設定値に基づいており、データ転送速度は10Hz(0.03分)に設定した。次に、得られたデジタル出力をAgilent ChemStationソフトウエアに送り、そのピーク面積を積分した。

HPLC分析の結果を下記の表VIIIに示す。その結果はビヒクル対照と比べたコレステロールエステル(CE)およびワックスエステル(WE)の生産の減少率として表す。陰性の値は皮脂の増加によるものであり、陽性の場合はその減少によるものである。

〔実施例139〕
次の実施例によりヒト患者に使用するのに適した幾つかの局所製剤の製造を説明する。

左端の欄は製剤に存在する成分を示す。それに続く４個の欄は製剤中の個々の成分の量を示す。空欄は製剤がその成分を含んでいないことを示す。
製剤は適当な重量の非揮発性成分、水および活性物質を量ることにより製造される。次に、エタノールを製剤の標的容量である100mlになるように加える。混合物を必要に応じて撹拌して各成分を溶解させる。

〔実施例140〕
実施例４Ａの化合物および下記の成分を置き換える以外は実施例139の手順に従って次の局所製剤を製造した：

〔実施例136〕
式Ｉの化合物はアンドロゲン受容体に対して親和性を示す。この親和性は選択された化合物についてヒト受容体を使用して実証されている。下記の説明はどのようにアッセイを行なったかを記載する。
競合的結合分析はバキュロウイルス／Sf9生成hAR抽出物について種々の濃度の試験薬剤およびトレーサーとしての固定濃度の³H−ジヒドロテストステロン(³H−DHT)の存在下または不在下で行なった。この結合アッセイ法は以前に開示されているプロトコル(Liao S.らのJ. Steroid Biochem., 20：11〜17(1984年))の改良法である。簡単に言えば、漸減する濃度の化合物をhAR抽出物(ChangらのP.N.A.S., 第89巻, 第5546〜5950頁(1992年))、ヒドロキシルアパタイトおよび１nMの³H−DHTの存在下、４℃で１時間インキュベートした。次に、結合反応物を３回洗浄して過剰の未結合³H−DHTを完全に除去した。hAR結合³H−DHTの量を本化合物の存在下で測定し(＝すなわち競合的結合)、そして競合物質が存在しない場合に結合する量(＝すなわち最大結合)と比較した。hARに対する化合物の結合親和性を最大結合の半分が阻害される化合物の濃度として表す。下記の表Ｖに選択された化合物について得られた結果を示す(報告データは下記に示されるような反復試験の平均である)。

アッセイ手順：
細胞を培地で維持し、それらが80〜90％のコンフルエンスに達してから細胞を分割する。
化合物を試験するために、10,000細胞／ウェルを不透明な96細胞培養プレートにおいて100μl／ウェルの平板培地で平板培養し、細胞培養インキュベーターにおいて37℃で一晩培養する。
注意して平板培地を除去し、次に80μl／ウェルの予め加温したアッセイ培地を加え、10μl／ウェルの試験化合物(最終濃度1000nM、200nM、40nM、８nM、1.6nMおよび0.32nM)を加え、37℃で30分間インキュベートする。
10μl／ウェルの新しく調製したDHT(最終濃度100pM)を各ウェルに加え、37℃で17時間(一晩)インキュベートする。
50μl／ウェルの３Ｘルシフェラーゼ緩衝液を加え、室温で５分間インキュベートし、次に照度計で計数する。
試験化合物を含まない100pMのDHTによるバックグラウンドを超える誘導倍率を100％として標準化し、実験結果を試験化合物による阻害百分率として表す。
その結果を下記の表VIに示す。結果を下記のような反復試験の平均として報告する(試験の回数を脚注に示す)。N.D.は化合物を試験しなかったことを示す。

Claims

式

の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
式中、ａ) X¹はハロゲン、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、NO₂、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、
ｂ) X²は水素、ハロゲン、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、ハロアルコキシ、NO₂またはハロアルキルであり、
ｃ) Ａは

であり、
ｄ) ｎは０または１の整数であり、
ｅ) R²は水素、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択される置換基であり、
ｆ) R¹はｉ) 水素、
ii) 場合により置換される(C₁−C₁₂)アルキル、
iii) 場合により置換される(C₂−C₁₂)アルケニル、
iv) 場合により置換される(C₂−C₁₂)アルキニル、
ｖ) 場合により置換される(C₃−C₁₀)シクロアルキル、
vi) アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ場合により置換されうる(C₃−C₁₀)シクロアルキル(C₁−C₆)アルキル、
vii) 場合により置換される(C₆−C₁₀)アリール、
viii) アルキルおよびアリール部分がそれぞれ場合により置換されうる(C₆−C₁₀)アリール(C₁−C₆)アルキル、
ix) 場合により置換されるヘテロアリール、
ｘ) ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ場合により置換されうるヘテロアリール(C₁−C₁₂)アルキル、
xi) 場合により置換されるヘテロシクリル、
xii) アルキルおよびヘテロシクリル部分がそれぞれ置換されうるヘテロシクリル(C₁−C₁₂)アルキル、
xiii) −SO₂−(CH₂)_t−Y¹−Y²−Y¹、
xiv) −C(O)−(CH₂)_t−Y¹−Y²−Y¹、
xv) (CH₂)_z−SR³、
xvi) (CH₂)_z−OR³、
xvii) (CH₂)_z−NR⁴R⁵、
xviii) (CH₂)_z−COOR³、
xix) (CH₂)_z−CONR³、
xx) (CH₂)_z−NCOR³、
xxi) (CH₂)_zOCOR³および
xxii) (CH₂)_z−Y¹−Y²−Y¹からなる群より選択される置換基であり、
ｇ) ｚは１〜６の整数であり、
ｈ) ｔは０〜６の整数であり、
ｉ) 各Y¹は存在しないか、またはそれぞれ場合により置換される(C₃−C₁₀)シクロアルキル、(C₆−C₁₀)アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される置換基であり、
ｊ) Y²はa. 水素、
b. 場合により置換される(C₁−C₁₂)アルキル、
c. 場合により置換される(C₂−C₁₂)アルケニル、
d. 場合により置換される(C₂−C₁₂)アルキニル、
e. 場合により置換される(C₃−C₁₀)シクロアルキル、
f. アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ場合により置換されうる(C₃−C₁₀)シクロアルキル(C₁−C₆)アルキル、
g. 場合により置換される(C₆−C₁₀)アリール、
h. アルキルおよびアリール部分がそれぞれ場合により置換されうる(C₆−C₁₀)アリール(C₁−C₆)アルキル、
i. 場合により置換されるヘテロアリール、
j. ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ場合により置換されうるヘテロアリール(C₁−C₁₂)アルキル、
k. 場合により置換されるヘテロシクリル、
l. アルキルおよびヘテロシクリル部分がそれぞれ置換されうるヘテロシクリル(C₁−C₁₂)アルキル、
m. (CH₂)_z−SR³、
n. (CH₂)_z−OR³、
o. (CH₂)_z−NR⁴R⁵、
p. (CH₂)_z−COOR³、
q. (CH₂)_z−CONR³、
r. (CH₂)_z−NCOR³および
s. (CH₂)_zOCOR³からなる群より選択される置換基であり；
ｋ) R³は水素、場合により置換されうる(C₁−C₁₂)アルキル、場合により置換される(C₆−C₁₀)アリール、並びにアルキルおよびアリール部分がそれぞれ場合により置換されうる(C₆−C₁₀)アリール(C₁−C₆)アルキルからなる群より選択される置換基であり；
ｌ) R⁴は水素、C₁−C₆アルキルまたはC₆−C₁₀アリールであり；
ｍ) R⁵は水素もしくはC₁−C₆アルキルであり；またはR⁴およびR⁵は隣接する窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分を形成する。
X²は水素である請求項１記載の化合物。
X¹はトリフルオロメチルである請求項１または２記載の化合物。
Ａは

である請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
ｎは０であり、エーテル結合は3−位に存在し、R²はピロリジン環の4−位に結合しており、そしてR²はジメチルである請求項４記載の化合物。
R¹はC₁−C₆低級アルキルである請求項４または５記載の化合物。
4−(1−プロピル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、その単独エナンチオマーまたはそのいずれかの薬学的に許容しうる塩。
(＋)−4−(1−プロピル−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩。
医薬としての請求項１〜８の何れかの項記載の化合物の使用。
過剰皮脂、座瘡、油性肌または脱毛症の薬剤の製造における請求項７または８記載の化合物の使用。
ホルモン依存性ガン、前立腺の良性過形成、座瘡、多毛症、過剰皮脂、脱毛症、月経前症候群、肺ガン、性的早熟、骨粗鬆症、性腺機能低下症、加齢による筋肉量の減少および貧血からなる群より選択される症状を緩和するための薬剤の製造における請求項１〜８の何れかの項記載の化合物の使用。
請求項１〜８の何れかの項記載の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と混合して含有する医薬組成物。
請求項１〜８の何れかの項記載の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と混合して含有し、皮膚に適用するのに好適な局所製剤。
座瘡、脱毛症および油性肌からなる群より選択される症状を緩和するための化合物の使い方を消費者にアドバイスする使用説明書と共に小売流通用に包装された請求項１〜８の何れかの項記載の化合物を含有するキット。