BRPI0610998A2 - moduladores de androgênios - Google Patents

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BRPI0610998A2
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Stephen Douglas Barett
Victor Fedij
Lain-Yen Hu
Donna Michele Iula
Bruce Allen Lefker
Raj Kumar Raheja
Karen Elaine Sexton
Camp Jennifer Ann Van
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Abstract

A presente invenção é direcionada a uma nova classe de benzonitrilas e seus usos como moduladores de receptor de androgênio. Outros aspectos da invenção são direcionados ao uso desses compostos para diminuir secreções de sebo em excesso e para estimular o crescimento capilar.

Description

"MODULADORES DE ANDROGÊNIOS"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a uma novaclasse de 4-lactam benzonitrilas e aos seus usos commoduladores de receptor de androgênio. Outros aspectos dainvenção estão direcionados ao uso desses compostos paradiminuir a secreção de sebo e para estimular o crescimentocapilar.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Alopecia ou calvicie é um problema comum que aciência médica ainda tem que melhorar. Embora androgêniosestejam associados com calvicie, o mecanismo pelo qual estaperda capilar ocorre é desconhecido. Entretanto, sabe-se queo crescimento capilar é alterado em indivíduos que sofremcom alopecia.
O cabelo não cresce continuamente, mas passa porciclos de atividade envolvendo períodos de crescimento,descanso e queda. 0 couro cabeludo humano contém tipicamentede 100.000 a 350.000 fibras capilares ou hastes, que sofremmetamorfose em três estágios distintos:
(a) durante a fase de crescimento (anagen) ofolículo (isto é, a raiz do cabelo) penetra fundo na dermecom as células do folículo dividindo-se rapidamente ediferenciando-se no processo de síntese de queratina, ocomponente predominante do cabelo. Em humanos sem calvicie,esta fase de crescimento termina em um a cinco anos;
(b) a fase de transição (catagen) é marcada pelacessação de mitose e termina em duas a três semanas; e(c) a fase de descanso (telogen) em que o cabelo éretido no couro cabeludo por até 12 semanas, até ele serdesalojado pelo crescimento folicular novo a partir do courocabeludo abaixo.
Em humanos, este ciclo de crescimento não ésincronizado. Um indivíduo terá milhares de folículos emcada uma dessas três fases. Entretanto, a maioria dosfolículos capilares estará na fase anagen. Em adultos jovenssaudáveis, a proporção de anagen para telogen pode ser tãoalta quanto 9 para 1. Em indivíduos com alopecia, estaproporção está reduzida para tão baixo quanto 2:1.
A alopecia androgenética surge a partir daativação de uma sensibilidade herdada a hormôniosandrogênicos circulantes. Este é o tipo mais comum dealopecia. Afeta tanto homens (50%) como mulheres (30%)primariamente de origem caucasiana. Alterações graduais nalargura e comprimento do fio capilar são sentidos com otempo e com o aumento da idade, prematuramente em alguns. 0cabelo terminal é gradualmente convertido em cabelo curto,wispy, vellus incolor. Como conseqüência, homens em seusvinte anos e mulheres em seus trinta e quarenta anos começama relatar que seus cabelos se tornam mais finos e menores.
Em machos, a maior parte da perda capilar ocorre no topo dacabeça. Fêmeas sentiram uma diminuição por seus couroscabeludos inteiros. Conforme discutido acima, a proporção deanagen para telogen é reduzida significativamente,resultando em menos crescimento capilar.
Minoxidil, um abridor de canal de potássio,promove crescimento capilar. 0 minoxidil está comercialmentedisponível nos Estados Unidos sob a marca registrada,Rogaine®. Embora o mecanismo exato de ação do minoxidil sejadesconhecido, seu impacto no ciclo de crescimento capilar ébem documentado. 0 minoxidil promove o crescimento dofolículo capilar e aumenta o período de tempo que o folículocapilar permanece na fase anagen (isto é, aumenta aproporção de anagen para telogen).
Embora o minoxidil promova crescimento capilar, aeficácia cosmética deste crescimento pode variar amplamente.
Por exemplo, Roenig K. relatou os resultados de umaexperiência clínica envolvendo 83 machos que usaram umasolução tópica de 3% de minoxidil por um período de 19meses. 0 crescimento capilar ocorreu em 55% dos indivíduos.
Entretanto, apenas 20% dos indivíduos consideraram ocrescimento como sendo cosmeticamente relevante (Clin. Res.,33(4): 914A, 1985). Tosti relatou re-crescimentocosmeticamente aceitável em 18,1% de seus indivíduos.(Dermatológica, 173 (3): 136-138, 1986). Assim, existe anecessidade na técnica de compostos que tenham a habilidadepara produzir taxas maiores de crescimento capilarcosmeticamente aceitável em pacientes com alopecia.
RESUMO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, uma nova classede moduladores anndrógenos foi descoberta. Esses compostos,seus sais e solvatos destes podem ser representados pelaFórmula I abaixo:em que;
a) X1 é representado por halogênio, ciano, alquilaCi-C6, alcoóxi Ci-C6, NO2, haloalcóxi ouhaloalquila,
b) X2 é representado por hidrogênio, halogênio,ciano, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, NO2,haloalcóxi ou haloalquila,
c) A é representado por:
<formula>formula see original document page 5</formula>
d) η é representado pelo número inteiro 0 ou 1,
e) R2 é representado por um substituinte
selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, haloalquila ou haloalcóxi,
f) R1 é representado por um substituinteselecionado do grupo que consiste em:
i) hidrogênio,
ii) alquila (Ci-Ci2) , opcionalmente substituída,
iii) alquenila (C2-C12) , opcionalmentesubstituída,
iv) alquinila (C2-Ci2) , opcionalmentesubstituída,
v) cicloalquila (C3-Ci0) , opcionalmentesubstituída,
vi) cicloalquila (C3-C10) alquila (Cx-C6), em queas metades alquila e cicloalquila podemcada uma ser opcionalmente substituída,
vii) arila (C6-Cio) opcionalmente substituída,
viii) arila (C6-Ci0) alquila (Ci-C6), em que asmetades alquila e arila podem cada uma seropcionalmente substituída,
ix) heteroarila, opcionalmente substituída,
x) heteroarila alquila (Ci-Ci2) , em que asmetades heteroarila e alquila podem cadauma ser opcionalmente substituída,
xi) heterociclo, opcionalmente substituído,
xii) heterociclo alquila (Ci-Ci2) , em que asmetades alquila e de heterociclo podemcada uma ser substituída,
xiii) -SO2-(CH2)t-Y1-Y2-Y1,
xiv) -C(O)-(CH2)t-Y1-Y2-Y1,
xv) -(CH2)z-SR3,
xvi) -(CH2)z-OR3,
xvii) -(CH2)z-NR4R5,
xviii) -(CH2)z-COOR3,
xix) -(CH2)z-CONR3,
xx) -(CH2)z-NCOR3,xxi) - (CH2) zOCOR3 e;
xxii) -(CH2)z-Y1-Y2-Y1
g) ζ é representado por um número inteiro de 1 a 6,
h) t é representado por um número inteiro de 0 a 6,
i) cada Y1 está ausente, ou é representadoindependentemente por um substituinteselecionado do grupo que consiste emcicloalquila (C3-C10) , arila (C6-Cio) , heteroarilae heterociclo, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído,
j) Y2 representado por um substituinte selecionado do grupo que consiste em:
a. hidrogênio,
b. alquila(Ci-Ci2), opcionalmente substituída,
c. alquenila (C2-Ci2), opcionalmentesubstituída,
d. alquinila (C2-Ci2) ,substituída,
e. cicloalquila (C3-C10) ,substituída,
f. cicloalquila (C3-Ci0) alquila (Ci-Ce), em queas metades alquila e cicloalquila podem cadauma ser opcionalmente substituída,
g. arila (C6-Ci0) opcionalmente substituída,
h. arila (C6-C10) alquila (Ci-C6), em que asmetades alquila e arila podem cada uma seropcionalmente substituída,
i. heteroarila, opcionalmente substituída,
j. heteroarila alquila (Ci-Ci2), em que asmetades heteroarila e alquila podem cada umaser opcionalmente substituída,
k. heterociclo, opcionalmente substituído,
1. heterociclo alquila (Ci-Ci2), em que asmetades alquila e de heterociclo podem cadauma ser substituída,
k) R3 é representado por um substituinteselecionado do grupo que consiste emhidrogênio, alquila (Ci-Cx2) que pode seropcionalmente substituída, arila (C6-Ci0)opcionalmente substituída e arila(C6-Cio) alquila (Ci-C6), em que as metades alquilae arila podem cada uma ser opcionalmentesubstituída,
1) R4 é representado por hidrogênio, alquila Ci-C6, ou arila (C6-Ci0) ,
m) R5 é representado por hidrogênio ou alquila Cx-C6;η) Ou R4 e R5 podem estar combinados com o átomode nitrogênio adjacente para formar uma metadede heteroarila ou de heterociclo.Os compostos de Fórmula I são moduladores de receptorde androgênios. Os compostos têm afinidade pelo receptor deandrogênio e causariam um efeito biológico pela ligação areceptor. Tipicamente, os compostos agirão como antagonistas.
Em modalidades selecionadas eles agirão como agonistasparciais, agonistas completos ou agonistas seletivos detecidos. Como moduladores de receptor de androgênios, oscompostos podem ser usados para tratar, ou melhorar condiçõesassociadas com a ativação imprópria do receptor de androgênios.Exemplos de tais condições para antagonistas incluem, mas nãoestão limitados a, acne, secreção de sebo em excesso, alopeciaandrogênica, cânceres dependentes de hormônio tais como câncerde próstata e hirsutismo. Aqueles compostos que são agonistasparciais, ou agonistas plenos, podem ser usados para tratarosteoporose, hipogonadismo, anemia ou para estimular aumentosna massa muscular, especialmente em doenças desgastantes.
A invenção também é direcionada às composiçõesfarmacêuticas que contenham pelo menos um dos compostos, emuma quantidade eficaz para modular a ativação do receptorde androgênios. Em uma modalidade adicional, a invenção édirecionada a um artigo fabril que contenha pelo menos umdos compostos embalados para distribuição controlada, juntocom instruções aconselhando os consumidos sobre como usar ocomposto para aliviar uma condição associada com ativaçãoimprópria do receptor de androgênio. Uma modalidadeadicional é direcionada ao uso de um composto como um agentediagnóstico para detectar ativação imprópria do receptor deandrogênio.
Em uma modalidade adicional, os compostos sãousados tipicamente para induzir e/ou estimular o crescimentocapilar e/ou tornar a perda capilar mais lenta. Os compostostambém podem ser usados topicamente no tratamento de sebo emexcesso e/ou de acne.
Em uma modalidade adicional os compostos podem serusados em gado tal como o bovino, porcos, galinhas, peixes,etc. Os compostos aumentariam a taxa de crescimento emelhorariam a proporção de carne magra para gorda nosanimais e melhorariam a eficiência alimentar.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os tópicos neste documento estão apenas sendoutilizados para sua revisão pelo leitor. Eles não devem sertomados com limitantes à invenção ou reivindicações dequalquer modo.
Definições e Exemplificação
Conforme utilizado por todo este pedido depatente, incluindo as reivindicações, os seguintes termostêm os significados definidos abaixo, a menos que indicadoespecificamente de outro modo. 0 plural e singular devem sertratados como alternáveis, fora a indicação de número.
a. "halogênio" se refere a um átomo de cloro,flúor ou bromo.
b. "alquila Ci-C6" se refere a um grupo alquila decadeia ramificada ou linear que contém de q a6 átomos de carbono, tal como metila, etila,n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,pentila, etc.
c. "alquila Ci-C6, opcionalmente substituída" serefere a um grupo alquila de cadeia ramificadaou linear contendo de 1 a 6 átomos de carbono,tal como metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, isobutila, pentila, etc. Tal grupoalquila pode ser opcionalmente substituído, emque até 6 átomos de hidrogênio sãosubstituídos por um substituinte selecionadodo grupo que consiste em halogênio,haloalquila, hidroxila, tiol, ciano e NR6R7 emque R6 e R7 são cada um independentementerepresentados por hidrogênio ou alquila Ci-Cô.
d. "alquilaCi-Ci2, opcionalmente substituída" serefere a um grupo alquila de cadeia ramificadaou linear contendo de 1 a 12 átomos decarbono, tal como metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, hexila,octila, decila, etc. Tal grupo alquila podeser opcionalmente substituído, em que até 8átomos de hidrogênio são substituídos por umsubstituinte selecionado do grupo que consisteem halogênio, haloalquila, hidroxila, tiol,ciano e NR6R7 em que R6 e R7 são conformedefinido acima.
e. "alquenila C2-Ci2, opcionalmente substituída"se refere a um radical de hidrocarboneto decadeia linear ou de cadeia ramificada contendode 2 a 12 átomos de carbono e 1, ou maisligações duplas carbono-carbono. Exemplos deradicais alquenila incluem etenila, propenila,1,4-butadienila, 1-hexenila, 1,3-octadienila esemelhantes. Tal grupo alquenila pode seropcionalmente substituído, em que até 8 átomosde hidrogênio são substituídos por umsubstituinte selecionado do grupo que consisteem halogênio, haloalquila, hidroxila, tiol,ciano e NR6R7 em que R6 e R7 são conformedefinido acima.
"alquinila C2-Ci2, opcionalmente substituída"refere a um radical de hicrocarboneto decadeia linear ou de cadeia ramificada contendode 2 a 12 átomos de carbono e tendo 1, ou maisligações triplas carbono-carbono. Exemplos deradicais alquinila incluem etila, propinila,butinila, octinila e semelhantes. Tal grupoalquinila pode ser opcionalmente substituído,em que até 8 átomos de hidrogênio sãosubstituídos por um substituinte selecionadodo grupo que consiste em halogênio, hidroxila,haloalquila, tiol, ciano e NR6R7 em que R6 e R7são conforme definido acima.
"haloalquila" se refere a um grupo alquila decadeia ramificada ou linear contendo de 1 a 6átomos de carbono, em que pelo menos um átomode hidrogênio é substituído por um halogênio(isto é, haloalquila Ci-Cô) · Exemplos dehaloalquilas adequadas incluem clorometila,difluormetila, trifluormetila, l-flúor-2-cloro-etila, 5-flúor-hexila, 3-diflúor-isopropila, 3-cloro-isobutila, etc.h. "alquila (Ci-C2) substituída com uma ou maisátomos de halogênio" se refere a um grupoalquila de cadeia linear contendo 1 ou 2átomos de carbono, isto é, metila ou etila emque pelo menos um átomos de hidrogênio ésubstituído com um halogênio (isto é, porexemplo, trifluormetila, diclorometila, etc.).
i. "alcoóxi (Ci-C2) substituído com um ou maisátomos de halogênio" se refere a um grupoalcoóxi de cadeia linear contendo 1 ou 2átomos de carbono, isto é, metóxi ou etóxi emque pelo menos um átomo de hidrogênio ésubstituído por um halogênio (isto é, porexemplo, trifluormetóxi, difluormetóxi, etc.)
j . "alcoóxi Ci-Cê" se refere a um grupo alcoóxi decadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6átomos de carbono, tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi,pentóxi, etc.
k. "haloalcoóxi" se refere a um grupo alcoóxi decadeia ramificada ou linear contendo de 1 a 6átomos de carbono, em que pelo menos um átomode hidrogênio é substituído por um halogênio(isto é, haloalcoóxi). Exemplos dehaloalcoóxis adequados incluem clorometóxi,difluormetóxi, trifluormetóxi, l-flúor-2-cloro-etóxi, 5-flúor-hexóxi, 3-diflúor-isopropóxi, 3-cloro-isobutóxi, etc.
l. "arila (C6-Cio) " opcionalmente substituídasignifica um hidrocarboneto cíclico aromáticocontendo de 6 a 10 átomos de carbono. Exemplosde grupos arila incluem fenila, naftila ebifenila. Tal unidade arila pode seropcionalmente substituída com até 4substituintes não hidrogênios, cadasubstituinte é independentemente selecionadodo grupo que consiste em halogênio, nitro,ciano, hidroxila, alquila (Ci-C6) , alcoóxi(Ci-C6), alquila (C1-C2) substituída com um ou maishalogênios, alcoóxi(C1-C2) substituído com umou mais halogênios, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, SR6,SO2R6 e NR6R7. R6 e R7 são cada umindependentemente representados por alquilaCi-C6 ou hidrogênio. Esses substituintes podemser os mesmos ou diferentes e podem estarlocalizados em qualquer posição do anel, queseja quimicamente permissível.
m. "cicloalquila (C3-Ci0) " opcionalmentesubstituída se refere a um radical alquilamonocíclico, bicíclico ou triciclico saturadoou parcialmente saturado em que cada unidadecíclica tem 3 a 10 átomos de carbono. Exemplosde radicais cicloalquila incluem ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,ciclooctila e semelhantes. Tal grupocicloalquila pode ser opcionalmentesubstituído, em que até 4 átomos de hidrogêniosão substituídos por um substituinteselecionado do grupo que consiste emhalogênio, ciano, nitro, hidroxila,alquila (C1-C6) , alcoóxi (Ci-C6) , alquila (Ci-C2)substituída com um ou mais halogênios,alcoóxi (C1-C2) substituído com um ou maishalogênios, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, SR6, SO2R6 eNR6R7, em que R6 e R7 são conforme definidoacima.
"heteroarila" se refere a um anel aromáticoque tem um, ou mais, heteroátomos selecionadodentre oxigênio, nitrogênio e enxofre. Maisespecificamente, se refere a um anel de 5 oumembros contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos; 1 átomode oxigênio; 1 átomo de enxofre; 1 átomo denitrogênio e 1 átomo de enxofre; 1 átomo denitrogênio e 1 átomo de oxigênio; 2 átomos denitrogênio e 1 átomo de oxigênio; ou 2 átomosde nitrogênio e 1 átomo de enxofre. 0 anel de5 membros tem 2 ligações duplas e o anel de 6membros tem 3 ligações duplas. 0 termoheteroarila também inclui grupos biciclicos emque o anel de heteroarila é fusionado a umanel benzênico, anel heterocíclico, um anel decicloalquila ou um outro anel de heteroarila.
Exemplos de tais sistemas de anel deheteroarila incluem, mas não estão limitadosa, pirrolila, furanila, tienila, imidazolila,oxazolila, indolila, tiazolila, pirazolila,piridinila, pirimidinila, purinila,quinolinila, benzofurano, tetrazol,isoquinolinila, oxadiazolila, tiadiazolila,isotiazolila, isoxazolila, triazolila,benzo [b] tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 7-benzimidazolila, oubenzotiazolila.
o. "heteroarila, opcionalmente substituída" serefere a uma unidade de heteroarila conformedefinido imediatamente acima, em que até 4átomos de carbono da unidade de heteroarilapodem ser substituídos com um substituinte,cada substituinte é independentementeselecionado do grupo que consiste emhalogênio, ciano, nitro, hidroxila,alquila (Ci-C6) , alcoóxi (Ci-C6) , alquila (Ci-C2)substituída com um ou mais halogênios,alcoóxi (Ci-C2) substituído com um ou maishalogênios, SO2R6-C (O)-R6, -C(O)-O-R6, SR6 eNR6R7, em que R6 e R7 são conforme definidoacima.
"heterociclo" ou "anel heterocíclico" serefere a qualquer anel de 3 ou 4 membroscontendo um heteroátomo selecionado deoxigênio, nitrogênio e enxofre; ou um anel de5, 6, 7, 8, 9, ou 10 membros contendo 1, 2 ou3 átomos de nitrogênio; 1 átomo de oxigênio; 1átomo de enxofre; 1 átomo de nitrogênio e 1átomo de enxofre; 1 átomo de nitrogênio e 1átomo de oxigênio; 2 átomos de oxigênio emposições não adjacentes; 1 átomo de oxigênio e1 átomo de enxofre em posições não adjacentes;ou 2 átomos de enxofre em posições nãoadjacentes. O anel de 5 membros tem Oalligação dupla, os anéis de 6 e 7 membros têm 0a 2 ligações duplas e os anéis de 8, 9 ou 10membros podem ter 0, 1, 2 ou 3 ligaçõesduplas. O termo "heterocíclico" também incluigrupos bicíclicos em que quaisquer dentre osanéis heterocíclico acima está fusionado a umanel benzênico, anel heterocíclico, um anel decicloexano ou ciclopentano ou um outro anelheterocíclico (por exemplo, indolila,quinilila, isoquinolila, tetraidroquinolila,benzofurila, diidrobenzofurila ou benzotienilae semelhantes). Heterociclos incluem:pirrolidinila, piperazinila, azepano, azocano,morfolinila, isocromila, quinolinila,tetraidrotriazina, tetraidropirazol, diidro-ocatiol-4-il, diidro-lH-isoindol, tetraidro-oxazolila, tetraidro-oxazinila,tiomorfolinila, tetraidropirimidinila,dioxolinila, octaidrobenzofuranila,octaidrobenzimidazolila eoctaidrobenzotiazolila.
"heterociclo, opcionalmente substituído" serefere a uma unidade heterociclica conformedefinido imediatamente acima, em que até 4átomos de carbono da unidade heterociclicapodem ser substituídas com um substituinte,cada substituinte é independentementeselecionado do grupo que consiste emhalogênio, ciano, nítro, hidroxila,alquila (Ci-Cô) , alcoóxi (Ci-Ce) , alquila (C1-C2)substituída com um ou mais halogênios,alcoóxi (Ci-C2) substituído com um ou maishalogênios, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, SR6, SO2R6 eNR6R7, em que R6 e R7 são conforme definidoacima. Qualquer átomos de nitrogênio em talanel heterocíclico pode opcionalmente sersubstituído com alquila (Ci-C6) , se talsubstituição for quimicamente permissível."androgênio" se refere à testosterona e seusprecursores e metabólitos e androgênioreduzidos em 5-alfa, incluindo, mas nãolimitando a, diidrotestosterona. Androgênio serefere a androgênios do testículo, glândulaadrenal e ovários, assim como todas as formasde androgênios naturais, sintéticos esubstituídos ou modificados.
s. "farmaceuticamente aceitável" significaadequado para uso em mamíferos,
t. "sais" destina-se se referir aos saisfarmaceuticamente aceitáveis e aos saisadequados para uso em processos industriais,tal como a preparação do composto,
u. "sais farmaceuticamente aceitáveis" destina-sese referir a "sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável" ou "sais deadição de base farmaceuticamente aceitável"dependendo da estrutura real do composto,
v. "sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitável" destina-se a dizer respeito aqualquer sal de adição de ácido orgânico ouinorgânico não tóxico dos compostos básicosrepresentados pela Fórmula I ou qualquer deseus intermediários. Ácidos inorgânicosilustrativos que formam sais adequados incluemácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico efosfórico e sais de metal ácido tal como mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e hidrogeno-sulfato de potássio. Ácidos orgânicosilustrativos, que formam sais adequadosincluem os ácidos mono-, di- etricarboxilicos. Ilustrativos de tais ácidossão, por exemplo, ácido acético, glicólico,lático, pirúvico, malônico, succinico,glutárico, fumárico, málico, tartárico,citrico, ascórbico, maléico, hidroximaléico,nezóico, hidróxi-benzóico, fenilacético,cinnâmico, salicilico, 2-fenoxibenzóico, p-toluenossulfônico e ácidos sulfônicos tal comoácido metanossulfônico e ácido 2-hidroxietanosulfônico. Tais sais podem existir em umaforma hidratada ou consideravelmente anidra.
Em geral, os sais de adição de ácido dessescompostos são solúveis em água e váriossolventes orgânicos hidrofilicos e que emcomparação a suas formas de base livre,geralmente demonstram pontos de fusão maisaltos.
w. "sais de adição de base farmaceuticamenteaceitável" destina-se a dizer respeito aquaisquer sais de adição de base orgânica ouinorgânica não tóxica dos compostosrepresentados pela Fórmula I, ou qualquer deseus intermediários. Bases ilustrativas queformam sais adequados incluem hidróxidos demetal alcalino ou de metal alcalino-terrosotais como hidróxidos de sódio, potássio,cálcio, magnésio ou bário; amônia e aminasalifáticas, aliciclicas ou aromáticas tal comometilamina, dimetilamina, trimetilamina epicolina.
x. "prodroga" se refere a compostos que sãorapidamente transformados in vivo para dar ocomposto parental das fórmulas acima, porexemplo, por hidrólise no sangue. Umadiscussão meticulosa é provida em T. Higuchi eV. Stella, "pro-drugs as Novel DeliverySystems", Vol. 14 das Série de Simpósio A. C.S. e em Bioreversible Carriers in Drug Design,ed. Edward B. Roche, American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press, 1987, ambos osquais são incorporados aqui como referência.
y. "composto de Fórmula I", "compostos dainvenção" e "compostos" são usadosalternadamente durante todo o pedido e devemser tratados como sinônimos,
z. "paciente" se refere a animais de sanguequente tal como, por exemplo, porquinhos-da-india, camundongos, ratos, gerbo, gatos,coelhos, cachorros, macacos, chimpanzés, stumptail macques e humanos,
aa. "tratar" se refere à habilidade dos compostospara aliviar, melhorar ou retardar aprogressão da doença (ou condição) do pacienteou qualquer dano tecidual associado com adoença.bb. "gado" se refere a animais adequados paraconsumo de carne por humanos. Exemplos incluemporcos, gado bovino, galinhas, peixes, perus,coelhos, etc.
cc. "isômero" significa "esteroisômero" e "isômerogeométrico" conforme definido abaixo.
dd. "esteroisômero" significa compostos quepossuem um ou mais centros quirais e cadacentro pode existir na configuração R ou S.
Estereoisômeros incluem todas as formasdiastereoisoméricas, enantioméricas eepiméricas assim como racematos e misturasdesses.
ee. "isômero geométrico" significa compostos quepodem existis em formas eis, trans, anti,entgegen (E) e zusammen (Z) assim comomisturas desses.
Certos compostos da fórmula (I) podem existir comoisômeros geométricos. Os compostos da fórmula (I) podempossuir um ou mais centros assimétricos, assim existindocomo duas, ou mais formas estereoisoméricas. A presenteinvenção inclui todos os estereoisômeros individuais eisômeros geométricos dos compostos de fórmula (I) e misturasdesses. Enantiômeros individuais podem ser obtidos porseparação quiral ou usando o enantiômero relevante nasíntese.
Além disso, os compostos da presente invençãopodem existir em formas não solvatadas assim como solvatadascom solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como água,etanol, e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas sãoconsideradas equivalentes às formas não solvatadas para asfinalidades da presente invenção. Os compostos também podemexistir em um ou mais estados cristalinos, isto é,polimorfos, ou eles podem existir como sólidos amorfos.Todas de tais formas são abrangidas pelas reivindicações.
Todos os compostos de Fórmula I contêm uma unidadebenzonitrila. Para exemplificar adicionalmente a invenção, osistema de numeração para este anel e seu padrão desubstituição é mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 23</formula>
A posição 1 dessa benzonitrila é substituída comuma unidade ciano conforme retratado acima. A posição 4 ésubstituída com um átomo de oxigênio formando uma unidadeéter. A benzonitrila será substituída adicionalmente,conforme retratado por X1, em qualquer das posições 2, 3, 5ou 6 com um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupoalquila (Ci-C6), um grupo alcoóxi (Ci-C6) , uma unidade nitro,haloalcoóxi ou uma unidade de haloalquila. Tipicamente, seráum halogênio ou uma unidade haloalquila localizada naposição 2 ou 6. Mais tipicamente será trifluormetilalocalizada na posição 2 ou 6 da benzonitrila. A benzonitrilapode opcionalmente ser adicionalmente substituída, conformeindicado por X2, com um terceiro substituinte, selecionadodo grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila(Οχ-Οβ) ,alcoóxi (Cx-Cô) , nitro, haloalcoóxi e haloalquila que podemestar localizados em qualquer posição remanescente dabenzonitrila.
Todos os compostos de Fórmula I contêm uma unidadelactâmica. Para exemplificar adicionalmente a invenção, osistema de numeração para esses anéis é mostrado abaixo. Emuma modalidade, o lactamo é uma 2-oxopirrolidina (isto é,daqui por diante "anel (i)")
<formula>formula see original document page 24</formula>
Um átomo de nitrogênio está localizado na posição1 do lactamo, Ele pode opcionalmente ser substituído uma dasentidades listadas acima para R1. A posição 2 sempre serásubstituída com a função oxo retratada acima. 0 lactamo podeestar ligado à ligação de éter (senão é 0), ou à unidademetileno (se η é 1) em quaisquer das posições 3, 4 ou 5.
Tipicamente, o lactamo estará conectado à ligação de éteratravés da posição 3. O lactamo pode ser adicionalmentesubstituído nas posições remanescentes conforme indicadopela unidade R2. Qualquer das posições 3, 4, ou 5 pode sermonossubstituída ou dissubstituída (se quimicamentepermissivel). Tipicamente, a posição 4 será dissubstituidacom uma unidade de alquila inferior (isto é, alquila Ci-C6) .Mais tipicamente, a posição 4 será dissubstituida com duasfunções metila.
Em uma segunda modalidade, a unidade lactâmica éuma 2-oxo-piperidina conforme mostrado abaixo (isto é, anelü) :
<formula>formula see original document page 25</formula>
Um átomo de nitrogênio está localizado na posição1 da anel de lactamo. Ele pode opcionalmente ser substituídocom uma das entidades listadas acima para R1. A posição 2sempre será substituída com a função oxo retratada acima. Olactamo pode estar ligado à ligação de éter (senão é 0), ouà unidade de metileno (se η é 1) em quaisquer das posições3, 4, 5, ou 6. Tipicamente, o lactamo estará conectado àligação de éter através da posição 3. 0 lactamo pode seradicionalmente substituído nas posições remanescentesconforme indicado pela unidade R2. Qualquer das posições 3,4, 5, ou 6 pode ser monossubstituída ou dissubstituida (sequimicamente permissivel).
Modalidades mais específicas da invenção incluemcompostos de Fórmula I em que:
i) X1 é cloro ou trifluormetila e está localizadona posição 2 do anel fenilico e X2 éhidrogênio;
ii) X1 é cloro ou trifluormetila e está localizadona posição 2 do anel fenilico e X2 éhidrogênio e η é 0;
iiiJX1 é trifluormetila e está localizado naposição 2 do anel fenilico e X2 é hidrogênio eη é 0;
iv) X1 é trifluormetila e está localizado naposição 2 do anel fenilico e X2 é hidrogênio,η é 0 e A é representado pelo anel (i);
v) X1 é trifluormetila e está localizado naposição 2 do anel fenilico e X2 é hidrogênio,η é 0 e A é representado pelo anel (i) em que
R2 representa uma dissubstituição na posição 4do anel de pirrolidina;
vi) X1 é trifluormetila e está localizado naposição 2 do anel fenilico, X2 é hidrogênio, η
é 0 em que o átomo de oxigênio está ligado àposição 3 do lactamo e A é representado peloanel (i) em que R2 representa umadissubstituição na posição 4 do anel depirrolidina;
vii) X1 é trifluormetila e está localizado naposição 2 do anel fenilico, X2 é hidrogênio, ηé 0 em que o átomo de oxigênio está ligado àposição 3 do lactamo e A é representado peloanel (i) em que R2 representa alquila Ci_6,tipicamente dimetila, localizada na posição 4do anel de pirrolidina;
viii) X1 é trifluormetila e está localizado naposição 2 do anel fenilico, X2 é hidrogênio, ηé O em que o átomo de oxigênio está ligado àposição 3 do lactamo e A é representado peloanel (i) em que R2 representa dimetilalocalizada na posição 4 do anel de pirrolidinae R1 é representado por alquila Ci-Ce;
ix) X1 é trifluormetila e está localizado naposição 2 do anel fenilico, X2 é hidrogênio, ηé 0 em que o átomo de oxigênio está ligado àposição 3 do lactamo e A é representado peloanel (i) em que R2 representa dimetilalocalizada na posição 4 do anel de pirrolidinae R1 é representado por benzila opcionalmentesubstituída ;
x) X1 é trifluormetila e está localizado naposição 2 do anel fenilico, X2 é hidrogênio, ηé 0 em que o átomo de oxigênio está ligado àposição 3 do lactamo e A é representado peloanel (i) em que R2 representa dimetilalocalizada na posição 4 do anel de pirrolidinae R1 é representado por alquila SO2-Ci-C6 e;
xi) X1 é trifluormetila e está localizado naposição 2 do anel fenilico, X2 é hidrogênio, ηé 0 em que o átomo de oxigênio está ligado àposição 3 do lactamo e A é representado peloanel (i) em que R2 representa dimetilalocalizada na posição 4 do anel de pirrolidinae R1 é representado por S02-fenila, em que afenila pode ser opcionalmente substituída.
Síntese
Os compostos de Fórmula I podem ser preparadosusando métodos conhecidos na técnica para a preparação deéteres. A atenção do leitor é direcionada para Pedido dePatente Europeu Número 58932, publicado em 1- de setembro de1982, para uma descrição geral da preparação de aril éteres.
0 Esquema I abaixo provê uma visão geral de uma detais técnicas para preparar compostos em que A érepresentado pelo anel (i), isto é, uma 2-oxopirrolidinona.<formula>formula see original document page 29</formula>
Conforme retratada acima, um dos materiais departida para a Etapa A é um álcool conforme retratado pelaestrutura 1. R2 deve ser representado pelo(s) mesmo(s)substituinte (s) como é desejado no produto final. Taislactonas são conhecidas na técnica. Muitas podem seradquiridas a partir de fontes comerciais conhecidas.Alternativamente, elas podem ser preparadas conformedescrito no Pedido de Patente dos Estados Unidos de no. deSérie 60/605.896 depositado em 31 de agosto de 2004.
O outro material de partidas para a Etapa A é uma4-flúor-benzonitrila conforme retratado pela estrutura 2. X1e X2 devem cada um ser representados pelo mesmo substituinteconforme desejado no produto final. Essas benzonitrilas sãobem conhecidas na técnica e podem ser sintetizadas conformedescrito pelo Pedido de Patente Japonês de Número 01097937.
Na Etapa A, a lactona de estrutura 3 é produzidaatravés de uma substituição nucleofilica como é conhecido natécnica. O álcool de estrutura 1 é posto em contato com umleve excesso de uma base, tal como hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, etc., para produzir um ion alcoóxido.
A reação é efetuada em um solvente aprótico, tal comotetraidrofurano, sob uma atmosfera inerte (tipicamentenitrogênio) em uma temperatura de cerca de O0C. O álcool éagitado com a base por um período de tempo que varia de 5 a60 minutos.
Um equivalente da 4-flúor-benzonitrila deestrutura 2 é então adicionado ao meio de reação e osreagentes são agitados por um período de tempo suficientepara permitir que o ion alcoóxido desloque o flúor dabenzonitrila. Isto leva tipicamente de 30 minutos a 24horas. A reação é tipicamente deixada aquecer-se atemperatura ambiente.
A lactona resultante retratada pela estrutura 3pode ser recuperada por extração, evaporação ou outrastécnicas conhecidas na técnica. Ela pode opcionalmente serpurificada por cromatografia, recristalização, destilação ououtras técnicas conhecidas na técnica antes da execução daamidação retratada na Etapa B.
Senão, A eterificação pode ser realizada usandouma base fraca tal como hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, hidróxido de litio, hidróxido de magnésio,carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato decésio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfonato depotássio, fosfonato de sódio, bicarbonato de sódio, etc.
Reações com bases fracas são tipicamente efetuadas sobcondições aquosas (isto é, uma mistura de água e um solventeorgânico tal como dimetilformamida, tetraidrofurano, etc.).
A 4-flúor-benzonitrila de estrutura 2 e o álcool deestrutura 1 são postos em contato na presença da base em umatemperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo.
Na Etapa B, a lactona de estrutura 3 é posta emcontato com uma amina como retratado pela estrutura 4,clivando o anel de lactona, resultando na geração de umaamida conforme retratado pela estrutura 5. Na amina, R1 podeser representada pelo mesmo substituinte como é desejado noproduto final. Senão, ela pode ser representada por um grupode proteção tal como 2,4-dimetóxi-benzila, etc. Alguémversado na técnica pode prontamente determinar se será maiseficiente no fim incorporar a unidade R1 desejada namolécula na Etapa B ou Etapa E opcional.
A amidação da Etapa B é efetuada usando técnicasconhecidas na técnica. Um excesso da amina de estrutura 4 éposto em contato com a lactona de estrutura 3 emtemperaturas ambientes em um solvente tal comotetraidrofurano, metanol, etc. Os reagentes são agitados sob101.325 Pa de nitrogênio até a reação ser completada (istoé, de 1 hora até uma semana).
A amida resultante de estrutura 5 pode serrecuperada por extração, evaporação ou outras técnicasconhecidas na técnica. Ela pode ser opcionalmente purificadapor cromatografia, recristalização, destilação ou outrastécnicas conhecidas na técnica, antes da execução da reaçãode substituição retratada na Etapa C.
Na Etapa C, o átomo de hidrogênio da funçãohidroxila é substituído por um grupo abandonador, tal comoum ânion mesilato. Tais reações de substituição são bemconhecidas. Por exemplo, um excesso de cloreto demetanossulfonila é posto em contato com a amida produzida naEtapa C, em temperaturas reduzidas (O0C) na presença de umabase, tal como piridina. Os reagentes são tipicamenteagitados em temperaturas reduzidas para permitir que areação proceda até a completude, gerando o mesilato deestrutura 6. 0 mesilato resultante pode ser recuperado porextração, evaporação ou outras técnicas conhecidas natécnica. Ele pode ser opcionalmente purificado porcromatografia, recristalização, destilação ou outrastécnicas conhecidas na técnica antecedente.
Na Etapa D, a amida de 0-mesilato de estrutura 6 ésubmetida à reação de fechamento de anel produzindo dessemodo o lactamo de estrutura I. 0 fechamento de anel pode serefetuado como é conhecido na técnica. A amida de O-mesilatode estrutura 6 é posta em contato com um excesso de baseforte, tal como hidreto de sódio, em um solvente aprótico,tal como tetraidrofurano. Os reagentes são tipicamenteagitados em temperatura ambiente para permitir que a reaçãoproceda até a completude. 0 lactamo resultante pode serrecuperado por extração, evaporação ou outras técnicasconhecidas na técnica. Ele pode ser opcionalmente purificadopor cromatografia, recristalização, destilação ou outrastécnicas conhecidas na técnica antecedente.
Senão, o fechamento do anel pode ser efetuadousando uma base fraca tal como hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, hidróxido de litio, hidróxido de magnésio,carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato decésio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfonato depotássio, fosfonato de sódio, bicarbonato de sódio, etc.Reações com bases fracas são tipicamente efetuadas sobcondições aquosas (isto é, uma mistura de água e um solventeorgânico tal como dimetilformamida, tetraidrofurano, etc.).
O O-mesilato de estrutura 6 é posto em contato com a base emuma temperatura que varia da temperatura ambiente até orefluxo.
Dependendo do subs.tituinte que R1 represente noproduto final, pode ser necessário efetuar a reação dedesproteção/funcionalização retratada na Etapa E. Essareação irá colocar o grupo funcional desejado no átomo denitrogênio do lactamo (isto é, R1) , Alguém versado natécnica pode prontamente determinar se será mais eficienteintroduzir o substituinte de R1 desejado na molécula durantea Etapa B ou Etapa E.
Ά reação de desproteção variará dependendo daidentidade do grupo de proteção. Por exemplo, se um grupo deproteção benzila for utilizado, ele pode ser removido pelocontato com ácido trifluoracético e trietisilanoo sob calor.
Outros grupos de proteção podem ser usados. A atenção doleitor é direcionada para T. W. Greene, Protective Groups inOrganic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991 parauma discussão adicional de grupos de proteção potencial esuas remoções.
0 R1 desejado pode ser colocado no átomo denitrogênio do lactamo usando técnicas sintéticas bemconhecidas na técnica. Por exemplo, se R1 é uma sulfonamida,ela tipicamente será adicionada na Etapa E. Essasulfonamidação pode ser efetuada como é conhecido natécnica. Por exemplo, o lactamo desprotegido de estrutura Ié posto em contato com um excesso de uma base forte tal comohidreto de sódio em temperatura ambiente. Um excesso docloreto de sulfonila apropriado é então adicionado à misturade reação e agitado até estar completo. 0 composto desejadode fórmula I pode então ser recuperado por cromatografia,recristalização, destilação, outras técnicas conhecidas natécnica antecedente. Senão, bases tal comobis(trimetilsilil)amida de litio, que também é referida comohexametil disilil amida de litio ("LiHMDS") podem serusadas.
Da mesma forma, uma ligação de acila pode seradicionada na Etapa E. Essa amidação pode ser efetuada comoé conhecido na técnica. Por exemplo, o lactamo desprotegidode estrutura I' é posto em contato com um excesso de umabase forte tal como hidreto de sódio em temperaturaambiente. Um excesso do cloreto de ácido apropriado é entãoadicionado à mistura de reação e agitado até a completude. 0composto desejado de fórmula I pode então ser recuperado porevaporação, extração, etc. como é conhecido na técnica. Elepode opcionalmente ser purificado por cromatografia,recristalização, destilação ou outras técnicas conhecidas natécnica antecedente.
Uma ligação de alquila também pode ser adicionadana Etapa E. Essa ligação de alquila pode ser um grupo dealquila, um grupo arilalquila, um grupo heterociclalquila,um grupo heteroarilalquila, um grupo cicloalquilalquila,etc. O lactamo desprotegido de estrutura I' é posto emcontato com um excesso de base forte, tal como hidreto desódio em temperatura ambiente. Um excesso da unidade dehaloalquila apropriada é então adicionado à mistura dereação e agitado à completude. 0 composto desejado defórmula I pode então ser recuperado por evaporação,extração, etc. como é conhecido na técnica. Ele podeopcionalmente ser purificado por cromatografia,recristalização, destilação ou outras técnicas conhecidas natécnica antecedente. Unidades de R1 alternativas podem sercolocadas no nitrogênio do lactamo, usando procedimentossintéticos análogos àqueles descritos acima e bem conhecidosna técnica.O esquema de reação descrito acima se aplicaigualmente àqueles compostos em que A é representado poranel (ii), isto é, 2-oxo-piperidina. A única modificaçãonecessária está relacionada a um dos materiais de partidautilizados na Etapa A. Um 2-oxo-pirano como retratado abaixopela estrutura 1' é substituído no lugar do Um 2-oxo-furanoretratado acima como estrutura 1. Após essa substituição, asEtapas B-E podem ser efetuadas da mesma maneira comodescrito acima.
Como será apreciado por aqueles versados natécnica, alguns dos métodos úteis para a preparação de taiscompostos, conforme discutido acima, podem requerer proteçãode uma funcionalidade particular, p. ex., para prevenirinterferência por tal funcionalidade em reações em outrossítios dentro da molécula ou para preservar a integridade detal funcionalidade. A necessidade de, e tipo de, talproteção é prontamente determinada por alguém versado natécnica e irá variar dependendo de, por exemplo, a naturezada funcionalidade e das condições do método de preparaçãoselecionado. Veja, p. ex., T. W. Greenef supra.
Alguns dos compostos desta invenção são ácidos eeles formam sais com cátions farmaceuticamente aceitáveis.Alguns dos compostos dessa invenção são básicos e formamsais com ânions farmaceuticamente aceitáveis. Todos de taissais estão no âmbito desta invenção e eles podem serpreparados por métodos convencionais tal como combinando asentidades ácidas e básicas, geralmente em uma proporçãoestequiométrica, em um meio aquoso, não aquoso ouparcialmente aquoso, como apropriado. Os sais sãorecuperados por filtração, por precipitação com um nãosolvente seguido por filtração, por evaporação do solvente,ou, no caso de soluções aquosas, por Iiof ilização, comoapropriado. Os compostos são obtidos na forma cristalina deacordo com os procedimentos conhecidos na técnica, tal comopor dissolução em solvente(s) apropriado(s) tal como etanol,hexanos ou misturas água/etanol.
Usos Médico e Cosmético
Os compostos de Fórmula I são moduladores dereceptor de androgênio. Eles podem ser usados para melhorarcondições associadas com ativação imprópria do receptor deandrogênio. Compostos que agem como antagonistas deandrogênio podem ser usados para tratar, ou melhorar,cânceres dependentes de hormônio tal como carcinomas depróstata, hiperplasia benigna da próstata, acne, hirsutismo,sebo em excesso, alopecia, hipertricose, puberdade precoce,prostamegalia, virilização e sindrome do ovário policistico.
Compostos que agem como agonistas parciais, ou agonistasplenos, podem ser usados para tratar, ou melhorar,hipogonadismo masculino, disfunção sexual masculina(impotência, esterilidade dispermatatogênica masculina),diferenciação sexual anormal (hermafroditismo masculino),puberdade retardada masculina, infertilidade masculina,anemia aplásica, anemia hemolitica, anemia de célula sickle,púrpura trombocitopênica idiopática, mielofibrose, anemiarenal, doenças desgastantes (pós-operatório, tumor maligno,trauma, doença renal crônica, induzida por queima ou AIDS),abatement de dor em carcinoma terminal de genitáliafeminina, câncer de mama inoperável, mastopatia,endometriose, disfunção sexual feminina, osteoporose,cicatrização de ferida e reparo de tecido muscular.
A fim de exibir as propriedades terapêuticasdescritas acima, os compostos precisam ser administrados emuma quantidade suficiente para modular a ativação doreceptor de androgênio. Essa quantidade pode variardependendo da doença/condição particular a ser tratada, dagravidade da doença/condição do paciente, do paciente, docomposto particular a ser administrado, da via deadministração e da presença de outros estados patológicos nopaciente, etc. Quando administrados sistemicamente, oscompostos tipicamente exibem seus efeitos em uma faixa dedosagem de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/diapara qualquer das doenças ou condições listadas acima.Administração diária repetitiva pode ser desejável e variaráde acordo com as condições delineadas acima.
Os compostos da presente invenção podem seradministrados por uma variedade de vias. Eles podem seradministrados oralmente. Os compostos também podem seradministrados parenteralmente (isto é, subcutaneamente,intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmenteou intratecalmente), retalmente ou topicaraente.
Em uma modalidade típica, os compostos sãoadministrados topicamente. A administração tópica éespecialmente apropriada para hirsutismo, alopecia, acne esebo em excesso. A dose variará, mas como uma guia geral, ocompostos estará presente em um veículo dermatologicamenteaceitável em uma quantidade de cerca de 0,01 a 50% p/p% emais tipicamente de cerca de 0,1 a 10 p/p%. A preparaçãodermatológica será aplicada na área afetada de 1 a 4 vezesdiariamente. "Dermatologicamente aceitável" se refere a umveículo que pode ser aplicado na pele ou cabelo e quepermitirá que a droga se difunda para o sítio de ação. Maisespecificamente, se refere ao sítio onde a inibição deativação de um receptor de androgênio é desejada.
Em uma modalidade adicional, os compostos sãousados topicamente para melhorar alopecia, especialmentealopecia androgênica. Androgênios têm um efeito profundotanto no crescimento capilar como na perda capilar. Namaioria dos sítios corporais, tal como a pele da barba epubiana, androgênios estimulam o crescimento capilar peloprolongamento da fase de crescimento do ciclo capilar(anagen) e aumento do tamanho do folículo. 0 crescimentocapilar no couro cabeludo não requer androgênios, masparadoxalmente, androgênios são necessários para a calvícieno couro cabeludo em indivíduos geneticamente predispostos(alopecia androgênica) onde há um declínio progressivo naduração de anagen e no tamanho do folículo capilar. Aalopecia androgênica também é comum em mulheres onde elageralmente se apresenta como uma perda capilar difusa em vezde mostrar o padrão observado em homens.
Enquanto os compostos serão mais tipicamenteusados para melhorar a alopecia androgênica, a invenção nãoestá limitada a esta condição especifica. Os compostos podemser usados para melhorar qualquer tipo de alopecia. Exemplosde alopecia não androgênica incluem alopecia areat, alopeciadevido à radioterapia ou quimioterapia, alopecia decicatriz, alopecia relacionada a estresse, etc. Conformeusado neste pedido, "alopecia" se refere à perda capilarparcial ou completa no couro cabeludo.
Assim, os compostos podem ser aplicadostopicamente no couro cabeludo e cabelo para prevenir, oumelhorar a calvicie. Adicionalmente, os compostos podem seraplicado topicamente a fim de induzir ou promover ocrescimento de cabelo no couro cabeludo.
Em uma modalidade adicional da invenção, umcomposto de Fórmula I é aplicado topicamente a fim deprevenir o crescimento de cabelo em áreas onde talcrescimento capilar não é desejado. Um de tal uso serámelhorar hirsutismo. Hirsutismo é o crescimento capilarexcessivo em áreas que tipicamente não têm cabelo (isto é,uma face feminina). Tal crescimento capilar impróprio ocorremais comumente em mulheres é freqüentemente visto namenopausa. A administração tópica dos compostos melhoraráestá condição levando a uma redução, ou eliminação dessecrescimento capilar impróprio, ou indesejado.Os compostos também podem ser usados topicamentepara diminuir a produção de sebo. O sebo é composto detriglicerideos, ésteres de cera, ácidos graxos, ésteres deesteróis e esqualeno. O sebo é produzido nas célulasacinares das glândulas sebáceas e se acumula conforme essascélulas envelhecem. Na maturação, as células acinares lisam,liberando sebo no duto luminar para que ele possa serdepositado na superfície da pele.
Em alguns indivíduos, uma quantidade excessiva desebo é secretada na pele. Isto pode ter várias conseqüênciasadversas. Isto pode exacerbar a acne, já que sebo é a fontede alimento primária para Propionbacterium acnes, o agentecausador da acne. Ela pode fazer a pele ter uma aparênciagreasy, tipicamente considerada cosmeticamente não atraente.
A formação de sebo é regulada por fatores decrescimento e uma variedade de hormônios incluindoandrogênio. O mecanismo celular e molecular pelo qualandrogênios exercem suas influências sobre a glândulasebácea não foi completamente elucidado. Entretanto, aexperiência clínica documenta o impacto que androgênios têmna produção de sebo. A produção de sebo é consideravelmenteaumentada durante a puberdade, quando níveis de androgêniosão maiores. Antiandrogênios, tal como finasteride,demonstraram diminuir a secreção de androgênio. Parainformação adicional sobre a produção de sebo e papel deandrogênios no metabolismo da pele, veja Moshell et al.Progress in Dermatology, vol. 37, No. 4, Dez. 2003.
Assim, os compostos de fórmula I inibem a secreçãode sebo e assim reduzem a quantidade de sebo na superfícieda pele. Os compostos podem ser usados para tratar umavariedade de doenças dermais tal como acne ou dermatiteseborréica.
Além de tratar doenças associadas com excesso deprodução de sebo, os compostos também podem ser usados paraatingir um efeito cosmético. Alguns consumidores acreditamque eles sofrem de glândulas sebáceas superativas. Elessentem que suas peles são oleosas e assim não atraentes.
Esses indivíduos podem utilizar os compostos de Fórmula Ipara diminuir a quantidade de sebo em suas peles. Diminuindoa secreção de sebo irá melhorar a pele oleosa em indivíduosque sofrem com tais condições.
Os compostos também podem ser usados para tratarhiperplasia sebácea. Hiperplasia sebácea é o termo usadopara glândulas sebáceas ampliadas vistas na pele na meia-idade e em idosos. Mais tipicamente elas ocorrem na testa oubochechas. Embora essas glândulas ampliadas não sejamprejudiciais, muitos indivíduos sentem que eles sãocosmeticamente não atraentes. Isotretinoina, que reduz asecreção de sebo, demonstrou reduzir o tamanho dessasglândulas ampliadas. Assim, pela redução da secreção desebo, esses compostos também irão melhorar a hiperplasiasebácea.
Em uma modalidade adicional, aqueles compostos queagem como agonistas parciais, ou agonistas plenos, podem serusados para tratar, ou melhorar, osteoporose. A osteoporoseé caracterizada por perda óssea, resultando de umdesequilíbrio entre a reabsorção óssea (destruição) e aformação óssea, que começa na quarta década e continua portoda a vida na taxa de cerca de 1-4% por ano (Eastll,Tratamento de osteoporose pós-menopausa, New Eng. J. Med.338: 736, 1998). Nos Estados Unidos, há atualmente cerca de20 milhões de pessoas com fraturas detectáveis da vértebradevido à osteoporose. Além disso, ocorrem cerca de 250.000fraturas de quadril por ano devido à osteoporose, associadacom uma taxa de mortalidade de 12-20% nos primeiros doisanos, enquanto 30% dos pacientes requerem cuidados deenfermagem em domicílio após a fratura e muitos nunca setornam completamente ambulatory novamente. Em mulheres empós-menopausa, a deficiência em estrogênio leva à reabsorçãoóssea aumentada resultando em perda óssea na vértebra decerca de 5% por ano, imediatamente após a menopausa. Assim,a primeira linha de tratamento/prevenção dessa condição é ainibição de reabsorção óssea por bifosfonados, estrogênios,moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERMs) ecalcitonina. Entretanto, inibidores de reabsorção óssea nãosão suficientes para restaurar a massa óssea para pacienteque já perderam uma quantidade significativa de osso. Oaumento em BMD vertebral alcançado por tratamento combifosfonado pode atingir 11% após 7 anos de tratamento comalendronato. Além disso, como a taxa de renovação ósseadifere de sítio para sítio; maior no osso da trabecular davértebra que no córtex dos ossos longos, os inibidores dereabsorção óssea são menos eficazes no aumento do BMD dequadril e na prevenção de fratura de quadril. Portanto,agentes osteoanabólicos, que aumentam a formação ósseacortical/periosteal e a massa óssea de ossos longos,tratariam de uma necessidade não contemplada pelo tratamentode osteoporose especialmente para pacientes com alto riscode fraturas de quadril.
Vários estudos demonstram que androgênios sãoosteoanabólicos em mulheres e homens. Esteróides anabólicos,tal como decanoato de nandrolona ou estanozolol,demonstraram aumentar a massa óssea em mulheres em pós-menopausa. Efeitos vantajosos de androgênios no osso emosteoporose pós-menopausa estão bem documentados em estudosrecentes usando administração combinada de testosterona eestrogênio (Hofbauer, et al., Androgen effects on bonémetabolism: recent progress and controversies, Eur. J.Endocrinol. 140, 271-286, 1999). Assim aqueles compostos deFórmula I que exibem atividade agonista ou agonista parcialpodem ser usados para tratar, ou melhorar, osteoporose,incluindo osteoporose primária tal como osteoporose. senil,em pós-menopausa e juvenil, assim como osteoporosesecundária tal como osteoporose devido à hipertiroidismo ousindrome de Cushing (devido a tratamento comcosticosteróide), acromegalia, hipogonadismo, disosteogênesee hipofosfatasemia. Outras indicações relacionadas a ossosmodificáveis para tratar a partir de agonistas de androgênioincluem fratura osteoporótica, perda óssea idiopática nainfância, perda óssea alveolar, perda óssea mandibular,fratura óssea, osteotomia, periodontite ou encravamentoprotético.Aqueles compostos que agem como agonistas, ouagonistas parciais, também podem ser usados para estimularmassa muscular em pacientes que sofrem com doençasdesgastantes, tal como AIDS, câncer caquexia, queimaduras,doença renal, etc. Pacientes que sofrem de trauma, bedsores,idade, etc. também podem se beneficiar dos efeitosanabólicos de androgênios.
Co-administração
Em uma modalidade adicional da invenção, oscompostos de Fórmula I podem ser co-administrados com outroscompostos para melhorar adicionalmente suas atividade, oupara minimizar potenciais efeitos colaterais. Por exemplo,abridores de canal de potássio, tal como minoxidil, sãoconhecidos por estimular crescimento capilar e induziranagen. Exemplos de outros abridores de canal de potássioincluem (3S,4R)-3,4-diidro-4-(2,3-diidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidróxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano, diaxozida e P1075 que estásob desenvolvimento pela Leo Pharmaceuticals. Tais compostospodem ser co-administrados com os compostos de Fórmula Ipara melhorar alopecia.
Hormônio tireóide também é conhecido por estimularcrescimento capilar. Substituições com hormônio tireóidesintético (isto é, tireomimetismo) também demonstraramestimular crescimento capilar. Tal tireomimetismo foidescrito na literatura previamente. A atenção do leitor édirecionada para Pedido de Patente Européia No. 1262177,conteúdo dos quais são daqui por diante incorporados comoreferência, para uma discussão de tais compostos e seus usospara melhorar alopecia. Um composto particular de interesseé 2-{4-[3-(4-flúor-benzil)-4-hidróxi-fenóxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona. Tais compostos podemser co-administrados com os compostos de Fórmula I paramelhorar a alopecia.
Antiandrogênios podem trabalhar por váriosmecanismos diferentes. Por exemplo, alguns compostosbloqueiam a conversão de testosterona para 5-a-diidrotestosterona, que é responsável pelo efeito biológicoem muitos tecidos. Inibidores de 5-alfa-redutase, tal comofinasteride, demonstraram estimular crescimento capilar ediminuir a produção de sebo. Finasteride está disponívelcomercialmente a partir da Merck sob o nome comercialPropecia®. Exemplos de outros inibidores de 5-a-redutaseincluem dutasteride (Glaxo Smithkline). Tais compostos podemser co-administrados com os compostos de Fórmula I paramelhorar a alopecia e/ou diminuir a produção de sebo.
Inibidores de proteína quinase C tambémdemonstraram estimular crescimento capilar e induzir anagen.Calfostina C, que é um inibidor seletivo da proteína quinaseCf demonstrou induzir anagen. Outros inibidores de proteínaquinase C seletivos, tais como hexadecilfosfocolina, cloretode palmitoil-DL-carnitina e sulfato de polimixina B tambémdemonstraram induzir anagen. [Skin Pharmacol Appl SkinPhysiol 2000 Maio-ago; 13(3-4): 133-42]. Quaisquer dentretais inibidores de proteína quinase C podem ser co-administrados com um composto de Fórmula I para melhorar aalopecia.
Imunofilinas são uma família de proteínascitoplasmáticas. Seus ligantes incluem ciclosporina e FK506.
Eles são derivados de fungos e foram desenvolvidosprimariamente pelas suas potentes propriedadesimunossupressivas. A ciclosporina se liga às proteínas,ciclofilinas, enquanto FK506 se liga a proteínas de ligaçãoa FK (FKBPs). Todos esses compostos demonstraram estimularcrescimento capilar e induzir anagen. Quaisquer dentre taisligantes de imunofilina podem ser co-administrados com umcomposto de Fórmula I para melhorar a alopecia.
Inibidores de acil CoA colesterol acil transferase(ACAT) foram inicialmente avaliados para o tratamento decolesterol sérico elevado. Foi subseqüentemente descobertoque esses compostos diminuem a produção de sebo (Patente dosEstados Unidos No. 6.133.326). Qualquer tal inibidor de ACATpode ser co-administrado com um composto de Fórmula I paradiminuir a produção de sebo, melhorar pele pleosa, etc.
Antibióticos, tal como tetraciclina eclindamicina, foram usados para melhorar a acne. 0antibiótico erradica o microorganismo, Propionbacteriumacnes, levando a uma redução na acne do paciente. Oscompostos de Fórmula I podem ser co-administrados comqualquer antibiótico adequado para o tratamento de acne.
Retinóides, tal como isotretinoína, demonstraramdiminuir a produção de sebo e são usados para tratar a acne.
Esses retinóides podem ser co-administrados com um compostode Fórmula I a fim de diminuir a produção de sebo e/outratar acne.
Estrogênio e progesterona, cada um, demonstraramdiminuir a produção de sebo. Esses compostos, ou qualqueragonista sintético de tais compostos, podem ser co-administrados com um composto de Fórmula I a fim de diminuira produção de sebo.
Conforme utilizado neste pedido, co-administradose refere a administrar um composto de Fórmula I com umsegundo medicinal, tipicamente que tem um mecanismodiferente de ação, usando um regime de dosagem que promove oresultado desejado. Isto pode se referir à dosagemsimultânea, dosagem em momentos diferentes durante um únicodia, ou mesmo dosagem em dias diferentes. Os compostos podemser administrados separadamente ou podem ser combinados emuma única formulação. Técnicas para preparar taisformulações são descritas abaixo.
Formulações
Se desejado, os compostos podem ser administradosdiretamente sem qualquer veiculo. Entretanto, para facilitara administração, eles tipicamente serão formulados emveículos farmacêuticos. Assim como, eles mais tipicamenteserão formulados em veículos dermatológicos, ou cosméticos.Nesta aplicação os termos "veículo dermatológico" e veículo"cosmético" são usados alternadamente. Eles se referem aformulações designadas para administração diretamente napele ou cabelo.
Composições farmacêuticas e cosméticas podem serfabricadas utilizando técnicas conhecidas na técnica.Tipicamente uma quantidade eficaz do composto será misturadacom um veiculo farmaceuticamente/cosmeticamente aceitável.
Para administração oral, os compostos podem serformulados em preparações sólidas ou líquidas tal comocápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, em fusões, pós,suspensões ou emulsões. Formas de dosagem em unidade sólidapodem ser cápsulas do tipo de gelatinoso ordinária contendo,por exemplo, surfactantes, lubrificantes e enchimentosinerte tal como lactose, sacarose e amido de milho ou elaspodem ser preparações de liberação controlada.
Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula Ipodem ser compressados em comprimidos com bases decomprimido convencionais tal como lactose, sacarose e amidode milho e, combinação com ligantes, tal como acácia, amidode milho ou gelatina, agentes dispersantes tal como amido debatata ou ácido algínico e um lubrificante tal como ácidoesteárico ou estearato de magnésio. Preparações líquidas sãopreparadas pela dissolução do ingrediente ativo em umsolvente farmaceuticamente aceitável aquoso ou não aquoso,que também pode conter agentes de suspensão, agentesedulcorantes, agentes aromatizantes e agentes conservantescomo são conhecidos na técnica.
Para administração parenteral, os compostos podemser dissolvidos em um veículo farmacêutico aceitávelfisiologicamente e administrados como uma solução ou umasuspensão. Ilustrativos de veículos farmacêuticos adequadossão água, salina, soluções de dextrose, soluções de frutose,etanol ou óleos de origem animal, vegetal ou sintética. Oveiculo farmacêutico também pode conter conservantes,tampões, etc., como são conhecidos na técnica. Quando oscompostos são administrados intratecalmente, eles tambémpodem ser dissolvidos no fluido cerebroespinhal como éconhecido na técnica.
Os compostos desta invenção tipicamente serãoadministrados topicamente. Conforme aqui utilizado, tópicose refere á aplicação dos compostos (e opcional veiculo)diretamente na pele e/ou cabelo. A composição tópica deacordo com a presente invenção pode estar na forma desoluções, loções, salves, cremes, pomadas, lipossomos,aerossóis, géis, espumas, bastões roll-on, ou qualquer outraformulação rotineiramente usada na dermatologia.
Assim, uma modalidade adicional se relaciona comcomposições cosméticas ou farmacêuticas, em particularcomposições dermatológicas, que compreendem pelo menos umdos compostos que correspondem à Fórmula I acima. Taiscomposições dermatológicas conterão de 0,001% a 10% p/p% doscompostos na mistura com um veiculo dermatologicamenteaceitável e mais tipicamente de 0,1 a 5 p/p% dos compostos.
Tais composições tipicamente serão aplicadas de 1 a 4 vezesdiariamente. A atenção do leitor é direcionada a Remington' sPharmaceutical Science, Edição 17, Mack Publishing Co.,Easton, PA para uma discussão de como preparar taisformulações.
As composições de acordo com a invenção tambémpodem consistir em preparações sólidas que constituemsabonetes ou barras de limpeza. Essas composições sãopreparadas de acordo com os métodos usuais.
Os compostos também podem ser usados para o cabelona forma de soluções aquosas, alcoólicas ou aquoso-alcoólicas, ou na forma de cremes, géis, emulsões ou musses,ou senão na forma de composições em aerossol tambémcompreendendo um propelente sob pressão. A composição deacordo com a invenção também pode ser uma composição decuidado capilar e em particular um xampu, uma loção capilar,uma loção de tratamento, um creme ou gel para modelar, umacomposição corante, uma loção ou gel para prevenir perda decabelo, etc. As quantidades dos vários constituintes nascomposições dermatológicas de acordo com a invenção sãoaquelas convencionalmente usadas, nos campos considerados.
Os cosméticos e medicamentos contendo os compostosda invenção tipicamente serão embalados para distribuição avarejo (isto é, um artigo de fabricação). Tais artigos serãomarcados e embalados de uma maneira para instruir o pacientesobre como usar o produto. Tais instruções incluirão acondição a ser tratada, duração de tratamento, cronograma dedosagem, etc.
Os compostos de Fórmula I também podem sermisturados com qualquer veiculo inerte e utilizados emensaios de laboratório a fim de determinar a concentraçãodos compostos no soro, urina, etc. do paciente como éconhecido na técnica. Os compostos também podem ser usadoscomo uma ferramenta de pesquisa.
Uso em Gado
Além dos usos terapêuticos e cosméticos descritosacima, os compostos também podem ser usados para promover ocrescimento de animais, especialmente gado. Os compostosaumentarão a taxa em que os animais ganham peso, aumentarãoa magreza da carne resultante e melhorarão a eficiência deutilização de alimento. Isto pode ser obtido pelaadministração de uma quantidade eficaz de um composto deFórmula I a um animal que recebe nutrição adequada parasuportar o crescimento (isto é, calorias, aminoácidos,vitaminas, minerais, gorduras essenciais suficientes, etc.).
Para simplificar a administração, os compostos étipicamente misturado com alimentos do animal ou preparadosna forma de uma pré-mistura, concentrado ou suplemento dealimento do animal que pode ser combinado com alimentosanimais. Independente do procedimento selecionado, ocomposto tipicamente estará presente em níveis de cerca de0,05 a 500 ppm no alimento.
Pré-misturas, suplementos ou concentrados dealimento do animal podem ser preparados pela mistura em umabase de peso de cerca de 0,5 a 5-% de compostos com cerca de50 a 99,5% de um diluente comestível. Diluentes adequadospara uso na fabricação de suplementos, concentrados e pré-misturas de alimento animal incluem o seguinte: refeição demilho, refeição de soja, refeição de osso, refeição dealfafa, refeição de óleo de semente de algodão, uréia,molasses e outros materiais similares. Uso dos diluentes emsuplementos, concentrados e pré-misturas melhora auniformidade de distribuição do ingrediente ativo noalimento acabado.Alimentos para suínos, gado bovino, ovelhas,peixes e cabras contém tipicamente cerca de 0,05 a 400gramas de ingrediente ativo por ton de alimento. Alimentosde aves domésticas e animais de estimação-domésticos variade cerca de 0,05 a 400 gramas por ton de alimento.
Embora a invenção tenha sido descrita em conexãocom modalidades específicas desta, será entendido que ela écapaz de modificações adicionais e este pedido destina-se acobrir quaisquer variações, usos ou adaptações da invençãoseguindo, em geral, os princípios da invenção e incluindotais divergências a partir da presente divulgação conformevem com a prática conhecida ou habitual na técnica a qual ainvenção. Os seguintes exemplos e dados biológicos estãosendo apresentados a fim de ilustrar adicionalmente ainvenção. Esta divulgação não deve ser imaginada comolimitante da invenção de qualquer maneira.
EXEMPLOS
Métodos analíticos gerais usados nos Exemplos 1,3-27 e 68-135 incluem:
1) Espectroscopia de massas:
Condições de EM: Coluna COmbi RP3 50x4,6 mm, 45°C,gradiente em 3.5 min, espera 0,5 min.
2) Cromatografia líquida de alta pressão:
Condições de HPLC: Supelco Discovery C18, 250x4,6
mm, taxa de fluxo =1,5 mL/min, 80/20 para 10/90 H20+0,1% deTFA/ACN+0,1% de TFA por 20 min, espera 5 min.
3) Rotação ótica:
Condições: Comprimento de onda: 589 nm: 24,6°C,Solvente: CHCl3
4) Ponto de Fusão:
Determinado em um aparelho de ponto de fusãocapilar (Thomas Hoover ou Mel-Temp).
5) Espectrometria de massas e cromatografialiquida "LCMS":
Fase móvel: 50-2% H2 em 3,5 min, espera 0,5 min,tempo de corrida 4 min; fase estacionária: coluna PhenomenexDevelosil COmbi RP3 50x4,6 mm, 45°C (a menos que indicado deoutro modo).
Exemplo 1
0 Exemplo 1 ilustra uma das vias sintéticasdescritas acima no Esquema de Reação I. Ele descreveespecificamente a adesão da unidade R1 desejada na reação deamidação (isto é, Etapa B) . Este exemplo também ilustra apreparação de ( 3R,S)- (+)-4-(l-sec-butil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila.
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etapa A: Formação de Éter
Preparação de (±)-4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetraidro-furan-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitriIaA uma solução em agitação compreendida de (R)-(-)-pantolactona (46,1 g; 354 mmol) em tetraidrofurano (500mL) a-15°C sob 101.325 Pa de nitrogênio é adicionado umasuspensão compreendida de uma dispersão de óleo mineral dehidreto de sódio a 60% (14 g; 340 mmol) em tetraidrof urano(70 mL) por um período de uma hora. Uma outra porção detetraidrofurano (100 mL) é adicionada à mistura de reaçãopara auxiliar em agitação mais vigorosa da mistura espessa.Na completude de liberação de gás hidrogênio, uma soluçãocompreendida de 4-flúor-2-trifluormetilbenzonitrila (68,9 g;364 mmol) é adicionada. A mistura de reação é deixadaaquecer-se lentamente à temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação é neutralizada com cloreto deamônio aquoso saturado. A mistura é extraída com acetato deetila (350 mL) e as frações são separadas. A fração orgânicaé lavada com uma solução salina saturada e é seca sobresulfato de magnésio anidro. A solução é concentrada in vácuopara dar 102,57 g de um sólido branco-sujo. 0 sólido érecristalizado a partir de etanol absoluto para dar 73,3 gde um sólido cristalino branco fino; rendimento de 70,6%;1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,78 (dd, 1H, J = 8,6, 0,4 Hz),7,43 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 8,6, 2,7 Hz),4,67 (s, 3H), 4,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 9,0Hz), 1,29 (s,6H) ; 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) -62, 70 (s, 3F) .Etapa Β: Amidaçâo
Preparação de N-sec-butil-2-(4-ciano-3- trifluormetil-fenóxi)4-hidróxi-3,3-dimetil-butiramida
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução em agitação compreendida de (±)-4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetraidro-furan-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (1,345 g; 4,495 mmol) em tetraidrofurano (5 mL)adicionado (S) - ( + )-sec-butilamina (0, 4931 g; 6, 742 mmol). Amistura de reação é agitada por oito dias. A mistura dereação é diluída com acetato de etila e lavada com ácidoclorídrico aquoso IN e com uma solução salina saturada. Afase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro e éconcentrada in vácuo para dar 1,633 de um sólido branco comouma mistura de diastereoisômeros; pureza em HPLC ÜV: 94%(dois diastereoisômeros).A uma solução em agitação compreendida de dois(2)diastereoisômeros de N-sec-butil-2-(4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-4-hidróxi-3,3-dimetil-butiramida (1,63 g; 4,38 mmol)em piridina (10 mL ) a O0C sob 101.325 Pa de nitrogênio éadicionado cloreto de metanossulfonila (0,75 g; 6,5 mmol). Amistura de reação é agitada gelada por 3,5 horas. A misturade reação é diluída com diclorometano e é lavada com ácidoclorídrico aquoso IN e com uma solução salina saturada. Afase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro e éconcentrada in vácuo (a temperatura do banho-maria não chegaacima de 23°C) para dar 1, 892 g de uma espuma; pureza emHPLC UV: 99,3% (dois diastereoisômeros).
Etapa D: Fechamento de Anel
Preparação_de_(3R(±) - 4- (4, 4-dimetil-2-oxo-tetraidro-furan-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
A uma solução em agitação compreendida dediasteroisômeros do 3-sec-butilcarbamoil-3-(4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-2,2-dimetil-propil éster do ácidometanossulfônico (1,89 g; 4,2 mmol) em tetraidrofurano (10mL) em temperatura ambiente sob 101.325 Pa de nitrogênio éadicionada uma dispersão de óleo mineral de hidreto de sódioa 60% (0,34 g; 8,4 mmol) em porções. A mistura de reação éagitada durante a noite. A mistura de reação é neutralizadacuidadosamente com cloreto de amônio aquoso saturado e éextraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada comuma solução salina saturada e é seca sobre sulfato demagnésio anidro. A solução orgânica é concentrada in vácuopara dar 1,47 g de um resíduo viscoso compreendido de doisdiasteroisômeros; pureza em HPLC UV: 92% (doisdiastereoisômeros). Os diastereoisômeros são separados porcromatografia em coluna de sílica flash (sistema decromatografia Biotage Horizon; 100 g de gel de sílica,cartucho de sílica 40+M Biotage). Eluição com um gradiente(100% de hexanos para 30% de acetato de etila) sobre 3204 mLdarão a separação completa dos diastereoisômeros:
(3R,S) - (+) - 4 - (l-sec-butil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila.
0, 365 g; [a] 58924°C = +238° (em diclorometano) ;microanálise para Ci8H2IF3N2O2: %C (calc/encontrado)61,01/60,81, %H 5,97/6,06, %N 7,91/7,66, %F 16,08/16,25.
Exemplo 2
Este exemplo também ilustra a preparação de(3R, S)-( + )- 4-(l-sec-butil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila, o produto do Exemplo 1.
Etapa A: Formação de Éter
Preparação de ( + )-4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetraidro-furan-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
NaH sólido (60p% dispersão em óleo mineral, 13,80g, 345 mmol) foi adicionado porção a porção por 35 min a umasolução de (+ /-)-pantolactona gelada (0-5°C), (42, 90 g; 330mmol) em 600mL de tetraidrofurano anidro ("THF") sob 101.325Pa de N2. Após agitação em 0-5°C por 2 horas ("h") foiadicionada 4-flúor-2-trifluormetilbenzonitrila (56,73 g, 300mmol) em uma porção. A mistura de reação é deixada aquecer-se lentamente a 20-25°C e então agitada em temperaturaambiente por 16h. A mistura de reação foi então resfriada a5-10°C e neutralizada com NH4Cl aq. saturado. As fases foramseparadas e a aquosa foi extraída com éter metiltercbutílico "MTBE" (2x400 mL) . A orgânica foi concentradasob vácuo (40-45°C) a um sólido bege "úmido". Foi adicionadoetanol (300 mL) e a pasta foi concentrada sob vácuonovamente a um sólido biege "mais seco". 0 sólido foicombinado com 500 mL de EtOH e aquecido até 70-75°C. Asolução quente levemente turva foi filtrada e o filtrado foideixado resfriar-se a 20-25°C (a pptação ocorreurapidamente) e foi agitada 16h. 0 slurry foi resfriado em umbanho de gelo/água 2 h. 0 slurry gelado foi filtrado e osólido foi lavado com 200 mL de EtOH gelado, seguido por 200mL de Hept. Sucção secou o sólido granular branco 2 h.
Etapa B: Amidação
Preparação_de_N-sec-butil-2- (4-ciano-3-trifluormetilfenóxi)-4-hidróxi-3,3-dimetil-butiramida(±)-4-(4,4-Dimetil-2-oxo-tetraidrofuran-3-ilóxi)-2-trifluormetilbenzonitrila (66,00 g; 221 mmol) foicombinada com 330 mL de THF anidro e a (S) - ( + )-2-butilamina(total de 64,5 g; 882 mmol) e a mistura de reação foiaquecida a 40-60°C em um frasco selado por 124h. A soluçãoâmbar foi concentrada sob vácuo (35-40°C) a uma goma âmbar.
A goma foi redissolvida em 500 mL de acetato de etila"EtOAc" e concentrada novamente. A goma foi redissolvida em500 mL de "EtOAc" e passada através de um chumaço de sílica.A silica foi lavada com 500 mL de EtOAc e o filtradocombinado foi concentrado sob vácuo para uma goma âmbarclara.
Etapa C: Reação de Substituição
Preparação de 3-sec-butilcarbamoil-3-(4-ciano-3-trifluormetilfenóxi)-2,2-dimetilpropil éster do ácidometanossulfônico
Cloreto de metanossulfonila (36,45 g; 318 mmol)foi adicionado em uma porção a uma solução gelada (0-5°C) deN-sec-butil-2-(4-ciano-3-trifluormetilfenóxi)-4-hidróxi-3, 3-dimetilbutiramida (5,79 g; 212 mmol) em 200 mL de piridina.
A mistura de reação foi agitada a 0-5°C por 5 h. A reaçãofoi neutralizada com 800 mL de NH4Cl aq. sat. e extraído com1000 mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com HCl aq. 2N(3x300 mL) e então metade de NaCL aq. sat. (3x300 mL) . Aorgânica foi lavado concentrada sob vácuo (35-40°C) para umagoma âmbar.
Etapa D: Fechamento de Anel
Preparação de_(3R,S)-( + )- 4-(l-sec-butil-4 , 4-dimetil - 2 - oxo - pirrolidin - 3 - ilóxi) - 2 -trifluormetilbenzonitrila
NaH sólido (60p% dispersão em óleo mineral, 16,6g, 416 mmol) foi adicionado porção a porção por 25 min a umasolução gelada (0-5°C) de 3-sec-butilcarbamoil-3-(4-ciano-3-trifluormetilfenóxi)-2,2-dimetilpropil éster do ácidometanossulfônico (104 g, 208 mmol) em 400mL de THF anidrosob 101.325 Pa de N2. Após agitação em 0-5°C por 2 horas("h") foi adicionada 4-flúor-2-trifluormetilbenzonitrila(56, 73 g, 300 mmol) em uma porção. A mistura de reação édeixada aquecer-se a 20-25°C e então agitada nestatemperatura por 90 h. A mistura de reação foi então eneutralizada por adição de NH4Cl aq. sat. gelado (5-10°C).
As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com acetatode etila ("EtOAc") (2x500 mL). A orgânica amarela clara foiconcentrada sob vácuo (40-45°C) a um óleo/goma laranja-amarelo (83 g) . 0 produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (malha de 230-400)extensiva (EtOAc/Heptano) seguido por cristalização(EtOAc/Heptano). 0 diastereoisômero desejado foi isoladocomo um sólido granular branco MS+: 355 m. p. 101-102°C.
Rotação ótica [a] 58925 = +180 , 10 (em metanol) Resultados deanálise de elementos: Observado (Teor.): C, 6103 (61,01); H,6,02 (5,97); N, 7,88 (7,91); F, 15,98 (16,08). Análise porHPLC: pureza quiral: 100%.
Exemplo 3
O Exemplo 3 ilustra uma outra via sintéticadescrita acima no Esquema de Reação I. Ele ilustraespecificamente a reação de desproteção da Etapa E, gerandoum composto em que R1 é hidrogênio. Exemplos subseqüentestambém demonstram como a reação de funcionalização opcionalda Etapa E pode ser efetuada a fim de colocar gruposfuncionais diferentes no átomo de nitrogênio do lactamo(isto é, R1) . Este exemplo também demonstra a preparação de(±)-A-(4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila, cuja estrutura é retratada abaixo.
Etapa A: Formação de Éter
A preparação de (±) -A- (4, 4-dimetil-2-oxo-tetraidro-furan-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
A uma solução em agitação compreendida de (R)-(-)-pantolactona (44,7 g; 336 mmol) em tetraidrofurano (625 mL)a O0C sob 101.325 Pa de nitrogênio foi adicionada umadispersão de óleo mineral de hidreto de sódio a 60% (14,1 g;352 mmol)diretamente em porções. Na completude de liberaçãode gás hidrogênio, 4-flúor-2-trifluormetilbenzonitrilasólida (59,0 g; 312 mmol) foi adicionada diretamente. Amistura de reação foi deixada aquecer-se lentamente àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura de reaçãofoi neutralizada com cloreto de amônio aquoso saturado (500mL) . A mistura foi extraída com acetato de etila (800 mL) eas frações foram separadas. A fração orgânica foi seca sobresulfato de magnésio anidro e foi concentrada in vácuo paradar 99,83 g de um sólido bege. 0 sólido foi recristalizado apartir de etanol absoluto (300 mL) para dar 81,56 g de umsólido cristalino branco-sujo;
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,78 (dd, 1H, J = 8,6, 0,4 Hz),7,43 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 8,6, 2,7 Hz),4,67 (s, 3H), 4,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 9,0Hz), 1,29 (s, 6H) ; 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ -62, 70 (s, 3F) .
Etapa B: Amidação
A preparação de 2-(4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-N-(2,4-dimetóxi-benzil)-4-hidróxi-3,3-dimetil-butiramida
Uma suspensão compreendida de (±)-4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetraidro-furan-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila(81,55 g; 272,5 mmol), 2,4-dimetoxibenzilamina (50,40 g;295, 4 mmol) e metanol (300 mL) foi agitada em temperaturaambiente sob 101.325 Pa de nitrogênio durante a noite. Asuspensão se tornou uma solução clara. A mistura de reaçãofoi concentrada in vácuo para dar um óleo laranja turvo (145g) . O óleo foi triturado com éter dietilico (500 mL) sobreum banho de vapor para fervura leve. A garrafa foi removidado banho de vapor conforme um sólido começou lentamente aformar-se. 0 óleo foi arranhado com uma espátula o queacelerou a formação do sólido e os sólidos foram coletadospor filtração a vácuo para dar 107,25 g de um sólido amorfoH3CO.branco-sujo. 0 licor-mãe foi concentrado in vácuo para dar28, 35 g de um óleo vermelho-marrom bruto. Este óleo foipurificado por cromatografia em coluna de silica flash(coletor de fração Isco com cartucho de silica Biotage 65ide 330 g). Eluição com um gradiente (98:2 v/v hexanos-acetato de etila até 100% de acetato de etila por 1 hora, 12minutos, tubos de 18x150 mm, cada um preenchido até a marcade 27 mL em 30 segundos) deu 20 g de um sólido amarelo-claro. 0 material foi recristalizado a partir de éterdietilico para dar 6,659 g de um sólido cristalino branco;
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,24 (d,IH, J = 2,5 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J =8,8, 2,5 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,37 (dd, 1H, J =8,4, 2,5 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,52 (s, 1H), 4,37- 4, 25 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 3,50 (d, 1H, J =II,7 Hz), 3,42 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,97 (s,3H) ; 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ -62, 70 (s, 3F) ; MS (APCI + )467,3 (M+l, 100); (APCI-) 465,2 (M-l, 14), 186,0 (100).
Etapa C: Reação de Substituição
Preparação de 3-( 4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi) -3-(2,4-dimetóxi-benzilcarbamoil)-2,2-dimetil-propil éster doácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 64</formula>A uma solução clara, incolor compreendida por 2-(4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-N-(2,4-dimetóxi-benzil)-4-hidróxi-3,3-dimetil-butiramida (116,42 g, 250 mmol) empiridina (160 mL) resfriada a O0C sob 101.325 Pa denitrogênio foi adicionado cloreto de metanossulfonila (30,2g; 2 62 mmol). A mistura se tornou amarelo turvo comprecipitado em 5 minutos de adição de cloreto demetanossulfonila. A mistura de reação foi agitada gelada por1 hora, 20 minutos. A garrafa de reação foi então carregadano evaporador rotativo sobre um banho-maria aquecido a 40°Ce foi aplicado alto vácuo. Após duas horas de rotação, umvolume negligivel de piridina foi destilado e a temperaturado banho-maria foi aumentado para 54°C. A piridina foidestilada conforme a solução transformou-se para uma corlaranja mais escura e deu um óleo laranja escuro. Paraevitar decomposição, a garrafa foi removida e os conteúdosforam divididos entre diclorometano (1500 mL) e ácidoclorídrico aquoso 2N (.500 mL) . A fração aquosa (superior)não separada foi testada com papel de pH para mostrar um pHde 4. A fase aquosa foi acidificada para pH 0 pela adição deácido clorídrico aquoso concentrado (10 mL) à misturabifásica. As frações foram separadas e a fase orgânica foiseca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada a vácuo. Agarrafa de vácuo contendo a solução filtrada laranja clarofoi coberta e deixada em temperatura ambiente por três dias.A solução transformou-se para vermelho escuro. Análise emcromatografia de camada delgada desta solução (sistema desolvente: 1:1 v/v hexanos-acetato de etila) mostrou apresença principal do material desejado junto com espéciesda linha basal (Rf=O) e duas espécies de Rf maior. A soluçãofoi concentrada in vácuo, mantendo a temperatura do banho-maria em 35°C, para obter 159 g de uma espuma vermelha;
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,59 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,23 (d,1H, J = 2,5 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,93 (dd, 1H, J =2,2, 0,7 Hz), 6,50 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 6,36 (dd, 1H, J =2,1, 0,6 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 5,28 (s, 1H), 4,45(s, 1H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,11 (dd, 2H, J = 6,7, 2,4 Hz),3, 77 (s, 3H) , 3, 57 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H) , l,13(s, 3H) , 1,12(s, 3H) ; 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ -62,69 (s, 3F) .
Etapa D: Fechamento de Anel
Preparação de_4-[1-(2,4-dimetóxi-benzil)-4,4-dimetil - 2 - oxo - pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução em agitação compreendida de3-(4-ciano - 3 - trifluormetil - fenóxi)-3-(2,4-dimetóxi-benzilcarbamoil) -2,2-dimetil-propil éster do ácidometanossulfônico (35 g; 64 mmol) em tetraidrofurano (700 mL)a O0C sob nitrogênio foi adicionada dispersão de óleomineral de hidreto de sódio (14,7 g; 366 mmol). Apósliberação de gás hidrogênio ter sido quase completada (tempode reação - 5 minutos), a mistura de reação foi analisadapor espectrometria de massas para mostrar a presença de umproduto com a massa desejada e a presença de uma espécie coma massa do material de partida. Uma outra porção (8 g) dehidreto de sódio foi adicionada e o banho de gelo foiremovido e a mistura de reação foi agitada por 15 minutos. Amistura foi resfriada com um banho de gelo e foi lentamenteneutralizada com cloreto de amônio aquoso saturado. Àmistura de reação foi adicionado acetato de etila e amistura bifásica foi agitada levemente durante a noite. Asfrações foram separadas in vácuo para dar 35 g de um óleoviscoso avermelhado. 0 produto foi purificado porcromatografia flash (cartucho de silica Biotage 651 330 g nocletor de fração Isco Foxy). Eluição com um gradiente (100%de hexanos para 50% de acetato de etila por 1 h, 48 min) deu30,1 g de um vidro claro. 0 produto foi dissolvido em éterdietilico sobre um banho de vapor e a solução clara foiresfriada no refrigerador por quatro dias. Um sólidocristalino branco brilhante foi formado a partir da soluçãoe foi coletado por filtração a vácuo (15 g) . 0 volume dofiltrado foi reduzido sobre o banho de vapor e a solução foiresfriada durante a noite após semeadura com alguns cristaisda primeira leva. Uma segunda leva de sólido cristalinobranco foi obtido e coletado por filtração a vácuo. Oscristais foram combinados com a primeira leva de cristaispara dar 23,2 g de um sólido cristalino branco;1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d,1H, J = 2,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,14 (dd,IH, J = 6,2, 2,5 Hz), 6,45 (s, 1Η) , 6,44 (dd, 1Η, J = 6,6,2,5 Hz), 4,52 (s, 1Η) , 4,44 (d, 1Η, J = 14,3 Hz), 4,40 (d,1Η, J = 14,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,06 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 3,01 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 1,16 (s, 3H), 1,11(s, 3H) ; 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ -62,64 (s, 3F) ; MS(APCI+) 449,1 (M+l, 100); (APCI-) 186,0 (100).LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,260 min, 100%.
Etapa E: Reação de Desproteção
Preparação de 4-( 4 , 4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de 4-[1-(2,4-dimetóxi-benzil)-4 , 4-dimetil - 2 - oxo - pirrolidin - 3 - ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila (25 g; 56 mmol) em ácido trifluoracético (250mL) e trietilsilano (20 g; 169 mmol; 3 eq) foi colocada pararefluxo suave durante a noite. A reação foi resfriada atemperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada invácuo para dar um resíduo oleoso. O produto bruto foidissolvido em diclorometano e foi lavado com bicarbonato desódio aquoso saturado e com solução salina saturada. A faseorgânica foi seca sob sulfato de magnésio anidro econcentrada in vácuo para dar um resíduo oleoso roxo escuro.O produto foi purificado por cromatografia em coluna desilica flash. Eluição com um gradiente (100% de hexanos para3:2 v/v de acetato de etila-hexanos por 1 hora, 12 minutos;velocidade da bomba: 1 mL/ min) deu um pó branco-sujo. Atrituração com éter dietilico sobre um banho de vapor deu14,6 g de um pó branco;
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,75 (dd, 1H, J = 8,6, 0,4 Hz),7,46 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz),6,46 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,21 (s, 1H), 3,20 (s, 1H), 1,27(s, 3H) , 1,25 (s, 3H) ; 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ -62, 66 (s,3F); MS (APCI+) 299,1 (M+l, 100); (APCI-) 186,0 (100).
Etapa F: Separação Quiral
Preparação de ( + )-4-( 4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
Os enantiômeros de (±)4-(4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila, produzidosna Etapa E acima, foram separados por HPLC quiral (ChiralcelAD, 250x4,6 mm; fase móvel: 8:2 hexanos-isopropanol; taxa defluxo 15 mL/min).
EM (APCI, M+l) 299,1
HPLC: Chiracel AD, 250x21mm, 80/20 Hexano/IPA, 254 nm, taxade fluxo = 0,8 mL/min, volume de injeção = 10 μΐ, 16,720min, 100%.
[a] : +272°C (CHCl3)
Exemplo 4
Este exemplo ilustra uma das reações defuncionalização opcional da Etapa E no Esquema de Reação I.Ele ilustra a colocação de uma ligação de alquila no átomode nitrogênio do lactamo. Ele também ilustra a preparação de4-(4,4 - dimetil - 2 - οχο - l-propil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila.
<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução em agitação compreendida de4-(4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2 - trifluormetil -benzonitrila, conforme produzido acima no Exemplo 3 (0,232g; 0,78 mmol) em tetraidrof urano (2 mL) em temperaturaambiente sob 101.325 Pa de nitrogênio foi adicionada umadispersão de óleo mineral de hidreto de sódio a 60% (0,037g; 0,93 mmol) diretamente. Na completude da liberação de gáshidrogênio, foi adicionado diretamente 1-bromopropano (85pL;0,93 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente por três dias. A mistura de reação foi neutralizadacom cloreto de amônio aquoso saturado. À mistura de reaçãofoi extraída com acetato de etila e as frações foramseparadas. A fração orgânica foi seca sobre sulfato demagnésio anidro e foi concentrada in vácuo para dar um óleo.0 material foi purificado por cromatografia em coluna (10—75% de EtOAc/hexano) para dar 0,138 g de um óleo claro,incolor;
MS (APCI, M+l) 341,2.
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,187 min, 100%.Exemplos 4A e 4B
4-(4,4-Dimeti1-2-oxo-l-propil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (isto é, o mesmo composto comoproduto do Exemplo 4 produzido em um experimentosubseqüente) foi separado em enantiômeros individuais usandoHPLC quiral (Chiracel AD, 80:20 Hexanos/etanol, 254 nm, taxade fluxo = 15 mL/min, tempo de retenção El = 8,755 min, E2 =22,12 min, diluente = etanol).
Exemplo 4A
(+) - 4 -(l-propil-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (E2)E
<formula>formula see original document page 71</formula>
Dados físicos, de espectro e de pureza paraproduto
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,73 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,49 (d,1H, J = 2,5 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 4,53 (s,1H) , 3, 30-3, 20 (m, 2H) , 3,20-3,14 (m, 2H) , 1,60-1,51 (m,2H), 1,25 (s, 3H), 1 ,22 (s, 3H), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz) -etanol traço.
19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ -62, 66 (s, 3F) .
MS -(APCI+)382,1 (M+l+MeCN, 61), 341,1 (M+l, 100); (APCI-)186,0(100)
[a] 589 23,7°c=+206, 8o (metanol); pureza por HPLC quiral = 100%enantiômero únicoLC/MS: comprimento de onda (% de pureza) 214 nm (100%), 254nm (100%), 280 nm (100%); tempo de retenção: 2,918 min; fasemóvel: 50-2% H2O em 3,5 min, espera 0,5 min, tempo decorrida 4 min, fase estacionária: Coluna de 50x4,6 mmPhenomenex Develosil Combi RP3; 45°C.
Exemplos 4B
(-)-4-(l-propil-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (El)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Dados físicos, de espectro e de pureza para produto
1H-NMR (400 MHζ; CDCl3) δ 7,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,49 (d,1H, J = 2,5 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8,8, 2,5 Hz), 4,53 (s,1H) , 3, 30-3, 20 (m, 2H) , 3,20-3,14 (m, 2H) , 1,60-1,51 (m,2H) , 1,25 (s, 3H) , 1 ,22 (s, 3H) , 0,91 (t, 3H, J=7,4 Hz) -etanol traço.
19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ -62,66 (s, 3F) .
MS (APCI+)382,1 (M+l+MeCN, 59), 341,1 (M+l, 100); (APCI-)186,0(100)
[a] 589 24'2°c=-189, O0 (metanol); pureza por HPLC quiral = 100%enantiômero único
LC/MS: comprimento de onda (% de pureza) 214 nm (99,8%), 254nm (100%), 280 nm (100%); tempo de retenção: 2,8878 min;fase móvel: 50-2% H2O em 3,5 min, espera 0,5 min, tempo decorrida 4 min, fase estacionária: Coluna de 50x4,6 mmPhenomenex Develosil Combi RP3; 4 5°C.
Exemplo 5
4-(l-benzil-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do exemplo 5 foi feito de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto pelo uso de benzilamina como omaterial de partida na Etapa B; nenhuma separação quiral foiconduzida.
MS (APCI, M+l) 389,1
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,266 min, 100%
Exemplo 6
(+) - 4 -(l-benzil-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 6 foi produzido pelasubmissão do produto do Exemplo 5 a uma separação quiral.MS (APCI, M+l) 389,2
HPLC: Chiracel 0D, 250x21 mm, 80/20 Hexano:Et0H, 254 nm,taxa de fluxo=0,8 mL/min, volume de injeção = 10μL, 8,434min, 100%
[a] : +219°C (CHCl3)
Exemplo 7
4 - [1 - (4 - metóxi-benzil)-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 7 foi feito de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto por 4-metoxibenzilamina tersido usada como o material de partida na Etapa B; nenhumaseparação quiral foi conduzida.MS (APCI, M+l) 419,2LCMS: 50-2% Η20, 214 nm, 3,187 min, 100%
Exemplo 8
4 - [1 - (4 - hidróxi-benzil)-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
Tribrometo de boro (3 eq.) foi adicionado gota agota a uma solução -78°C de 4-[1-(4-metóxi-benzil)-4 , 4-Dimetil 2 oxo - pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila (220 mg, l_eq. Em diclorometano, isto é, oproduto do exemplo 7) . A reação foi deixada aquecer-segradualmente à temperatura ambiente durante a noite. Foiadicionada água cuidadosamente à reação e o produto foiextraído em diclorometano. A fração orgânica foi lavada comágua e solução salina saturada e seca sobre sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. 0 material brutofoi purificado por cromatografia em coluna flash.
(Procedimento do exemplo 8 será referido como uma "reação dedesmetilação daqui por diante"). MS (APCI, M+l) 405, 0 LCMS:50-2% H2O, 214 nm, 2,390 min, 100%
Exemplo 9
4 - [1 - (4 - hidróxi-benzil)-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 9 foi feito a partir doproduto do Exemplo 8 por uma separação quiral.
MS (APCI, M+l) 405,1
HPLC: Chiracel OD, 250x21 mm, 80/20 Hexano:EtOH, 254 nm,taxa de fluxo=0,8 mL/min, volume de injeção = IOyL, 13,359min, 99,8%
[a] : +216°C (CHCl3)Exemplo 10
4 - [1 - (2 - metóxi-benzil)-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do exemplo 10 foi feito de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto por 2-metoxibenzilamina tersido usada como o material de partida na Etapa B; nenhumaseparação quiral foi conduzida.
MS (APCI, M+l) 419,2
LCMS: 50-2% H20, 214 nm, 3, 345 min, 100%
Exemplo 11
4 - [1 - (2 - hidróxi-benzil)-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do exemplo 11 foi produzido pelasubmissão do produto do Exemplo 10 a uma reação dedesmetilação análoga àquela descrita no exemplo 8.
MS (APCI, M+l) 405,2
LCMS: 50-2% H20, 214 nm, 2, 839 min, 100%
Exemplo 12
4 - [1 - (3 - metóxi -benzil)-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 12 foi preparado de maneiraanáloga ao exemplo 4, exceto por brometo de l-(3-metoxibenzila) ter sido usado na reação de funcionalizaçãoda Etapa E.
MS (APCI, M+l) 419,1
Exemplo 13
4-[1-(3-hidróxi-benzil)- 4,4 - Dimetil - 2 - oxo -pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrilaO produto do exemplo 13 foi produzido pelasubmissão do produto do Exemplo 12 a uma reação dedesmetilação análoga àquela descrita no exemplo 8.
MS (APCI, M+l) 405,2
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 2,460 min, 100%
Exemplo 14
(+)-4-[1-(3-hidróxi-benzil)-4,4-Dimetil- 2 - oxo -pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 14 foi produzido pelasubmissão do produto do Exemplo 13 a uma separação por HPLCquiral.
[a] 589 (24 , I0C, CH3OH): +138,9° MS (APCI, M+l) 405,2LCMS: comprimento de onda (% de pureza) 214 nm (100%), 254nm (100%), 280 nm (100%); tempo de retenção: 2,485 min; fasemóvel: 50-2% H2O em 3,5 min, espera 0,5 min, tempo decorrida 4 min, fase estacionária: Coluna de 50x4,6 mmPhenomenex Develosil Combi RP3; 45°C.
Exemplo 15
4-[1-(2-flúor-benzil)-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 15 foi feito de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto pelo uso de 3-fluorbenzilaminacomo o material de partida na Etapa D, nenhuma separaçãoquiral foi conduzida.
MS (APCI, M+l) 407,2
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,293 min, 100%
Exemplo 16
4-[1-(2-flúor-benzil)-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do exemplo 15 foi preparado de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto pelo uso de 2-fluorbenzilaminacomo o material de partida na Etapa B, nenhuma separaçãoquiral foi conduzida.MS (APCI, M+l) 407,2
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,315 min, 100%
Exemplo 17
4-[1-(4-flúor-benzil)-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 17 foi preparado de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto pelo uso de 4-fluorbenzilaminacomo o material de partida na Etapa B; nenhuma separaçãoquiral foi conduzida.MS (APCI, M+l) 407,2
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,301 min, 100%
Exemplo 18
4-[1- (3,5-diidróxi-benzil)-4,4-Dimetil - 2 - oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 18 foi preparado de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto pelo uso de 3,5-dimetilbenzilamina como o material de partida na Etapa B,nenhuma separação quiral foi conduzida. MS (APCI, M+l) 421,2LCMS: 50-2% H20, 214 nm, 1,839 min, 100%
Exemplo 19
4- (l-butil-4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi) -2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 19 foi feito de maneiraanáloga ao exemplo 4, exceto pelo 1-bromobutano ter sidousado como um material de partida na reação defuncionalização da Etapa E.
MS (APCI, M+l) 355,1
LCMS: 50-2% H20, 214 nm, 2,877 min, 100%
Exemplo 20
(+) - 4 - (l-Butil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 20 foi preparado de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto pela n-butilamina ter sidousada como um dos materiais de partida na Etapa D. Osenantiômeros foram separados usando HPLC quiral.
[a] 589 (23, 5°C, CH3OH): +187,4°
MS (APCI, M+l) 355,1
LCMS: comprimento de onda (% de pureza) 214 nm (100%), 254nm (100%), 280 nm (100%); tempo de retenção: 3,245 min; fasemóvel: 50-2% H2O em 3,5 min, espera 0,5 min, tempo decorrida 4 min, fase estacionária: Coluna de 50x4,6 mmPhenomenex Develosil Combi RP3; 45°C.
LCMS: 50-2% H20, 214 nm, 3,242 min, 100%
Exemplo 21
4- (l-Etil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi) -2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do exemplo 21 foi feito de maneiraanáloga ao exemplo 4, exceto pelo 1-bromoetano ter sidousado como um material de partida na reação defuncionalização da Etapa E.
MS (APCI, M+l) 327,2HPLC: 254 nm, 13,827 min., 99%
Exemplo 22
(±) -4-[4,4-Dimetil-l-(4-metilssulfanil-benzil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do exemplo 22 foi preparado de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto pela 4-metil-sulfanil-butilamina ter sido usada como um material de partida na
Etapa B, nenhuma separação quiral foi conduzida.
MS (APCI, M+l) 435
LCMS: 254 nm, 97%
Ponto de fusão: 44,1-44,8°C
Exemplo 23
(±) -4 -{1-[1-(3-Metóxi-fenil)-etil]-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi}-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do exemplo 23 foi preparado de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto pela 1-(3-metóxi-fenil)-etilamina ter sido usada como um do material de partida;seguido com clorofórmio para dar um óleo incolor claro,
[a] 589 (temperatura ambiente, CH2CI2) : +49,5°MS (APCI, M+l) 433 LCMS: 254 nm, 97%
Exemplo 24
(+)-4-{1-[1-(3-Hidróxi-fenil)-etil]-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi}-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do exemplo 24 foi preparado pordissolução de (±)-4-{1-[1-(3-Metóxi-fenil)-etil]-4,4-dimetil- 2 - oxo - pirrolidin-3-ilóxi}-2-trifluormetil-benzonitrila(0, 456 g, produto do Exemplo 2_3) em diclorometano. A misturade reação foi resfriada a -IO0C sob 101.325 Pa denitrogênio e 3 mL de uma solução de tribrometo de boro 1,0 Mem diclorometano foram adicionados. Após quinze minutos areação foi neutralizada com metanol e reduzida à secura invácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato deetila e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado,água e solução salina saturada. A fase orgânica foi secasobre sulfato de magnésio anidro e foi concentrada in vácuopara dar 0,633 g de um sólido branco. 0 produto foirecristalizado a partir de etanol para dar 0,1122 g de umsólido microcristalino branco.
[a] 589 (temperatura ambiente, CH2CI2) : +34°
MS (APCI, M+l) 419 LCMS: 254 nm, 98
Ponto de fusão: 185,1-185,8°C
Exemplo 25
Éster metílico do ácido (±)-3-[3-(4-ciano-3-trifluormetil - fenóxi) - 4,4 - dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-benzóico
O produto do exemplo 25 foi preparado de maneiraanáloga ao exemplo 1, exceto pelo éster metílico do ácido 3-aminometil-benzóico ter sido usado na Etapa B como ummaterial de partida, nenhuma separação de estereoisômerosfoi conduzida.
MS (APCI, M+l) 447
LCMS: 214, 254 e 280 nm, 100%
Exemplo 2 6
Ácido 3 - [3- (4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-benzóico
0 composto obtido no Exemplo 25, éster metílico doácido (±)-3-[3-(4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-benzóico, (0,128 g, 0,29 mmol)foi dissolvido em 4 mL de THF e 1,0 mL de NaOH foiadicionado. A reação foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi acidifiçada com HCl1 N até pH ~3 e extraída em acetato de etila. A fraçãoorgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobresulfato de magnésio anidro e concentrada in vácuo. Omaterial foi triturado com éter dietílico e filtrado paraobter o ácido carboxílico como um sólido branco (0,105 g,85%).
MS (APCI, M+l) 432,9
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 2,406 min, 100%
Exemplo 27
Ester isopropilico do ácido 5-[3-(4-ciano-3-trifluormetil - fenóxi) - 4,4 - dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-furan-2-carboxíIico
0 composto obtido no Exemplo 29, éster etílico doácido 5-[3-(4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-4 , 4-dmetil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-furan-2-carboxílixo, (0,461 g,1, 024 mmol) foi dissolvido em 5 mL de THF e 1,5 mL de NaOHforam adicionados. A reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação foiacidificada com HCl 1 N até pH ~3 e extraída em acetato deetila. A fração orgânica foi lavada com solução salinasaturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro econcentrada in vácuo para obter o ácido carboxílico,5-[3-(4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-4,4-dimetil- 2 - oxo -pirrolidin-l-ilmetil]-furan-2-carboxílico, como um sólidobranco (0,417 g).
0 ácido acima (0,179 g, 0,42 mmol) foiressuspendido em 7 mL de isopropanol e uma gota de ácidosulfúrico concentrado foi adicionada. A reação foi aquecidaa 80°C por 48 horas. A reação foi resfriada a temperaturaambiente tempo em que um precipitado se formou. A reação foiconcentrada in vácuo para dar um sólido branco. 0 materialfoi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaOH 1 N(para remover ácido de partida) , água e cloreto de sódioaquoso saturado. A fração orgânica foi seca sobre sulfato demagnésio anidro e concentrada in vácuo. 0 sólido foirecristalizado a partir de etanol e seco em 50°C em forno avácuo durante a noite para dar 150 mg, de éster isopropilicodo ácido 5-[3-(4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-4, 4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-furan-2-carboxílico.
MS (APCI, M+l) 465,1
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,357 min, 100%
Exemplo 28-67
Exemplos 28-67 foram produzidos através de químicacombinatória. Conforme retratado acima, um material departida comum, (±)-4-(4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (produto do Exemplo 3) foisubmetida a uma série de reações de funcionalização a fim decolocar uma variedade de grupos funcionais no átomo denitrogênio do lactamo (isto é, R1). Essas reações foramefetuadas da seguinte maneira.
A uma solução 0,2 M em agitação de (±) -4- (4,4-dimetil - 2 - oxo - pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (produto do Exemplo 3, 60 mg, 0,2 mmol) em DMF(1 mL) e NaI (10 mg, 0,07 mmol) em temperatura ambiente foiadicionada uma suspensão em óleo mineral de hidreto de sódioa 60% (8 mg; 0,2 0 mmol) em 0,5 mL de DMF. Na completude daliberação de gás hidrogênio, soluções a 0,4 M de brometos oucloretos de alquila (correspondentes ao substituinte R1desejado) em DMF (0,2 mmol; 0,5 mL/reação) foramadicionadas. As reações foram tampadas e agitadas em umagitador em temperatura ambiente durante a noite. A misturade reação foi neutralizada com 0,5 mL de MeOH e 60 mg deácido tósico macroporoso (MP) . As reações foram tampadas eagitadas em um agitador por pelo menos 30 minutos. Asreações foram filtradas, concentradas e purificadas porHPLC.
LCMS (x): análise relatada abaixo foi efetuada porum dos métodos descritos.abaixo:
(1) Xterra-fenil, 100 mmx3 mm, 5μ, 95/5 para 2/98H2O +0,5% de ácido fórmico/ ACN +0,5% de ácido fórmico por2,0 min, espera de 2,0 min, volume de injeção: 5 μL
(2) YMC C8, 100 mmx3 mm, 3μ, 70/30 para 2/98 H2O+ IOmM de NH4OH/ ACN +0,5% de ácido fórmico por 3,0 min,espera de 2,0 min, volume de injeção: 5 μί
(3) Atlantis dC18,5 cmx4,6 mm, 3μ, 90/10 para 2/98H2O +0,5% de ácido fórmico/ ACN +0,5% de ácido fórmico por3,5 min, espera de 1,5 min, volume de injeção: 20 yL
(4) Atlantis dC18,5 cmx4,6 mm, 3μ, 80/20 para 2/98H2O +0,5% de ácido fórmico/ ACN +0,5% de ácido fórmico por2,5 min, espera de 2,5 min, volume de injeção: 10 μΐ;
(5) Sunfire C18 19x100 mm 5um, taxa de fluxo de 30mL/min; 25% de acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico/ águacom 0,1% de ácido fórmico, espera de 1 min; gradiente até100% de acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico por 6,5minutos, espera de 4 minutos.
(6) Xterra-fenil, 100 mmx3 mm, 5μ, 95/5 para 15/85H2O +0,5% de ácido fórmico/ ACN +0,5% de ácido fórmico por6,50 min, espera de 1,5 min, volume de injeção: 5 μΐ;
(7) Atlantis dC18,5 cmx4,6 mm, 3μ, 90/10 para 2/98H2O +0,5% de ácido fórmico/ ACN +0,5% de ácido fórmico por3,5 min, espera de 1,5 min, volume de injeção: 10 μί
Prep de amostra: 900 pL 1:1 ACN/H20
TABELA I
<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>
Exemplo 68
4 - (4,4 - dimetil-l-metil-sulfanilmetil-2-οχο-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 93</formula>
0 produto do Exemplo 68 foi preparado de maneiraanáloga ao Exemplo 4, exceto que na Etapa E o cloreto demetil-sulfanila foi usado como um reagente na reação dealquilação.
MS (APCI, M+l) 359
LCMS: 50-2% H2O; 214 nm Média, 3,02 min. 100%, M+l 359,0
Exemplo 69
(+) - 4 - [4,4 - dimetil - 2-oxo-l-(1-fenil-etil)-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do Exemplo 69 foi preparado de maneiraanáloga ao Exemplo 1, exceto que (S)-1-fenil-etilamina foiusada na Etapa B como um material de partida, nenhumaseparação de estereoisômeros foi conduzida,[a] ssg (temperatura ambiente, CH2Cl2): + 50°.
MS (APCI, M+l) 403 LCMS: 254 nm, 97,7%.
Exemplo 70
(+) - 4-{1-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi}-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do Exemplo 70 foi preparado de maneiraanáloga ao Exemplo 1, exceto que (±)-1-(4-flúor-fenil)-etilamina foi usada na Etapa B em vez de (S) - ( + ) -sec-butilamina. A mistura diastereoisomérica foi separada porcromatografia em coluna de silica flash (sistema de solventepor volume: 65% de hexanos, 35% de acetato de etila) paradar uma mistura racêmica de dos (R,R)- e (S,S)-enantiômerose uma mistura racêmica dos (R,S)- e (S,R)-enantiômeros.
MS (APCI, M+l) 421.
LCMS: 254 nm, 98,4%.
Ponto de fusão: 82-83°C.Exemplo 71
( + )-4-{1-[1- (4-flúor-fenil)-etil]-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi}-2-trifluormetil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 95</formula>
(Mistura racêmica de enantiômeros R,S e S,R)
0 produto do Exemplo 71 foi preparado de maneiraanáloga ao Exemplo 1, exceto que na reação de amidação da
Etapa B, 1-(4-flúor-fenil)-etilamina foi usada como um dosreagentes.
MS (APCI, M+l) 421.LCMS: 254 nm, 98,8%.Ponto de fusão: 114-115°C.
Exemplo 72
(í) - 4 - [4,4 - dimetil -1-(1-metil-butil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 95</formula>
O produto do Exemplo 71 foi preparado de maneiraanáloga ao Exemplo 1, exceto que (±)-1-metil-butilamina foiusada Etapa B em vez de (S) -( + )-sec-butilamina. 0 produtofoi purificado por cromatografia em coluna de silica flash(sistema de solvente por volume: 75% de hexanos, 25% deacetato de etila) para dar uma mistura em igualdade dequatro diastereoisômeros.MS (APCI, M+l) 369.LCMS: 254 nm, 98,4%.Exemplos 73-94 e 99-100F
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplos 73-94 e 99-100 ilustram adicionalmente apreparação de uma série de derivados de sulfonamida, acila,alquila e tioéter. Conforme retratado acima, um material departida comum, 4-( 4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (produto do Exemplo 3) foisubmetida a uma reação de funcionalização a fim de colocaruma variedade de grupos funcionais diferentes no átomo denitrogênio do lactamo (isto é, R1) . Uma de duas seqüênciasde reação foi efetuada, A ou B, conforme descrito abaixo.
Método A
A uma solução em agitação de 4-(4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (produto doExemplo 3, 0,20 g, 0,67 mmol) em 3 mL de THF sob 101.325 Pade nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio (dispersão 60%em óleo mineral, 0,030 g, 0,74 mmol). Após a evolução gasosacessar (-10 minutos), um cloreto de sulfonila(correspondente à unidade R1 desejada) (0,094 mL, 0,74 mmol)foi adicionado e a reação foi agitada em temperaturaambiente por 4 horas. A mistura de reação foi neutralizadacom . cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foiextraída com acetato de etila e as frações foram separadas.A fração orgânica lavada com cloreto de sódio saturado eentão seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada invácuo. Este material foi purificado por cromatografia emcoluna de silica flash (Biotage Horizon system, 25%EtOAc/hex, coluna 12+M). Isto deu o produto que foi seco emum forno a vácuo em 50°C durante a noite para dar o produtodesejado.
Método B
A uma solução em agitação a -30°C de 4 — (4,4 -dimetil - 2 - oxo - pirrolidin - 3 - ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (produto do Exemplo 3, 0,11 g, 0,37 mmol) em 10rtiL de THF sob 101.325 Pa de nitrogênio foi adicionadoLiHMDS (amida de hexametil disilil amida de litio) ou NaHMDS(hexametil disilil amida de sódio) (1,0 M/THF, 0,48 mL, 0,48mmol) . A reação foi agitada a -30°C por 30 minutos. Umcloreto de sulfonila substituinte (correspondente a unidadeR1 desejada) (1,3 equiv.) foi adicionado e a reação foideixada aquecer-se gradualmente em temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi extraída em acetatode etila e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódiosaturado então com cloreto de sódio aquoso saturado. 0material foi então seco sobre sulfato de magnésio anidro econcentrado in vácuo. Este material foi purificado porcromatografia em coluna de silica flash (Biotage Horizonsystem, gradiente de EtOAc/hex, coluna 12+M). Isto deu oproduto que foi seco em um forno a vácuo em 50°C durante anoite para dar o produto desejado.TABELA II
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplo 95
4-[1-(3-hidróxi-benzeno-sulfonila)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
O composto obtido no Exemplo 74, 4-[1-(3-metóxi-benzeno-sulfonil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila, (0,093 g, 020 mmol) foidesmetilado conforme descrito no procedimento dedesmetilação geral do Exemplo 8.MS (APCI, M-I): 453,0.LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 2,642 min, 100%.LCMS: 50-2% H2O, 254 nm, 2, 642 min, 96,7%.
Exemplo 96
(+) - 4 - (1-metanossulfonila-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
O composto do Exemplo 96 foi preparado pelaresolução de enantiômeros produzidos no exemplo 81 por HPLCquiral.
MS (APCI, M+l) 377,0.LCMS: 10-2% H2O, 214 nm, 0,859 min, 100%.
Exemplo 97
(+/-) - 4-(l-benzoil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
A uma solução de 4-(4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (produto do Exemplo 3,250 mg, 0,84 mmol) em THF anidro (5 mL) foi adicionado NaH(40 mg, 1 mmol) sob N2 em TA (temperatura ambiente. Apósagitação por 15 minutos, foi adicionado cloreto de benzoila(0,14 mL, 1 mmol) como uma solução em THF (1 mL) . Apósagitação em TA durante a noite foram adicionados NH4Cl sat.(25 mL) e acetato de etila (150 mL). A fase orgânicaseparada foi tratada com solução salina saturada e secasobre MgSO4. A solução foi então filtrada, concentrada epurificada por cromatografia em coluna (coluna de gel desilica Biotage pequena, 2:1 Hex EA). Frações mais clarascombinadas para dar o produto desejado como um sólidobranco.
MS (APCI, M+l) 401.
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,31 min, 100%.
Exemplo 98
4 - (l-ciclopentil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do Exemplo 98 foi preparado de maneiraanáloga ao do Exemplo 1, exceto que cicloexilamina foi usadana Etapa B em vez de (S) -( + )-sec-butilamina.
MS (APCI, M+l) 367.
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,43 min, 100%.Exemplo 101
4 - (4,4-dimetil-2-oxo-l-fenilacetil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do Exemplo 101 foi produzido de maneiraanáloga ao do Exemplo 97, exceto que cloreto de fenetila foisubstituto para cloreto de benzoila na Etapa E, a reação defuncionalização.
MS (APCI, M+l) 415.
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,58 min, 100%.
Exemplo 102
4 - (l-butiril-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do Exemplo 102 foi produzido de maneiraanáloga ao do Exemplo 97, exceto que cloreto de butirila foisubstituto para cloreto de benzoila na Etapa E, a reação defuncionaliζação.
MS (APCI, M+l) 367.
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,44 min, 100%.
Exemplo 103
(+) - 4-(l-butiril-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila (enentiômero único);
0 produto do Exemplo 103 foi gerado pela submissãodo produto do Exemplo 102 a uma separação quiral.
MS (APCI, M+l) 367.
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,44 min, 100%.
Exemplo 104
4 - [1 - (4 - ciano - benzoil) -4,4-dimetil-2-οχο-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrilaO produto do Exemplo 104 foi produzido de maneiraanáloga ao do Exemplo 97, exceto que cloreto de 4-ciano-benzoila foi substituto para cloreto de benzoila na Etapa E,a reação de funcionalização.MS (APCI, M+l) 426.
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,14 min, 100%.
Exemplo 105
(+) - 4-(l-benzoil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do Exemplo 103 foi produzido de maneiraanáloga ao do Exemplo 97 para uma separação quiral.MS (APCI, M+l) 401.
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,31 min, 100%.
Exemplo 106
4-[1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do Exemplo 106 foi produzido de maneiraanáloga ao do Exemplo 97, exceto que cloreto de 3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonila foi substituto para cloreto de benzoilana Etapa E, a reação de funcionalização.MS (APCI, M+l) 422.
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 3,06 min, 100%.
Exemplo 107
4 - [1 - (3 - ciano - benzoil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
O produto do Exemplo 107 foi produzido de maneiraanáloga ao do Exemplo 97, exceto que cloreto de 3-ciano-benzoila foi substituto para cloreto de benzoila na Etapa E,a reação de funcionalização.
MS (APCI, M+l) 426.
LCMS: 50-2% H2O, 214 nm, 2,96 min, 100%.
Exemplo 108
4 - [4,4 - dimetil-2-oxo-l-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]-2-trifluormetil-benzonitrila
0 produto do Exemplo 108 foi produzido de maneiraanáloga ao do Exemplo 97, exceto que cloreto de tiofeno-2-carbonila foi substituto para cloreto de benzoila na EtapaE, a reação de funcionalização.
LCMS (6): 5,88 min, 100%, 408,0.
Exemplo 109
3 - cloro-4-[4,4-dimetil-2-oxo-l-(1-fenil-etil) -pirrolidin-3-ilóxi]-benzonitrila
Etapa A: Formação de éter
A uma solução em agitação de (+ /-)-pantolactona(2,8 g; 21,0 mmol, ALdrich) em DMF (39 mL) a O0C foiadicionado NaH (887 mg, 22,2 mmol, dispersão a 60% em óleomineral) em porções sob 101.325 Pa de nitrogênio. Apóscessar a evolução gasosa, 3-cloro-4-fluorbenzonitrila (3,0g; 19,3 mmol, Aldrich) foi adicionada. A mistura resultantefoi deixada aquecer-se à temperatura ambiente por 19 horas.
A mistura de reação foi neutralizada com NH4Cl aquososaturado e diluída com EtOAc "acetato de etila". As fraçõesforam separadas e a fração orgânica lavada com NH4Cl aquososaturado adicional seguido por solução salina saturada. Osorgânicos foram secos (MgSO4) , filtrados e concentrados invácuo. 0 sólido branco resultante foi purificado porcroraatografia flash (5% a 50% de EtOAc/hexanos) para dar 2,9g (56%) do éter de arila desejado como um sólido branco. MS(AP-)= 264, 0; pureza em LCMS= 100%, tR = 2, 307 (50% a 2%H20+0,1% de HC02H/CH3CN+0, 1% de HCO2H, tempo de corrida de 4 min).
Etapa B Amidaçâo:
O produto da Etapa A (1,0 g, 3,8 mmol) foidissolvido em THF (5 mL) e (S)-(-)a-metilbenzilamina (684mg, 5,6 mmol, 0,72 mL) foi dissolvido em uma porção. Asolução resultante foi aquecida a 65°C por 48 horas. Amistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente ediluída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com NH4Claquoso saturado (2χ) seguido por solução salina saturada. Afração orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e concentrada invácuo. Purificação por cromatografia flash (10% a 60%EtOAc/hexanos) deu 2-(2-cloro-4-ciano-fenóxi)-4-hidróxi-3,3-dimetil-N-(1-fenil-etil)-butiramida como uma espuma branca(1,3 g, 91%). MS (AP+)= 387,1; MS (AP-)= 385,1; pureza LCMS= 92%, tR = 2,426 (50% a 2% H20+0,1% de HC02H/CH3CN+0,1% deHCO2H, tempo de corrida de 4 min).
Etapa C: Substituição
O produto da etapa B (1,3 g, 3,4 mmol) foidissolvido em piridina (7,1 mL) e resfriado a O0C. Cloretode mesilato (586 mg, 5,1 mmol, 0,4 mL) foi adicionadolentamente e a solução resultante deixada aquecer-se atemperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foidiluída com HCl/EtOAc IM (100 mL, 1:1). As frações foramseparadas e a fração orgânica lavada com HCl adicional esolução salina saturada. Os orgânicos foram secos (MgSO4),filtrados e concentrados in vácuo para dar 1,5 g (96%) deéster 3-(2-cloro-4-ciano-fenóxi)-2,2-dimetil-3-(1-fenil-etilcarbamoil)-propilico do ácido metanossulfônico como umóleo incolor. MS (AP+)= 465,1; MS (AP-)= 464,0; pureza LCMS= 100%, tR = 2, 592 (50% a 2% H20+0, 1% de HC02H/CH3CN+0, 1% deHCO2H, tempo de corrida de 4 min).
Etapa D: Fechamento de anel
O produto da etapa C (1,5 g, 3,3 mmol) foidissolvido em THF (32 mL) em temperatura ambiente sob101.325 Pa de nitrogênio. NaH (327 mg, 8,2 mmol, 60%dispersão em óleo mineral) foi adicionado em 3 porções e amistura resultante agitada por 6 dias. A mistura de reaçãofoi neutralizada com NH4Cl aquoso saturado e diluído comEtOAc. As fases foram separadas e a fase orgânica lavada comNH4Cl aquoso saturado adicional seguido por solução salinasaturada. orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados econcentrados in vácuo. 0 diastereoisômero desejado foi oisômero mais não polar. Após separar o diastereoisômerodesejado, o composto foi adicionalmente purificado porRPHPLC (50:50 a 2:98 H20/TFA:CH3CN, 254 nM) . Fraçõescoletadas em 21:79, tR = 35,3 min. As frações foramconcentradas para dar 3-cloro-4-[4,4-dimetil-2-oxo-l-(1-fenil-etil)-pirrolidin-3-ilóxi]-benzonitrila como um sólidobranco (440 mg, 36%). MS (AP+)= 369,1; pureza LCMS = 100%,tR = 3, 568 (50% a 2% H20+0,1% de HC02H/CH3CN+0, 1% de HCO2H,tempo de corrida de 4 min); [a]25D=+43,6 (c 0, 0066 EtOH) .Exemplo 110
4 - [ 4,4-dimetil-2-oxo-l-(1-fenil-etil)-pirrolidin-3-ilóxi]-2-metóxi-benzonitrila
Etapa A: Formação de éter
A uma solução em agitação de (+/-)-pantolactona(2,1 g; 16,0 mmol, Aldrich) em THF (65 mL) a O0C foiadicionado NaH (790 mg, 20,0 mmol, dispersão a 60% em óleomineral) em porções sob 101.325 Pa de nitrogênio. Apóscessar a evolução gasosa, 4-flúor-2-metoxibenzonitrila (2,0g; 13,0 mmol, Oakwood Products) foi adicionada. A misturaresultante foi deixada aquecer-se à temperatura ambiente por19 horas. A mistura de reação foi neutralizada com NH4Claquoso saturado e diluída com EtOAc. As frações foramseparadas e a fração orgânica lavada com NH4Cl aquososaturado adicional seguido por solução salina saturada. Osorgânicos foram secos (MgSO4) , filtrados e concentrados invácuo. 0 sólido branco resultante foi purificado porcromatograf ia flash (10% a 60% de EtOAc/hexanos) para dar2,7 g de 4-(4,4-dimetil-2-tetraidro-furan-3-ilóxi)-2-metóxi-benzonitrila como uma espuma branca. MS (AP+)= 262,1; purezaem LCMS= 100%, tR = 1, 892 (50% a 2% H20+0,1% deHC02H/CH3CN+0,1% de HCO2H, tempo de corrida de 4 min).
Etapa B Amidação:
0 produto da Etapa A (856 mg, 3,3 mmol) foidissolvido em THF (5 mL) e (S) - (-) a-metilbenzilamina (596mg, 4,9 mmol, 0,63 mL) adicionada em uma porção. A soluçãoresultante foi aquecida a 80°C por 48 horas. A mistura dereação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída comEtOAc. Os orgânicos foram lavados com NH4Cl aquoso saturado(2x) seguido por solução salina saturada. A fração orgânicafoi seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo.Purificação por cromatografia flash (30% a 100%
EtOAc/hexanos) deu 2-(4-ciano-3-metóxi-fenóxi)-4-hidróxi-3,3-dimetil-N-(1-fenil-etil)-butiramida como um sólidobranco (920 mg). MS (AP+)= 383,2 MS (AP-)= 381,2; purezaLCMS = 100%, tR = 1, 975 (50% a 2% H20+0,1% deHC02H/CH3CN+0, 1% de HCO2H, tempo de corrida de 4 min).
Etapa C: Substituição
O produto da etapa B (920 mg, 2,4 mmol) foidissolvido em piridina (5,1 mL) e resfriado a O0C. Cloretode mesilato (413 mg, 3,6 mmol, 0,28 mL) foi adicionadolentamente e a solução resultante deixada aquecer-se atemperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foidiluída com HCl/EtOAc IM (100 mL, 1:1). As frações foramseparadas e a fração orgânica lavada com HCl adicional esolução salina saturada. Os orgânicos foram secos (MgSO4),filtrados e concentrados in vácuo para dar 1,1 g de éster3-(4-ciano-3-metóxi-fenóxi)-2,2- dimetil - 3 - (1 - fenil -etilcarbamoil)-propiIico do ácido metanossulfônico como umóleo incolor. MS (AP+)= 461,1; MS (AP-)= 464,0; pureza LCMS= 100%, tR = 2,363 (50% a 2% H20+0,1% de HC02H/CH3CN+0,1% deHCO2H, tempo de corrida de 4 min).
Etapa D: Fechamento de anel
O produto da etapa C (1,0 g, 2,3 mmol) foidissolvido em THF (23 mL) em temperatura ambiente sob101.325 Pa de nitrogênio. NaH (226 mg, 5,6 mmol, 60%dispersão em óleo mineral) foi adicionado em 3 porções e amistura resultante aquecida até refluxo por 18 horas. Amistura de reação foi neutralizada com NH4Cl aquoso saturadoe diluído com EtOAc. As fases foram separadas e a faseorgânica lavada com NH4Cl aquoso saturado adicional seguidopor solução salina saturada. Orgânicos foram secos (MgSO4),filtrados e concentrados in vácuo. Os diastereoisômerosforam purificados, não separados por RPHPLC (50:50 a 10:90H20/TFA:CH3CN, 254 nM). Frações coletadas em 23:77, tR = 21,0min. As frações foram concentradas e os diastereoisômerosseparados por cromatografia flash (5% a 55% EtOAc/hexanos).
0 diastereoisômero desejado foi o isômero mais não polar. Asfrações foram concentradas para dar 4-[4,4-dimetil-2-oxo- 1-(1-fenil-etil)-pirrolidin-3-ilóxi]-2-metóxi-benzonitrilacomo um óleo incolor (130 mg). MS (AP+)= 365, 2; pureza LCMS= 100%, tR = 2,945 (50% a 2% H20+0,1% de HC02H/CH3CN+0,1% deHCO2H, tempo de corrida de 4 min).
Exemplo 111-127
Exemplos 111-127 ilustram a preparação de umasérie de compostos de Fórmula I, em que R1 é representadopor uma série de oxadiazóis. Esses compostos forampreparados pelo esquema de reação descrito abaixo. 0composto #1 (abaixo) foi produzido como descrito no Exemplo3. Este composto foi então posto em contato com ésteretílico do ácido bromoacético (2) para gerar composto (3)portando um éster acetílico no átomo de nitrogênio dolactamo como descrito na Etapa 1. Na etapa 2, esta função deEster foi removida tornando o ácido livre disponível parareação. Dezessete (17) alíquotas individual do composto 3foram removidas da mistura de reação e eles reagiram com aacil hidrazida apropriada para produzir o derivado deoxadiazol desejado de Fórmula I usando o procedimentodescrito na Etapa 3.
<formula>formula see original document page 115</formula>
Etapa 1:
Preparação de éster etilico do ácido [3-(4-ciano-3- trifluormetil-fenóxi)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-il] -acético
A uma solução em agitação a 78°C de 4-(4,4-dimetil- 2 - oxo -pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila(Composto 1 (1), produto do Exemplo 3, Etapa E, 5,00 g; 16,8mmols) em 100 mL de THF 0C sob 101.325 Pa de nitrogênioforam adicionados bis(trimetilsilil)amida de litio (1M emTHF, 18,4 mL, 18,4 mmols) e éster etilico do ácidobromoacético (2) (2,0 mL, 18,4 mmols). 0 banho deresfriamento foi deixado atingir a temperatura ambientedurante a noite. Água (25 mL) foi adicionada e a mistura dereação foi concentrada in vácuo. Cloreto de metileno (100mL) e água (50 mL) foram adicionados, a mistura agitada e asfrações separadas. A fração orgânica foi concentrada invácuo. O produto (3) é usado como é para a próxima reação.
Etapa 2:
Preparação de ácido [3-(4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-il]-acético
Hidróxido de sódio (50% em água, 10 mL) foiadicionado a uma solução em agitação de éster etilico doácido [3-(4-ciano-3-trifluormetil-fenóxi)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-il]-acético (3) (16,8 mmols) em etanol (50 mL)e água (40 mL). A reação foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. 0 pH da mistura de reação foi ajustado para2,0 pela adição de ácido clorídrico (37% em água). A misturade reação foi concentrada in vácuo para remover o etanol. 0produto desejado (3') que precipitou a partir do resíduo foifiltrado e seco em um forno a vácuo durante a noite.
Etapa 3: Procedimento geral para síntese deoxadiazóis combinatória
Foi adicionado 1,1-carbonildiimidazol (1,1equivalentes) a uma solução de ácido [3-(4-ciano-3-trifluormetil - fenóxi)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-il]-acético (composto 3', 1 equivalente) em acetonitrila (40 mL)e dimetilformamida (20 mL) . A reação foi agitada emtemperatura ambiente 45 minutos. Uma alíquota da mistura dereação foi adicionada à hidrazida de acila (composto 4,0,150 mmols, 1 eq) a mistura foi agitada a 80°C durante anoite. A mistura de reação foi resfriada a temperaturaambiente e cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolinio (3equivalentes) e trietilamina (6 equivalentes) foramadicionados. A mistura foi agitada a 80°C por 6 horas. Amistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e osolvente foi removido in vácuo. Cloreto de metileno e águaforam adicionados, a mistura foi agitada e as frações foramseparadas. A fração orgânica foi filtrada através de silicaSPE. 0 filtrado foi concentrado in vácuo e purificada porHPLC preparativa para dar o produto desejado (I).
LCMS Preparativa: indicada como LCMS (5) SunfireC18 19xl00mm 5um, taxa de fluxo 30 mL/min; 25% deacetonitrila com 0,1% de ácido fórmico/água com 0,1% deácido fórmico espera de 1 min; gradiente até 100% deacetonitrila com 0,1% de ácido fórmico por 6,5 minutos,espera de 4 minutos.
TABELA III
<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
Exemplos 128-135
Exemplos 128-135 também ilustram a preparação deuma série de compostos em que R1 é representado por umoxadiazol substituinte. A seqüência de reação utilizada paraproduzir esses compostos é mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 120</formula>
Etapa 3
Etapa 1: Preparação de éster etílico do ácido2-[3-(4 - ciano - 3 - trifluormetil - fenóxi)-A,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-il]-propiônicoA reação foi executada conforme previamentedescrito na Etapa 1 dos exemplos 111-127 usando 2-bromopropionato de etila no lugar de éster etilico do ácidobromoacético. A mistura diastereoisomérica de produtos (3)foi separada por cromatografia em coluna para das odiastereoisômero como o composto RS ou SR ou o composto RRou SS. 0 composto RS ou SR foi usado na próxima reação.
Etapa 2: Preparação de ácido 2-[3-(4-ciano-3-trifluormetil - fenóxi)-4, 4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-il] -propiônico
A reação foi executada conforme previamentedescrito na Etapa 1 dos exemplos 111-127 para dar o ácido (3' ) .
Etapa 3: Procedimento geral para síntese deoxadiazóis
Uma solução de ácido 2-[3-(4-ciano-3-trifluormetil- fenóxi) - 4,4 - dimetil -2-oxo-pirrolidin-l-il]-propiônico(composto 3', 1 equivalente) em cloreto de metileno (3 mL)foi tratada com 1,1-carbonildiimidazol (1,1 equivalentes) ea reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Aesta mistura foi adicionada a hidrazida de acila (composto 4em que R representa o substituinte na posição 5 dooxadiazol), (0,150 mmols, 1 eq) e a mistura foi agitada a50°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada atemperatura ambiente e cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolinio (3 equivalentes) e trietilamina (6equivalentes) foram adicionados e a mistura agitada durantea noite a 50°C. A mistura de reação foi resfriada atemperatura ambiente e o solvente foi removido in vácuo.Cloreto de metileno e água foram adicionados, a mistura foiagitada e as frações foram separadas. A fração orgânica foiconcentrada in vácuo e purificada por HPLC preparativa paradar o produto desejado (I).
A pureza de HPLC foi determinada ou em: (A) umacoluna C-18 Wakosil eluida com 80/20 de acetonitrila/água(0,1% de TFA) , lmL/min, em 214 nm e 254 nm, ou (B) umacoluna C-18 Luna 150x60mm eluida em um gradiente de 80/20acetonitrila/água (0,1% TFA) para 90/10 acetonitrila/água(0,1% de TFA) por 15 minutos, lmL/min, em 214 nm e 254 nm.
TABELA IV
<table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>
Exemplo 136
Os compostos de Fórmula I têm afinidade para oreceptor de androgênio. Esta afinidade foi demonstrada paracompostos selecionados usando o receptor humano. A descriçãoabaixo descreve como o ensaio foi executado.
Análise de ligação competitiva foi realizada emextratos hAR gerados em baculovirus/Sf9 na presença ouausência de diferentes concentrações de agente teste e umaconcentração fixa de 3H-diidrotestosterona (3H-DHT) comomarcador. Este método ensaio de ligação é uma modificação deum protocolo previamente descrito (Liao S. et al., J.Steroid Biochem 20: 11-17, 1984). Em resumo, concentraçõesprogressivamente decrescentes de compostos são incubadas napresença de extrato hAR (Chang et al., P. N. A. S. 89: 5546-5950, 1992), hidroxiapatita e 1 nM de 3H-DHT por uma hora a4°C. Subseqüentemente, as reações de ligação são lavadastrês vezes para remover completamente o excesso de 3H-DHTnão ligado. Níveis de 3H-DHT ligado a hAR são determinadosna presença de compostos (isto é> ligação competitiva) ecomparados a níveis ligados quando nenhum competidor estápresente (isto é, ligação máxima). A afinidade de ligação decomposto ao hAR é expressada como a concentração de compostoem que metade da ligação máxima é inibida. A Tabela I abaixoprovê os resultados que foram obtidos para compostosselecionados (dados relatados são a média de testesmúltiplos conforme mostrado abaixo).
TABELA V
<table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>b - média de 3 testes
c - média de 4 testes
ND - não determinado
UA - indisponível
Exemplo 137
A habilidade dos compostos para antagonizar osefeitos de androgênio no receptor de androgênio foideterminada em um ensaio de célula inteira conforme descritoimediatamente abaixo.
Procedimento experimental para ensaio de célula deantagonista de AR
Linhagem celular: MDA-MB453-MMTV clone 54-19. Estalinhagem celular é uma linhagem celular transfectada estávelcom plano de fundo de célula MDA-MB453 (uma linhagem celularde tumor de mama humana expressando receptor de androgênio).Um promotor mínimo MMTV contendo ARE foi primeiro clonado nafrente de um gene repórter de luciferase de vagalume. Entãoa cascata foi clonada em vetor de transfecção pUV120puro.Método de eletroporação foi usado para transfectar a célulaMDA-MB-453. Foi selecionada linhagem celular estávelresistente a puromicina.
Meios de cultura e reagentes:
Meio de cultura: DMEM (glicose alta, Gibco cat.#:11960-044), 10% de SFB e 1% de L-glutamina.
Meio de plaqueamento: DMEM (livre de vermelho defenol) , 10% de soro Hyclone tratado com carvão, 1% de L-glutamina.
Meio de ensaio: DMEM (livre de vermelho de fenol),1% de soro Hyclone tratado com carvão e 1% depenicilina/estreptomicina.
Tampão de luciferase 3X: 2% de beta-mercaptoetanol, 0,6% de ATP, 0,0135% de luciferina em tampãode Iise celular
Procedimento de ensaio:
Células são mantidas em meio de cultura, compassagens de células quando elas atingem 80-90% deconfluência.
Para testar compostos, 10.000 células/poço sãoplaqueadas para placa de cultura de células de 96 opaca em100 pL/poço de meio de plaqueamento, cultivo durante a noitea 37°C em incubador de cultura de células.
Remover cuidadosamente o meio de plaqueamento,então adicionar 80 μΐι/poço de meio de ensaio pré-aquecido,adicionar 10 μΐ,/poço de composto em teste (concentraçãofinal em) 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1,6 nM e 0,32 nM),incubar a 37°C por 30 minutos.
Adicionar 10 μΐΐ,/ροςο de DHT recém preparado(concentração final em 100 pM) para cada poço, incubar a370C por 17h (durante a noite).
Adicionar 50 μL/poço de tampão de luciferase 3X,incubar a temperatura ambiente por 5 minutos, então contarno Luminômetro.
A quantidade de indução além do nivel de ruido por100 pM de DHT na ausência de compostos em teste épadronizada como 100% e resultado experimental é expressadocomo porcentagem de inibição por compostos em teste.Os resultados são descritos abaixo na Tabela III.Os resultados são relatados como a média de múltiplos testesconforme descrito abaixo (os números de testes são indicadosna nota de pé de página). N.D. denota que o composto não foitestado.
TABELA VI
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table>
a - média de 2 testesb - média de 3 testesc - média de 4 testesND - não determinadoUA - indisponível
Exemplo 138
Modelo Animal para Inibição de Produção de Sebo
Luderschmidt et al. descreve um modelo animal paratestar se compostos são capazes de modular a secreção desebo. Arch. Derm. Res. 258: 185-191 (1977). Este modelo usahamsters sírios, cujas orelhas contém glândulas sebáceas.
Com base em dados de ligação e dados de ensaio celular,compostos selecionados foram escolhidos para triagem nestemodelo. Esses compostos incluíram os produtos dos Exemplos1, 20, 81, 82 e 109.
O teste da inibição de sebo foi realizado daseguinte maneira. Hamsters sírios machos com idade de 9 a 10semanas foram introduzidos no ambiente de laboratório eaclimatados por 2 semanas antes do uso no estudo. Cada grupoconsistiu de 5 animais e correu em paralelo com veículo econtroles positivos. Antes da administração, uma quantidadesuficiente de cada composto foi dissolvida em 1 mL de umsolvente que consiste em etanol, transcutol e propilenoglicol (30/20/20%v/v/v) para atingir a concentração finalespecificada na Tabela VIII abaixo.
Animais foram submetidos a doses topicamente duasvezes ao dia, cinco dias na semana, por 4 semanas. Cada doseconsistiu em 25 microlitros de veículo controle ou droga. Adose foi aplicada nas superfícies ventrais tanto da orelhadireita como da esquerda. Todos os animais foramsacrificados aproximadamente 18-24 horas após a dose final.As orelhas direitas foram coletadas de cada animal e usadaspara análise de sebo.
As orelhas foram preparadas para análise por HPLCda seguinte maneira. Uma perfuração de biópsia distai de 8mm foi tomada, logo acima da marca "V" anatômica na orelhapara normalizar a área de amostragem. A perfuração foiseparada. A superfície da biópsia ventral (a área onde afoi conservada para testes e a superfície dorsal daperfuração da biópsia foi descartada.
Amostras teciduais foram cheias com gás N2 eestocadas a -80°C sob nitrogênio até a análise por HPLC.Além das amostras de orelha, uma alíquota de cada droga eveículo (pelo menos 250 μΐ) também foi estocada a -80°C parainclusão na análise por HPLC.
A análise por HPLC foi efetuada em um extrato daamostra de tecido. Amostras teciduais foram postas emcontato com 3 mL de solvente (uma mistura de 4:1 de 2,2,4-trimetilpentano e álcool isopropílico). A mistura foiagitada por 15 minutos e estocada durante a noite atemperatura ambiente, protegida da luz. Na manhã seguinte 1mililitro de água foi adicionado à amostra e agitada por 15minutos. A amostra foi então centrifugada a aproximadamente1500 rpm por 15 minutos. Dois mL da fase orgânica (fraçãosuperior) foram transferidos para um frasco de vidro, secosa 37°C, sob nitrogênio, por aproximadamente 1 hora e entãoliofilizados por aproximadamente 48 horas. As amostras foramentão removidas do liofilizador e cada frasco foireconstituído com 600 μί de solvente A(trimetilpentano/tetraidrofurano (99:1)). As amostras foramentão tampadas de novo e agitadas em vórtex por 5 minutos.
Duzentos μΐ; de cada amostra foram entãotransferidas para um frasco de HPLC de 200 μί pré-marcadocom insertos de vidro 200 μΐι. Os frascos de HPLC foramcolocados no bandeja automática para a unidade de HPLC série1100 do Agilent. O sistema de HPLC Agilent 1100 consistiu deum termostato do autosampler, uma bomba quaternária, umaquecedor de coluna e um módulo de interface A/D. Todos oscomponentes foram controlados por programa de computadorAgilent ChemStation. Uma coluna analítica de 4,6x100 mmWaters Spherisorb S3W foi mantida a 30°C pela unidadeaquecedora da coluna Agilent.
O HPLC automático foi programado para manter atemperatura de amostra em 20C durante toda a corrida.
Dez μί de cada amostra foram injetados emtriplicata na coluna. Dois solventes foram usados para osolvente gradiente. 0 solvente A foi uma mistura detrimetilpentano e tetraidrofurano (99:1). 0 solvente B foietilacetato. 0 gradiente utilizado é descrito na tabelaabaixo:
TABELA VII
<table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>
O detector de dispersão luminosa evaporativa Sedex75 (ELSD) foi operado a 45°C com um ganho de 5, e pressão deN2 mantida em 300.000 Pa. Sinal análogo obtido peloinstrumento foi enviado para o módulo de interface A/D doAgilent onde ele foi convertido a uma produção digital. Aconversão foi baseada em um ponto de ajuste de 10000mAU/volt e a taxa de dados foi ajustada em IOHz (0,03 min).A produção digital resultante foi então alimentada noprograma de computador Agilent ChemStation para integraçãoda área do pico.
Os resultados da análise de HPLC foram relatadosna Tabela VIII. Os resultados são relatados como a reduçãona produção de éster de colesterol (CE) e éster de cera(WE), quando comparada ao controle de veiculo. Um valornegativo reflete um aumento no sebo, enquanto um positivoreflete uma diminuição.
TABELA VIII
<table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table>
Exemplo 139
0 seguinte Exemplo ilustra a preparação de váriasformulações tópicas, adequadas para uso com indivíduoshumanos.
TABELA IX
<table>table see original document page 137</column></row><table>
*Todas as porcentagens são p/v%.
A coluna mais a esquerda identifica os componentesque estão presentes na formulação. As quatro (4) colunassubseqüentes indicam a quantidade de cada componenteindividual que está na formulação. Um branco indica que aformulação não incorporou o componente.
As formulações são feitas pela pesagem do pesoapropriado dos componentes não voláteis, água e o ativo.
Etanol é então adicionado para atingir o volume alvo daformulação, que é 100 mL. A mistura é agitada como requeridopara dissolver os componentes.
Exemplo 140
Usando o procedimento do Exemplo 139, massubstituindo o composto do Exemplo 4A e os componentesdescritos abaixo, a seguinte formulação tópica é preparada:
Formulação Tópica A
<table>table see original document page 138</column></row><table>
* Todas as porcentagens são p/v%.

Claims (16)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser da<formula>formula see original document page 139</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,em que;a) X1 é representado por halogênio, ciano, alquilaCi-C6, alcóxi Ci-C6, NO2, haloalcóxi ouhaloalquila,b) X2 é representado por hidrogênio, halogênio,ciano, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi,NO2 ou haloalquila,c) A é representado por:<formula>formula see original document page 139</formula>d) η é representado pelo número inteiro 0 ou 1,e) R2 é representado por um substituinteselecionado do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, haloalquila ou haloalcóxi,R1 é representado por um substituinteselecionado do grupo que consiste em:i) hidrogênio,ii) alquila (Ci-Ci2), opcionalmentesubstituída,iii) alquenila (C2-Ci2) ,substituída,iv) alquinila (C2-Ci2) ,substituída,v) cicloalquila (C3-C10) ,substituída,vi) cicloalquila (C3-C10) alquila (Ci-Ce) , emque as metades alquila e cicloalquilapodem cada uma ser opcionalmentesubstituída,vii) arila (C6-Cio) opcionalmente substituída,viii) arila (C6-Cio) alquila (Ci-C6), em que asmetades alquila e arila podem cada umaser opcionalmente substituída,heteroarila, opcionalmente substituída,heteroarila alquila (Ci-Ci2) , em que asmetades heteroarila e alquila podem cadauma ser opcionalmente substituída,xi) heterociclo, opcionalmente substituído,xii) heterociclo alquila (Ci-Ci2) , em que asmetades alquila e de heterociclo podemcada uma ser substituída, .xiii) -SO2-(CH2)t-Y1-Y2-Y1,xiv) -C(O)-(CH2)t-Y1-Y2-Y1,xv) -(CH2)z-SR3,xvi) -(CH2)z-OR3,xvii) -(CH2)z-NR4R5,xviii) - (CH2) z-C00R3,xix) -(CH2)z-CONR3,xx) -(CH2)z-NCOR3,xxi) - (CH2) z0C0R3 e;xxii) -(CH2)z-Y1-Y2-Y1é representado por um número inteiro de 1 a 6,é representado por um número inteiro de 0 a 6,cada Y1 está ausente, ou é representadoindependentemente por um substituinteselecionado do grupo que consiste emcicloalquila (C3-Ci0) , arila (Ce-Ci0) , heteroarilae heterociclo, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído,Y2 é representado por um substituinteselecionado do grupo que consiste em:a. hidrogênio,b. alquila (Ci-Ci2) , opcionalmente substituída,c. alquenila (C2-Ci2), opcionalmentesubstituída,d. alquinila (C2-Ci2) , opcionalmentesubstituída,e. cicloalquila (C3-C10) , opcionalmentesubstituída,f. cicloalquila (C3-Ci0) alquila (Ci-C6), em queas metades alquila e cicloalquila podem cadauma ser opcionalmente substituída,g. arila (Cg-Cio) opcionalmente substituída,h. arila (C6-Ci0) alquila (Ci-C6), em que asmetades alquila e arila podem cada uma seropcionalmente substituída,i. heteroarila, opcionalmente substituída,j . heteroarila alquila (Ci-Ci2) , em que asmetades heteroarila e alquila podem cada umaser opcionalmente substituída,k. heterociclo, opcionalmente substituído,-1. heterociclo alquila (Ci-Ci2), em que asmetades alquila e de heterociclo podem cadauma ser substituída,m. -(CH2)2-SR3,n. -(CH2)z-OR3,o. -(CH2)z-NR4R5,p. -(CH2)z-COOR3,q. -(CH2)z-CONR3,r. -(CH2)z-NCOR3, es. -(CH2)zOCOR3R3 é representado por um substituinteselecionado do grupo que consiste emhidrogênio, alquila (Ci-Ci2) que pode seropcionalmente substituída, arila (C6-Ci0)opcionalmente substituída e arila(C6-Ci0)alquila(Ci-C6) , em que as metades alquila e arila podemcada uma ser opcionalmente substituída,l) R4 é representado por hidrogênio, alquila Ci-C6,ou arila (C6-Ci0) , e;m) R5 é representado por hidrogênio ou alquila Ci-C6; ou R4 e R5 podem ser combinados com o átomode nitrogênio adjacente para formar uma metadede heteroarila ou heterociclo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de X2 ser hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de X1 ser trif luormetila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de A ser<formula>formula see original document page 143</formula>
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de η ser 0, a ligação de éter estarlocalizada na posição 3, R2 estar ligado à posição 4 do anelde pirrolidina e R2 ser representado por dimetila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4 ou 5,CARACTERIZADO pelo fato de R1 ser representado por alquilainferior Ci-C6.
7. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser 4-(l-propil-4,4-dimetil - 2 - oxo - pirrolidin - 3 - ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila, um enantiômero individual desta,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser (+)-4-(l-propil-4,4 - dimetil - 2 - oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetil-benzonitrila, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
9. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser 4-(l-benzil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluor-metil-benzonitrila, um enantiômero individual de 4-(l-benzil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluormetilbenzonitrila, ou um sal farmacêuticamente aceitável de 4-(l-benzil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-trifluorme-til-benzonitrila, ou seus enantiômeros individuais.
10. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser ( + )--4-(l-benzil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tri-fluormetil-benzonitrila, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
11. Uso de um composto, conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1-10, CARACTERIZADO pelofato de ser como um medicamento.
12. Uso de um composto, conforme definido emqualquer uma das reivindicações 7, 8, 9 ou 10, CARACTERIZADOpelo fato de ser na fabricação de um medicamento paraexcesso de sebo, acne, pele oleosa ou alopecia.
13. Uso de um composto, conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1-10, CARACTERIZADO pelofato de ser na fabricação de um medicamento para aliviar umacondição selecionada do grupo que consiste em cânceresdependentes de hormônio, hiperplasisa benigna da próstata,acne, hirsutismo, excesso de sebo, alopecia, sindrome pré-menstrual, câncer de pulmão, puberdade precoce, osteoporose,hipogonadismo, diminuição da massa muscular relacionada àidade e anemia.
14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender um composto, conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1-10, em mistura com um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. Formulação farmacêutica tópica, CARACTERIZADApelo fato de compreender um composto, conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1-8, em mistura com um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para aplicaçãodérmica.
16. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de compreender umcomposto, conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1-10, embalado para distribuição varejista,que aconselha o consumidor sobre como utilizar o compostopara aliviar uma condição selecionada do grupo que consisteem acne, alopecia e pele oleosa.
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