KR20070116970A - 안드로겐 조절제 - Google Patents

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빅터 페디즈
라인-옌 후
돈나 미쉘 아이우라
브루스 알렌 레프커
라즈 쿠마 라헤자
카렌 일레인 섹스톤
캠프 제니퍼 앤 반
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 신규한 종류의 벤조니트릴 및 그의 안드로겐 수용체 조절제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 과량의 피지 분비물을 감소시키고 모발 발육을 촉진시키는데 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

안드로겐 조절제{ANDROGEN MODULATORS}
본 발명은 신규한 종류의 4-락탐 벤조니트릴, 및 그의 안드로겐 수용체 조절제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 피지 분비물을 감소시키고 모발 발육을 촉진시키는데 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
탈모증 또는 독두병(balding)은 의학이 여전히 해결하여야 하는 흔한 문제점이다. 안드로겐이 독두병과 관련되어 있지만 탈모가 발생하는 생리적 메카니즘은 알려져 있지 않다. 그러나, 탈모증을 겪는 사람의 경우 모발 발육이 달라진다는 것이 알려져 있다.
모발은 계속적으로 발육하지는 않으나, 성장기, 휴지기 및 탈모기 기간을 포함한 활동 사이클을 거친다. 인간 두피는 전형적으로 100,000 내지 350,000개의 모발 섬유 또는 모간을 함유하며, 이는 상이한 3 단계에서 변형을 거친다:
(a) 성장상(성장기)동안, 모낭(즉, 모근)은 모발의 주성분인 케라틴을 합성하는 과정에서 모낭 세포를 신속하게 분열시키고 분화시키면서 진피내로 깊게 침투한다. 대머리가 아닌 사람의 경우에 상기 성장상은 1년 내지 5년동안 지속된다;
(b) 이행상(퇴화기)은 유사분열의 중단을 특징으로 하며 2 내지 3주동안 지속된다; 및,
(c) 휴지상(휴지기)에서는, 두피 아래에서의 새로운 모낭 발육에 의해 모발이 대체될 때까지 모발은 두피내에서 최대 12주동안 있게 된다.
인간의 경우, 상기 발육 사이클은 동시에 일어나지 않는다. 개개인은 상기 3가지 상 각각의 모낭 수천 개를 갖는다. 그러나, 모발의 모낭 대부분은 성장기 상으로 존재한다. 건강한 젊은 성인의 경우, 성장기 대 휴지기의 비는 9:1 정도로 높을 수 있다. 탈모증을 겪는 개인의 경우, 상기 비는 2:1 정도로 감소한다.
남성형 탈모증은 순환하는 안드로겐 호르몬에 대한 유전적 감응성이 활성화되어 발생한다. 이는 탈모증의 가장 흔한 유형이다. 이는 남성(50%) 및 여성(30%) 둘다에게서 발생하며, 주로 백인종 혈통에게서 발생한다. 시간이 경과하고 노화함에 따라, 또한 일부 경우에서는 때이르게, 모발 모간의 너비 및 길이가 점진적으로 변화한다. 종모(terminal hair)는 점진적으로 짧고 숱이 적은 무색의 연모로 전환된다. 그 결과, 20대 남성 및 30대와 40대 여성은 모발이 가늘어지고 짧아지는 것을 인지하기 시작한다. 남성의 경우, 탈모의 대부분은 두부 정수리에서 발생한다. 여성들은 두피 전체에서 모발이 드문드문해진다. 상기 검토된 바와 같이, 성장기 대 휴지기의 비가 크게 감소하고, 그 결과 모발 발육이 감소한다.
칼륨 통로 개방제인 미녹시딜은 모발 발육을 촉진시킨다. 미녹시딜은 로게인(Rogaine: 등록상표)이라는 상품명으로 미국에서 시판되고 있다. 미녹시딜의 정확한 작용 메카니즘은 알려져 있지 않지만, 모발 발육 사이클에 대한 영향은 충분 히 증명되었다. 미녹시딜은 모발 모낭의 발육을 촉진하고, 모낭이 성장기 상에 있는 기간(즉, 성장기 대 휴지기의 비)을 증가시킨다.
미녹시딜이 모발 발육을 촉진하는 한편, 상기 발육의 미용적 효험은 널리 다양할 수 있다. 예컨대, 로엔니크(Roenigk)는 19개월동안 3% 미녹시딜의 국소 용액을 사용한 83명의 남성을 포함한 임상 시험 결과를 보고하였다. 피험자의 55%에게서 모발 발육이 일어났다. 그러나, 피험자의 20%만이 상기 발육이 미용적으로 가치있는 것으로 생각하였다(문헌[임상시험 결과( Clin . Res .), 33, No.4, 914A, 1985] 참고). 토스티(Tosti)는 피험자의 18.1%에게서 미용적으로 만족스러운 재발육이 있음을 기록하였다(문헌[피부학 ( Dermatologica ), 173, No.3, 136-138, 1986년] 참고). 따라서, 탈모증 환자에게서 미용적으로 만족스러운 모발 발육을 보다 빠른 속도로 나타낼 수 있는 화합물이 당업계에서 필요하다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 신규한 종류의 안드로겐 조절제가 발견되었다. 상기 화합물, 그의 염, 및 그의 용매화물은 하기 화학식 I로 표시될 수 있다:
Figure 112007078614232-PCT00001
상기 식에서,
a) X1은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NO2, 할로알콕시 또는 할로알킬 을 나타내고,
b) X2는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NO2, 할로알콕시 또는 할로알킬을 나타내며,
c) A는 (i)
Figure 112007078614232-PCT00002
또는 (ii)
Figure 112007078614232-PCT00003
을 나타내고,
d) n은 정수 0 또는 1을 나타내며,
e) R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
f) R1은 i) 수소, ii) 임의로 치환된 (C1-C12) 알킬, iii) 임의로 치환된 (C2-C12) 알켄일, iv) 임의로 치환된 (C2-C12) 알킨일, v) 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬, vi) 알킬 및 시클로알킬 잔기가 각각 임의로 치환될 수 있는 (C3-C10) 시클로알킬 (C1-C6) 알킬, vii) 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, viii) 알킬 및 아릴 잔기가 각각 임의로 치환될 수 있는 (C6-C10) 아릴 (C1-C6) 알킬, ix) 임의로 치환된 헤테로아릴, x) 헤테로아릴 및 알킬 잔기가 각각 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 (C1-C12) 알킬, xi) 임의로 치환된 헤테로시클릭, xii) 알킬 및 헤테로시클릭 잔기가 각각 치환될 수 있는 헤테로시클릭 (C1-C12) 알킬, xiii) -SO2-(CH2)t-Y1-Y2-Y1, xiv) -C(O)- (CH2)t-Y1-Y2-Y1, xv) -(CH2)z-SR3, xvi) -(CH2)z-OR3, xvii) -(CH2)z-NR4R5, xviii) -(CH2)z-COOR3, xix) -(CH2)z-CONR3, xx) -(CH2)z-NCOR3, xxi) -(CH2)zOCOR3 및 xxii) -(CH2)z-Y1-Y2-Y1로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내며,
g) z는 1 내지 6의 정수를 나타내고,
h) t는 0 내지 6의 정수를 나타내며,
i) 각각의 Y1은 존재하지 않거나, (C3-C10) 시클로알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내며, 이들은 임의로 치환될 수 있고,
j) Y2는 a. 수소, b. 임의로 치환된 (C1-C12) 알킬, c. 임의로 치환된 (C2-C12) 알켄일, d. 임의로 치환된 (C2-C12) 알킨일, e. 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬, f. 알킬 및 시클로알킬 잔기 각각이 임의로 치환될 수 있는 (C3-C10) 시클로알킬 (C1-C6) 알킬, g. 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, h. 알킬 및 아릴 잔기가 각각 임의로 치환될 수 있는 (C6-C10) 아릴 (C1-C6) 알킬, i. 임의로 치환된 헤테로아릴, j. 헤테로아릴 및 알킬 잔기가 각각 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 (C1-C12) 알킬, k. 임의로 치환된 헤테로시클릭, l. 알킬 및 헤테로시클릭 잔기가 각각 치환될 수 있는 헤테로시클릭 (C1-C12) 알킬, m. (CH2)z-SR3, n. (CH2)z-OR3, o. (CH2)z-NR4R5, p. (CH2)z-COOR3, q. (CH2)z-CONR3, r. (CH2)z-NCOR3, 및 s. (CH2)zOCOR3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내며,
k) R3은 수소, 임의로 치환될 수 있는 (C1-C12) 알킬, 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴 및 (C6-C10) 아릴 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 이 때 알킬 및 아릴 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있으며,
l) R4는 수소, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴을 나타내고,
m) R5는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나,
n) 또는, R4와 R5는 인접한 질소 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 안드로겐 수용체 조절제이다. 상기 화합물은 안드로겐 수용체에 대해 친화성을 가지며, 상기 수용체에 결합됨으로써 생물학적 효과를 일으킨다. 전형적으로, 상기 화합물은 길항제로서 작용한다. 선별된 태양에서, 이들은 부분 작용제, 완전 작용제 또는 조직 선택적 작용제로서 작용한다. 안드로겐 수용체 조절제로서, 상기 화합물은 안드로겐 수용체의 부적절한 활성화와 관련된 증상을 치료 또는 경감시키는데 사용될 수 있다. 길항제에 대한 상기 증상의 예는 여드름, 과도한 피지분비, 남성형 탈모증, 전립선 암과 같은 호르몬 의존형 암, 및 다모증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 부분 작용제 또는 완전 작용제인 상기 화합물은 골다공증, 생식샘기능저하증, 빈혈을 치료하거나, 특히 소모성 질환에서 근육량 증가를 촉진시키기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 안드로겐 수용체의 활성화를 조절하기에 효과적인 양으로 상기 화합물 하나 이상을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 추가적인 양태에서, 본 발명은 안드로겐 수용체의 부적절한 활성화와 관련된 증상을 경감시키는 상기 화합물의 사용법을 구매자에게 알려주는 설명서와 함께, 소매 유통용으로 포장된 상기 화합물 하나 이상을 함유하는 제조품에 관한 것이다. 추가적인 양태는 안드로겐 수용체의 부적절한 활성화를 검출하는 진단제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 양태에서, 상기 화합물은 모발 발육을 유도하고/거나 촉진시키고/거나 탈모를 늦추기 위해서 국소적으로 사용된다. 상기 화합물은 과다 피지 및/또는 여드름의 치료에서 국소적으로 사용될 수도 있다.
추가적인 양태에서, 상기 화합물은 소, 돼지, 닭, 물고기 등과 같은 가축류에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 발육 속도를 증가시키고, 동물의 적육(lean meat) 대 지방의 비를 증가시키고, 사육 효율성을 향상시킨다.
본 명세서내의 제목은 독자가 용이하게 검토하도록 이용된 것뿐이다. 이는 어떠한 방식으로도 본 발명이나 청구의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
정의 및 예시
청구의 범위를 비롯하여 본 출원 전체에서 사용될 때, 하기의 용어는 구체적으로 달리 표기되지 않는 한, 하기 정의된 의미를 갖는다. 복수 및 단수는 숫자를 표시하지 않는 한 서로 바꿔 사용할 수 있는 것으로 취급한다:
a. "할로겐"은 염소, 불소 또는 브롬 원자를 의미한다.
b. "C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸 등과 같이 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 분지된 또는 직쇄 알킬기를 의미한다.
c. "임의로 치환된 C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸 등과 같이 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 분지된 또는 직쇄 알킬기를 의미한다. 상기 알킬기는 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 6개 이하의 수소원자가 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 티올, 시아노 및 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고, 상기 R6과 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다.
d. "임의로 치환된 C1-C12 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 헥실, 옥틸, 데실 등과 같이 탄소원자 1 내지 12개를 함유하는 분지된 또는 직쇄 알킬기를 의미한다. 상기 알킬기는 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 8개 이하의 수소원자가 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 티올, 시아노 및 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고, 상기 R6과 R7은 상기 정의된 바와 같다.
e. "임의로 치환된 C2-C12 알켄일"은 탄소원자 2 내지 12개 및 탄소-탄소 이중결합 1개 이상을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로펜일, 1,4-부타디엔일, 1-헥센일, 1,3-옥타디엔일 등을 포함한다. 상기 알켄일 기는 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 8개 이하의 수소원자가 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 티올, 시아노 및 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고, 상기 R6과 R7은 상기 정의된 바와 같다.
f. "임의로 치환된 C2-C12 알킨일"은 탄소원자 2 내지 12개 및 탄소-탄소 삼중결합 1개 이상을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. 알킨일 라디칼의 예는 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 옥틴일 등을 포함한다. 상기 알킨일 기는 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 8개 이하의 수소원자가 할로겐, 하이드록시, 할로알킬, 티올, 시아노 및 -NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고, 상기 R6과 R7은 상기 정의된 바와 같다.
g. "할로알킬"은 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기(즉, C1-C6 할로알킬)를 말한다. 적합한 할로알킬의 예는 클로로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-클로로-에틸, 5-플루오로헥실, 3-다이플루오로-이소프로필, 3-클로로-이소부틸 등을 포함한다.
h. "하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C2)알킬"은 탄소원자 1 또는 2개를 함유하는 직쇄 알킬기, 즉 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 메틸 또는 에틸(즉, 예를 들어 트리플루오로메틸, 다이클로로메틸 등)을 말한다.
i. "하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C2)알콕시"는 탄소원자 1 또는 2개를 함유하는 직쇄 알콕시기, 즉 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 메톡시 또는 에톡시(즉, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 등)을 말한다.
j. "(C1-C6)알콕시"란 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등과 같이 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 말한다.
k. "할로알콕시"란 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알콕시기(즉, C1-C6 할로알콕시)를 말한다. 적합한 할로알콕시의 예는 클로로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로-2-클로로-에톡시, 5-플루오로-헥속시, 3-다이플루오로-이소프로폭시, 3-클로로-이소부톡시 등을 포함한다.
l. 임의로 치환된 "(C6-C10)아릴"은 탄소원자 6 내지 10개를 함유하는 시클릭 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 상기 아릴 잔기는 최대 4개의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C2)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C2)알콕시, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, SR6, SO2R6 및 NR6R7으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R6과 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소를 나타낸다. 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 화학적으로 허용될 수 있는 고리의 임의의 위치에 있을 수 있다.
m. 임의로 치환된 "(C3-C10) 시클로알킬"은 각각의 시클릭 잔기가 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 포화된 또는 부분 포환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 등을 포함한다. 상기 시클로알킬기는 임의로 치환될 수 있는데, 이 때 4개 이하의 수소원자가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C2)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C2)알콕시, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, SR6, SO2R6 및 NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고, 상기 R6과 R7은 상기 정의된 바와 같다.
n. "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리를 말한다. 보다 구체적으로, 이는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소원자; 1개의 산소원자; 1개의 황 원자; 1개의 질소원자와 1개의 황원자; 1개의 질소원자와 1개의 산소원자; 2개의 질소원자와 1개의 산소원자; 또는 2개의 질소원자와 1개의 황원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 말한다. 5원 고리는 2개의 이중결합을 갖고, 6원 고리는 3개의 이중결합을 갖는다. 헤테로아릴이란 용어는 또한 헤테로아릴 고리가 벤젠 고리, 헤테로시클릭 고리, 시클로알킬 고리 또는 또 다른 헤테로아릴 고리에 융합된 바이시클릭 기를 포함한다. 상기 헤테로아릴 고리 시스템의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 푸린일, 퀴놀린일, 벤조푸란, 테트라졸, 이소퀸올린일, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조[b]티엔일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 7-벤즈이미다졸릴 또는 벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
o. "임의로 치환된 헤테로아릴"은 헤테로아릴 잔기의 4개 이하의 탄소원자가 치환기로 치환될 수 있고 각각의 치환기가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C2)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C2)알콕시, SO2R6, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, SR6 및 NR6R7으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R6과 R7은 상기 정의된 바와 같은 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 잔기를 말한다.
p. "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의의 3원 또는 4원 고리; 또는 1개, 2개 또는 3개의 질소원자, 1개의 산소원자, 1개의 황원자, 1개의 질소원자와 1개의 황원자, 1개의 질소원자와 1개의 산소원자, 인접하지 않은 위치에 있는 2개의 산소원자, 인접하지 않은 위치에 있는 1개의 산소와 1개의 황원자, 또는 인접하지 않은 위치에 있는 2개의 황원자를 함유하는 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 고리를 말한다. 5원 고리는 0개 내지 1개의 이중결합을 가지며, 6원 내지 7원 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 8, 9 또는 10원 고리는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 가질 수 있다. "헤테로시클릭"이란 용어는 또한 임의의 상기 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리, 시클로헥세인 또는 시클로펜테인 고리 또는 또 다른 헤테로시클릭 고리(예컨대, 인돌릴, 퀸올릴, 이소퀸올릴, 테트라하이드로퀸올릴, 벤조푸릴, 다이하이드로벤조푸릴 또는 벤조티엔일 등)에 융합된 바이시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릭은 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 피페리딘일, 피페라진일, 아제페인, 아조케인, 모폴린일, 이소크롬일, 퀸올린일, 테트라하이드로트리아진, 테트라하이드로피라졸, 다이하이드로옥사티올-4-일, 다이하이드로-1H-이소인돌, 테트라하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사진일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피리미딘일, 다이옥솔린일, 옥타하이드로벤조푸란일, 옥타하이드로벤즈이미다졸릴 및 옥타하이드로벤조티아졸릴을 포함한다.
q. "임의로 치환된 헤테로시클릭"은 헤테로사이클 잔기의 4개 이하의 탄소원자가 치환기로 치환될 수 있고 각각의 치환기가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C2)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C2)알콕시, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, SR6, SO2R6 및 NR6R7으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R6과 R7은 상기 정의된 바와 같은 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 잔기를 말한다. 상기 헤테로시클릭 고리내의 임의의 질소원자는 화학적으로 허용되는 경우 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다.
r. "안드로겐"은 테스토스테론, 그의 전구체와 대사산물, 및 다이하이드로테스토스테론을 비롯한(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 5-알파 환원 안드로겐을 말한다. 안드로겐은 고환, 부신 및 난소로부터의 안드로겐을 말할 뿐만 아니라, 천연, 합성 및 치환되거나 변형된 안드로겐의 모든 형태를 의미한다.
s. "약학적으로 허용가능한"이란 포유동물에게서 사용하기에 적합함을 의미한다.
t. "염"은 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 제조에서와 같이 공업 과정에서 사용하기에 적합한 염을 의미하고자 한 것이다.
u. "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 실제 구조에 따라 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 약학적으로 허용가능한 염기성 부가염을 의미하고자 한 것이다.
v. "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 화학식 I으로 표시되는 기본 화합물의 임의의 비독성 유기 또는 무기 산 부가염, 또는 그의 임의의 중간체에 사용하고자 한 것이다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산, 및 소듐 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 포타슘 하이드로겐 설페이트와 같은 산 금속 염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 산은 모노-, 다이- 및 트리카복실산을 포함한다. 예시적인 상기 산은 예컨대, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시-벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-펜옥시벤조산, p-톨루엔설폰산, 및 메테인 설폰산과 2-하이드록시에테인 설폰산과 같은 설폰산이다. 상기 염은 수화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 용해되며, 이는 이들의 유리 염기 형태와 비교할 때 일반적으로 보다 높은 융점을 나타낸다.
w. "약학적으로 허용가능한 염기성 부가염"은 화학식 I로 표시되는 화합물의 임의의 비독성 유기 또는 무기 염기성 부가염 또는 그의 임의의 중간체에 사용하고자 한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물; 암모니아, 및 메틸아민, 다이메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민을 포함한다.
x. "프로드러그"는 예컨대 혈액에서 가수분해에 의해 상기 화학식의 모(parent) 화합물을 생성하기 위하여 생체내에서 빠르게 변환되는 화합물을 말한다. 문헌[히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(V. Stella), "신규한 전달 시스템으로서의 프로드러그(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)", 에이.씨.에스. 심포지움 시리즈 제14권, 및 약물 디자인에서 생체전환가능한 담체(Bioreversible Carriers in Drug Design), 로슈(Edward B. Roche) 편집, 미국 약학 협회 및 페가몬 프레스, 1987년]에 철저히 검토되어 있으며, 두 문헌은 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
y. "화학식 I의 화합물", "본 발명의 화합물" 및 "화합물들"은 본 출원에서 서로 바꾸어 사용될 수 있으며, 동일한 의미로 취급되어야 한다.
z. "환자"는 예컨대, 기니아피그, 마우스, 래트, 게르빌루스 쥐(gerbils), 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지, 스텀프 테일 마쿠스 원숭이(stump tail macques) 및 인간과 같은 온혈 동물을 말한다.
aa. "치료"는 환자 질환(또는 증상) 또는 상기 질환과 관련된 임의의 조직 손상을 완화시키거나 경감시키거나 그 진행을 늦출 수 있는 상기 화합물의 능력을 말한다.
bb. "가축류"는 인간의 식육 소비에 적합한 동물을 말한다. 예로는 돼지, 소, 닭, 생선, 칠면조, 토끼 등을 포함한다.
cc. "이성체"는 하기 정의된 바와 같은 "입체 이성체" 및 "기하 이성체"를 의미한다.
dd. "입체 이성체"는 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 각각의 중심이 R 또는 S 형태로 존재할 수 있는 화합물을 의미한다. 입체 이성체는 모든 부분입체 이성체, 거울상 이성체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의 라세미체 및 혼합물을 포함한다.
ee. "기하 이성체"는 시스, 트랜스, 안티, 반대 방향(E) 및 같은 방향(Z) 형태로 존재할 수 있는 화합물 뿐만 아니라 그의 혼합물을 의미한다.
특정한 화학식 I의 화합물은 기하 이성체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 그 결과 2개 이상의 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 입체 이성체와 기하 이성체 및 그의 혼합물을 포함한다. 각각의 거울상 이성체는 키랄 분리에 의하거나 합성에서 관련 거울상 이성체를 사용함으로써 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태로 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같이 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어 용매화되지 않은 형태와 동일한 것으로 간주된다. 상기 화합물은 하나 이상의 결정질 상태, 즉 다형체로 존재할 수도 있거나, 또는 이들은 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 상기 모든 형태는 청구의 범위에 포함되어 있다.
화학식 I의 화합물 전부는 벤조니트릴 잔기를 함유한다. 본 발명을 더욱 예시하는데 있어서 상기 고리의 번호를 매기는 방법 및 그의 치환 패턴은 하기와 같다:
Figure 112007078614232-PCT00004
상기 벤조니트릴의 1 위치는 상기 표시된 바와 같이 시아노 잔기로 치환된다. 4 위치는 에테르 잔기를 형성하는 산소 원자에 의해 치환된다. 벤조니트릴은 X1으로 표시되는 바와 같이 2, 3, 5 또는 6 위치중 임의의 위치에서 할로겐 원자, 시아노 기, (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알콕시 기, 니트로, 할로알콕시 잔기 또는 할로알킬 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 전형적으로, 이는 2- 또는 6- 위치에 위치한 할로겐 또는 할로알킬 잔기이다. 보다 전형적으로, 이는 벤조니트릴의 2- 또는 6-위치에 위치한 트리플루오로메틸이다. 벤조니트릴은 벤조니트릴의 임의의 나머지 위치에 위치할 수 있는 할로겐, 시아노, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, 니트로, 할로알콕시 또는 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 3번째 치환기에 의해 X2로 표시되는 바와 같이 추가로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 전부는 락탐 잔기를 함유한다. 본 발명을 더 예시하기 위하여 상기 고리의 번호 매기는 방법이 하기에 도시되어 있다. 한 양태에서, 락탐은 2-옥소피롤리딘(즉, 이후에는 "(i) 고리"라 함)이다:
Figure 112007078614232-PCT00005
질소 원자는 락탐의 1 위치에 놓인다. 이는 R1와 관련하여 상기 나열된 단위체(entity)중 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다. 2 위치는 항상 상기 언급된 옥소 작용기에 의해 치환된다. 락탐은 3, 4 또는 5 위치중 임의의 위치에서 에테르 결합(n이 0인 경우) 또는 메틸렌 잔기(n이 1인 경우)에 결합될 수 있다. 전형적으로, 락탐은 3 위치를 거쳐 에테르 결합에 연결된다. 락탐은 R2 잔기로 표시되는 바와 같이 나머지 위치에서 추가로 치환될 수 있다. 3, 4 또는 5 위치중 임의의 위치는 일치환되거나 이치환될 수 있다(화학적으로 허용되는 경우). 전형적으로, 4 위치는 저급 알킬 잔기(즉, C1-C6 알킬)에 의해 이치환된다. 더욱 전형적으로, 4 위치는 2개의 메틸 작용기에 의해 이치환된다.
제 2 양태에서, 락탐 잔기는 하기(즉, (ii) 고리)에 도시된 바와 같이 2-옥소-피페리딘이다:
Figure 112007078614232-PCT00006
질소 원자는 락탐 고리의 1 위치에 놓인다. 이는 R1와 관련하여 상기 나열된 단위체중 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다. 2 위치는 항상 상기 서술된 옥소 작용기에 의해 치환될 수 있다. 락탐은 3, 4, 5 또는 6 위치중 임의의 위치에서 에테르 결합(n이 0인 경우) 또는 메틸렌 잔기(n이 1인 경우)에 결합될 수 있다. 전형적으로, 락탐은 3 위치를 거쳐 에테르 결합에 연결된다. 락탐은 R2 잔기로 표시되는 바와 같이 나머지 위치에서 추가로 치환될 수 있다. 임의의 3, 4, 5 또는 6 위치는 일치환되거나 이치환될 수 있다(화학적으로 허용되는 경우).
본 발명의 더욱 구체적인 양태는, i) X1이 클로로 또는 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2-위치에 놓이며, X2가 수소인 화학식 I의 화합물; ii) X1이 클로로 또는 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2- 위치에 놓이며, X2가 수소이고, n이 0인 화학식 I의 화합물; iii) X1이 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2-위치에 놓이며, X2가 수소이고, n이 0인 화학식 I의 화합물; iv) X1이 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2-위치에 놓이며, X2가 수소이고, n이 0이며, A가 (i) 고리로 표시되는 화학식 I의 화합물; v) X1이 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2-위치에 놓이며, X2가 수소이고, n이 0이며, A가 (i) 고리를 나타내고, 이 때 R2가 피롤리딘 고리의 4 위치에서의 이치환을 나타내는 화학식 I의 화합물; vi) X1이 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2- 위치에 놓이며, X2가 수소이고, n이 0이고, 이 때 산소 원자가 락탐의 3 위치에 결합되어 있으며, A가 (i) 고리를 나타내고, 이 때 R2가 피롤리딘 고리의 4 위치에서의 이치환을 나타내는 화학식 I의 화합물; vii) X1이 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2- 위치에 놓이며, X2가 수소이고, n이 0이며, 이 때 산소 원자가 락탐의 3 위치에 결합되어 있으며, A가 (i) 고리를 나타내고, 이 때 R2가 피롤리딘 고리의 4 위치에 있는 C1 -6 알킬, 전형적으로는 다이메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물; viii) X1이 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2-위치에 놓이며, X2가 수소이고, n이 0이며, 이 때 산소 원자가 락탐의 3 위치에 결합되어 있으며, A가 (i) 고리를 나타내고, 이 때 R2가 피롤리딘 고리의 4 위치에 있는 다이메틸을 나타내며 R1이 C1-C6 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물; ix) X1이 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2- 위치에 놓이며, X2가 수소이고, n이 0이며, 이 때 산소 원자가 락탐의 3 위치에 결합되어 있고, A가 (i) 고리를 나타내며, 이 때 R2가 피롤리딘 고리의 4 위치에 있는 다이메틸을 나타내고 R1이 임의로 치환된 벤질을 나타내는 화학식 I의 화합물; x) X1이 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2-위치에 놓이며, X2가 수소이고, n이 0이며, 이 때 산소 원자가 락탐의 3 위치에 결합되어 있고, A가 (i) 고리를 나타내며, 이 때 R2가 피롤리딘 고리의 4 위치에 있는 다이메틸을 나타내고 R1이 SO2-C1-C6 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물; 및 xi) X1이 트리플루오로메틸이고 페닐 고리의 2-위치에 놓이며, X2가 수소이고, n이 0이며, 이 때 산소 원자가 락탐의 3 위치에 결합되어 있고, A가 (i) 고리를 나타내며, 이 때 R2가 피롤리딘 고리의 4 위치에 있는 다이메틸을 나타내고 R1이 SO2-페닐을 나타내며, 상기 페닐이 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
합성
화학식 I의 화합물은 에테르 제조와 관련하여 당업계에 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 아릴 에테르 제조의 일반적인 설명에 대해서는 1982년 9월 1일자로 공개된 유럽특허출원 제58932호를 참고한다.
하기 반응식 I은 A가 (i) 고리로 표시되는 화합물, 즉 2-옥소피롤리딘온을 제조하기 위한 상기 방법중 하나의 개략적인 내용을 제공한다:
Figure 112007078614232-PCT00007
상기 표시된 바와 같이, A 단계를 위한 출발물질중 하나는 구조식 1로 표시된 바와 같은 알코올이다. R2는 최종 생성물에서 원하는 바와 동일한 치환기(들)를 나타내어야 한다. 상기 락톤은 당업계에 알려져 있다. 다수는 공업 시판업체로부터 구입가능하다. 다르게는, 이들은 2004년 8월 31일자로 출원된 미국특허출원 제 60/605,896호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
A 단계를 위한 또 하나의 출발물질은 구조식 2로 표시되는 바와 같은 4-플루오로-벤조니트릴이다. X1과 X2는 각각 최종 생성물에서 원하는 바와 동일한 치환기를 나타내어야 한다. 상기 벤조니트릴은 당업계에서 알려져 있으며, 일본특허출원 제01097937호에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
A 단계에서, 구조식 3의 락톤은 당업계에서 알려진 바와 같이 친핵성 치환을 통해 생성된다. 구조식 1의 알코올은 수소화나트륨, t-부톡사이드 칼륨 등과 같은 약간 과량의 염기와 접촉시켜서 알콕사이드 이온을 생성한다. 반응은 약 0℃ 온도에서 불활성 분위기(전형적으로는 질소)하에 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매에서 실시된다. 알코올은 5 내지 60분동안 염기와 함께 교반한다.
이어서, 구조식 2의 4-플루오로-벤조니트릴 1당량을 반응 매질에 첨가하고, 알콕사이드 이온이 벤조니트릴의 불소를 치환하기에 충분한 시간동안 반응물을 교반한다. 이는 전형적으로 30분 내지 24시간이 걸린다. 반응은 전형적으로 실온까지 가온된다.
구조식 3으로 표시되는 생성된 락톤은 추출, 증발, 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 회수될 수 있다. 이는 B 단계에서 표시된 아마이드화를 실시하기 이전에 크로마토그래피, 재결정, 증류, 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다.
다르게, 에테르화는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화마그네 슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 인산나트륨, 포스폰산 칼륨, 포스폰산 나트륨, 중탄산나트륨 등과 같은 약염기를 사용하여 실시될 수 있다. 약염기와의 반응은 전형적으로 수화 조건(즉, 다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 유기 용매와 물의 혼합물)하에서 실시된다. 구조식 2의 4-플루오로-벤조니트릴 및 구조식 1의 알코올은 실온 내지 환류 온도에 이르는 온도에서 염기 존재하에 접촉된다.
B 단계에서, 구조식 3의 락톤은 구조식 4로 표시되는 바와 같은 아민과 접촉되어서 락톤 고리를 절단시키고, 그 결과 구조식 5로 표시되는 바와 같은 아마이드를 발생시킨다. 아민에서, R1'은 최종 생성물에서 원하는 바와 동일한 치환기를 나타낼 수 있다. 다르게, 이는 2,4-다이메톡시-벤질 등과 같은 보호기로 표시될 수 있다. 당업계의 숙련자들은 B 단계 또는 선택적인 E 단계에서 목적하는 R1 잔기를 분자내에 혼입시키는 것이 궁극적으로 보다 효율적인지를 쉽게 결정할 수 있다.
B 단계의 아마이드화는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 실시된다. 구조식 4의 아민 과량이 테트라하이드로푸란, 메탄올 등과 같은 용매중에서 주변 온도에서 구조식 3의 락톤과 접촉된다. 반응물은 반응이 완료될 때까지(즉, 1시간 내지 1주) 질소 분위기하에 교반된다.
생성된 구조식 5의 아마이드는 추출, 증발, 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 회수될 수 있다. 이는 C 단계에서 표시된 치환 반응을 실시하기 이전에 크로마토그래피, 재결정, 증류, 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 임의로 정 제될 수 있다.
C 단계에서, 하이드록시 작용기의 수소 원자는 메실레이트 음이온과 같은 이탈기에 의해 치환된다. 상기 치환 반응이 충분히 알려져 있다. 예컨대, 과량의 메테인설폰일 클로라이드는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 저온(0℃)에서, C 단계에서 생성된 아마이드와 접촉된다. 상기 반응물은 반응이 완료되도록 전형적으로 저온에서 교반되며, 구조식 6의 메실레이트를 발생시킨다. 생성된 메실레이트는 추출, 증발, 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 회수될 수 있다. 이는 크로마토그래피, 재결정, 증류, 또는 선행 기술에서 알려진 다른 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다.
D 단계에서, 구조식 6의 O-메실레이트 아마이드는 고리 폐쇄 반응을 거쳐, 그 결과 화학식 I'의 락탐을 생성시킨다. 상기 고리 폐쇄는 당업계에 알려진 바와 같이 실시될 수 있다. 구조식 6의 O-메실레이트 아마이드는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매중에서 수소화나트륨과 같은 강염기 과량과 접촉된다. 반응물은 전형적으로 반응이 완료되도록 실온에서 교반된다. 생성된 락탐은 추출, 증발, 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 회수될 수 있다. 이는 크로마토그래피, 재결정, 증류, 또는 선행 기술에 알려진 다른 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다.
다르게, 고리 폐쇄는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 인산나트륨, 포스폰산칼륨, 포스폰산나트륨, 중탄산나트륨 등과 같은 약염기를 사용하여 실시될 수 있다. 약염기 와의 반응은 전형적으로 수화 조건(즉, 다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 유기 용매와 물의 혼합물)하에서 실시된다. 구조식 6의 O-메실레이트 아마이드는 실온 내지 환류 범위의 온도에서 염기와 접촉된다.
R1이 최종 생성물에서 나타내고자 하는 치환기에 따라, E 단계에서 표시된 탈보호/작용화 반응을 실시하는 것이 필요할 수 있다. 이 반응은 락탐의 질소 원자상에 원하는 작용기(즉, R1)를 넣을 수 있다. 당업계의 숙련자들은 B 단계 또는 E 단계동안에 목적하는 R1 치환기를 분자내에 도입하는 것이 보다 유리한지 여부를 쉽게 결정할 수 있다.
탈보호 반응은 보호기 종류에 따라 달라진다. 예컨대, 벤질 보호기가 이용되는 경우, 이는 열 조건하에서 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실레인과 접촉시킴으로써 제거될 수 있다. 다른 보호기가 사용될 수 있다. 가능한 보호기 및 그의 제거에 대한 추가적인 검토를 위해서는 문헌[그리느(T.W.Greene), 유기 합성에서의 보호기( Protective Groups in Organic Synthesis ), 존 윌리 앤드 손즈(John Wiley & Sons), 뉴욕, 1991년]을 참고한다.
목적하는 R1은 당업계에 충분히 알려진 합성 방법을 사용하여 락탐의 질소 원자상에 놓일 수 있다. 예컨대, R1이 설폰아마이드인 경우, 이는 전형적으로 E 단계에서 첨가될 것이다. 상기 설폰아마이드화는 당업계에 알려진 바와 같이 실시될 수 있다. 예컨대, 화학식 I'의 탈보호된 락탐은 실온에서 수소화나트륨과 같은 과 량의 강염기와 접촉된다. 이어서, 과량의 적절한 설폰일 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하고, 완료될 때까지 교반한다. 이어서, 목적하는 화학식 I의 화합물을 당업계에 알려진 바와 같이 증발, 추출 등에 의해 회수할 수 있다. 이는 크로마토그래피, 재결정, 증류, 또는 선행 기술에서 알려진 다른 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다. 다르게, 리튬 헥사메틸 다이실릴 아마이드("LiHMDS")로도 불리우는 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드와 같은 염기가 사용될 수 있다.
마찬가지로, 아실 결합이 E 단계에서 첨가될 수 있다. 상기 아마이드화는 당업계에서 공지된 바와 같이 실시될 수 있다. 예컨대, 화학식 I'의 탈보호된 락탐은 실온에서 수소화나트륨과 같은 과량의 강염기와 접촉된다. 이어서, 적절한 산 클로라이드 과량을 반응 혼합물에 첨가하고, 완료될 때까지 교반한다. 목적하는 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 바와 같이 증발, 추출 등에 의해 회수될 수 있다. 이는 크로마토그래피, 재결정, 증류, 또는 선행 기술에서 공지된 다른 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다.
알킬 결합은 또한 E 단계에서 첨가될 수도 있다. 상기 알킬 결합은 알킬기, 아릴알킬기, 헤테로시클릭알킬기, 헤테로아릴알킬기, 시클로알킬알킬기 등일 수 있다. 화학식 I'의 탈보호된 락탐은 실온에서 수소화나트륨과 같은 강염기 과량에 접촉된다. 이어서, 적절한 할로알킬 잔기 과량이 반응 혼합물에 첨가되고, 완료될 때까지 교반된다. 이어서, 목적하는 화학식 I의 화합물은 당업계에 알려진 바와 같이 증발, 추출에 의해 회수될 수 있다. 이는 크로마토그래피, 재결정, 증류, 또는 선행 기술에서 알려진 다른 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다. 당업계에 충 분히 공지되어 있으며 상기 기재된 바와 유사한 합성 절차를 이용하여 또 다른 R1 잔기가 락탐의 질소상에 위치할 수 있다.
상기 기재된 반응식은 A가 (ii) 고리로 표시되는 화합물, 즉 2-옥소-피페리딘에 동일하게 적용된다. 다만 A 단계에서 이용된 출발물질중 하나에 관한 변형이 필요하다. 구조식 1로 상기 표시된 2-옥소-푸란을 하기 구조식 1'으로 표시되는 바와 같은 2-옥소-피란으로 치환된다. 상기 치환이후에 B 내지 E 단계는 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 실시될 수 있다:
Figure 112007078614232-PCT00008
당업계의 숙련자에게 알려진 바와 같이, 상기 논의된 바와 같은 상기 화합물의 제조에 유용한 방법중 일부는 예컨대 분자내의 다른 부위에서의 반응에서 상기 작용기에 의한 간섭을 방지하거나 상기 작용기의 완전성을 보호하기 위하여 특정한 작용기의 보호를 필요로 할 수 있다. 상기 보호의 필요성 및 유형은 당업계의 숙련자들에 의해 쉽게 결정되며, 예컨대 작용기의 특성 및 선택된 제조방법의 조건에 따라 다양하다. 예컨대, 전술한 문헌[그리느, 상기 참고]을 참고한다.
본 발명의 화합물중 일부는 산성이며, 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염을 형성한다. 본 발명의 화합물중 일부는 염기성이며, 약학적으로 허용가능한 음이온과 함께 염을 형성한다. 상기 염 전부는 본 발명의 범위내에 있으며, 이들은 적절한 대로 수성, 비수성 또는 부분 수성 매질중에서 일반적으로는 화학량론적 인 비로 산성 및 염기성 단위체를 결합시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염은 적절한 대로 여과, 비용매에 의한 침전후의 여과, 용매 증발에 의하거나, 또는 수용액의 경우에는 동결건조에 의해 회수된다. 상기 화합물은 에탄올, 헥세인 또는 물/에탄올 혼합물과 같은 적절한 용매(들)중에서의 용해와 같이 당업계에 공지된 절차에 따라 결정 형태로 수득된다.
의료 및 미용적 용도
화학식 I의 화합물은 안드로겐 수용체 조절제이다. 이들은 안드로겐 수용체의 부적절한 활성화와 관련된 증상을 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 안드로겐 길항제로서 작용하는 화합물은 전립선 암과 같은 호르몬 의존형 암, 양성 전립선 비대증, 여드름, 다모증(hirsutism), 과다 피지, 탈모증, 남성형 다모증(hypertrichosis), 성조숙증, 전립선 비대증, 남성화증 및 다낭성 난소 증후군을 치료하거나 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 부분 작용제 또는 완전 작용제로서 작용하는 화합물은 남성 성선 부전증, 남성 성기능 장애(발기부전, 남성 정자생성이상 불임), 이상 성분화증(남성 반음양증), 남성 성장발육지연증, 남성 불임증, 재생불량 빈혈, 용혈 빈혈, 낫적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 골수섬유증, 신장 빈혈, 소모병(수술후, 악성 종양, 외상, 만성신장질환, 화상 또는 AIDS 유발증), 여성 외음부 말단암종의 통증 감소, 수술불능의 유방암, 유방병증, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 골다공증, 상처 치유 및 근육조직 회복을 치료 또는 경감시키는데 사용할 수 있다.
상기 기재된 치료 특성을 나타내기 위해서 상기 화합물은 안드로겐 수용체의 활성을 조절하기에 충분한 양으로 투여될 필요가 있다. 상기 양은 치료할 구체적인 질환/증상, 환자의 질환/증상의 중증도, 환자, 투여되는 구체적인 화합물, 투여 경로, 및 환자가 갖고 있는 다른 선행 질환의 존재 여부 등에 다양할 수 있다. 상기 화합물이 체계적으로 투여될 때, 화합물은 전형적으로 상기 나열된 임의의 질환 또는 증상에 대해 약 0.1mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일 범위의 투약량에서 효과를 나타낸다. 반복적인 일일 투여가 바람직할 수 있으며, 상기 개략된 조건에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물은 각종 경로에 의해 투여될 수 있다. 이는 경구 투여될 수 있다. 상기 화합물은 비경구(즉, 피하내, 정맥내, 근육내, 복막내 또는 경막내), 직장내 또는 국소 투여될 수도 있다.
전형적인 양태에서, 상기 화합물은 국소 투여된다. 국소 투여는 본질적으로 다모증, 탈모증, 여드름 및 과다 피지에 적절하다. 투약량은 다양하지만, 일반적인 가이드라인으로서 상기 화합물은 약 0.01 내지 50w/w%, 더욱 전형적으로는 약 0.1 내지 10w/w%의 양으로 피부과학적으로 허용가능한 담체에 존재할 수 있다. 피부과 제제는 일일 1 내지 4회 환부에 도포한다. "피부과학적으로 허용가능한"이란 피부 또는 모발에 도포할 수 있으며 약물이 작용 부위로 확산되도록 하는 담체를 말한다. 더욱 구체적으로, 이는 안드로겐 수용체의 활성화 억제가 요구되는 부위를 말한다.
추가적인 양태에서, 상기 화합물은 탈모증, 특히 남성형 탈모증을 완화시키기 위하여 국소 사용된다. 안드로겐은 모발 발육 및 탈모 둘다에 크게 영향을 끼 친다. 수염 및 치골 피부와 같은 대부분의 신체 부위에서, 안드로겐은 모발 사이클의 성장상(성장기)을 연장시키고 모낭 크기를 증가시킴으로써 모발 발육을 촉진시킨다. 두피상에서의 모발 발육에는 안드로겐이 필요하지 않지만, 역설적으로 안드로겐은 성장기 기간 및 모낭 크기가 점진적으로 줄어드는 유전적 경향을 갖는 사람의 독두병(남성형 탈모증)에 필요하다. 남성형 탈모증은 또한 남성에게서 보여지는 패턴보다는 미만성(diffuse) 탈모로서 일반적으로 나타나는 여성에게서 흔하다.
상기 화합물은 가장 전형적으로는 남성형 탈모증을 경감시키기 위해 사용되지만, 본 발명은 상기의 특정 증상에 제한되는 것은 아니다. 상기 화합물은 임의의 유형의 탈모증을 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 비-남성형 탈모증의 예는 원형 탈모증, 방사선치료 또는 화학요법에 기인한 탈모증, 흉터성 탈모증, 스트레스성 탈모증 등을 포함한다. 본 출원에서 사용될 때 "탈모증"이란 두피상에서의 부분 또는 전체 탈모를 말한다.
따라서, 상기 화합물은 독두병을 방지하거나 경감시키기 위하여 두피 및 모발에 국소 도포될 수 있다. 추가적으로, 상기 화합물은 두피상에서의 모발 발육을 유도하거나 촉진시키기 위하여 국소 도포될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 모발 발육을 필요로 하지 않는 부위에서의 모발 발육을 방지하기 위하여 국소 도포된다. 상기 용도는 다모증을 경감시키기 위한 것이다. 다모증은 전형적으로는 모발이 나지 않는 부위(즉, 여성 얼굴)에서의 과도한 모발 발육이다. 이러한 부적절한 모발 발육은 여성에게서 가장 흔하게 발생하며, 종종 폐경기에 발견된다. 상기 화합물의 국소 투여는 상기 증상을 경감시킴으로써, 부적절하거나 원하지 않는 모발 발육을 감소시키거나 제거시킨다.
상기 화합물은 피지 생성을 감소시키기 위해 국소 사용될 수도 있다. 피지는 트리글리세라이드, 왁스 에스테르, 지방산, 스테롤 에스테르 및 스쿠알렌으로 구성된다. 피지는 피지샘의 선포세포에서 생성되며, 세포가 노화될수록 축적된다. 선포세포는 성숙하게 되면 분해(lyse)되고, 피지를 관내강 관으로 방출시켜서 피지가 피부 표면상에 침착될 수 있다.
일부 사람의 경우, 과량의 피지가 피부상에 분비된다. 이는 수많은 역효과 결과를 초래할 수 있다. 피지는 여드름 병원체인 프로피온산균 여드름의 주된 양분 공급원이기 때문에 여드름을 악화시킬 수 있다. 이로 인해 피부는 전형적으로 미용적인 면에서 매력적이지 않는 것으로 생각되는 지성적인 외모를 가질 수 있다.
피지의 형성은 성장 인자, 및 안드로겐을 비롯한 각종 호르몬에 의해 조절된다. 안드로겐이 피지샘에 영향을 끼치도록 하는 세포 및 분자 메카니즘은 완전히 해명되지 않았다. 그러나, 임상 경험은 안드로겐이 피지 생성에 대해 갖는 효과를 증명하였다. 피지 생성은 안드로겐 농도가 가장 높을 때인 사춘기동안에 크게 증가한다. 피나스테라이드와 같은 항-안드로겐은 안드로겐 분비를 감소시키는 것으로 나타났다. 피지 생성 및 피부 대사에서의 안드로겐 역할에 대한 그 밖의 정보에 대하여는 문헌[모셀(Moshell) 등, 피부학 발전(Progress in Dermatology), 37권, No. 4, 2003년 12월]을 참고한다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 피지 분비를 억제하고, 그 결과 피부 표면상의 피지량을 감소시킨다. 상기 화합물은 여드름 또는 지루피부염과 같은 각종 피부 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
과량의 피지 생성과 관련된 질환을 치료하는 것 이외에, 상기 화합물은 미용 효과를 얻기 위해 사용될 수도 있다. 일부 구매자들은 자신들이 과활성 피지샘으로 고생한다고 생각한다. 이들은 자신들의 피부가 지성이고, 그 결과 매력적이지 않다고 생각한다. 이러한 사람들은 피부상의 피지량을 감소시키기 위하여 화학식 I의 화합물을 이용할 수 있다. 피지 분비를 감소시키면 상기 증상을 겪는 사람들의 지성 피부가 경감된다.
상기 화합물은 또한 피지샘 증식을 치료하기 위해 사용될 수도 있다. 피지샘 증식은 중년 및 노년의 피부에서 보여지는 확장된 피지샘에 사용되는 용어이다. 가장 전형적으로 이들은 이마 또는 볼에 발생한다. 이들 확장된 샘은 유해하지는 않지만, 많은 사람들은 이들이 미용적인 면에서 매력적이지 않다고 느낀다. 피지 분비를 감소시키는 이소트레틴오인은 상기 확장된 샘의 크기를 감소시키는 것으로 알려져 왔다. 그 결과 피지 분비를 감소시킴으로써, 상기 화합물은 또한 피지샘 증식을 경감시킨다.
추가적인 양태에서, 부분 작용제 또는 완전 작용제로서 작용하는 상기 화합물은 골다공증을 치료하거나 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 골다공증은 골흡수(파괴)와 골형성간의 불균형으로부터 비롯되는 골 손실을 특징으로 하며, 40대에 시작되어 매해 약 1 내지 4% 비율로 일생동안 지속된다(문헌[이스텔(Eastell), 폐 경후 골다공증의 치료, New Eng . J. Med. 338: 726, 1988년]). 미국에는 현재 골다공증으로 인해 검출가능한 척추골 골절을 앓고있는 사람들이 약 2천만명이 있다. 또한, 처음 2년내 12 내지 20%의 사망율을 갖는 골다공증에 기인한 골반 골절이 매년 약 25만명이 있으며, 이들 환자의 30%는 골절후에 가정 치료를 필요로 하며 다수는 다시는 완전하게 보행하지 못하게 된다. 폐경기 여성의 경우 폐경기 직후에, 에스트로겐 결핍은 골흡수를 증가시켜서, 매해 약 5%의 척추골의 골손실을 발생시킨다. 따라서, 상기 증상의 일차 치료/예방은 비스포스폰에이트, 에스트로겐, 선별적인 에스테로겐 수용체 조절제(SERM) 및 칼시토닌에 의해 골흡수를 억제하는 것이다. 그러나, 골흡수 억제제는 이미 상당량의 골손실이 발생한 환자의 경우 골량을 회복시키기에 충분하지 않다. 비스포스폰에이트 치료에 의해 얻어지는 척수 BMD의 증가는 알렌드론에이트 치료 7년후에 11%에 이를 수 있다. 또한, 골 교체의 속도가 부위마다 다른데, 장골 피질에서보다 척추골 해면골에서 높기 때문에 골흡수 억제제는 골반 BMD를 증가시키고 골반 골절을 방지하는데 있어서 덜 효과적이다. 따라서, 피질/골막의 골 형성 및 장골의 골량을 증가시키는 골 동화제는 특히 골반 골절 위험이 큰 환자의 골다공증 치료에서 여전히 필요하다.
수많은 연구들은 안드로겐이 여성 및 남성에 있어서 골동화성임을 증명한다. 난드롤론 데칸오에이트 또는 스타노졸롤과 같은 단백동화 스테로이드는 폐경후 여성의 골량을 증가시키는 것으로 알려져 왔다. 폐경후 골다공증에서 안드로겐의 뼈에 대한 유익한 효과는 테스토스테론 및 에스트로겐의 결합 투여를 사용하는 최근 연구에서 충분히 증명되었다(문헌[호프바우어(Hofbauer) 등, 골 대사에 대한 안드 로겐 효과: 최근의 발전 및 논의(Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controvercies), Eur . J. Endocrinol. 140, 271-286, 1999년]. 따라서, 작용제 또는 부분 작용제 활성을 나타내는 화학식 I의 화합물은 노인성, 폐경후 및 소아 골다공증과 같은 일차성 골다공증 뿐만 아니라 갑상선기능항진증 또는 쿠싱증후군(코르티코스테로이드 치료에 기인함), 말단비대증, 생식샘저하증, 이상골형성증 및 저인산염혈증으로 인한 골다공증과 같은 이차성 골다공증을 포함한 골다공증을 치료하거나 경감시키기 위하여 사용될 수 있다. 안드로겐 작용제로부터 치료될 수 있는 다른 골 관련 적응증은 골다공증 골절, 유년기 특발성 골손실, 치조골 손실, 하악 골손실, 뼈 골절, 절골술, 치주염 또는 인공 내성장을 포함한다.
작용제 또는 부분 작용제로서 작용하는 상기 화합물은 또한 AIDS, 암 악액질, 화상, 신장 질환 등과 같은 소모성 질환을 앓는 환자의 근육량을 촉진시키기 위해 사용될 수도 있다. 외상, 욕창, 노화 등을 앓는 환자는 또한 안드로겐의 동화 효과로부터 이득을 얻을 수 있다.
공-투여( Co - administration )
본 발명의 추가적인 양태에서, 화학식 I의 화합물은 그 활성을 더욱 증가시키기 위하여 또는 잠재적인 부작용을 최소화하기 위하여 다른 화합물과 함께 공-투여될 수 있다. 예컨대, 미녹시딜과 같은 칼륨 통로 개방제는 모발 발육을 촉진시키고 성장기를 유도하는 것으로 알려져 있다. 다른 칼륨 통로 개방제의 예는 (3S,4R)-3,4-다이하이드로-4-(2,3-다이하이드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-하이드록시-6-(3-하이드록시페닐)설폰일-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란 다이옥 소자이드, 및 레오 파마슈티칼즈(Leo Pharmaceuticals)에서 개발중인 P1075를 포함한다. 상기 화합물들은 탈모증을 경감시키기 위하여 화학식 I의 화합물과 공-투여될 수 있다.
갑상선 호르몬은 모발 발육을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 합성 갑상선 호르몬 대체물(즉, 갑상선 호르몬 모방물)은 모발 발육을 촉진시키는 것으로 알려져 왔다. 상기 갑상선 호르몬 모방물은 이미 문헌에 기재되어 있다. 상기 화합물 및 이들의 탈모증을 경감시키기 위한 용도를 검토하기 위해서는 본원에서 그 내용이 참고문헌으로 인용된 유럽특허출원 제1262177호를 참고한다. 관심을 끄는 구체적인 한 화합물은 2-{4-[3-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-펜옥시]-3,5-다이메틸-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-다이온이다. 상기 화합물은 탈모증을 경감시키기 위하여 화학식 I의 화합물과 함께 공-투여될 수 있다.
항-안드로겐은 수많은 상이한 메카니즘에 의해 작용할 수 있다. 예컨대, 일부 화합물은 테스토르테론이 5-α-다이하이드로테스토스테론으로 전환되는 것을 막는데, 5-α-다이하이드로테스토스테론은 많은 조직에서 생물학적 효과의 원인이다. 피나스테라이드와 같은 5-α-환원효소 억제제는 모발 발육을 촉진시키고 피지 생성을 감소시키는 것으로 알려졌다. 피나스테라이드는 프로페시아(Propecia: 등록상표)라는 상품명으로 머크(Merck)사에서 시판중이다. 다른 5-α-환원효소 억제제의 예는 두타스테라이드(글락소 스미쓰클라인(Glaxo Smithkline))를 포함한다. 상기 화합물은 탈모증을 경감시키고/거나 피지 생성을 감소시키기 위하여 화학식 I의 화합물과 함께 공-투여될 수 있다.
또한, 단백질 키나아제 C 억제제는 모발 발육을 촉진시키고 성장기를 유도하는 것으로도 알려져 있다. 칼포스틴 C는 단백질 키나아제 C의 선별적 억제제인데, 성장기를 유도하는 것으로 알려져 있다. 헥사데실포스포콜린, 팔미토일-DL-카니틴 클로라이드 및 폴리믹신 B 설페이트와 같은 다른 선별적 단백질 키나아제 C 억제제가 또한 성장기를 유도하는 것으로 알려져 있다(문헌[피부 약물학 및 응용 피부 생리학(Skin Pharmacol Appl Skin Physiol) 2000년 5월-8월; 13(3-4): 133-42]). 이러한 임의의 단백질 키나아제 C 억제제는 탈모증을 경감시키기 위하여 화학식 I의 화합물과 함께 공-투여될 수 있다.
임뮤노필린(immunophilins)은 세포질 단백질 계통이다. 이들 리간드는 시클로스포린 및 FK506을 포함한다. 이들은 균류로부터 유도되며, 본래는 강력한 면역억제 특성을 위해 개발되었다. 시클로스포린은 단백질, 시클로필린에 결합되는 반면, FK506은 FK 결합 단백질(FKBP)에 결합된다. 이들 화합물 전부는 모발 발육을 촉진시키고 성장기를 유도하는 것으로 나타났다. 이러한 임의의 임뮤노필린 리간드는 탈모증을 경감시키기 위하여 화학식 I의 화합물과 함께 공투여될 수 있다.
아실 CoA 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라아제(ACAT) 억제제는 처음에는 증가한 혈청 콜레스테롤 치료에 대하여 평가되었다. 이후에, 상기 화합물은 피지 생성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(미국특허 제6,133,326호). 상기 임의의 ACAT 억제제는 피지 생성을 감소시키고 지성 피부를 경감시키기 위하여 화학식 I의 화합물과 함께 공-투여될 수 있다.
테트라시클린 및 클린다마이신과 같은 항생제는 여드름을 경감시키기 위하여 사용되어 왔다. 항생제는 미생물인 피로피온산균(Propionbacterium acnes) 여드름을 근절하고, 그 결과 환자의 여드름을 감소시킨다. 화학식 I의 화합물은 여드름 치료에 적합한 임의의 항생제와 함께 공-투여될 수 있다.
이소트레틴오인과 같은 레티노이드는 피지 생성을 감소시키는 것으로 알려져 왔으며, 여드름을 치료하는데 사용되어 왔다. 상기 레티노이드는 피지 생성을 감소시키고/거나 여드름을 치료하기 위하여 화학식 I의 화합물과 함께 공-투여될 수 있다.
에스트로겐 및 프로게스테론은 각각 피지 생성을 감소시키는 것으로 알려졌다. 이들 화합물 또는 상기 화합물의 임의의 합성 작용제는 피지 생성을 감소시키기 위하여 화학식 I의 화합물과 함께 공-투여될 수 있다.
본 출원에서 사용될 때 공-투여란 목적하는 결과를 촉진시키는 투약 섭생법을 이용하여 전형적으로 상이한 작용 메카니즘을 갖는 제 2 약물과 함께 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 말한다. 이는 동시 복용, 하룻동안에 다른 시점에 복용 또는 심지어는 이일(異日) 복용을 의미할 수 있다. 상기 화합물은 별도로 투여될 수 있거나 단일 배합물로 합쳐질 수 있다. 상기 배합물의 제조방법이 하기에 기재되어 있다.
배합
필요시에, 상기 화합물은 임의의 담체없이 직접 투여될 수 있다. 그러나, 투여를 용이하게 하기 위하여 이들은 전형적으로 약학 담체내에 배합된다. 마찬가지로, 이들은 가장 전형적으로는 피부과용 또는 화장용 담체내에 배합된다. 본 출 원에서, "피부과용 담체"와 "화장용" 담체라는 용어는 서로 바꿔 사용된다. 이들은 피부 또는 모발에 직접 투여되도록 고안된 배합물을 말한다.
약학 및 화장용 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 상기 화합물 유효량이 약학적으로/미용적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합된다.
경구 투여를 위해 상기 화합물은 캡슐, 환약, 정제, 로젠지제(lozenge), 융해제(melts), 분말, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 고체 또는 액체 제제로 배합될 수 있다. 고체 단위의 복용 형태는 계면활성제, 윤활제, 및 예컨대, 락토즈, 수크로즈 또는 전분과 같은 불활성 충전재를 함유하는 통상적인 젤라틴 유형의 캡슐이거나, 서방형 제제일 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자전분이나 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 함께 락토즈, 수크로즈 및 전분과 같은 통상적인 정제 기재(base)와 함께 정제화될 수 있다. 액체 제제는 당업계에 알려진 바와 같이 현탁화제, 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있는 약학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용매중에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조된다.
비경구 투여를 위해 상기 화합물은 생리적으로 허용가능한 약학 담체에 용해될 수 있으며, 용액 또는 현탁액으로서 투여될 수 있다. 예시적인 적합한 약학 담체는 물, 염수, 덱스트로즈 용액, 프럭토즈 용액, 에탄올, 동물 기름, 식물 기름 또는 합성 오일이다. 약학 담체는 또한 당업계에 알려진 바와 같이 보존제, 완충 제 등을 함유할 수도 있다. 상기 화합물은 경막내 투여될 때, 이들은 당업계에 알려진 바와 같이 뇌척수액에 용해될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로는 국소 투여된다. 본원에서 사용될 때, 국소란 화합물(및 임의적인 담체)이 피부 및/또는 모발에 직접 도포되는 것을 말한다. 본 발명에 따른 국소 조성물은 용액, 로션, 고약, 크림, 연고, 리포좀, 스프레이, 겔, 포움, 롤러 스틱, 또는 피부과에서 통상적으로 사용된 임의의 다른 배합물 형태일 수 있다.
따라서, 추가적인 양태는 상기 화학식 I에 상응하는 화합물중 하나 이상을 포함하는 화장용 또는 약학 조성물, 특히 피부과용 조성물에 관한 것이다. 상기 피부과 조성물은 피부과학적으로 허용가능한 담체와 함께 상기 화합물 0.001 내지 10 w/w%, 더욱 전형적으로는 상기 화합물 0.1 내지 5w/w%을 함유한다. 상기 조성물은 전형적으로는 일일 1회 내지 4회 도포된다. 상기 배합물의 제조 방법에 대한 검토를 위해서는 문헌[레밍톤 약학( Remington's Pharmaceutical Science ), 17판, 맥 퍼블리싱 캄파니(Mack Publishing Co.), 미국 필라델피아 이스톤]을 참고한다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 세안 비누 또는 바아(bar)를 구성하는 고체 제제로 이루어질 수 있다. 상기 조성물은 일반적인 방법에 따라 제조된다.
상기 화합물은 수성, 알코올계 또는 수성-알코올계 용액의 형태로, 또는 크림, 겔, 에멀젼 또는 무쓰 형태로, 또는 다르게는 가압하에서 분사제(propellant)를 포함하는 에어로졸 조성물 형태로 모발에 사용될 수도 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 모발 관리 조성물, 특히 샴푸, 헤어세팅 로션, 트리트먼트 로션, 스 타일링 크림 또는 겔, 염색용 조성물, 탈모 방지용 로션 또는 겔 등일 수 있다. 본 발명에 따른 피부과 조성물중 다양한 구성성분의 양은 당업계에서 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약 또는 화장품은 전형적으로 소매유통용(즉, 제조물품)으로 포장된다. 상기 제품은 환자에게 제품 사용방법을 설명하는 방식으로 라벨을 부착하고 포장된다. 상기 설명에는 치료되는 증상, 치료 기간, 복용 스케쥴 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 임의의 불활성 담체와 혼합될 수도 있고, 당업계에 알려진 바와 같이 환자의 혈청, 소변 등에 있는 상기 화합물의 농도를 결정하기 위하여 실험 분석에서 이용될 수도 있다. 상기 화합물은 또한 연구 도구로서 사용될 수도 있다.
가축에서의 용도
전술된 치료 및 미용적 용도 이외에, 상기 화합물은 동물, 특히 가축의 성장을 촉진하기 위하여 사용될 수도 있다. 상기 화합물은 동물의 체중증가 속도를 증가시키고, 수득된 고기의 무지방성(leanness)을 증가시키며, 사료 이용 효율을 개선시킨다. 이는 성장을 지속시키는 적절한 영양분(즉, 충분한 칼로리, 아미노산, 비타민, 미네랄, 필수 지방 등)을 공급받는 동물에게 화학식 I의 화합물 유효량을 투여함으로써 이루어질 수 있다.
투여를 단순화시키기 위하여, 상기 화합물은 전형적으로 동물 사료와 혼합되거나, 동물 사료와 블렌딩될 수 있는 동물-사료 프리믹스(premix), 농축물 또는 영 양보충물 형태로 제조된다. 선택된 절차와 무관하게 상기 화합물은 전형적으로 사료중에 약 0.05 내지 500ppm의 농도로 존재한다.
동물-사료 프리믹스, 영양보충물 또는 농축물은 중량을 기준으로 상기 화합물 약 0.5 내지 50%와 식용 희석제 약 50 내지 99.5%와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 동물-사료 영양보충물, 농축물 및 프리믹스의 제조에 사용하기에 적합한 희석제는 옥수수 분말, 대두박, 우골분, 알파파 분말, 면실유 찌꺼기 분말, 요소, 당밀 및 다른 유사한 물질을 포함한다. 사료 보충물, 농축물 및 프리믹스에서 희석제를 사용하면 가공된 사료중 활성 성분의 분포 균일도가 향상된다.
돼지, 소, 양, 물고기 및 염소용 사료는 전형적으로 사료 1톤당 활성 성분 약 0.05 내지 400g을 함유한다. 가금류와 가정용 애완동물 사료의 경우에는 사료 1톤당 약 0.05 내지 400g 범위이다.
본 발명은 구체적인 양태와 관련하여 기재되어 있으나, 추가적인 변형이 가능하며, 본 출원은 본 발명의 원리를 대체로 따르며 당업계에 알려져 있거나 통상적으로 실시되는 범위내의 본 발명의 변형물을 비롯한 본 발명의 임의의 변형, 용도 또는 응용을 망라하고자 함을 이해한다. 하기의 실시예 및 생물학적 데이터는 본 발명을 추가로 예시하기 위하여 제공된 것이다. 본 개시내용은 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.
실시예 1, 3 내지 27 및 68 내지 135에 사용된 일반적인 분석 방법은 다음과 같은 내용을 포함한다:
1) 질량 분석기:
MS 조건: 콤비(Combi) RP3 50x4.6mm 컬럼, 45℃, 3.5분후 구배(gradient), 0.5분 정지(hold)
2) 고성능 액체 크로마토그래피:
HPLC 조건: 수펠코 디스커버리(Supelco Discovery) C18, 250x4.6mm, 유속(flow rate)=1.5ml/분, 20분동안 80/20 내지 10/90 H2O + 0.1% TFA/ACN +0.1% TFA, 5분 정지
3) 선광도:
조건: 파장:589nm, 온도:24.6℃, 용매:CHCl3
4) 융점:
모세관 융점 장치(토마스 후버(Thomas Hoover) 또는 멜-템프(Mel-Temp))에서 측정
5) 액상 크로마토그래피 질량분석기 " LCMS "
이동상: 3.5분후 50 내지 2% H2O, 정지 0.5분, 실행시간 4분;
정지상: 페노메넥스 데벨로실 콤비(Phenomenex Develosil Combi) RP3 50x4.6mm 컬럼;
45℃(달리 표시되지 않은 경우에 한함)
실시예 1
실시예 1은 반응식 I에서 전술한 합성 경로중 하나를 예시한다. 이는 구체 적으로는 아마이드화 반응에서 목적하는 R1 잔기를 부착시키는 것을 기술한다(즉, B 단계). 본 실시예는 또한 (3R,S)-(+)-4-(1-sec-부틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 제조방법을 예시한다.
Figure 112007078614232-PCT00009
A 단계: 에테르 형성
(±)-4-(4,4- 다이메틸 -2-옥소- 테트라하이드로 -푸란-3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 -벤조니트릴의 제조방법
Figure 112007078614232-PCT00010
질소 분위기하에 -15℃에서 테트라하이드로푸란(500ml)중 (R)-(-)-판토락톤(46.1g, 354mmol)으로 이루어진 교반중인 용액에 1시간동안 테트라하이드로푸란(70ml)중 60% 수소화나트륨 광유 분산액(14g, 340mmol)으로 이루어진 현탁액을 첨가하였다. 또 다른 분획의 테트라하드로푸란(100ml)을 반응 혼합물에 첨가하여서 점성이 있는 혼합물이 보다 격렬하게 되도록 보조하였다. 수소 기체 방출이 완료될 때 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(68.9g, 364mmol)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 주변 온도까지 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(350ml)로 추출하고, 상기 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 용액을 진공하에 농축하여서 회색을 띤 백색 고체 102.57g을 제공하였다. 무수 에탄올로부터 고체를 재결정하여서 미세한 백색 결정질 고체 73.3g을 제공하였다; 70.6% 수율;
Figure 112007078614232-PCT00011
B 단계: 아마이드화
N- sec -부틸-2-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -부티르아마이드의 제조방법
Figure 112007078614232-PCT00012
질소 분위기하에 주변 온도에서 테트라하이드로푸란(5ml)중 (±)-4-(4,4-다이메틸-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(1.345g, 4.495mmol)로 이루어진 교반중인 용액에 (S)-(+)-sec-부틸아민(0.4931g, 6.742mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 수성 염산으로 세척하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공에서 농축하여서 백색 고체 1.633을 부분입체 이성체의 혼합물로서 제공하였다; HPLC UV 순도: 94%(2개 부분입체 이성체).
C 단계: 치환
메테인설폰산 3- sec - 부틸카밤오일 -3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-2,2- 다이메틸 -프로필 에스테르
Figure 112007078614232-PCT00013
질소 분위기하에 0℃에서 피리딘(10ml)중 2개의 N-sec-부틸-2-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4-하이드록시-3,3-다이메틸-부티르아마이드 부분입체 이성체(1.63g, 4.38mmol)로 이루어진 교반중인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.75g, 6.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간동안 저온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고, 1N 수성 염산 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여서(수조 온도는 23℃ 이상 상승시키지 않는다) 포움 1.892g을 제공하였다; HPLC UV 순도: 99.3%(2개 부분입체 이성체).
D 단계: 고리 폐쇄
(3R,S)-(+)-4-(1- sec -부틸-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴의 제조방법
Figure 112007078614232-PCT00014
질소 분위기하에 주변 온도에서 테트라하이드로푸란(10ml)중 메테인설폰산 3-sec-부틸카밤오일-3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-2,2-다이메틸-프로필 에스테르 부분입체 이성체(1.89g, 4.2mmol)의 혼합물로 이루어진 교반중인 용액에 60% 수소화나트륨 광유 분산액(0.34g, 8.4mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 염화 암모늄으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 유기 용액을 진공에서 농축하여서 2개의 부분입체 이성체로 이루어진 점성의 잔기 1.47g을 제공하였다; HPLC UV 순도: 92%(2개의 부분입체 이성체). 상기 부분입체 이성체는 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 호리즌 크로마토그래피 시스템(Biotage Horizon chromatography system); 실리카 겔 100g, 바이오타지 40+M 실리카 카트리지)에 의해 분리하였다. 일정 구배(3204ml상에서 100% 헥세인 내지 30% 에틸 아세테이트)로 용리시켜서 부분입체 이성체: (3R,S)-(+)-4-(1-sec-부틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 완전히 분리하였다.
0.365g; [α]58924℃=+238°(다이클로로메테인중); C18H21F3N2O2에 대한 미시분석:%C(이론치/실측치) 61.01/60.81, %H 5.97/6.06, %N 7.91/7.66, %F 16.08/16.25
실시예 2
본 실시예는 또한 실시예 1의 생성물인 (3R,S)-(+)-4-(1-sec-부틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴의 제조방법을 예시한 것이다.
A 단계: 에테르 형성
(±)-4-(4,4- 다이메틸 -2-옥소- 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 -벤조니트릴의 제조방법
고체 NaH(60중량% 광유 분산액, 13.80g, 345mmol)을 35분에 걸쳐 여러 번에 걸쳐 N2 분위기하에서 무수 테트라하이드로푸란("THF") 600ml중 (±)-판토락톤(42.90g, 330mmol)의 저온(0 내지 5℃) 용액에 첨가하였다. 2시간동안 0 내지 5℃에서 교반한 후에 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(56.73g, 300mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 20 내지 25℃로 가온하고, 이후에 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 500ml의 포화 수송 NH4Cl으로 급냉시켰다. 상기 상을 분리시키고, 수성상을 메틸 3급부틸 에테르 "MTBE"(2 x 400ml)으로 추출하였다. 유기상을 진공(40 내지 45℃)하에서 "습윤" 베이지색 고체가 되도록 농축시켰다. 에탄올(300ml)을 첨가하고, 슬러리를 진공에서 다시 "보다 건조한(drier)" 베이지색 고체가 되도록 농축시켰다. 이 고체를 EtOH 500ml와 합하고, 70 내지 75℃로 가열하였다. 약간 탁한 고온 용액을 여과하고, 여액을 20 내지 25℃로 냉각하고(침전이 신속하게 발생한다), 16시간동안 교반하였다. 슬러리를 얼음/수조에서 2시간동안 냉각하였다. 저온 슬러리를 여과하고, 고체를 저온의 EtOH 200ml로 세척하고, 이어서 헵테인 200ml로 세척하였다. 흡입(suction)에 의해 백색 과립형 고체를 2시간동안 건조시켰다.
B 단계: 아마이드화
N- sec -부틸-2-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸펜옥시 )-4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 - 부티르아마이드의 제조방법
(±)-4-(4,4-다이메틸-2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(66.00g, 221mmol)을 무수 THF 330ml 및 (S)-(+)-2-부틸아민(총 64.5g, 882mmol)와 합치고, 반응 혼합물을 밀봉 용기중에서 124시간동안 40 내지 60℃로 가열하였다. 호박색 용액을 진공(35 내지 40℃)하에 호박색 고무(gum)가 되도록 농축시켰다. 고무를 에틸 아세테이트"EtOAc" 500ml에 재용해시키고, 다시 농축시켰다. 고무를 "EtOAc" 500ml에 재용해시키고, 실리카 패드에 통과시켰다. 실리카를 EtOAc 500ml로 세척하고, 합한 여액을 진공하에 옅은 호박색 고무로 농축시켰다.
C 단계: 치환 반응
메테인 설폰산 3- sec - 부틸카밤오일 -3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸펜옥시 )-2,2- 다이메틸프로필 에스테르의 제조방법
메테인설폰일 클로라이드(36.45g, 318mmol)를 피리딘 200ml중 N-sec-부틸-2-(4-시아노-3-트리플루오로메틸펜옥시)-4-하이드록시-3,3-다이메틸-부티르아마이드(5, 79.0g, 212mmol)의 저온(0 내지 5℃) 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 800ml에 의해 급냉시키고, CH2Cl2 1000ml로 추출하였다. 유기상을 2N 수성 HCl(3 x 300ml)으로 세척하고, 이어서 1/2 포화된 수성 NaCl(3 x 300ml)으로 세척하였다. 유기물을 진 공(35 내지 40℃)하에 호박색 고무가 되도록 농축시켰다.
D 단계: 고리 폐쇄
(3R,S)-(+)-4-(1- sec -부틸-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸벤조니트릴의 제조방법
N2 분위기하에 무수 THF 400ml중 메테인설폰산 3-sec-부틸카밤오일-3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸펜옥시)-2,2-다이메틸프로필 에스테르(104g, 208mmol)의 저온(0 내지 5℃) 용액에 고체 NaH(60중량% 광유 분산액, 16.6g, 416mmol)를 여러번에 나누어 25분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 가온시키고, 이어서 상기 온도에서 90시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저온(5 내지 10℃)의 포화 수성 NH4Cl 500ml에 첨가하여서 급냉시켰다. 상기 상들을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트("EtOAc")(2 x 500ml)로 추출하였다. 옅은 황색 유기상을 진공(40 내지 45℃)하에서 오렌지-황색 오일/고무(83g)가 될 때까지 농축시켰다. 조도의 생성물을 대규모 실리카 겔(230 내지 400메시) 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)로 정제하고, 이어서 결정화(EtOAc/헵테인)하였다. 목적하는 순수한 부분입체 이성체를 백색 과립형 고체로서 단리시켰다.
MS+: 355.m.p. 102 내지 102℃. 선광도[α]589 25=+180.10(메탄올중)
원소분석 결과: 실측치(이론치): C, 61.03(61.01); H, 6.02(5.97); N, 7.88(7.91); F, 15.98(16.08). HPLC 분석: 키랄 순도: 100%.
실시예 3
실시예 3은 반응식 I에서 전술한 합성 경로의 또 다른 예를 나타낸다. 이는 구체적으로는 R1이 수소인 화합물을 생성시키는 E 단계의 탈보호 반응을 예시한다. 이어지는 실시예는 또한 락탐의 질소원자상에 상이한 작용기(즉, R1)를 놓기 위하여 E 단계의 선택적인 작용화 반응이 실시될 수 있는 방법을 증명한다. 본 실시예는 또한 그 구조식이 하기에 기재된 바와 같은 (+)-4-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 제조방법을 예시한다:
Figure 112007078614232-PCT00015
A 단계: 에테르 형성
(±)-4-(4,4- 다이메틸 -2-옥소- 테트라하이드로 -푸란-3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 -벤조니트릴의 제조방법
Figure 112007078614232-PCT00016
질소 분위기하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(625ml)중 (R)-(-)-판토락톤(44.7g, 336mmol)으로 이루어진 교반중인 용액에 60% 수소화나트륨 광유 분산액(14.1g, 352mmol)을 여러 번에 나누어 직접 첨가하였다. 수소 기체 방출이 완료될 때에 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 고체(59.0g, 312mmol)를 직접 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 주변 온도까지 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(500ml)으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이 트(800ml)로 추출하고, 상기 층들을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 베이지색 고체 99.83g을 제공하였다. 고체를 무수 에탄올(300ml)로부터 재결정하여서 회색을 띤 백색 결정질 고체 81.56g을 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00017
B 단계: 아마이드화
2-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-N-(2,4- 다이메톡시 -벤질)-4- 하이드록시 -3,3-다 이 메틸- 부티르아마이드의 제조방법
Figure 112007078614232-PCT00018
(±)-4-(4,4-다이메틸-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(81.55g, 272.5mmol), 2,4-다이메톡시벤질아민(50.40g, 295.4mmol) 및 메탄올(300ml)로 이루어진 현탁액을 주변 온도에서 질소 분위기하에 밤새 교반하였다. 현탁액이 투명한 용액으로 되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여서 탁한 오렌지색 오일(145g)을 제공하였다. 상기 오일을 증기 욕위에서 서서히 끓이면서 다이에틸 에테르(500ml)에 의해 분쇄(trituration)하였다. 고체가 서서히 형성되기 시작할 때 플라스크를 증기 욕으로부터 제거하였다. 오일을 스패튤라로 긁어서 고체 형성을 촉진시키고, 이 고체를 진공 여과에 의해 수거하여서 회색을 띤 백색 무정형 고체 107.25g을 제공하였다. 모액을 진공에서 농축하여서 조도의 적갈색 오일 28.35g을 제공하였다. 상기 오일을 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 65i 330g 실리카 카트리지를 갖춘 이스코(Isco) 분취기)로 정제하였다. 일정 구배(1시간 12분동안 98:2 v/v 헥세인-에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트, 18 x 150mm 튜브, 각각을 30초후에 27ml 표시선까지 채움)로 용리하여서 연한 황색 고체 20g을 수득하였다. 상기 물질을 다이에틸 에테르로부터 재결정하여서 백색 결정질 고체 9.659g을 수득하였다.
Figure 112007078614232-PCT00019
C 단계: 치환 반응
메테인설폰산 3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-3-(2,4- 다이메톡시 - 벤질카 밤오일)-2,2- 다이메틸 -프로필 에스테르의 제조방법
Figure 112007078614232-PCT00020
질소 분위기하에 0℃로 냉각된 피리딘(160ml)중 2-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-N-(2,4-다이메톡시-벤질)-4-하이드록시-3,3-다이메틸-부티르아마이드(116.42g, 250mmol)로 이루어진 투명한 무색 용액에 메테인설폰일 클로라이드(30.2g, 262mmol)를 첨가하였다. 메테인설폰일 클로라이드를 첨가한지 5분이내 에 혼합물은 침전물에 의해 탁한 황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 1시간 20분동안 저온에서 교반하였다. 이어서, 반응 플라스크를 40℃로 가온된 수조 상의 회전 증발기상에 놓고, 고 진공을 가하였다. 회전 2시간후에 무시해도 좋을 부피의 피리딘을 증류에 의해 제거하고, 수조 온도를 54℃까지 올렸다. 용액이 보다 진한 오렌지색으로 변하고 짙은 오렌지색 오일을 생성할 때 피리딘을 증류에 의해 제거하였다. 분해를 피하기 위하여, 플라스크를 제거하고, 내용물을 다이클로로메테인(1500ml)와 2N 수성 염산(500ml) 사이에서 분배시켰다. 분리되지 않은 수성(상부) 층을 pH 시험지로 시험하여서 pH 4임을 보였다. 진한 수성 염산(10ml)을 2상 혼합물에 첨가함으로써 수성 상을 pH 0으로 산성화시켰다. 상기 층을 분리하고, 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 여과하였다. 투명한 오렌지색 여액을 함유한 진공 플라스크를 마개로 덮고, 주변 온도에서 3일동안 방치하였다. 상기 용액이 암적색으로 변하였다. 상기 용액의 박층 크로마토그래피 분석(용매 시스템: 1:1 v/v 헥세인-에틸 아세테이트)은 기준선(Rf=0) 화합물 및 2개의 보다 높은 Rf 화합물과 함께 목적하는 물질이 다량 존재함을 나타내었다. 상기 용액을 수조 온도를 35℃로 유지하면서 진공에서 농축하여서 적색 포움 159g을 수득하였다.
Figure 112007078614232-PCT00021
D 단계: 고리 폐쇄
4-[1-(2,4- 다이메톡시 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴의 제조방법
Figure 112007078614232-PCT00022
질소하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(700ml)중 메테인설폰산 3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-3-(2,4-다이메톡시-벤질카밤오일)-2,2-다이메틸-프로필 에스테르(35g, 64mmol)로 이루어진 교반중인 용액에 수소화나트륨 광유 분산액(14.7g, 366mmol)을 첨가하였다. 수소 기체 방출이 거의 완료된 후에(반응 시간은 약 5분), 반응 혼합물을 질량 분석기에 의해 분석하여서 목적하는 질량을 갖는 생성물의 존재 및 출발 물질의 질량을 갖는 화합물의 존재를 나타내었다. 수소화나트륨의 또 다른 분액(8g)을 첨가하고, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에 의해 냉각시키고, 포화 수성 염화 암모늄으로 서서히 급냉시켰다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2상 혼합물을 밤새 서서히 교반하였다. 상기 층들을 분리시키고, 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축하여서 적색을 띤 점성 오일 35g을 생성하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(이스코 폭시(Isco Foxy) 분취기상에서 바이오타지 65i 330g 실리카 카트리지)에 의해 정제하였다. 일정 구배(1시간 48분동안 100% 헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트)로 용리하여서 투명한 유리 30.1g을 제공하였다. 생성물을 증기욕위의 비등하는 다이에틸 에테르에 용해시키고, 투명한 용액을 4일동 안 냉장고에서 냉각시켰다. 빛나는 백색 결정질 고체가 용액으로부터 형성되었고, 진공 여과에 의해 수거하였다(15g). 여액 부피를 증기욕상에서 줄이고, 제 1 노두(crop)로부터의 일부 결정으로 씨딩(seeding)한 후에 용액을 밤새 냉각시켰다. 백색 결정질 고체의 제 2 노두를 얻고 진공 여과에 의해 수거하였다. 이 결정을 제 1 배치(batch)의 결정과 합하여서 백색 결정질 고체 23.2g을 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00023
E 단계: 탈보호 반응
4-(4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴의 제조방법
Figure 112007078614232-PCT00024
트리플루오로아세트산(250ml)과 트리에틸실레인(20g, 169mmol, 3당량)중 4-[1-(2,4-다이메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(25g, 56mmol)의 용액을 밤새 서서히 환류하였다. 반응을 주변 온도까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여서 지성 잔류물을 제공하였다. 조도의 생성물을 다이클로로메테인에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여서 암보라색 지성 잔류물을 제공하였다. 생성물을 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 일정 구배(1시간 12분동안 100% 헥세인으로부터 3:2 v/v 에틸 아세테이트-헥세인; 펌프 속도: 1ml/분)로 용리하여서 회색을 띤 백색 분말을 제공하였다. 증기욕상에서 다이에틸 에테르에 의해 분쇄하여서 백색 분말 14.6g을 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00025
F 단계: 키랄 분리
(+)-4-(4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴의 제조방법
상기 E 단계에서 생성된 (±)-4-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 거울상 이성체를 키랄 HPLC(키라셀(Chiracel) AD, 250x4.6mm; 이동상: 8:2 헥세인-이소프로판올; 유속:15ml/분)에 의해 분리하였다. MS(APCI, M+1)299.1
HPLC: 키라셀 AD, 250x21mm, 80/20 헥세인/IPA, 254nm, 유속=0.8ml/분, 주입 부피=10㎕, 16.720분, 100%
[α]:+272℃(CHCl3)
실시예 4
본 실시예는 반응식 I에서 E 단계인 선택적 작용화 반응중 하나를 예시한다. 이는 락탐의 질소 원자상에 알킬 결합을 놓는 것을 예시한다. 이는 또한 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-1-프로필-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 제조방법을 예시한다.
Figure 112007078614232-PCT00026
질소 분위기하에 주변 온도에서 테트라하이드로푸란(2ml)중 상기 실시예 3에서 생성된 바와 같은 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(0.232g, 0.78mmol)로 이루어진 교반중인 용액에 60% 수소화나트륨 광유 분산액(0.037g, 0.93mmol)을 직접 첨가하였다. 수소 기체 방출이 완료될 때에 1-브로모프로페인(85㎕, 0.93mmol)을 직접 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 상기 층들을 분리하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여서 오일을 제공하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피(10 내지 75%, EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여서 투명한 무색 오일 0.138g을 제공하였다;
MS(APCI, M+1) 341.2
LCMS: 50 내지 2% H2O, 214nm, 3.187분, 100%
실시예 4A와 4B
4-(4,4-다이메틸-2-옥소-1-프로필-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸- 벤조니트릴(즉, 후속 실험에서 생성되는 실시예 4의 생성물과 동일한 화합물)을 키랄 HPLC(키라셀 AD, 80:20 헥세인/에탄올, 254nm, 유속=15ml/분, 체류 시간 E1=8.755분, E2=22.12분, 희석제=에탄올)을 사용하여 개별 거울상 이성체로 분리하였다.
실시예 4A
(+)-4-(1-프로필-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 -벤조니트릴( E2 )
Figure 112007078614232-PCT00027
생성물의 물성, 스펙트럼 및 순도 데이터
Figure 112007078614232-PCT00028
LC/MS: 파장(순도%) 214nm(100%), 254nm(100%), 280nm(100%); 체류 시간: 2.918분; 이동상: 3.5분후 50 내지 2% H2O, 정지 0.5분, 실행시간 4분; 정지상: 펜오메넥스 데벨로실 콤비 RP3 50x4.6mm 컬럼; 45℃.
실시예 4B
(-)-4-(1-프로필-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 -벤 조니트릴( E1 )
Figure 112007078614232-PCT00029
생성물의 물성, 스펙트럼 및 순도 데이터
Figure 112007078614232-PCT00030
LC/MS: 파장(순도%) 214nm(99.8%), 254nm(100%), 280nm(100%); 체류 시간: 2.887분; 이동상: 3.5분후 50 내지 2% H2O, 정지 0.5분, 실행시간 4분; 정지상: 펜오메넥스 데벨로실 콤비 RP3 50x4.6mm 컬럼; 45℃.
실시예 5
4-(1-벤질-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 출발 물질로서 벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 5의 생성물을 제조하였다; 키랄 분리를 실시하지 않았다.
Figure 112007078614232-PCT00031
실시예 6
(+)-4-(1-벤질-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조 니트릴
실시예 5의 생성물을 키랄 분리하여서 실시예 6의 생성물을 제조하였다.
MS(APCI, M+1)389.2
HPLC: 키라셀 OD, 250x21mm, 80/20 헥세인:EtOH, 254nm, 유속=0.8ml/분, 주입 부피 = 10㎕, 8.434분, 100%
[α]:+219℃(CHCl3)
실시예 7
4-[1-(4- 메톡시 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 출발 물질로서 4-메톡시벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 7의 생성물을 제조하였다; 키랄 분리를 실시하지 않았다.
Figure 112007078614232-PCT00032
실시예 8
4-[1-(4- 하이드록시 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
삼브롬화붕소(3당량)를 4-[1-(4-메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(220mg, 다이클로로메테인중 1당량, 즉, 실시예 7의 생성물)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 반응을 점차 주변 온도까지 밤새 가온하였다. 물을 조심스럽게 반응에 첨가하고, 생성물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하며, 농축하였다. 조도의 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(실시예 8의 절차를 이후에는 "탈메틸화 반응(demethylation)"이라 한다).
Figure 112007078614232-PCT00033
실시예 9
4-[1-(4- 하이드록시 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
실시예 8의 생성물을 키랄 분리하여서 실시예 9의 생성물을 제조하였다.
MS(APCI, M+1)405.1
HPLC: 키라셀 OD, 250x21mm, 80/20 헥세인:EtOH, 254nm, 유속=0.8ml/분, 주입 부피 = 10㎕, 13.359분, 99.8%
[α]:+216℃(CHCl3)
실시예 10
4-[1-(2- 메톡시 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 출발 물질로서 2-메톡시벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 10의 생성물을 제조하였다; 키랄 분리를 실시하지 않았다.
Figure 112007078614232-PCT00034
실시예 11
4-[1-(2- 하이드록시 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
실시예 10의 생성물을 실시예 8에 기재된 바와 유사하게 탈메틸화 반응시켜서 실시예 11의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00035
실시예 12
4-[1-(3- 메톡시 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
E 단계의 작용화 반응에서 1-(3-메톡시벤질)브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사하게 실시예 12의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00036
실시예 13
4-[1-(3- 하이드록시 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
실시예 12의 생성물을 실시예 8에 기재된 바와 유사하게 탈메틸화 반응시켜서 실시예 13의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00037
실시예 14
(+)-4-[1-(3- 하이드록시 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
실시예 13의 생성물을 키랄 HPLC 분리하여서 실시예 14의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00038
LC/MS: 파장(순도%) 214nm(100%), 254nm(100%), 280nm(100%); 체류 시간: 2.485분; 이동상: 3.5분후 50 내지 2% H2O, 정지 0.5분, 실행시간 4분; 정지상: 펜오메넥스 데벨로실 콤비 RP3 50x4.6mm 컬럼; 45℃.
실시예 15
4-[1-(2- 플루오로 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
D 단계에서 출발 물질로서 3-플루오로벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 15의 생성물을 제조하였다; 키랄 분리를 실시하지 않았다.
Figure 112007078614232-PCT00039
실시예 16
4-[1-(2- 플루오로 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 출발 물질로서 2-플루오로벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 15의 생성물을 제조하였다; 키랄 분리를 실시하지 않았다.
Figure 112007078614232-PCT00040
실시예 17
4-[1-(4- 플루오로 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 출발 물질로서 4-플루오로벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 17의 생성물을 제조하였다; 키랄 분리를 실시하지 않았다.
Figure 112007078614232-PCT00041
실시예 18
4-[1-(3,5- 다이하이드록시 -벤질)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 출발 물질로서 3,5-다이메틸벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 18의 생성물을 제조하였다; 키랄 분리를 실시하지 않았다.
Figure 112007078614232-PCT00042
실시예 19
4-(1-부틸-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트 릴
E 단계의 작용화 반응에서 출발 물질로서 1-브로모부테인을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사하게 실시예 19의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00043
실시예 20
(+)-4-(1-부틸-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
D 단계에서 출발 물질중 하나로서 n-부틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 20의 생성물을 제조하였다. 키랄 HPLC를 사용하여 거울상 이성체를 분리하였다.
Figure 112007078614232-PCT00044
LCMS: 파장(순도%) 214nm(100%), 254nm(100%), 280nm(100%); 체류 시간: 3.245분; 이동상: 3.5분후 50 내지 2% H2O, 정지 0.5분, 실행시간 4분; 정지상: 펜오메넥스 데벨로실 콤비 RP3 50x4.6mm 컬럼; 45℃.
LCMS: 50 내지 2% H2O, 214nm, 3.242분, 100%
실시예 21
4-(1-에틸-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
E 단계의 작용화 반응에서 출발 물질로서 1-브로모에테인을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사하게 실시예 21의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00045
실시예 22
(±)-4-[4,4- 다이메틸 -1-(4- 메틸설판일 -벤질)-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 출발 물질로서 4-메틸설판일-벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 22의 생성물을 제조하였다; 입체 이성체 분리를 실시하지 않았다.
Figure 112007078614232-PCT00046
실시예 23
(+)-4-{1-[1-(3- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 }-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 출발 물질로서 1-(3-메톡시-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 23의 생성물을 제조하였다. 클로로포름으로 추적(chase)하여서 투명한 무색 오일을 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00047
실시예 24
(+)-4-{1-[1-(3- 하이드록시 - 페닐 )-에틸]-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 }-2-트 리플루오로메 틸- 벤조니트릴
다이클로로메테인중 (+)-4-{1-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(0.456g, 실시예 23의 생성물)을 용해시킴으로써 실시예 24의 생성물을 제조하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 -10℃까지 냉각시키고, 다이클로로메테인 용액중 1.0M 삼브롬화 붕소 3ml를 첨가하였다. 15분후에 반응을 메탄올에 의해 급냉시키고, 진공에서 건고 상태로 감소시켰다. 생성된 잔기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수에 의해 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여서 백색 고체 0.633g을 제공하였다. 생성물을 에탄올로부터 재결정하여서 백색 미정질 고체 0.1122g을 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00048
실시예 25
(±)-3-[3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1-일 메 틸]-벤조산 메틸 에스테르
출발 물질로서 B 단계에서 3-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 25의 생성물을 제조하였다. 입체 이성체의 분리는 실시하지 않았다.
Figure 112007078614232-PCT00049
실시예 26
3-[3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메 틸 ]-벤조산
실시예 25에서 수득된 화합물인 (±)-3-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.128g, 0.29mmol)을 THF 4ml에 용해시키고, 1M NaOH 1.0ml를 첨가하였다. 반응물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 pH 약 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 다이에틸 에테르에 의해 분쇄하고, 여과하여서 백색 고체의 카복실산(0.105g, 85%)을 수득하였다.
Figure 112007078614232-PCT00050
실시예 27
5-[3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 ]-푸란-2- 카복실산 이소프로필 에스테르
실시예 29에서 수득된 화합물인 5-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(0.461g, 1.024mmol)을 THF 5ml에 용해시키고, 1M NaOH 1.5ml를 첨가하였다. 반응물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 pH 약 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여서, 카복실산인 5-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-푸란 -2-카복실산을 백색 고체(0.417g)로서 수득하였다.
상기로부터 수득한 산(0.179g, 0.42mmol)을 이소프로판올 7ml에 현탁시키고, 진한 황산 1방울을 적가하였다. 반응물을 48시간동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 주변 온도까지 냉각시키고, 이 때에 침전물이 형성되었다. 반응물을 진공에서 농축시켜서 백색 고체를 제공하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N NaOH(출발물질인 산 제거를 위함), 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 고체를 에탄올로부터 재결정하고, 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여서 5-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-푸란-2-카복실산 이소프로필 에스테르 150mg를 수득하였다.
Figure 112007078614232-PCT00051
실시예 28 내지 67
Figure 112007078614232-PCT00052
조합 화학(combinatorial chemistry)에 의해 실시예 28 내지 67을 제조하였다. 전술한 바와 같이, 락탐의 질소원자상에 각종 작용기(즉, R1)를 위치시키기 위하여 공통된 출발물질인 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(실시예 3의 생성물)을 일련의 작용화 반응을 시켰다. 이들 반응을 하기 방식으로 실시하였다.
주변 온도에서 DMF(1ml) 및 NaI(10mg, 0.07mmol)중 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(실시예 3의 생성물, 60mg, 0.2mmol)의 교반중인 0.2M 용액에 DMF 0.5ml중 60% 수소화나트륨 광유 분산액(8mg, 0.20mmol)을 첨가하였다. 수소 기체 방출이 완료될 때, DMF(0.2mmol, 0.5ml/반응)중 알킬 브롬화물 또는 염화물(목적하는 R1 치환기에 상응)의 0.4M 용액을 첨가하였다. 반응물을 마개로 막고(capping) 밤새 주변 온도로 진탕기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 0.5ml 및 세공성(MP) 토스산(tosic acid) 60mg로 급냉시켰다. 반응물을 마개로 막고, 30분 이상동안 진탕기에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축하고 HPLC로 정제하였다.
LCMS(x): 하기에 기재된 방법중 하나에 의해 하기에 기재된 분석을 실시하였다:
(1) 엑스테라(Xterra)-페닐, 100mm x 3mm, 5μ, 2분동안 95/5 내지 2/98 H2O + 0.5% 포름산/ACN + 0.5% 포름산, 정지 2.0분, 주입 부피: 5㎕
(2) YMC C8, 100mm x 3mm, 3μ, 3.0분동안 70/30 내지 2/98 H2O + 10mM NH4OH/ACN + 0.5% 포름산, 정지 2.0분, 주입 부피: 5㎕
(3) 아틀란티스 dC18, 5cm x 4.6mm, 3μ, 3.5분동안 90/10 내지 2/98 H2O + 0.5% 포름산/ACN + 0.5% 포름산, 정지 1.5분, 주입 부피: 20㎕
샘플 제제: 900㎕ 1:1 ACN/H2O
(4) 아틀란티스 dC18, 5cm x 4.6mm, 3μ, 2.5분동안 80/20 내지 2/98 H2O + 0.5% 포름산/ACN + 0.5% 포름산, 정지 2.5분, 주입 부피: 10㎕
샘플 제제: 900㎕ 1:1 ACN/H2O
(5) 선파이어(Sunfire) C18, 19 x 100mm 5um, 유속 30ml/분; 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물, 정지 1분; 6.5분동안 0.1% 포름산을 갖는 100% 아세토니트릴로의 구배, 정지 4분
(6) 엑스테라-페닐, 100mm x 3mm, 5μ, 6.50분동안 95/5 내지 15/85 H2O + 0.5% 포름산/ACN + 0.5% 포름산, 정지 1.5분, 주입 부피: 5㎕
(7) 아틀란티스 dC18, 5cm x 4.6mm, 3μ, 3.5분동안 90/10 내지 2/98 H2O + 0.5% 포름산/ACN + 0.5% 포름산, 정지 1.5분, 주입 부피: 10㎕
샘플 제제: 900㎕ 1:1 ACN/H2O
실시예 구조식 명칭 LCms
28
Figure 112007078614232-PCT00053
 5-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 LCMS(1): 2.65분, 97.8%, 436.1
29
Figure 112007078614232-PCT00054
 5-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 LCMS(1): 2.72분, 98.7%, 450.1
30
Figure 112007078614232-PCT00055
 2-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르 LCMS(1): 2.57분, 98.9%, 453
31
Figure 112007078614232-PCT00056
 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-1-펜틸-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(1): 2.78분, 100%, 368.1
32
Figure 112007078614232-PCT00057
 4-(1-시클로프로필메틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(1): 2.76분, 100%, 352.1
33
Figure 112007078614232-PCT00058
 4-[1-(2-에틸-부틸)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(1): 2.85분, 100%, 382.1
34
Figure 112007078614232-PCT00059
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(1): 2.83분, 100%, 456.1
35
Figure 112007078614232-PCT00060
 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 2.67분, 97.2%, 389.1
36
Figure 112007078614232-PCT00061
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(4-트리플루오로메틸설판일-벤질)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.7분, 100%, 488.1
37
Figure 112007078614232-PCT00062
 4-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르 MS(APCI, M+1) 447.1 LCMS: 50-2% H2O, 214nm, 3.169분, 100%
38
Figure 112007078614232-PCT00063
 4-(1-벤조티아졸-2-일메틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.48분, 100%, 471.1
39
Figure 112007078614232-PCT00064
 4-(1-벤조[1,2,5]티아다이아졸-5-일메틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.27분, 100%, 446.1
40
Figure 112007078614232-PCT00065
 4-(1-벤조티아졸-2-일메틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.25분, 99.1%, 445.1
41
Figure 112007078614232-PCT00066
 4-(1-벤조[1,2,5]티아다이아졸-4-일메틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.28분, 100%, 446.1
42
Figure 112007078614232-PCT00067
 4-[1-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.37분, 98.1%, 454.1
43
Figure 112007078614232-PCT00068
 4-{4,4-다이메틸-1-[3-(4-메틸-벤질)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.43분, 99.4%, 484.1
44
Figure 112007078614232-PCT00069
 4-[1-(4-메테인설폰일벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 2.87분, 98.4%, 466.1
45
Figure 112007078614232-PCT00070
 1-[1-(3-시아노-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.13분, 99.1%, 413.1
46
Figure 112007078614232-PCT00071
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(5-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.38분, 100%, 456.1
47
Figure 112007078614232-PCT00072
 4-[1-(2-시아노-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.2분, 100%, 413.1
48
Figure 112007078614232-PCT00073
 4-[1-(4-시아노-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.17분, 98.3%, 413.1
49
Figure 112007078614232-PCT00074
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 2.92분, 97.7%, 457.1
50
Figure 112007078614232-PCT00075
 4-{1-[3-(4-메톡시-벤질)-[1,2,4]-옥사다이아졸-5-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.3분, 100%, 500.1
51
Figure 112007078614232-PCT00076
 4-{1-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.25분, 98.3%, 486.1
52
Figure 112007078614232-PCT00077
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(2): 3.4분, 100%, 456.1
53
Figure 112007078614232-PCT00078
 4-(1-시클로헥실메틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(3): 4.54분, 100%, 394.1
54
Figure 112007078614232-PCT00079
 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-1-퀸올린-2-일메틸-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(3): 4.17분, 97.8%, 439.1
55
Figure 112007078614232-PCT00080
 4-[4,4-다이메틸-1-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(3): 3.71분, 94.6%, 442.1
56
Figure 112007078614232-PCT00081
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(5-페닐-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(3): 3.99분, 100%, 456.1
57
Figure 112007078614232-PCT00082
 4-(1-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-5-일메틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(3): 4.13분, 100%, 430.1
58
Figure 112007078614232-PCT00083
 2-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-푸란-3-카복실산 메틸 에스테르 LCMS(3): 4.07분, 97.1%, 436.1
59
Figure 112007078614232-PCT00084
 4-[4,4-다이메틸-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(3): 4.25분, 100%, 469.1
60
Figure 112007078614232-PCT00085
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(4-피라졸-1-일-벤질)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(3): 4.12분, 93.9%, 454.1
61
Figure 112007078614232-PCT00086
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(5-p-톨릴-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(3): 4.11분, 100%, 470.1
62
Figure 112007078614232-PCT00087
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(4): 3.04분, 100%, 455.1
63
Figure 112007078614232-PCT00088
 4-{1-[3-(4-[1,3]다이티올란-2-일-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(4): 3.62분, 93.9%, 560.1
64
Figure 112007078614232-PCT00089
 4-(1-시클로부틸메틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(3): 4.33분, 100%, 503.1
65
Figure 112007078614232-PCT00090
 4-{4,4-다이메틸-1-[4-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(4): 3.52분, 91.33%, 516.1
66
Figure 112007078614232-PCT00091
 4-{1-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(4): 3.45분, 100%, 486.1
67
Figure 112007078614232-PCT00092
 4-{4,4-다이메틸-1-[3-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
실시예 68
4-(4,4- 다이메틸 -1- 메틸설판일메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 -벤 조니트릴
Figure 112007078614232-PCT00093
E 단계에서 1-메틸설판일 클로라이드를 알킬화 반응에서 반응물로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사하게 실시예 68의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00094
실시예 69
(+)-4-[4,4- 다이메틸 -2-옥소-1-(1- 페닐 -에틸)- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 (S)-1-페닐-에틸아민을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 69의 생성물을 제조하였고, 입체 이성체의 분리를 실시하지 않았다.
Figure 112007078614232-PCT00095
실시예 70
(±)-4-{1-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 }-2-트 리플루오로메 틸- 벤조니트릴
B 단계에서 (S)-(+)-sec-부틸아민 대신에 (±)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 70의 생성물을 제조하였다. 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피(부피 기준으로 용매 시스템: 헥세인 65%, 에틸 아세테이트 35%)에 의해 부분입체 이성체 혼합물을 분리하여서 (R,R)- 및 (S,S)-거울상 이성체의 라세미 혼합물 및 (R,S)- 및 (S,R)-거울상 이성체의 라세미 혼합물을 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00096
실시예 71
(±)-4-{1-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 }-2-트 리플루오로메 틸- 벤조니트릴
Figure 112007078614232-PCT00097
(R,S- 및 S,R-거울상 이성체의 라세미 혼합물)
B 단계의 아마이드화 반응에서 1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민을 반응물중 하나로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 71의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00098
실시예 72
(±)-4-[4,4- 다이메틸 -1-(1- 메틸 -부틸)-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 (S)-(+)-sec-부틸아민 대신에 (±)-1-메틸-부틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 71의 생성물을 제조하였다. 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피(부피 기준으로한 용매 시스템: 헥세인 75%, 에틸 아세테이트 25%)에 의해 상기 생성물을 정제하여서 4가지 부분입체 이성체의 동량의 혼합물을 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00099
실시예 73 내지 94 및 99 내지 100F
Figure 112007078614232-PCT00100
실시예 73 내지 94 및 99 내지 100은 일련의 설폰아마이드, 아실, 알킬 및 티오에테르 유도체의 제조방법을 추가로 예시한다. 상기에 기재된 바와 같이, 락탐의 질소원자상에 각종 상이한 작용기(즉, R1)를 위치시키기 위하여 공통된 출발물질인 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(실시예 3의 생성물)을 작용화 반응을 시켰다. 2개의 반응 순서중 하나인 A 또는 B를 하기에 기재된 바와 같이 실시하였다.
A 방법
질소 분위기하에 THF 3ml중 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸 벤조니트릴(실시예 3의 생성물, 0.20g, 0.67mmol)의 교반중인 용액에 수소화나트륨(60% 광유 분산액, 0.030g, 0.74mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 완료된 후(약 10분), 설폰일 클로라이드(목적하는 R1 잔기에 해당)(0.094ml, 0.74mmol)를 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 상기 층들을 분리하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 호리즌 시스템, 25% EtOAc/헥세인, 12+M 컬럼)에 의해 정제하였다. 이로써, 50℃ 진공 오븐에서 밤새 건조하여서 목적하는 생성물을 제공하는 생성물을 수득하였다.
B 방법
질소 분위기하에 THF 10ml중 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(실시예 3의 생성물, 0.11g, 0.37mmol)의 -30℃ 교반중인 용액에 LiHMDS(리튬 헥사메틸 다이실릴 아마이드) 또는 NaHMDS(소듐 헥사메틸 다이실릴 아마이드)(1.0M/THF, 0.48ml, 0.48mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -30℃에서 30분동안 교반하였다. 치환된 설폰일 클로라이드(목적하는 R1 잔기에 해당함)(1.3당량)를 첨가하고, 반응물을 점진적으로 주변 온도까지 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨, 이어서는 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척하였다. 이어서, 상기 물질을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 상기 물질을 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 호리즌 시스템, EtOAc/헥세인 구배, 12+M 컬럼)에 의해 정제하였다. 이로써, 50℃ 진공 오븐에서 밤새 건조하여서 목적하는 생성물을 제공하는 생성물을 수득하였다.
실시예 구조식 명칭 방법 LCMS 데이터
73
Figure 112007078614232-PCT00101
 4-(1-벤젠설폰일-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
74
Figure 112007078614232-PCT00102
 4-[1-(3-메톡시-벤젠설폰일)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 A MS(APCI, M-1)367.1 LCMS:50-2% H2O, 214nm, 3.218분, 100%
75
Figure 112007078614232-PCT00103
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(프로페인-1-설폰일)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS(APCI, M+1):405 C17H19F3N2O4S1 미시분석 이론치 C(50.49%), H(4.74%), N(6.93%) 실측치 C(50.44%), H(4.62%), N(6.73%)
76
Figure 112007078614232-PCT00104
 4-[1-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-설폰일)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B LCMS(7): 4.20분, 98.63%, 457.0
77
Figure 112007078614232-PCT00105
 4-[1-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B LCMS(7): 3.74분, 94.51%, 456.1
78
Figure 112007078614232-PCT00106
 4-(1-에테인설폰일-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B LCMS:389 M-1 C16H17F3N2O4S1 미시분석 이론치 C(48.75%), H(4.45%), N(7.11%) 실측치 C(48.37%), H(4.18%), N(6.93%)
79
Figure 112007078614232-PCT00107
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(프로페인-2-설폰일)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS(APCI, M+1):405 C17H19F3N2O4S1 미시분석 이론치 C(50.42%), H(4.74%), N(6.92%) 실측치 C(50.19%), H(4.55%), N(6.68%)
80
Figure 112007078614232-PCT00108
 4-[1-(3-플루오로벤젠설폰일)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS(APCI, M+1):457 C17H19F3N2O4S1 미시분석 이론치 C(51.77%), H(3.66%), N(6.04%) 실측치 C(51.39%), H(3.45%), N(6.32%)
81
Figure 112007078614232-PCT00109
 4-(1-메테인설폰일-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B LCMS:10-2% H2O; 214nm, 0.859분, 100%, M+1 377.0
82
Figure 112007078614232-PCT00110
 (+)-4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(프로페인-1-설폰일)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸 벤조니트릴 B MS(APCI, M-1):403 LCMS:50-2% H2O; 214nm, 3.02분, 100%, M-1 403.0 선광도=MeOH중 +180.4°
83
Figure 112007078614232-PCT00111
 4-(1-시클로프로페인설폰일-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸 벤조니트릴 B MS(APCI, M+1):403 C17H17F3N2O4S1 미시분석 이론치 C(50.74%), H(4.26%), N(6.96%) 실측치 C(50.47%), H(4.25%), N(6.78%)
84
Figure 112007078614232-PCT00112
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(티오펜-3-설폰일)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS(APCI, M+1):445 LCMS 50-2% H2O; 214nm, 3.10분. 100%, M-1 443.0
85
Figure 112007078614232-PCT00113
 4-[4,4-다이메틸-1-(5-메틸-티오펜-2-설폰일)-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS(APCI, M+1):459 C19H17F3N2O4S2 미시분석 이론치 C(49.68%), H(3.75%), N(6.10%) 실측치 C(49.43%), H(3.62%), N(5.98%)
86
Figure 112007078614232-PCT00114
 4-[4,4-다이메틸-1-(4-메틸-티오펜-2-설폰일)-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS(APCI, M+1):459 C19H17F3N2O4S2 미시분석 이론치 C(49.78%), H(3.74%), N(6.11%) 실측치 C(49.48%), H(3.53%), N(5.97%)
87
Figure 112007078614232-PCT00115
 4-[4,4-다이메틸-1-(3-메틸-티오펜-2-설폰일)-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS(APCI, M+1):459 C19H17F3N2O4S2 미시분석 이론치 C(49.78%), H(3.74%), N(6.11%) 실측치 C(49.52%), H(3.35%), N(5.99%)
88
Figure 112007078614232-PCT00116
 4-[1-(3-시아노-벤젠설폰일)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:464 M+1 C21H16F3N3O4S1 미시분석 이론치 C(54.43%), H(3.48%), N(9.07%) 실측치 C(54.35%), H(3.22%), N(8.84%)
89
Figure 112007078614232-PCT00117
 4-[1-(2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰일)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:474 M+1 C19H18F3N3O4S2 미시분석 이론치 C(48.20%), H(3.83%), N(8.87%) 실측치 C(48.23%), H(3.53%), N(8.66%)
90
Figure 112007078614232-PCT00118
 4-[1-(부테인-1-설폰일)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:419 M+1 LCMS:50-2% H2O; 214nm, 3.36분, 100%, M-1 417.0
91
Figure 112007078614232-PCT00119
 4-[1-(2-시아노-벤젠설폰일)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:462 M-1 LCMS:50-2% H2O; 214nm, 3.17분, 100%, M-1 462.0
92
Figure 112007078614232-PCT00120
 4-[1-(2,5-다이메틸-티오펜-3-설폰일)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:473 M+1 예비 LCMS:85-0% H2O; 210-260nm, 평균 8.85분, 100%, M=472.0
93
Figure 112007078614232-PCT00121
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(티오펜-2-설폰일)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:445 M+1 C18H15F3N2O4S2 미시분석 이론치 C(48.64%), H(3.40%), N(6.30%) 실측치 C(48.62%), H(3.21%), N(6.04%)
94
Figure 112007078614232-PCT00122
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(톨루엔-2-설폰일)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:453 M+1 LCMS:50-2% H2O; 254nm, 3.51분, 97.8%, M-2 451
실시예 구조식 명칭 방법 LCMS 데이터
99
Figure 112007078614232-PCT00123
 4-(4,4-다이메틸-1-메틸설판일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:359 M+1 LCMS:50-2% H2O; 254nm, 3.02분, 96.8%
100
Figure 112007078614232-PCT00124
 4-(1-메테인설폰일-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:377 M+1 LCMS:50-2% H2O; 254nm, 2.33분, 96.2%, M-1 375 선광도=MeOH중 +179.2°
100A
Figure 112007078614232-PCT00125
 5-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-4-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-설폰일]-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 B MS:486M C20H17F3N2O7S1 미시분석 이론치 C(49.39%), H(3.52%), N(5.76%) 실측치 C(49.76%), H(3.67%), N(5.51%)
100B
Figure 112007078614232-PCT00126
 4-(4,4-다이메틸-1-메틸설판일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:359 M+1 LCMS:50-2% H2O; 254nm, 2.81분, 99.7% 선광도=MeOH중 +196.1°
100C
Figure 112007078614232-PCT00127
 4-(1-시클로프로페인설폰일-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:401 M-1 LCMS:50-2% H2O; 254nm, 2.67분, 98.8% 선광도=MeOH중 +183.5°
100D
Figure 112007078614232-PCT00128
 4-(1-메테인설폰일-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-메톡시-벤조니트릴 B MS:339 M+1 LCMS:50-2% H2O; 254nm, 1.77분, 98.3%
100E
Figure 112007078614232-PCT00129
 4-[1-(2-에틸-부티릴)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B MS:397.1 M+1, M-1 395.1 LCMS:50-2% H2O; 254nm, 14.67분, 100%
100F
Figure 112007078614232-PCT00130
 4-(1-시클로부틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 B M+1=353(rt=2.58분, LC/MS 50% 방법, 순도=93%)
실시예 95
4-[1-(3- 하이드록시 - 벤젠설폰일 )-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
실시예 74에서 수득한 화합물인 4-[1-(3-메톡시-벤젠설폰일)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(0.093g, 0.20mmol)을 실시예 8의 일반적인 탈메틸화 절차에서 기재된 바와 같이 탈메틸화하였다.
Figure 112007078614232-PCT00131
실시예 96
(+)-4-(1- 메테인설폰일 -4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
키랄 HPLC에 의해 실시예 81에서 생성된 거울상 이성체를 분해함으로써 실시예 96의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00132
실시예 97
(±)-4-{1- 벤조일 -4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 벤조니트릴 }
무수 THF(5ml)중 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(실시예 3의 생성물, 3.250mg, 0.84mmol)의 교반중인 용액에 RT(실온)에서 N2하에 NaH(40mg, 1mmol)를 첨가하였다. 15분동안 교반한 후에 벤조일 클로라이드(0.14ml, 1mmol)를 THF(1ml)중 용액으로서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에 NH4Cl(25ml) 및 에틸 아세테이트(150ml)를 첨가하였다. 분리된 유기상을 염수로 처리하고, MgSO4상에서 건조하였다. 이어서, 상기 용액을 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(소형 바이오타지 실리카 겔 컬럼, 2:1 헥세인/EA)에 의해 정제하였다. 가장 깨끗한 부분을 합쳐서 목적하는 생성물을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00133
실시예 98
4-(1- 시클로펜틸 -4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
B 단계에서 (S)-(+)-sec- 부틸아민 대신에 시클로헥실아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 실시예 98의 생성물을 제조하였다.
MS(APCI, M+1)367 LCMS: 50-2% H2O, 214nm, 3.43분, 100%
실시예 101
4-(4,4- 다이메틸 -2-옥소-1- 페닐아세틸 - 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
E 단계의 작용화 반응에서 벤조일 클로라이드를 펜에틸 클로라이드로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 97과 유사하게 실시예 101의 생성물을 제조하였다.
실시예 102
4-(1- 부티릴 -4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
E 단계의 작용화 반응에서 벤조일 클로라이드를 부티릴 클로라이드로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 97과 유사하게 실시예 102의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00135
실시예 103
(+)-4-(1- 부티릴 -4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴 (단일 거울상 이성체)
실시예 102의 생성물을 키랄 분리시켜서 실시예 103의 생성물을 생성하였다.
Figure 112007078614232-PCT00136
실시예 104
4-[1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
E 단계의 작용화 반응에서 벤조일 클로라이드를 4-시아노-벤조일 클로라이드로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 97과 유사하게 실시예 104의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00137
실시예 105
(+)-4-(1- 벤조일 -4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
실시예 97의 생성물을 키랄 분리시켜서 실시예 103의 생성물을 생성시켰다.
Figure 112007078614232-PCT00138
실시예 106
4-[1-(3,5- 다이메틸 - 이속사졸 -4-카본일)-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2-트 리플루오로메 틸- 벤조니트릴
E 단계의 작용화 반응에서 벤조일 클로라이드를 3,5-다이메틸-이속사졸-4-카본일 클로라이드로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 97과 유사하게 실시예 106의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00139
실시예 107
4-[1-(3- 시아노 - 벤조일 )-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
E 단계의 작용화 반응에서 벤조일 클로라이드를 3-시아노-벤조일 클로라이드로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 97과 유사하게 실시예 107의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00140
실시예 108
4-[4,4- 다이메틸 -2-옥소-1-(티오펜-2-카본일)- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
E 단계의 작용화 반응에서 벤조일 클로라이드를 티오펜-2-카본일 클로라이드로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 97과 유사하게 실시예 108의 생성물을 제조하였다.
Figure 112007078614232-PCT00141
실시예 109
3- 클로로 -4-[4,4- 다이메틸 -2-옥소-1-(1- 페닐 -에틸)- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]- 벤조니트릴
A 단계: 에테르 형성
0℃에서 DMF(39ml)중 (±)-판토락톤(2.8g, 21.0mmol, 알드리히(Aldrich))의 교반중인 용액에 NaH(887mg, 22.2mmol, 60% 광유 분산액)를 여러 번으로 나누어 질소 분위기하에 첨가하였다. 기체 방출이 중지된 후에 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴(3.0g, 19.3mmol, 알드리히)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도까지 19시간동안 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl으로 급냉시키고, EtOAc "에틸 아세테이트"로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고, 유기층을 추가적인 포화 수성 NH4Cl, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 백색 고체를 플래시 크로마토그래피(5% 내지 50% EtOAc/헥세인)로 정제하여서 목적하는 아릴 에테르 2.9g(56%)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00142
B 단계: 아마이드화
A 단계의 생성물(1.0g, 3.8mmol)을 THF(5ml)에 용해시키고, (S)-(-)-α-메틸벤질아민(684mg, 5.6mmol, 0.72ml)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 48시간동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NH4Cl(2x), 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(10% 내지 60% EtOAc/헥세인)로 정제하여서 2-(2-클로로-4-시아노-펜옥시)-4-하이드록시-3,3-다이메틸-N-(1-페닐-에틸)-부티르아마이드를 백색 포움(1.3g, 91%)을 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00143
C 단계: 치환
B 단계의 생성물(1.3g, 3.4mmol)을 피리딘(7.1ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 메실 클로라이드(586mg, 5.1mmol, 0.4ml)를 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 주변 온도까지 2.5시간동안 가온하였다. 반응 혼합물을 1M HCl/EtOAc(100ml, 1:1)으로 희석하였다. 상기 층들을 분리시키고, 유기층을 추가적인 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 메테인설폰산 3-(2-클로로-4-시아노-펜옥시)-2,2-다이메틸-3-(1-페닐-에틸카밤오일)-프로필 에스테르 1.5g(96%)를 무색 오일로서 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00144
D 단계: 고리 폐쇄
C 단계의 생성물(1.5g, 3.3mmol)을 주변 온도에서 질소 분위기하에 THF(32ml)에 용해시켰다. NaH(327mg, 8.2mmol, 60% 광유 분산액)를 3번에 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 6일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 급냉시키고, EtOAc으로 희석하였다. 상기 층들을 분리시키고, 유기층을 추가적인 포화 수성 NH4Cl, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 2개의 부분입체 이성체를 플래시 크로마토그래피(10% 내지 50% EtOAc/헥세인)로 분리하였다. 목적하는 부분입체 이성체는 보다 비극성인 이성체이었다. 목적하는 부분입체 이성체를 분리한 후에 상기 화합물을 RPHPLC(50:50 내지 2:98 H2O/TFA:CH3CN , 254nM)으로 추가 정제하였다. 분획물을 21:79, tR=35.3분에서 수거하였다. 상기 분획물을 농축시켜서 3-클로로-4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일옥시]-벤조니트릴을 백색 고체(440mg, 36%)로서 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00145
실시예 110
4-[4,4- 다이메틸 -2-옥소-1-(1- 페닐 -에틸)- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-2- 메톡시 - 벤조니트릴
A 단계: 에테르 형성
0℃에서 THF(65ml)중 (±)-판토락톤(2.1g, 16.0mmol, 알드리히)의 교반중인 용액에 NaH(790mg, 20.0mmol, 60% 광유 분산액)를 여러 번으로 나누어 질소 분위기하에 첨가하였다. 기체 방출이 중지된 후에 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴(2.0g, 13.0mmol, 옥크우드 프러덕츠(Oakwood Products))을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도까지 19시간동안 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl으로 급냉시키고, EtOAc으로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고, 유기층을 추가적인 포화 수성 NH4Cl, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 백색 고체를 플래시 크로마토그래피(10% 내지 60% EtOAc/헥세인)로 정제하여서 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-2-메톡시-벤조니트릴 2.7g을 백색 포움으로 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00146
B 단계: 아마이드화
A 단계의 생성물(856mg, 3.3mmol)을 THF(5ml)에 용해시키고, (S)-(-)-α-메틸벤질아민(596mg, 4.9mmol, 0.63ml)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 48시간동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NH4Cl(2x), 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(30% 내지 100% EtOAc/헥세인)로 정제하여서 2-(4-시아노-3-메톡시-펜옥시)-4-하이드록시-3,3-다이메틸-N-(1-페닐-에틸)-부티르아마이드를 백색 고체(920mg)로 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00147
C 단계: 치환
B 단계의 생성물(920mg, 2.4mmol)을 피리딘(5.1ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 메실 클로라이드(413mg, 3.6mmol, 0.28ml)를 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 주변 온도까지 2시간동안 가온하였다. 반응 혼합물을 1M HCl/EtOAc(100ml, 1:1)으로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고 유기층을 추가적인 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 메테인설폰산 3-(4-시아노-3-메톡시-펜옥시)-2,2-다이메틸-3-(1-페닐-에틸카밤오일)-프로필 에스테르 1.1g을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00148
D 단계: 고리 폐쇄
C 단계의 생성물(1.0g, 2.3mmol)을 주변 온도에서 질소 분위기하에 THF(23ml)에 용해시켰다. NaH(226mg, 5.6mmol, 60% 광유 분산액)를 3번에 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 급냉시키고, EtOAc으로 희석하였다. 상기 층들을 분리시키고, 유기층을 추가적인 포화 수성 NH4Cl, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 부분입체 이성체를 분리하지 않으면서 RPHPLC(50:50 내지 10:90 H2O/TFA:CH3CN, 254nM)으로 정제하였다. 분획물을 23:77, tR=21.0분에서 수거하였다. 상기 분획물을 농축시키고, 부분입체 이성체를 플래시 크로마토그래피(5% 내지 55% EtOAc/헥세인)로 분리하였다. 목적하는 부분입체 이성체는 보다 비극성인 이성체이었다. 분획물을 농축시켜서 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일옥시]-2-메톡시-벤조니트릴을 무색 오일(130mg)로서 제공하였다.
Figure 112007078614232-PCT00149
실시예 111 내지 127
실시예 111 내지 127은 R1이 일련의 옥사다이아졸을 나타내는 일련의 화학식 I의 화합물의 제조방법을 예시한다. 이들 화합물을 하기에 기재된 반응식에 의해 제조하였다. 제 1 화합물(하기)은 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 화합물은 이어서 브로모아세트산 에틸 에스테르(2)와 접촉하여서 1 단계에 기재된 바와 같이 락탐의 질소 원자에 아세틸 에스테르를 갖는 화합물(3)을 생성시켰다. 2 단계에서, 상기 에스테르 작용기가 제거됨으로써 유리산이 반응에 이용될 수 있게 이탈하였다. 화합물(3)의 17개의 개별 분획물을 반응 혼합물로부터 제거하고, 이들은 적절한 아실 하이드라자이드와 반응하여서 3 단계에 기재된 절차를 이용하여 화학식 I의 목적하는 옥사다이아졸 유도체를 생성하였다.
Figure 112007078614232-PCT00150
1 단계: [3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1-일]-아세트산 에틸 에스테르의 제조방법
질소 분위기하에 THF 100ml중 4-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(화합물(1), 실시예 3의 생성물, E 단계, 5.00g, 16.8mmol)의 교반중인 -78℃ 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(THF중 1M, 18.4ml, 18.4mmol) 및 브로모아세트산 에틸 에스테르(2)(2.0ml, 18.4mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 주변 온도까지 밤새 가온하였다. 물(25ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 메틸렌 클로라이드(100ml) 및 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상기 층들을 분리하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 생성물(3)을 다음 반응에서와 같이 사용하였다.
2 단계: [3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1-일]-아세트산의 제조방법
수산화나트륨(물중 50%, 10ml)을 에탄올(50ml)과 물(40ml)중 [3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-아세트산 에틸 에스테르(3)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 가온하였다. 염산(물중 37%)을 첨가함으로써 반응 혼합물의 pH를 2.0으로 조정하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여서 에탄올을 제거하였다. 잔기로부터 침전된 목적하는 생성물(3')을 여과하고 진공 오븐에서 밤새 건조하였다.
3 단계: 옥사다이아졸-조합 합성의 일반 절차
1,1-카본일다이이미다졸(1.1당량)을 아세토니트릴(40ml) 및 다이메틸포름아마이드(20ml)중 [3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-아세트산(화합물(3'), 1당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 45분동안 교반하였다. 반응 혼합물의 일정 분액을 아실 하이드라자이드(화합물(4), 0.150mmol, 1당량)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸린윰 클로라이드(3당량) 및 트리에틸아민(6당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드 및 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상기 층들을 분리하였다. 유기층을 실리카 SPE에 통과시켜 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 예비 HPLC에 의해 정제하여서 목적하는 생성물(I)을 제공하였다.
예비 LCMS: LCMS(5)에 기재된 바와 같이, 선파이어 C18 19x100ml 5um, 유속 30ml/분; 0.1% 포름산을 함유한 25% 아세토니트릴/0.1% 포름산을 함유한 물, 정지 1분, 6.5분동안 0.1% 포름산을 함유한 100% 아세토니트릴로의 구배, 정지 4분.
실시예 구조식 명칭 LCMS, MS
111
Figure 112007078614232-PCT00151
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(5-o-톨릴-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.18분, 100%, 470.4
112
Figure 112007078614232-PCT00152
 4-{1-[5-(2-하이드록시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.14분, 100%, 472.4
113
Figure 112007078614232-PCT00153
 4-{1-[5-(3-하이드록시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.14분, 100%, 472.4
114
Figure 112007078614232-PCT00154
 4-{1-[5-(4-하이드록시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.36분, 100%, 472.4
115
Figure 112007078614232-PCT00155
 4-{1-[5-(3-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.09분, 100%, 474.4
116
Figure 112007078614232-PCT00156
 4-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.09분, 100%, 472.4
117
Figure 112007078614232-PCT00157
 4-{4,4-다이메틸-1-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.02분, 100%, 476.4
118
Figure 112007078614232-PCT00158
 4-{1-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.07분, 100%, 486.4
119
Figure 112007078614232-PCT00159
 4-{1-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.02분, 100%, 486.4
120
Figure 112007078614232-PCT00160
 4-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.23분, 100%, 490.9
121
Figure 112007078614232-PCT00161
 4-{1-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 3.90분, 100%, 486.4
122
Figure 112007078614232-PCT00162
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-(5-m-톨릴-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.15분, 100%, 470.4
123
Figure 112007078614232-PCT00163
 4-{1-[5-(2,4-다이하이드록시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 3.77분, 96.7%, 488.4
124
Figure 112007078614232-PCT00164
 4-{1-[5-(3-에톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.21분, 100%, 500.5
125
Figure 112007078614232-PCT00165
 4-{1-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.21분, 100%, 490.9
126
Figure 112007078614232-PCT00166
 4-(4,4-다이메틸-1-[5-(4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 3.92분, 100%, 478.5
127
Figure 112007078614232-PCT00167
 4-{1-[5-(2-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 LCMS(5): 4.13분, 100%, 490.9
실시예 128 내지 135
실시예 128 내지 135는 또한 R1이 치환된 옥사다이아졸을 나타내는 일련의 화합물의 제조방법을 예시한다. 이들 화합물을 생성하는데 이용되는 반응 순서는 하기에 도시되어 있다:
Figure 112007078614232-PCT00168
1 단계: 2-[3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리 딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르의 제조방법
브로모아세트산 에틸 에스테르 대신에 에틸 2-브로모프로피온에이트를 사용하여 실시예 111 내지 127의 1 단계에서 이전에 기재된 바와 같이 반응을 실시하였다. 생성물(3)의 부분입체 이성체 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여서 부분입체 이성체를 RS 또는 SR 화합물이나 RR 또는 SS 화합물로서 제공하였다. RS 또는 SR 화합물을 다음 단계에서 사용하였다.
2 단계: 2-[3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 - 펜옥시 )-4,4- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1-일]-프로피온산의 제조방법
실시예 111 내지 127의 2 단계에서 이전에 기재된 바와 같이 반응을 실시하여서 산(3')을 제공하였다.
3 단계: 옥사다이아졸 합성의 일반 절차
메틸렌 클로라이드(3ml)중 2-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-펜옥시)-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산(화합물(3'), 1당량)의 용액을 1,1-카본일다이이미다졸(1.1당량)로 처리하고, 반응물을 주변 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 아실 하이드라자이드(R이 옥사다이아졸의 5-위치에서 치환기를 갖는 화합물(4), 0.150mmol, 1당량)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸린윰 클로라이드(3당량) 및 트리에틸아민(6당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드 및 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상기 층들을 분리하였다. 유기물 부분을 진공에서 농축하고 예비 HPLC에 의해 정제하여서 목적하는 생성물(I)을 제공하였다.
HPLC 순도는, (A) 80/20 아세토니트릴/물(0.1% TFA), 1ml/분, 214nM 및 254nM으로 용리시킨 250x4mm 와코실(Wakosil) C-18 컬럼, 또는 (B) 15분동안 80/20 아세토니트릴/물(0.1% TFA) 내지 90/10 아세토니트릴/물(0.1% TFA) 구배로 1ml/분, 214nM 및 254nM에서 용리시킨 150x60mm 루나(Luna) C-18 컬럼으로 결정하였다.
실시예 구조식 명칭 HPLC, MS, CHN
128
Figure 112007078614232-PCT00169
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-[1-(5-페닐-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 A 방법 5.63분, 98.2% MS(APCI) M+1=471.1
129
Figure 112007078614232-PCT00170
 4-[4,4-다이메틸-2-옥소-1-[1-(5-p-톨릴-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-피롤리딘-3-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 MS(APCI) M+1=485.1/486.1
130
Figure 112007078614232-PCT00171
 4-(1-{1-[5-(2-하이드록시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-에틸}-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 A 방법 6.11분, 95.0% MS(APCI) M+1=487.1/488.2
132
Figure 112007078614232-PCT00172
 4-(1-{1-[5-(2,4-다이하이드록시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-에틸}-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 A 방법 4.81분, 100% MS(APCI) M+1=503.1/504.1
133
Figure 112007078614232-PCT00173
 4-(1-{1-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-에틸}-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 A 방법 5.17분, 99% MS(APCI) M+1=501.1/502.3
134
Figure 112007078614232-PCT00174
 4-(1-{1-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-에틸}-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 A 방법 6.25분, 96% MS(APCI) M+1=501.1/502.2
135
Figure 112007078614232-PCT00175
 4-(1-{1-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-에틸}-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 A 방법 5.84분, 100%
실시예 136
화학식 I의 화합물은 안드로겐 수용체에 대하여 친화성을 갖는다. 이 친화성은 인간의 수용체를 사용하여 선택된 화합물에 대하여 증명되어 왔다. 하기의 상세한 설명은 상기 분석의 실시 방법에 대하여 설명한 것이다.
상이한 농도의 시험 시약 및 추적자(tracer)로서 일정한 농도의 3H-다이하이드로테스토스테론(3H-DHT)의 존재하에 또는 부재하에 배큘러바이러스(baculovirus)/Sf9 발생된 hAR 추출물상에서 경합 결합 분석을 실시하였다. 이 결합 분석 방법은 이전에 기재된 프로토콜의 변형이다(문헌[리아오(Liao S.) 등, 스테로이드 생화학 저널(J. Steroid Biochem ) 20:11-17, 1984년] 참고). 즉, 점진적으로 감소하는 농도의 화합물을 hAR 추출물(문헌[창(Chang) 등, P.N.A.S. 89권, pp5546-5950, 1992년] 참고), 수산화인회석 및 1nM 3H-DHT의 존재하에 1시간동안 4℃에서 배양하였다. 이후에, 결합되지 않은 과량의 3H-DHT를 완전히 제거하기 위하여 결합 반응물을 3회 세척하였다. hAR 결합된 3H-DHT 농도를 화합물의 존재하에(즉, 경합 결합) 측정하고, 경쟁자가 존재하지 않을 때의 결합(즉, 최대 결합) 농도와 비교하였다. hAR에 대한 화합물의 결합 친화성은 최대 결합의 1/2이 억제될 때의 화합물 농도로 표현된다. 하기 표 V은 선택된 화합물에 대하여 얻어진 결과를 제공한다(기록된 데이터는 하기에 기재된 바와 같이 다수 시험의 평균이다).
Figure 112007078614232-PCT00176
Figure 112007078614232-PCT00177
Figure 112007078614232-PCT00178
실시예 137
안드로겐 수용체에 대한 안드로겐의 효과에 길항할 수 있는 화합물의 능력을 하기에 기재한 바와 같이 전체 세포 분석에서 측정하였다.
AR 길항제 세포 분석을 위한 실험 절차
세포주:
MDA-MB453-MMTV 클론 54-19. 이 세포주는 MDA-MB453 세포 배경을 갖는 안정한 트랜스펙션(transfection)된 세포주(안드로겐 수용체를 발현하는 인간의 유방암 세포주)이다. 개똥벌레 루시페라아제 정보제공(reporter) 유전자 앞에서 ARE을 함유하는 MMTV 최소 촉진자를 첫번째로 클로닝하였다. 이어서, 연속하여 트랜스펙션 벡터 pUV120푸로(puro)내로 클로닝하였다. MDA-MB-453 세포를 트랜스펙션시키기 위하여 전기천공 방법을 사용하였다. 퓨로마이신 내성을 갖는 안정한 세포주를 선별하였다.
세포 배양 배지 및 시약:
배양 배지: DMEM(고 글루코즈, 깁코(Gibco) 제품번호 11960-044), 10% FBS 및 1% L-글루타민
플레이팅 ( plating ) 배지: DMEM(페놀 레드를 포함하지 않음), 10% 챠콜(charcoal) 처리된 하이클론(HyClone) 혈청, 1% L-글루타민
분석 배지: DMEM(페놀 레드를 포함하지 않음), 1% 챠콜 처리된 하이클론 혈청, 1% L-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신
3X 루시페라아제 완충제 : 세포용해 완충제중 2% β-머캅토에탄올, 0.6% ATP, 0.0135% 루시페린
분석 절차:
세포가 80 내지 90% 컨플루언스(confluence)에 도달할 때에 세포를 분리시키는 배양 배지에 세포를 보관하였다. 시험 화합물에 10,000세포/웰을 불투명한 96셀 배양 플레이트에 100ul/웰 플레이팅 배지로 플레이팅하고, 세포 배양물 배양기에서 37℃로 밤새 배양하였다. 조심스럽게 플레이팅 배지를 제거하고, 이어서 예비-가온된 분석 배지 80ul/웰을 첨가하고, (최종 농도) 1000nM, 200nM, 40nM, 8nM, 1.6nM 및 0.32nM인 시험 화합물을 첨가하고, 37℃에서 30분동안 배양하였다. 새롭게 제조된 DHT(최종 농도 100pM) 10ul/웰을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 17시간동안(밤새) 배양하였다. 3X 루시페라아제 완충제 50ul/웰을 첨가하고, 실온에서 5분동안 배양한 다음, 발광시료측정장치(Luminometer)에서 계수하였다. 시험 화합물 부재하에서 배경에 대하여 100pM DHT 배(fold) 유도를 100%로 표준화하고, 실험 결과를 시험 화합물에 의한 억제 비율로 표기하였다.
상기 결과를 표 III에서 하기에 기재하였다. 그 결과를 하기에 기재된 바와 같이 다수 시험의 평균으로 기록하였다(시험 횟수는 주석에 기재하였다). N.D.는 화합물이 시험되지 않았음을 나타낸다.
Figure 112007078614232-PCT00179
Figure 112007078614232-PCT00180
Figure 112007078614232-PCT00181
실시예 138
피지 생성 억제를 위한 동물 모델
루더슈미트(Luderschmidt) 등은 화합물이 피지 분비를 조절할 수 있는지를 시험하기 위한 동물 모델을 기재하였다(문헌[Arch. Derm. Res. 258, 185-191 (1977)] 참고). 상기 모델로는 귀에 피지샘을 함유하고 있는 수컷 시리안 햄스터를 사용하였다. 결합 데이터와 세포 분석 데이터를 기준으로, 상기 모델에서 스크리닝하기 위해 선별된 화합물을 선택하였다. 상기 화합물은 실시예 1, 20, 81, 82 및 109의 생성물을 포함하였다.
피지 억제 시험을 하기와 같은 방식으로 실시하였다. 9 내지 10주령된 수컷 시리안 햄스터를 실험 환경에 투입하고, 연구에 사용하기전 2주동안 환경에 순응시켰다. 각 그룹은 5마리의 동물로 구성되었고, 비히클 및 대조군도 함께 준비되었다. 투여전에 충분한 양의 각각의 화합물을 에탄올, 트랜스큐톨(transcutol) 및 프로필렌 글리콜(60/20/20%v/v/v)로 이루어진 용매 1ml에 용해시켜서 하기 표 VIII에 기재된 최종 농도가 되게 하였다.
동물에게 4주동안 1주일에 5일씩 1일 2회 국소 투약하였다. 각각의 투약량은 비히클 대조군 또는 약물 25㎕로 이루어졌다. 상기 투약량을 오른쪽 및 왼쪽 양귀의 내면에 도포하였다. 최종 투약후 약 18 내지 24시간후에 동물 전부를 죽였다. 각 동물의 오른쪽 귀를 수거하여서 피지 분석에 사용하였다.
하기 방식으로 HPLC 분석을 위해 귀를 프렙(prep)시켰다. 귀의 해부학적 "V" 마크 바로 위에서 하나의 8mm 말단 펀치 생검하여서 샘플 면적을 표준화하였다. 펀치를 벌렸다. 시험을 위해 내부 생검 표면(국소 투여가 피지샘에 직접 도포되는 부분)을 보관하고, 펀치 생검의 배면을 폐기하였다.
조직 샘플을 N2 기체로 송풍시키고, HPLC 분석때까지 -80℃에서 보관하였다. 귀 샘플 이외에, 각각의 약물과 비히클 분액(250㎕ 이상)을 HPLC 분석에서의 포함을 위해 -80℃에서 보관하였다.
조직 샘플 추출물에 대하여 HPLC 분석을 실시하였다. 조직 샘플을 용매(2,2,4-트리메틸펜테인 및 이소프로필 알코올의 4:1 혼합물) 3ml와 접촉시켰다. 혼합물을 15분동안 진탕시키고, 빛으로부터 보호하면서 실온에서 밤새 보관하였다. 다음날 아침 물 1ml을 샘플에 첨가하고 15분동안 진탕시켰다. 이어서, 샘플을 15분동안 약 1500rpm으로 원심분리하였다. 유기상(상층) 2ml을 약 1시간동안 질소하에 37℃에서 건조된 유리 바이알로 옮기고, 이어서 약 48시간동안 동결건조하였다. 이어서, 샘플을 동결건조기로부터 제거하고, 각각의 바이알을 A 용매(트리메틸펜테인/테트라하이드로푸란 99:1) 600㎕로 재구성하였다. 이어서, 샘플을 다시 마개로 닫고, 5분동안 교반(vortex)시켰다.
각각의 샘플 200㎕을 유리 삽입물 200㎕을 함유한 예비-라벨링된 200㎕들이 HPLC 바이알로 옮겼다. HPLC 바이알을 에이질런트(Agilent) 1100시리즈 HPLC 유닛용 자동시료주입기 트레이(autosampler tray)에 놓았다. 에이질런트 1100 HPLC 시스템은 자동온도조절되는 자동시료주입기, 4차 펌프, 컬럼 히터 및 A/D 인터페이스 모듈로 구성되었다. 모든 부품은 에이질런트 켐스테이션(Agilent ChemStation) 소프트웨어로 통제하였다. 와터즈 스페리소브(Waters Spherisorb) S3W 4.6x100mm 분석 컬럼을 에이질런트 컬럼 히터 유닛에 의해 30℃로 유지시켰다.
HPLC 자동 시료 주입기를 프로그래밍하여서 샘플 온도를 작동내내 20℃로 유지하였다.
각각의 샘플 10ul을 3중으로(triplicate) 컬럼에 주입하였다. 2개의 용매를 용매 구배를 위하여 사용하였다. A 용매는 트리메틸펜테인 및 테트라하이드로푸란(99:1)의 혼합물이었다. B 용매는 에틸아세테이트이었다. 이용된 구배를 하기 표에 기재하였다.
시간(분) A 용매(%) B 용매(%) 유속(ml/분)
0 99 1 2
2 96 4 2
6 60 40 2
7 5 95 2
10 5 95 2
10.1 99 1 2
세덱스(Sedex) 75 증기화 광산란 검출기(ELSD)를 3.1바아로 유지된 N2 압력 및 5씩 증가되는 45℃에서 작동시켰다. 상기 장비에 의해 얻어지는 아날로그 시그날은 에이질런트 A/D 인터페이스 모듈로 보내지고, 여기서 디지탈 결과로 전환되었다. 상기 전환은 10000mAU/볼트 설정값을 기준으로 하며, 상기 데이터 전송률은 10Hz(0.03분)으로 설정하였다. 이어서, 수득된 디지털 결과는 정점 면적(peak area)을 적분하기 위하여 에이질런트 켐스테이션 소프트로 보내었다.
HPLC 분석 결과를 하기 표 VIII에 기록하였다. 결과는 비히클 대조군과 비교하여 콜레스테롤 에스테르(CE) 및 왁스 에스테르(WE) 생성의 감소치를 기록하였다. 음값은 피지 증가를 나타내는 것인 반면, 양값은 감소를 나타낸다.
실시예 번호 CE 감소율(%) WE 감소율(%) WE와 CE의 합 시험한 농도
1 70 55 125 1%
20 83 66 149 2%
81 12 8 20 1%
82 72 57 129 1%
109 64 52 116 1%
4 76 90 166 3%
4A 76 85 161 1%
실시예 139
하기 실시예는 인간 피험자에게 사용하기에 적합한 여러 국소용 배합물의 제조방법을 예시한다.
국소 배합물 A B C D
(3R,S)-(+)-4-(1-sec-부틸-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 1% 1% 1% 1%
프로필렌 글리콜 20% 5% 5% 10%
트랜스큐톨 20%
PEG 400 15%
프로필렌 카본에이트 3%
헥실렌 클리콜 5%
물 30% 20%
에탄올 적당량 적당량 적당량 적당량
* 모든 비율은 w/v%이다.
가장 좌측 컬럼은 배합물에 존재하는 성분의 종류를 나타낸다. 이어지는 4개의 컬럼은 배합물에 있는 각각의 개별 성분의 양을 나타낸다. 빈칸은 상기 배합물이 그 성분을 포함하지 않음을 나타낸다.
배합물은 비휘발성 성분, 물 및 활성 성분의 적절량을 칭량함으로써 제조된다. 이어서, 에탄올을 첨가하여서 배합물의 목적하는 부피인 100ml에 이르게 한다. 성분을 용해시키기 위하여 필요한만큼 상기 혼합물을 교반한다.
실시예 140
실시예 4A의 화합물 및 하기에 기재된 성분을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 139의 절차를 이용하여 하기의 국소 배합물을 제조하였다.
국소 배합물 A
(+)-4-(1-프로필-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(E2) 1%
프로필렌 글리콜 10%
물 30%
에탄올 적당량
* 모든 비율은 w/v%이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007078614232-PCT00182
    상기 식에서,
    a) X1은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NO2, 할로알콕시 또는 할로알킬을 나타내고,
    b) X2는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알콕시, NO2 또는 할로알킬을 나타내며,
    c) A는 (i)
    Figure 112007078614232-PCT00183
    또는 (ii)
    Figure 112007078614232-PCT00184
    을 나타내고,
    d) n은 정수 0 또는 1을 나타내며,
    e) R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
    f) R1은 i) 수소, ii) 임의로 치환된 (C1-C12) 알킬, iii) 임의로 치환된 (C2- C12) 알켄일, iv) 임의로 치환된 (C2-C12) 알킨일, v) 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬, vi) 알킬 및 시클로알킬 잔기가 각각 임의로 치환될 수 있는 (C3-C10) 시클로알킬 (C1-C6) 알킬, vii) 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, viii) 알킬 및 아릴 잔기가 각각 임의로 치환될 수 있는 (C6-C10) 아릴 (C1-C6) 알킬, ix) 임의로 치환된 헤테로아릴, x) 헤테로아릴 및 알킬 잔기가 각각 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 (C1-C12) 알킬, xi) 임의로 치환된 헤테로시클릭, xii) 알킬 및 헤테로시클릭 잔기가 각각 치환될 수 있는 헤테로시클릭 (C1-C12) 알킬, xiii) -SO2-(CH2)t-Y1-Y2-Y1, xiv) -C(O)-(CH2)t-Y1-Y2-Y1, xv) (CH2)z-SR3, xvi) (CH2)z-OR3, xvii) (CH2)z-NR4R5, xviii) (CH2)z-COOR3, xix) (CH2)z-CONR3, xx) (CH2)z-NCOR3, xxi) (CH2)zOCOR3 및 xxii) (CH2)z-Y1-Y2-Y1로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내며,
    g) z는 1 내지 6의 정수를 나타내고,
    h) t는 0 내지 6의 정수를 나타내며,
    i) 각각의 Y1은 존재하지 않거나, (C3-C10) 시클로알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 독립적으로 나타내며, 이들은 임의로 치환될 수 있고,
    j) Y2는 a. 수소, b. 임의로 치환된 (C1-C12) 알킬, c. 임의로 치환된 (C2-C12) 알켄일, d. 임의로 치환된 (C2-C12) 알킨일, e. 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬, f. 알킬 및 시클로알킬 잔기 각각이 임의로 치환될 수 있는 (C3-C10) 시클로알킬 (C1-C6) 알킬, g. 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, h. 알킬 및 아릴 잔기 각각이 임의로 치환될 수 있는 (C6-C10) 아릴 (C1-C6) 알킬, i. 임의로 치환된 헤테로아릴, j. 헤테로아릴 및 알킬 잔기가 각각 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 (C1-C12) 알킬, k. 임의로 치환된 헤테로시클릭, l. 알킬 및 헤테로시클릭 잔기가 각각 치환될 수 있는 헤테로시클릭 (C1-C12) 알킬, m. (CH2)z-SR3, n. (CH2)z-OR3, o. (CH2)z-NR4R5, p. (CH2)z-COOR3, q. (CH2)z-CONR3, r. (CH2)z-NCOR3 및 s. (CH2)zOCOR3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내며,
    k) R3은 수소, 임의로 치환될 수 있는 (C1-C12) 알킬, 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴 및 (C6-C10) 아릴 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 이 때 알킬 및 아릴 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있고,
    l) R4는 수소, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴을 나타내며,
    m) R5는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나, 또는 R4와 R5는 인접한 질소 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X2가 수소인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X1이 트리플루오로메틸인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 (i)
    Figure 112007078614232-PCT00185
    인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    n이 0이고, 에테르 결합이 3-위치에 있으며, R2가 피롤리딘 고리의 4-위치에 결합되어 있고, R2가 다이메틸을 나타내는 화합물.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    R1이 C1-C6 저급 알킬을 나타내는 화합물.
  7. 4-(1-프로필-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴, 그의 각각의 거울상 이성체, 또는 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. (+)-4-(1-프로필-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 의약으로서의 용도.
  10. 과다 피지, 여드름, 지성 피부 또는 탈모증을 위한 약제를 제조하는데 있어서 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 호르몬 의존형 암, 양성 전립선 비대증, 여드름, 다모증(hirsutism), 과다 피지, 탈모증, 월경전증후군, 폐암, 성조숙증, 골다공증, 생식샘기능저하증, 노인성 근육량 감소 및 빈혈로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 경감시키기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용 도.
  12. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  13. 피부 도포에 적합한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 국소용 약학 배합물.
  14. 여드름, 탈모증 및 지성 피부로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 경감시키는 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 이용 방법이 구매자에게 설명되어 있으며 소매 유통용으로 포장된, 상기 화합물을 포함하는 키트(kit).
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