KR20220041136A - 항문 및 직장 질환 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

항문 및 직장 질환 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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마헤쉬 칸둘라
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셀릭스 바이오 프라이빗 리미티드
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Abstract

본 발명은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 다형체, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 전구약물, 수화물 또는 유도체에 관한 것이다. 약학 조성물은 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물을 포함하고, 항문 및 직장에 영향을 주는 질환을 치료하기 위한 상기 조성물을 사용하는 방법이 제시된다. 상기 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 국소 투여, 경점막(transmucosal) 투여, 경피 투여, 분무 또는 주사용으로, 또는 당업계에 공지된 기타 제형으로 제형화될 수 있다.

Description

항문 및 직장 질환 치료용 조성물 및 방법
우선권 주장
본원은 2019년 7월 30일 출원된 IN 201941030819를 우선권 주장하고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
기술분야
일반적으로, 본 발명은 항문 및 직장 부위에 영향을 주는 병태 및 이의 관련 합병증의 치료용 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 보다 특정하게는, 본 발명은 약학적으로 허용되는 용량의 화합물, 또는 이의 염, 결정, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 에스터, 수화물, 유도체 또는 혼합물에 의해 대상을 치료함에 관한 것이다.
항문 및 직장 질환은 항문관 및 직장에 주로 영향을 주는 광범위한 질환으로 구성된다. 항문 및 직장 질환은 치질, 농양, 누공, 치열, 항문 가려움, 프록탈지아 퓨각스(proctalgia fugax), 대변실금(FI) 및 항문직장 통증을 포함한다.
대변실금 또는 장실금은 배설물의 재발성의 제어되지 않는 경로로서, 수많은 남성 및 여성에게 영향을 주고 있고, 사회적인 낙인에 기인하여 빈번히 미흡하게 치료되고 미흡하게 진단된다. 가정에서 노령의 환자를 간호할 수 없는 친인척들에게 대변실금은 가정 간호에 환자를 받아들임에 대한 결정적인 요인이다. 대변실금은 장기 간호 시설 내의 거주자들의 45%로 다수에게 영향을 주는 것으로 예상된다.
대변실금은 척수의 부상 또는 질병, 선천적 이상, 직장과 항문의 우발적 부상, 당뇨병, 심각한 치매, 분변 매복(fecal impaction), 광범위한 염증 과정, 종양, 및 항문 괄약근의 부상으로부터 야기된다.
대변실금은 중첩되는 특징들과 함께 하기 3개의 하위 유형으로 구분될 수 있다:
(i) 수동적 변실금: 환자의 자각이 없는 스툴(stool)의 비자발적 손실로 정의된다. 이러한 유형의 변실금은 항문의 내괄약근 및 외괄약근의 약화, 신경병, 인지력 상실, 또는 반사신경 장애에 의해 야기될 수 있다. 수동적 변실금은 질 분만에 2차적인 괄약근 손상의 결과이거나 겸자-보조 분만에 기인하는 것으로 여겨진다.
(ii) 충동적 변실금: 능동적인 시도에도 불구하고 대변을 참을 수 없는 것. 이러한 유형은 일반적으로 직장 과민증 또는 직장 순응도 저하에서 나타난다. 외부 항문 괄약근의 손상은 충동적 변실금으로 나타날 수 있고, 이로 인해 용량 감소가 야기되고 빈도의 증가가 유발된다.
(iii) 대변 누출, 또는 스툴: 환자의 자각 없이 보통의 장운동 후의 누출. 이러한 유형은 역설적으로 높은 괄약근 휴식 압력 때문에 남성에게 더 흔하다. 항문 괄약근의 음색과 기능은 일반적으로 정상이지만, 진단 검사에서 대변의 불완전한 배출과 직장 감각의 손상을 발견할 수 있다.
대변실금은 복잡하기 때문에 환자별 치료계획을 수립하기 위해서는 상세한 이력과 맞춤형 진단검사가 필요하다. 대변실금의 위험 요인으로는 여성 성관계, 임신, 노동 외상, 출산 경격, 항문 주변 수술, 신경학적 원인, 비만, 흡연, 당뇨병 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 등이 있다. 설사는 승산비가 53(95% CI, 6.1-471)인 대변실금의 일반적인 가변성 위험 인자로, 긴급성과 빈도 증가에 기여한다.
급성 병리의 관리는 종종 질병의 근본적인 병리 및 증상을 다루는 것에 의존한다. 현재 항문과 직장 병태를 더 특별한 모든 유형의 대변실금 및 이와 관련된 합병증 진행을 치료하기 위한 새로운 조성물이 당업계에 필요하다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 항문 및 직장 질환 및 이의 관련 합병증 및 징후를 치료, 예방 및/또는 완화하기 위해 이를 사용하는 방법을 제시한다.
본원 전체에서,
RH는 존재하지 않거나, Cl-, Na+, 피리독신, R-리포산, 메틸 셀룰로스, 글루탐산, 아스파트산, 발프로산, 프로스타글란딘 F2a, 도파민, 모르핀, 로페라미드, b-차단제, 나트륨 발프로에이트, 코데인 포스페이트, N-아세틸 시스테인, 시스테인, 5-하이드록시트립타민, Zn+2, Mg+2, Mn+2, I-, Ag+2, Na, K, 메살라민, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포르산, 캠포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 젠티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히퓨르산, 하이드로브롬산, 이소부티르산, 젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가 3 지방산, 오메가 6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 퓨로에이트, 메틸 퓨로에이트, 에틸 퓨로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산, 아라키돈산,
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
이고;
각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
이고;
n은 0 내지 80이다.
전형적으로, 상기 조성물은 수화물, 용매화물, 유도체 또는 전구약물 형태의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 및 모이어티(moiety) [RH]-함유 화합물이고, 여기서 모이어티 [RH]는 유도체 작용성을 기반으로 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물이 양성자화/비양성자화되고 약학적으로 허용되는 염의 모이어티 [RH]가 적어도 부분적으로 이온 형태가 되도록 선택된다. 그러나, 일부 경우에서, 예컨대 환경의 pH에 따라, 상기 조성물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물 및 [RH]로 표시되는 성분의 혼합물 형태일 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제시한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체를 포함하는 조성물을 제시한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 약학적으로 허용되는 담체(불활성 비히클(vehicle) 또는 희석제 포함)를 포함하는 약학 조성물을 제시한다. 상기 조성물은 항문 및 직장 질환 및 이와 관련된 합병증의 치료에 사용될 수 있다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 존재하지 않거나,
Figure pct00008
Figure pct00009
이고;
R2는
Figure pct00010
Figure pct00011
이고;
RH는 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체가 기재된다:
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 존재하지 않거나,
Figure pct00013
이고;
R2는
Figure pct00014
Figure pct00015
이고;
RH는 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체가 기재된다:
Figure pct00016
상기 식에서,
RH는 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체가 기재된다:
Figure pct00017
상기 식에서,
RH는 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체가 기재된다:
Figure pct00018
상기 식에서,
RH는 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체가 기재된다:
Figure pct00019
상기 식에서,
R1은 존재하지 않거나,
Figure pct00020
이고;
R2는
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
이고;
RH는 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체가 기재된다:
Figure pct00024
상기 식에서,
RH는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 활성 성분으로서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 중간체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제시한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 활성 성분으로서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 중간체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체를 포함하고, 하나 이상의 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 약학 조성물을 제시한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 상기 화합물, 및 혼합물 및 본원의 조성물을 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 약학 조성물은 투여 경로에 따라 제형화될 수 있다.
일부 양상에서, 약학 화합물 및 조성물은 오래 작용하는 제어 방출 제형, 지속 방출 제형, 생체부착성 제형, 점막부착성 제형, 느린 방출 제형 및 변형 방출 제형, 또는 이들의 조합으로 제형화될 수 있다.
일부 양상에서, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 시럽, 에멀젼, 정제, 캡슐, 과립/스프링클(sprinkle) 제어 방출 정제, 코 스프레이, 드롭(drop), 에어로졸 크림, 좌제 연고, 좌제, 발포제(foam), 스프레이, 연고, 연화제, 패치, 스프레이, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 피하 주사, 마이크로에멀젼, 지질 제형, 주사가능 제형, 경피 제형, 경점막 제형 및/또는 경피 패치 등, 및 이들의 조합으로 제형화될 수 있고, 이는 당업자에 공지되어 있을 것이다.
일부 양상에서, 투여 형태는 약학 화합물 및 조성물, 및 약학적으로 허용되는 적합한 담체를 포함한다.
본원에 기재된 조성물은 몇몇 용도를 갖는다. 본원은 치료 효과량의 활성 성분으로서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 중간체, 유도체 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여함으로써, 예컨대 항문 및 직장 질환, 또는 대사적 또는 유전적 병태 또는 질환, 위장병, 만성 질병 또는 질환으로부터 징후를 나타내는 이와 관련된 합병증을 앓는 환자의 치료 방법을 제시한다.
또한, 본원은 본원에 개시된 임의의 약학 조성물을 포함하는 키트를 제시한다. 상기 키트는 항문 및 직장 질환, 구체적으로, 장실금/대변실금, 항문 통증, 항문직장 염증성 질환, 치질, 항문 사마귀, 치열, 항문직장 농양 및 항문 누공, 및 이와 관련된 합병증의 치료에 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.
예시적 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물의 예는 하기 제시되는 바와 같다:
Figure pct00025
.
각각 양태는 발명에 대한 설명에 의해, 발명을 제한함 없이 제시된다. 사실 상, 다양한 변형 및 변경이 발명의 범주 또는 교시로부터 벗어남 없이 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법에 적용될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 예컨대, 하나의 양태의 부분으로서 예시되거나 기재된 특징이 또다른 양태에 적용되어 더 추가의 양태가 창출될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 변형 및 변경, 및 이들의 등가물을 포함한다.
정의
본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 제시되는 의미를 가질 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 당업계에서 사용되는 하기 통상 용어 및 어구, 예컨대 "이성질체", "입체 이성질체", "부분입체 이성질체", "거울상 이성질체", "라세미 혼합물", "다형체", "전구약물", "환자", "대상" 또는 "숙주", "약학적으로 허용되는", "예방 또는 치료", "예측", "치료", "지속 방출", "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는", "전신 투여", "전신 투여되는", "말초 투여" 및 "말초 투여되는"은 당업자에게 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
어구 "항문 및 직장 질환/항문직장 질병"은 당업계에서 인식되어 있는 어구이고 질환, 예컨대 대변실금, 항문직장 염증성 질환, 치질, 항문 사마귀, 치열, 항문직장 농양, 항문직장 통증, 항문 누공, 및 기타 관련 질병, 또는 당업계에서 이해되는 임의의 기타 의학적 병태의 군을 포함한다. 용어 "전구약물"은 생리학적 조건하에, 본 발명의 치료 활성 제제로 전환되는 화합물을 포괄하도록 의도된 것이다. 전구약물을 제조하는 통상적인 방법은 생리학적 조건하에 가수분해되어 목적하는 분자를 나타내는 선택되는 잔기를 포함하게 하는 것이다. 다른 양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소적 활성에 의해 전환된다.
또한, 본 발명은 본원에 개시된 조성물의 전구약물, 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 고려한다.
어구 "약학적으로 허용되는 부형제 및 담체"는 당업계에서 인식되어 있고, 예컨대 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 임의의 대상 조성물을 운반 또는 운송하는데 참여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 대상 조성물의 다른 성분들과 양립가능하고 환자에게 손상을 주지 않는 기준으로 "허용되는" 것이어야 한다. 또한, 사용되는 부형제 및/또는 담체는 약학 제형에서 사용되는 비-발열성 및 비-독성의 양립가능한 물질이고 당업자에게 통상적으로 이해되는 것이다.
약학 조성물은 안정화제, 담체, 비히클, 희석제, 계면활성제, 충전제, 보습제, 흡착제, 항-부착제, 결합제, 윤활제, 글라이던트(glidant), 초 붕해제, 붕해제, 방부제, 항산화제, 용액 지연제(solution retarding agent), 흡수 촉진제, 습윤제, 흡수제, 착색제, 향미제, 수착제, 코팅제, 감미료, 완충제, 추진제(propellant) 등 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
어구 "치료 효과량"은 당업계에 인식되어 있는 용어이다. 특정 양태에서, 상기 용어는 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 유익/유해 비로 일부 목적하는 효과를 생성하는 본원에 개시된 용매화물, 수화물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 특정 양태에서, 상기 용어는 의학적 증상을 제거하거나 일정 시기 동안 감소시키는데 필요하거나 충분한 양을 지칭한다. 효과량은 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 특정 표적화된 구축물(construct), 대상의 크기, 또는 질병 또는 병태의 중증도와 같은 요인에 따라 다를 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 요하지 않고도 특정 조성물의 효과량을 경험칙적으로 결정할 수 있다.
다수의 양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 예방 또는 치료의 일부로서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물 또는 조성물의 치료 효과량으로 환자에게 충분한 양으로 전달되도록 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물 또는 조성물을 혼입할 것이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물의 목적하는 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 분비 속도, 및 대상 조성물로부터 수화물, 용매화물 및 조성물의 전달 속도에 의존할 것이다. 또한, 용량 값이 경감되어야 하는 병태의 중증도에 의해 달라질 수 있음에 유념한다. 임의의 특정 대상에 있어서, 특정한 용량 요법은 개인적인 필요, 및 투여하거나 조성물의 투여를 총괄하는 인원의 전문적인 판단에 따라 시간 경과에 걸쳐 조정되어야 한다. 전형적으로, 용량은 당업자에게 공지되어 있는 기법을 사용하여 결정될 것이다.
또한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 임의의 특정 화합물의 최적 농도 및/또는 정량 또는 양은 치료 매개변수의 변화를 수용하도록 조정될 수 있다. 이러한 치료 매개변수는 제제가 적용되는 임상적 용도, 예컨대 치료되는 부위, 환자의 유형, 예를 들어 인간 또는 비-인간, 성인 또는 아이, 및 질병 또는 병태의 성질을 포함한다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 임의의 화합물의 농도 및/또는 양은 동물, 예컨대 래트(rat)에서 적절한 분석을 사용하여 대상 물질의 농도 및/또는 양의 범위를 선별함으로써 통상적인 선별에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 공지되어 있는 방법도 국소 조직 농도, 수화물, 용매화물 또는 조성물의 확산 속도, 및 본원에 개시된 치료 제형의 투여 전 및 후의 국소 혈액 유동을 분석하는 데 이용가능하다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 예컨대 본원에 개시된 화합물이 루프(loop)에 인접하게 주사될 때, 방출되는 약물은 이의 국소 조직 농도에 비례하여 투석물에서 채집된다. 따라서, 수화물, 용매화물 또는 조성물의 확산의 진행은 수화물, 용매화물 또는 조성물의 공지되어 있는 농도을 사용하여 적합한 보정 절차에 의해 결정될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 제시된 대상 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물의 용량은 치료 조성물 또는 또는 기타 캡슐화된 물질의 혈장 농도를 참조로 하여 결정될 수 있다. 예컨대, 최대 혈장 농도(Cmax) 및 시간 0으로부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적이 사용될 수 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 임의의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 다양한 경로, 예컨대 비제한적으로 비경구, 정맥 내, 관상동맥 내, 근육 내, 복강 내, 관절 내, 동맥 내, 흉막 내, 심낭 내, 심장 내, 강 내, 동맥 내, 골수 내, 연골 내, 뇌 내, 피막 내, 안와 내, 피 내, 척수강 내, 안구 내, 척수 내, 활액 내, 흉강 내, 기관 내, 자궁 내, 경막 외, 경피, 혈관 내, 경기관(transtracheal), 표피하, 관절 내, 피막하, 간질 내, 지주막하 또는 피하 주사; 흡입; 또는 경구, 국소, 비강, 협측, 직장, 안구, 귀, 요도, 질 또는 설하 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 방법 및 본 발명의 범주 내에서 고려되는 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
일반적으로, 본원에 설명된 조성물은 경구; 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 골수 내 경로를 포함하여 비경구, 항문 또는 직장으로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어, 환자가 경구 투여를 방해하는 위장관 질환을 앓는 경우, 또는 약제가 주치의에 의해 결정된 조직 또는 기관의 표면에 최선으로 적용되는 경우마다, 국소/직장 투여가 지시될 수 있다. 고 용량이 표적 조직 또는 기관에 목적될 때, 국소화된 투여도 지시될 수 있다. 협측 투여의 경우, 활성 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
또한, 조성물은 제어 방출 투여 형태(즉각, 연장, 지연 또는 펄스화된 것, 또는 이들의 조합), 부위 특이적 약물 전달, 경피 약물 전달, 패치(능동/수동) 매개되는 약물 전달, 정위 주사(stereotactic injection) 또는 나노입자에 의해 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다.
본원은 치료 효과량의 활성 성분으로서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상이한 투여 형태로 제형화되는 약학 조성물을 개시한다.
본원은 정제, 캡릿(caplet), 겔, 겔 캡, 관장약, 설하 정제, 플래시(flash), 점막부착성 정제/패치, 다층 정제, 캡슐, 정제-함유 캡슐, 주사가능한 정맥 내 디포(depot) 주사, 에어로졸, 농축액, 드레싱, 시럽, 필름, 과립, 제어 방출 형태, 지속 방출 형태, 좌제, 탐폰, 페서리(pessary), 알약, 젤리, 페이스트, 파스티유(pastille), 펠릿(pellet), 스프레이, 트로슈(troche), 두쉬(douche), 흡입제, 로젠지, 분말, 비드(bead), 과립, 나노입자, 경구 스프레이, 경구 용액 또는 현탁액, 코 스프레이, 점막부착성 스프레이, 비 내 스프레이, 코 흡입제, 액상 용액, 엘릭서, 에멀젼, 마이크로에멀전, 좌제, 피하 자동 주사기, 근육 내 자동 주사기, 주사, 정위 주사, 액상 현탁액, 정맥 내 현탁액, 멸균 비경구 용액, 멸균 비경구 현탁액, 멸균 비-비경구(non-parenteral) 용액, 멸균 비-비경구 현탁액, 국소 연고, 국소 페이스트, 국소 크림, 국소 로션, 국소 젤, 경피 패치, 피부 패치, 임플란트, 자궁 내 장치, 및 본 발명에 개시된 화합물 및/또는 조성물의 적합한 정량을 함유하는 기지의 투여 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태로 제형화된 약학 조성물을 개시한다. 경구 투여의 경우, 고체나 액체 단위 투여 형태가 제조될 수 있다. 본원에서 고려되는 투여 형태의 제조 방법은 표준적인 약학 과학 문헌(이의 개시는 본원에 그 전체가 참조로 혼입됨)에 기재되어 있다. 본 발명의 제형에 사용되는 임의의 성분은 투여 전에는 개시되는 화합물의 상당한 비율을 변성 또는 분해하지 않아야 한다.
하나의 양태에서, 또한, 본 발명은 항문직장 질병, 대변실금, 치질, 항문 사마귀, 치열, 항문직장 농양 및 항문 누공, 또는 관련 합병증의 치료, 예방 또는 완화의 방법을 개시하고, 상기 방법은 치료 효과량의 활성 성분으로서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 본원에 상세 기재된 방법을 수행함에 있어서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물에 대한 효과 용량은 단일 또는 분할 용량으로 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 예컨대 단일 또는 분할 용량으로 0.01 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물은 예컨대 0.2 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 30 mg/kg/일 또는 40 mg/kg/일보다 적은 용량으로 대상에게 투여될 수 있다. 또한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물은 1일 당 0.1 mg 내지 1000 mg 또는 5 mg 내지 80 mg, 또는 1.0, 9.0, 12.0, 20.0, 50.0, 75.0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000 또는 5000 mg보다 적은 용량으로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본원의 조성물은 동일한 치료 유익에 필요한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%보다 적은 양으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물의 효과량은 질병을 억제 또는 예방할 수 있는 상기 수화물, 용매화물 및 조성물 중 하나의 양을 지칭한다.
조성물은 단일 또는 다수 용량으로, 단독으로, 또는 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제와의 조합으로 투여될 수 있다. 또한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물은 중합체, 하이드로겔 및/또는 리포좀, 및 약학 분야에 주지되어 있는 기타 물질을 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 정제는 예컨대 1 내지 100 mg, 50 내지 250 mg, 150 내지 500 mg, 또는 350 내지 800 mg, 예컨대 10, 50, 100, 300, 500, 700 또는 800 mg의 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 예컨대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물의 약학적으로 허용되는 수화물, 용매화물, 염 또는 유도체를 포함할 수 있다.
투여되는 용량은 대변실금, 항문직장 질병, 치질, 항문 사마귀, 치열, 항문직장 농양 및 항문 누공의 정도; 연루된 숙주의 유형(이의 연령, 건강 상태 및 체중 포함); 해당하는 경우, 병행 치료의 종류; 또는 치료 빈도 및 치료 비(therapeutic ratio)에 의존할 것이다.
예시적으로, 투여되는 활성 성분의 용량 수준은 대상의 체중을 기준으로, 정맥 내로 0.1 내지 약 200 mg/kg; 근육 내로 1 내지 약 500 mg/kg; 경구로, 5 내지 약 1000 mg/kg; 비 내 점적(instillation)으로 5 내지 약 1000 mg/kg; 및 에어로졸로 5 내지 약 1000 mg/kg이다.
농도 기준으로 표현하는 경우, 본 발명의 활성 성분은 피부, 비 내, 인후두, 기관지, 질 내, 직장 또는 안구에 대해 국소화된 용도를 위해 약 0.01 내지 약 50% w/w의 조성물; 바람직하게는 약 1 내지 약 20% w/w의 조성물의 농도; 및 비경구 용도를 위해 약 0.05 내지 약 50% w/v, 바람직하게는 약 5 내지 약 20% w/v의 조성물의 농도로 약학 조성물 중 존재할 수 있다.
하나의 양태에서, 제1 분할은 제1 약학 활성제를 함유하고, 제2 분할은 제2 약학 활성제를 함유한다. 하나의 양태에서, 상기 분할 중 하나는 제3 약학 활성제를 함유한다. 하나의 양태에서, 상기 분할 중 하나는 정제 중심부(core)에 함유된 것과 동일한 약학 활성제의 제2 즉각 방출 부분을 함유한다.
각각의 투여 형태는 치료 효과량의 활성제를 함유한다. 1일 2회 투여 프로파일을 모방하는 투여 형태의 하나의 양태에서, 상기 투여 형태 중 활성제의 총량의 약 30 내지 70 중량%, 바람직하게는 40 내지 60 중량%는 초기 펄스로 방출되고, 상응하게, 상기 투여 형태 중 활성제의 총량의 약 70 내지 3.0 중량%, 바람직하게는 60 내지 40 중량%는 제2 펄스로 방출된다. 1일 2회 투여 프로파일을 모방하는 투여 형태의 경우, 제2 펄스는 투여 후, 바람직하게는 약 3 내지 14시간 미만, 보다 바람직하게는 약 5 내지 12시간 동안 방출된다.
또다른 투여 형태는 약물-함유 즉각 방출 용량 단위, 지연 방출 용량 단위 및 임의적인 제2 지연 방출 용량 단위를 갖는 압축된 정제 또는 캡슐을 함유한다. 이러한 투여 형태에서, 즉각 방출 용량 단위는 경구 투여 직후 약물을 실질적으로 방출하여 초기 용량을 제공하는 다수의 비드 또는 과립 입자를 함유한다. 지연 방출 용량 단위는 다수의 코팅된 비드 또는 과립을 함유하고, 이는 경구 투여 후 약 3 내지 14시간 동안 약물을 방출하여 제2 용량을 제공한다.
경피(예컨대 국소) 투여를 목적으로, 멸균 희석액, 수성 또는 부분 수성 용액(통상적으로 약 0.1 내지 5% 농도), 또는 상기 비경구 용액과 유사한 것이 제조될 수 있다.
하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 또는 기타 활성제의 특정량을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 본 개시에 비추어 명확할 것이다. 약학 조성물의 제조 방법의 예를 위해, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]을 참고한다.
또한, 특정 양태에서, 본 발명의 대상 조성물은 동결건조되거나, 또다른 적절한 건조 기법, 예컨대 분무 건조될 수 있다. 조성물의 방출 속도 및 목적하는 용량에 부분적으로 의존하여, 대상 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 시간 간격을 달리하여 투여되어야 하는 다수의 더 작은 용량들로 분할될 수 있다.
이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 특정량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물인 대상 조성물에 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의적으로 하나 이상의 부수적인 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 대상 조성물에 액상 담체, 미분된 고상 담체 또는 둘다를 균일하고 긴밀하게 회합시킨 후, 필요에 따라 제품을 성형함에 의해 제조된다.
본원에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물은 흡입제 또는 에어로졸 제형의 형태로 제형화 및 투여될 수 있다. 흡입제 또는 에어로졸 제형은 하나 이상의 제제, 예컨대 보조제, 진단제, 조영제, 또는 흡입 치료에 유용한 치료제를 포함할 수 있다. 예컨대, 최종 에어로졸 제형은 상기 제형의 총 중량을 기준으로 0.005 내지 90% w/w, 예컨대 0.005 내지 50%, 0.005 내지 5% w/w, 또는 0.01 내지 1.0% w/w의 약제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 제형은 좌제로서 제조될 수 있고, 이는 대상 조성물을 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스, 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비-자극성 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이고, 이에 따라 적절한 체내 강 내에서 용해되고 캡슐화된 화합물 및 조성물을 방출할 것이다. 또한, 질 투여에 적합한 제형은 당업계에서 적절한 것으로 공지되어 있는 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 분무 제형을 포함한다.
또한, 치료 효과량의 활성 성분으로서 본원에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 또는 약학 조성물, 및 항문직장 질병 및 이의 관련 합병증의 치료에 사용하기 위한 지침서을 포함하는 키트가 개시된다.
합성 방법
실시예 1: CLX-SYN-G162D-C01
CLX-SYN-G162D-C01의 IUPAC 명칭: 6-(tert-부틸)-3-((4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2,4-다이메틸페닐 도데카노에이트.
CLX-SYN-G162D-C01의 화학적 구조
Figure pct00026
CLX-SYN-G162D-C01의 합성
CLX-SYN-G162D-C01의 합성은 옥시메타졸린 하이드로클로라이드로부터 출발하는 4개 단계 공정이다. 제1 단계는 암모니아 수용액을 사용하여 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 자유 염기화시키는 것이다. 제2 단계는 옥시메타졸린을 벤질 클로라이드에 의해 벤질 보호하는 것이다. 라우로일 클로라이드에 의해 페놀을 에스터화시킨 후, 메탄올 중 Pd/C를 사용하여 벤질 탈보호하여 하기 반응식 1에 제시된 CLX-SYN-G162D-C01을 생성한다. 모든 단계에 대한 절차는 하기 섹션들에서 제시된다.
[반응식 1]
CLX-SYN-G162D-C01에 대한 합성 경로
Figure pct00027
CLX-SYN-G162D-C01의 단계-1의 합성
Figure pct00028
실험 절차
물(20.0 vol.) 중 옥시메타졸린 하이드로클로라이드(1.0 eq.)의 교반된 용액에 암모니아 수용액(1.0 vol.)을 25 내지 30℃에서 첨가하고, 반응물을 25 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물(5 vol.)로 세척하고 1 내지 2시간 동안 흡입 건조하였다. 습윤한 화합물을 60 내지 65℃에서 약 16시간 동안 진공 건조시켜 옥시메타졸린을 회백색 고체로서 수득하였다.
CLX-SYN-G162D-C01의 단계-2의 합성
Figure pct00029
실험 절차
DMF(14.0 vol.) 중 단계-1의 생성물(1 eq.)의 교반된 용액에 벤질 클로라이드(1.05 eq.)를 첨가하고 0 내지 5℃로 냉각하였다. 반응물(RM)을 0 내지 5℃에서 분할(3개의 로트(lot))로 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(20 vol.)로 ??칭(quenching)하고 에틸 아세테이트(EtOAc)(20 vol.)로 추출하였다. 유기 층을 물(2 x 10 vol.) 및 염수 용액(10 vol.)으로 세척하고 감압하에 농축하고, n-헵탄을 첨가함으로써 생성물을 단리하였다. 단리된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 필요한 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다.
CLX-SYN-G162D-C01의 단계-3의 합성
Figure pct00030
실험 절차
건성 테트라하이드로퓨란(14.0 vol.) 중 단계-2의 생성물(1 eq.)의 교반된 용액에 NaH(1.5 eq.)를 0 내지 5℃에서 분할로 첨가하고 10 내지 15분 동안 교반하였다. 라우릴 클로라이드(1.1 eq.)를 0 내지 5℃에서 첨가하고 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 생성물을 물(20 vol.)로 ??칭하고 EtOAc(20 vol.)로 추출하였다. 유기 층을 물(2 x 10 vol.) 및 염수 용액(10 vol.)으로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, n-헵탄 중 생성물을 단리하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 필요한 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
CLX-SYN-G162D-C01의 단계-4의 합성
Figure pct00031
실험 절차
메탄올(10.0 vol.) 중 단계-3의 생성물(1 eq.)의 교반된 용액에 10% Pd/C를 25 내지 30℃에서 첨가하고, 반응물(단계-3의 물질)을 25 내지 30℃에서 H2 대기하에 교반하였다. 반응물을 셀라이트(celite) 상에서 여과하고 농축하고, 미정제 화합물을 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용하는 중성 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 필요한 화합물을 담황색 액체로서 수득하였다.
수행된 모든 단계-4의 세부사항은 하기 표 1에 제시된다.
단계-4 반응의 세부사항
S. 번호 투입물
(g) 		생성물
(g) 		수율
(%) 		HPLC에 의한 순도
(% 면적)
1 0.2 40 mg 24 NA
2 1.0 175 mg 21 96.13
CLX-SYN-G162D-C01의 구조 특성규명 데이터
CLX-SYN-G162D-C01의 화학적 구조를 다양한 분광 기법, 예컨대 IR, NMR, 질량 및 13C NMR을 사용하여 정립하고, 결과를 하기 요약하였다.
적외선 분광 광도법 : CLX-SYN-G162D-C01의 FT-IR 스펙트럼을 FT-IR 분광 광도계에서 나트륨 클로라이드 셀을 사용하여 기록하고, 이의 화학적 구조의 IR 흡수 대역 특징을 하기 표로 나타냈다.
IR(cm -1 ): 특징적 흡수 대역
Figure pct00032
CLX-SYN-G162D-C01의 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )
Figure pct00033
양성자의 화학 이동의 배열
Figure pct00034
13 C NMR( 100 MHz , DMSO -d 6 ) : 탄소 원자에 대한 화학 이동의 배열
Figure pct00035
Figure pct00036
MS: 443.6(+ve 모드).
실시예 1A: CLX-SYN-G162D-CO1의 합성
합성 경로
Figure pct00037
절차
단계-I
나트륨 하이드라이드(1.1 eq.)를 옥시메타졸린(1.0 eq.), 다이-tert-부틸 바이카보네이트(1.0 eq.)와 다이메틸 포름아미드(10 mL)의 용액에 0 내지 5℃에서 5 내지 10분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 물질을 40 내지 60분 동안 교반하였다. 0 내지 5℃에서 빙수를 첨가하는 동안, 고체가 분리되었고, 상기 고체를 여과하였다. 고체 화합물을 에틸 아세테이트 중 용해시켰다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 고체를 수득하였다.
단계-II
나트륨 하이드라이드(1.5 eq.)를 단계-I의 생성물(1.0 eq.)과 다이메틸 포름아미드(10 mL)의 용액에 0 내지 5℃에서 5 내지 10분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 물질을 30 내지 40분 동안 교반하였다. 발프로산 클로라이드(1.5 eq.)를 0 내지 5℃에서 상기 물질에 서서히 첨가하고 40 내지 60분 동안 유지하였다. 빙수를 0 내지 5℃에서 반응물에 첨가하고 에틸 아세테이트(50 mL x 2회)로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 유성 물질을 수득하였다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용함으로써 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 휘발물을 농축하여 고체를 수득하였다.
단계-III
에틸 아세테이트 HCl 용액을 20 내지 25℃에서 에틸 아세테이트(1 mL) 중 단계-II의 생성물의 용액에 2 내지 5분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 물질을 3 내지 5시간 동안 교반하고 진공하에 농축하여 유성 물질을 수득하였다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용함으로써 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 휘발물을 농축하여 고체를 수득하였다.
실시예 2: CLX-SYN-G162D-C02
CLX - SYN - G162D -C02의 IUPAC 명칭: 6-(tert-부틸)-3-((4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2,4-다이메틸페닐 (R)-5-(1,2-다이티올란-3-일)펜타노에이트.
CLX-SYN-G162D-C02의 화학적 구조
Figure pct00038
CLX-SYN-G162D-C02의 합성
CLX-SYN-G162D-C02의 제안된 합성 경로는 옥시메타졸린 하이드로클로라이드로부터 출발하는 4개 단계 공정이다(반응식 2).
[반응식 2]
CLX-SYN-G162D-C02의 합성
Figure pct00039
제1 단계는 암모니아 수용액을 사용하여 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 자유 염기화시키는 것이다. 제2 단계는 옥시메타졸린을 벤질 클로라이드에 의해 벤질 보호하는 것이다. 리포산에 의해 단계-2의 페놀을 에스터화시킨 후(즉 단계-3), 메탄올 중 Pd/C를 사용하여 벤질 탈보호하여(즉 단계-4) 반응식 2에 제시된 CLX-SYN-G162D-C02를 생성한다. 모든 단계에 대한 상세한 실험 절차는 하기 섹션들에서 제시된다.
CLX-SYN-G162D-C02의 단계-1의 합성
Figure pct00040
실험 절차
물(20.0 vol.) 중 옥시메타졸린 하이드로클로라이드(1.0 eq.)의 교반된 용액에 암모니아 수용액(1.0 vol.)을 25 내지 30℃에서 첨가하고, 반응물을 25 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물(5 vol.)로 세척하고 1 내지 2시간 동안 흡입 건조하였다. 습윤한 화합물을 60 내지 65℃에서 약 16시간 동안 진공 건조시켜 옥시메타졸린을 회백색 고체로서 수득하였다.
CLX-SYN-G162D-C02의 단계-2의 합성
[반응식 3]
단계-2의 합성 경로
Figure pct00041
실험 절차
DMF(14.0 vol.) 중 단계-1의 생성물(1 eq.)의 교반된 용액에 벤질 클로라이드(1.05 eq.)를 첨가하고 0 내지 5℃로 냉각하였다. RM에 NaH(1.05 eq.)를 0 내지 5℃에서 분할(3개의 로트)로 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(20 vol.)로 ??칭하고 EtOAc(20 vol.)로 추출하였다. 유기 층을 물(2 x 10 vol.) 및 염수(10 vol.)로 세척하고 감압하에 농축하고, n-헵탄을 첨가함으로써 생성물을 단리하였다. 단리된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 필요한 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다.
CLX-SYN-G162D-C02의 단계-3의 합성
리포산 클로라이드의 경로의 사용
단계-3의 화합물의 합성은 하기 반응식 4에 제시된 산 클로라이드 경로에 따라 초기 시도하였다. 리포산을 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 리포산 클로라이드를 생성하였다.
[반응식 4]
단계-3의 제조를 위한 산 클로라이드 경로
Figure pct00042
산 클로라이드 제조는 용매로서 DCM 중 옥살일 클로라이드를 사용하여 시도하였다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 바로 후속 반응에 사용하였다.
아미드 커플링을 통한 합성
산 클로라이드 경로가 필요한 생성물 형성을 야기하지 않았기에, 추가적인 시도는 리포산과 단계-2의 아민의 커플링 반응에 초점을 맞췄다. 이를 위해, 초기 반응은 용매로서 DCM 중 DCC/DMAP의 존재하에 단계-II의 생성물을 리포산으로 처리함으로써 시도하였다. 반응 완료에 이어서 후처리 후, 미정제 화합물을 용리액으로서 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 필요한 생성물을 약 35% 수율로 수득하였다.
단계-3의 합성의 경우, DCC의 존재하의 커플링 반응은 필요한 생성물을 생성하였고, 이에 따라 단계-3의 물질 생성에 대해 규모를 증대시켰다. 단계-3의 생성물의 제조에 대한 자세한 실험 절차는 하기 제시된다.
단계-3 합성에 대한 실험 절차
건성 DCM(20.0 vol.) 중 단계-2의 생성물(1 eq.)의 용액에 DMAP(1.0 eq.), DCC(1.0 eq.) 및 리포산(1.0 eq.)을 20 내지 30℃의 U/N2 대기에서 첨가하고 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 물(20.0 vol.)을 투입하여 층을 분리하였다. 유기 층을 물(20 vol.)로 세척하고 농축 건조시켰다. 미정제 화합물을 용리액으로서 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
CLX-SYN-G162D-C02의 단계-4의 합성
Figure pct00043
단계-4의 탈벤질화 반응의 타당성
단계-4의 탈벤질화 반응을 수소 대기하에 용매로서 메탄올 중 10% Pd/C(50% 습도)(50% w/w)를 사용하여 보통 조건하에 초기 시도하였다. 단계-1 반응, 즉 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 생성을 암모니아 수용액을 사용하여 성공적으로 달성하고 생성물을 고 수율(90% 초과)로 수득하였다. 단계-1의 생성물의 단계-2의 벤질 보호 반응 또한 용매로서 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 벤질 클로라이드를 사용하여 약 50% 수율로 달성하였다. 필요한 단계-3의 생성물 생성이 용매로서 DCM 중 DCC 및 DMAP의 존재하에 관찰되었고, 필요한 생성물을 수득하였다.
실시예 3: CLX-SYN-G162D-C04
CLX - SYN - G162D -C04의 IUPAC 명칭: 3-(((1R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-3-옥소-2-페닐프로필 5-((R)-1,2-다이티올란-3-일)펜타노에이트.
CLX-SYN-G162D-C04의 화학적 구조
Figure pct00044
CLX-SYN-G162D-C04의 합성
CLX-SYN-G162D-C04의 합성은 주 원료 물질로서 아트로핀 및 (R)-리포산이 사용되는 1개 단계 공정이다.
CLX-SYN-G162D-C04의 합성에 대한 반응식
Figure pct00045
CLX-SYN-G162D-C04의 합성에는 용매로서 다이클로로메탄(DCM) 중 피리딘의 존재하에 리포산 클로라이드와 아트로핀의 커플링이 사용된다. 자세한 실험 절차는 하기 섹션에 제시된다.
단계-I의 합성 반응식
Figure pct00046
실험 절차
벤젠(3.0 vol.) 중 (R)-리포산(1.5 eq.)의 용액에 DMF(0.1 vol.)에 이어서 티오닐 클로라이드(1.3 eq.)를 25 내지 30℃에서 N2 대기하에 첨가하였다. RM을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔사를 N2 대기하에 따로 보존하였다.
0 내지 5℃에서 DCM(10.0 vol.) 중 아트로핀(1.0 eq.)과 피리딘(10.0 eq.)의 용액에 벤젠(4 vol.) 중 상기 제조된 산 클로라이드 용액을 N2 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물(8 vol.)로 ??칭하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3 포화 수용액(4 vol.)으로 세척하였다. 유기 층을 농축하고 용리액으로서 5% MeOH/DCM을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 검질(gummy) 액체로서 수득하였다. 액체 화합물을 MTBE(3.0 vol.) 중 1시간 동안 슬러리화하고, 수득된 고체를 여과하고 건조시켜 화합물을 연한 크림색의 저 융점 고체(저온에서 응고됨)로서 수득하였다.
CLX-SYN-G162D-C04의 구조 특성규명 데이터
CLX-SYN-G162D-C04의 화학적 구조를 다양한 분광 기법, 예컨대 IR, NMR, 질량 및 13C NMR을 사용하여 정립하고, 결과를 하기 요약하였다.
적외선 분광 광도법 : CLX-SYN-G162D-C04의 FT-IR 스펙트럼을 FT-IR 분광 광도계를 사용하여 KBr 펠릿에 기록하고, 이의 화학적 구조의 IR 흡수 대역 특징을 하기 표로 나타냈다.
IR(cm -1 ): 특징적 흡수 대역
Figure pct00047
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm
Figure pct00048
양성자에 대한 화학 이동의 배열
Figure pct00049
13 C NMR( 100 MHz , DMSO -d 6 ) : 탄소 원자에 대한 화학 이동의 배열
Figure pct00050
MS: 478(M-H)(+ve 모드).
CLX-SYN-G162D-C04를 아트로핀 및 (R)-리포산으로부터 출발하여 약 10%의 수율로 HPLC에 의해 97% 초과의 순도로 합성하였다.
실시예 4: CLX-SYN-G162D-C06
CLX-SYN-G162D-C06의 IUPAC 명칭: (1S,5S)-3-((3-하이드록시-2-페닐프로파노일)옥시)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-윰 (R)-5-(1,2-다이티올란-3-일)펜타노에이트.
CLX-SYN-G162D-C06의 화학적 구조
Figure pct00051
CLX-SYN-G162D-C06의 합성
CLX-SYN-G162D-C06의 합성은 주 원료 물질로서 아트로핀 및 (R)-리포산이 사용되는 1개 단계 공정이다.
CLX-SYN-G162D-C06의 합성에 대한 반응식
Figure pct00052
CLX-SYN-G162D-C04의 합성에는 아트로핀을 에탄올 중 (R)-리포산으로 처리함을 이용한다. 자세한 실험 절차는 하기 섹션에 제시된다.
단계-I의 합성 반응식
Figure pct00053
실험 절차
에탄올(10 vol.) 중 아트로핀(1.0 eq.)의 교반된 용액에, (R)-리포산(1.0 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 17.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 필요한 화합물을 담황색 액체로서 수득하였다.
CLX-SYN-G162D-C06의 구조 특성규명 데이터
CLX-SYN-G162D-C06의 화학적 구조를 다양한 분광 기법, 예컨대 IR, NMR, 질량 및 13C NMR을 사용하여 정립하고, 결과를 하기 요약하였다.
적외선 분광 광도법 : CLX-SYN-G162D-C06의 FT-IR 스펙트럼을 FT-IR 분광 광도계에서 사용하여 나트륨 클로라이드 셀을 사용하여 기록하고, 이의 화학적 구조의 IR 흡수 대역 특징을 하기 표로 나타냈다.
IR(cm -1 ): 특징적 흡수 대역
Figure pct00054
1 H NMR( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm
Figure pct00055
양성자에 대한 화학 이동의 배열
Figure pct00056
13 C NMR( 100 MHz , DMSO -d 6 ) : 탄소 원자에 대한 화학 이동의 배열
Figure pct00057
MS: 290(M+H) +ve 모드 및 205(M-H) -ve 모드.
결론적으로, CLX-SYN-G162D-C06을 아트로핀 및 (R)-리포산으로부터 1개 단계로 합성하였다. 단리된 염 화합물은 액체인 것으로 밝혀졌고, 최종 화합물, 즉 아트로핀 리포에이트의 고체 단리를 위한 다양한 시도는 성공적이지 못했는데, 이는 반응 동안 아트로핀 리포에이트의 부분입체 이성질체 염의 생성에 기인할 수 있다.
등가물
본 발명은 특히 항문직장 질병 및 이의 합병증에 대한 조성물 및 방법을 제시한다. 대상 개시의 구체적인 양태가 논의되었지만, 상기 명세는 예시적인 것이고, 제한적이지 않다. 본원의 체계 및 방법의 다양한 변경은 본 명세서의 검토 시, 당업자에게 명확해질 것이다. 청구되는 체계 및 방법의 전체 범주는 청구범위와 함께 등가물의 전체 범주, 및 명세서와 함께 이러한 변경을 참조로 하여 결정될 것이다.
참조에 의한 혼입
상기 제시된 항목들을 비롯한 본원에 언급된 모든 공개물 및 특허는 각각의 개별 공개물 또는 특허가 참조에 의해 혼입되도록 구체적 및 개별적으로 지시되는 경우와 마찬가지로 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다. 상충의 경우에는, 본원의 임의의 정의를 비롯한 본원이 적용될 것이다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체:
    Figure pct00058

    상기 식에서,
    RH는 독립적으로 존재하지 않거나, Cl-, Na+, 피리독신, R-리포산, 메틸 셀룰로스, 글루탐산, 아스파트산, 발프로산, 프로스타글란딘 F2a, 도파민, 모르핀, 로페라미드, b-차단제, 나트륨 발프로에이트, 코데인 포스페이트, N-아세틸 시스테인, 시스테인, 5-하이드록시트립타민, Zn+2, Mg+2, Mn+2, I-, Ag+2, Na, K, 메살라민, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포르산, 캠포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 젠티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히퓨르산, 하이드로브롬산, 이소부티르산, 젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가 3 지방산, 오메가 6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 퓨로에이트, 메틸 퓨로에이트, 에틸 퓨로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산, 아라키돈산,
    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061

    이고;
    각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로
    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    이고;
    n은 0 내지 80이고;
    R1은 존재하지 않거나,
    Figure pct00065

    이고;
    R2는
    Figure pct00066

    Figure pct00067

    이다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체:
    Figure pct00068

    상기 식에서,
    RH는 독립적으로 존재하지 않거나, Cl-, Na+, 피리독신, R-리포산, 메틸 셀룰로스, 글루탐산, 아스파트산, 발프로산, 프로스타글란딘 F2a, 도파민, 모르핀, 로페라미드, b-차단제, 나트륨 발프로에이트, 코데인 포스페이트, N-아세틸 시스테인, 시스테인, 5-하이드록시트립타민, Zn+2, Mg+2, Mn+2, I-, Ag+2, Na, K, 메살라민, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포르산, 캠포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 젠티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히퓨르산, 하이드로브롬산, 이소부티르산, 젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가 3 지방산, 오메가 6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 퓨로에이트, 메틸 퓨로에이트, 에틸 퓨로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산, 아라키돈산,
    Figure pct00069

    Figure pct00070

    이고;
    각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로
    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    이고;
    n은 0 내지 80이고;
    R1은 존재하지 않거나,
    Figure pct00074

    이고;
    R2는
    Figure pct00075

    Figure pct00076

    이다.
  3. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체:
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    RH는 독립적으로 존재하지 않거나, Cl-, Na+, 피리독신, R-리포산, 메틸 셀룰로스, 글루탐산, 아스파트산, 발프로산, 프로스타글란딘 F2a, 도파민, 모르핀, 로페라미드, b-차단제, 나트륨 발프로에이트, 코데인 포스페이트, N-아세틸 시스테인, 시스테인, 5-하이드록시트립타민, Zn+2, Mg+2, Mn+2, I-, Ag+2, Na, K, 메살라민, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포르산, 캠포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 젠티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히퓨르산, 하이드로브롬산, 이소부티르산, 젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가 3 지방산, 오메가 6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 퓨로에이트, 메틸 퓨로에이트, 에틸 퓨로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산, 아라키돈산,
    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    이고;
    각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로
    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    이고;
    n은 0 내지 80이다.
  4. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체:
    Figure pct00085

    상기 식에서,
    RH는 독립적으로 존재하지 않거나, Cl-, Na+, 피리독신, R-리포산, 메틸 셀룰로스, 글루탐산, 아스파트산, 발프로산, 프로스타글란딘 F2a, 도파민, 모르핀, 로페라미드, b-차단제, 나트륨 발프로에이트, 코데인 포스페이트, N-아세틸 시스테인, 시스테인, 5-하이드록시트립타민, Zn+2, Mg+2, Mn+2, I-, Ag+2, Na, K, 메살라민, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포르산, 캠포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 젠티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히퓨르산, 하이드로브롬산, 이소부티르산, 젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가 3 지방산, 오메가 6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 퓨로에이트, 메틸 퓨로에이트, 에틸 퓨로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산, 아라키돈산,
    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    이고;
    각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로
    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    이고;
    n은 0 내지 80이다.
  5. 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체:
    Figure pct00092

    상기 식에서,
    RH는 독립적으로 존재하지 않거나, Cl-, Na+, 피리독신, R-리포산, 메틸 셀룰로스, 글루탐산, 아스파트산, 발프로산, 프로스타글란딘 F2a, 도파민, 모르핀, 로페라미드, b-차단제, 나트륨 발프로에이트, 코데인 포스페이트, N-아세틸 시스테인, 시스테인, 5-하이드록시트립타민, Zn+2, Mg+2, Mn+2, I-, Ag+2, Na, K, 메살라민, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포르산, 캠포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 젠티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히퓨르산, 하이드로브롬산, 이소부티르산, 젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가 3 지방산, 오메가 6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 퓨로에이트, 메틸 퓨로에이트, 에틸 퓨로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산, 아라키돈산,
    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    이고;
    각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로
    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    이고;
    n은 0 내지 80이다.
  6. 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체:
    Figure pct00099

    상기 식에서,
    RH는 독립적으로 존재하지 않거나, Cl-, Na+, 피리독신, R-리포산, 메틸 셀룰로스, 글루탐산, 아스파트산, 발프로산, 프로스타글란딘 F2a, 도파민, 모르핀, 로페라미드, b-차단제, 나트륨 발프로에이트, 코데인 포스페이트, N-아세틸 시스테인, 시스테인, 5-하이드록시트립타민, Zn+2, Mg+2, Mn+2, I-, Ag+2, Na, K, 메살라민, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포르산, 캠포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 젠티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히퓨르산, 하이드로브롬산, 이소부티르산, 젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가 3 지방산, 오메가 6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 퓨로에이트, 메틸 퓨로에이트, 에틸 퓨로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산, 아라키돈산,
    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    이고;
    각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로
    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    이고;
    n은 0 내지 80이고;
    R1은 존재하지 않거나,
    Figure pct00106

    이고;
    R2는
    Figure pct00107

    Figure pct00108

    이다.
  7. 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 유도체:
    Figure pct00109

    상기 식에서,
    RH는 독립적으로 존재하지 않거나, Cl-, Na+, 피리독신, R-리포산, 메틸 셀룰로스, 글루탐산, 아스파트산, 발프로산, 프로스타글란딘 F2a, 도파민, 모르핀, 로페라미드, b-차단제, 나트륨 발프로에이트, 코데인 포스페이트, N-아세틸 시스테인, 시스테인, 5-하이드록시트립타민, Zn+2, Mg+2, Mn+2, I-, Ag+2, Na, K, 메살라민, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포르산, 캠포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 젠티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히퓨르산, 하이드로브롬산, 이소부티르산, 젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루탐산, 살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가 3 지방산, 오메가 6 지방산, n-아세틸 시스테인(nac), 퓨로에이트, 메틸 퓨로에이트, 에틸 퓨로에이트, 아미노카프로산, 카프릴산, 알파 리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산, 아라키돈산,
    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    이고;
    각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로
    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    이고;
    n은 0 내지 80이다.
  8. 제1항에 따른 화합물; 및
    약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제2항에 따른 화합물; 및
    약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제3항에 따른 화합물; 및
    약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제4항에 따른 화합물; 및
    약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제5항에 따른 화합물; 및
    약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제6항에 따른 화합물; 및
    약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제7항에 따른 화합물; 및
    약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제8항에 있어서,
    치료가 필요한 환자에게 경구 투여, 직장 투여, 협측(buccal) 투여, 피하 투여, 비경구 투여, 전신 투여, 지연 또는 지속 방출 투여, 또는 경피 투여에 의해 효과량을 투여함으로써 기저 병인(etiology)을 치료하도록 제형화된 약학 조성물.
  16. 제9항에 있어서,
    치료가 필요한 환자에게 경구 투여, 직장 투여, 협측 투여, 피하 투여, 비경구 투여, 전신 투여, 지연 또는 지속 방출 투여, 또는 경피 투여에 의해 효과량을 투여함으로써 기저 병인을 치료하도록 제형화된 약학 조성물.
  17. 제10항에 있어서,
    치료가 필요한 환자에게 경구 투여, 직장 투여, 협측 투여, 피하 투여, 비경구 투여, 전신 투여, 지연 또는 지속 방출 투여, 또는 경피 투여에 의해 효과량을 투여함으로써 기저 병인을 치료하도록 제형화된 약학 조성물.
  18. 제11항에 있어서,
    치료가 필요한 환자에게 경구 투여, 직장 투여, 협측 투여, 피하 투여, 비경구 투여, 전신 투여, 지연 또는 지속 방출 투여, 또는 경피 투여에 의해 효과량을 투여함으로써 기저 병인을 치료하도록 제형화된 약학 조성물.
  19. 제12항에 있어서,
    치료가 필요한 환자에게 경구 투여, 직장 투여, 협측 투여, 피하 투여, 비경구 투여, 전신 투여, 지연 또는 지속 방출 투여, 또는 경피 투여에 의해 효과량을 투여함으로써 기저 병인을 치료하도록 제형화된 약학 조성물.
  20. 제13항에 있어서,
    치료가 필요한 환자에게 경구 투여, 직장 투여, 협측 투여, 피하 투여, 비경구 투여, 전신 투여, 지연 또는 지속 방출 투여, 또는 경피 투여에 의해 효과량을 투여함으로써 기저 병인을 치료하도록 제형화된 약학 조성물.
  21. 제14항에 있어서,
    치료가 필요한 환자에게 경구 투여, 직장 투여, 협측 투여, 피하 투여, 비경구 투여, 전신 투여, 지연 또는 지속 방출 투여, 또는 경피 투여에 의해 효과량을 투여함으로써 기저 병인을 치료하도록 제형화된 약학 조성물.
  22. 항문 및 직장 질환의 치료용으로 제형화된 제15항에 따른 약학 조성물 또는 제1항에 따른 화합물.
  23. 항문 및 직장 질환의 치료용으로 제형화된 제16항에 따른 약학 조성물 또는 제2항에 따른 화합물.
  24. 항문 및 직장 질환의 치료용으로 제형화된 제17항에 따른 약학 조성물 또는 제3항에 따른 화합물.
  25. 항문 및 직장 질환의 치료용으로 제형화된 제18항에 따른 약학 조성물 또는 제4항에 따른 화합물.
  26. 항문 및 직장 질환의 치료용으로 제형화된 제19항에 따른 약학 조성물 또는
    제5항에 따른 화합물.
  27. 항문 및 직장 질환의 치료용으로 제형화된 제20항에 따른 약학 조성물 또는
    제6항에 따른 화합물.
  28. 항문 및 직장 질환의 치료용으로 제형화된 제21항에 따른 약학 조성물 또는 제7항에 따른 화합물.
  29. 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00116
    .
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