KR840000405B1

KR840000405B1 - 치환된 디페닐설파이드류의 제법

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Publication number: KR840000405B1
Application number: KR7601742A
Authority: KR
Inventors: 보맨쇼오 메에타 나리맨; 에드워어드 브리이아디 로오렌스
Original assignee: 마이클 피이터 쟉슨; 더 웰캄 화운데이션 리미팃드
Priority date: 1976-07-19
Filing date: 1976-07-19
Publication date: 1984-03-31

Abstract

내용 없음,

Description

치환된 디페닐설파이드류의 제법

본 발명은 다음 일박식(Ι)의 치환된 디페닐 설파이드류 또는 이의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

식중, R 및 R¹은 동일하거나 상이한 치환기로서 각각 수소 또는 1-6개의 탄소원자를 내포한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 표시하거나, R과 R¹은 함께 결합하여(CH₂)_X(X는4 또는 5의 정수임)을 형성하거나. 또는 NRR¹은 다음과 같은 일반식으로 표시된 치환기를 표시하며,

(식중,R²및 R³는 수소 또는 저급알킬을 표시하고, Y는 3 똔느 4의 정수이며, 여기서 저급알킬이라함은 별도 지시가 없는한 1-4개의 탄소원자를 내포한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 말함)

n및 m는 동일하거나 상이한 정수로서 각각 1, 2 또는 3의 정수를 표시한다.

일반식(Ι)로 표시된 화합물의 염류는 의약품으로 사용할때 약리학상 허용되는 산부가염이어야 하지만 염기 또는 약리학상 허용되는 염류를 제조할때 독성염류를 사용하면 편리한 경우도 있으며, 이 염류도 역시 본 발명의 범위에 속한다.

상술한 약리학상 허용되는 염류로서는 염산, 황산, 인산, 톡루엔설폰산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 파모산, 호박산, 질산으로 부터 제조된 것 등이 있다.

본 발명자는 일반식(Ι)의 화합물과 이의 산부가염이 인간을 포함한 포유동물에서 기능저하증(depressdon)의 치료에 유호하다는 사실을 발견하였다. 일반식(Ι)의 화합물은 항기능저하 작용의 측정에당해 기술분야에서 사용되는 표준방법, 예컨대 쥐에서 테트라벤젠으로 유발된 진정테스트로 시험할때 포유동물에서항기능저하제로서 가치있는 성질을 가지고 있다. 또한 일반식(Ι)의 화합물 및 염은 현저히 저독성이다.

일반식(Ι)의 화합물중에서 높은 항기능저하작용을 나타내것으로서 특히 적합한 것은 2-N, N-디메틸아미노메틸-2'-하이드록시메틸디페닐설파이드이며, 현저한 항기는저하 작용의 측정에 당해 기술분야에서 사용되는 표준방법, 예컨재 쥐에서 테트라벤젠으로 유발된 진정 테스트로 시험할때 포유동물에서 항기능저하제로서 가치있는는 성질을 가지고 성질을 가지고 있다. 또한 일반식(Ι)의 화합물 및 염은 현저히 저독성이다.

일반식(Ι)의 화합물중에서 높은 항기능저하작용을 나타내는 것으로서 특히 적합한 것은 2-N,N-디메틸아미노메틸-2'-히이드록시메틸디페닐설파이드이며, 현저한 항기능저하작용을 나타내는 기타 혼합물은 다음과 같다.

2-N-메틸아미노메틸-2'-하이드록시메틸디페닐설파이드.

2-아미노메틸-2'-하이드록시페닐설파이드.

2-N,N-디에틸아미노메틸-2'-하이이드록시메틸디페닐설파이드.

2-N-에틸아미노메틸-2'하이드록시메틸디페닐설파이드.

일반식(Ι)의 화합물중에서 특히 중요한 기타 화합물은 다음과 같다.

2-피롤리디노메틸-2'-하이드록시메틸디페닐설파이드.

2-피페리디노메틸-2'-하이드록시메틸디페닐설파이드.

2-N-메틸피페라지노메틸-2'-하이드록시메틸디페닐설파이드.

일반식(Ι)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.

식중,Q¹은-(CH₂)_m-1ㆍCO₂R"(R는 탄소원자수 1-4개의 알킬임)을 표시하며, Q²는 -( CH₂R_m-1)CONRR¹을 표시하고, R, R¹, n 및 m는 상술한 바와 같으며, 단, Q¹및 Q²중의 적어도 하나는 각각-(CH₂)_mㆍOH와 -(CH₂)_mㆍNRR¹이 아니다.

반응 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 실온 또는 약간 상승된 온도에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적당한 환원제의 존재하에 실시될 수 있다.

일반식(Ι)의 화합물 및 이의 약리학상 허용되는 산부가염류는 3가지 형태의 기능저하증, 즉 불안, 걱정 및 긴장을 수반하는 신경성 또는 반응성 기능저하중: 정서장애, 운동부전(不全), 감정둔화, 죄약감 및 사고혼란을 수반하는 정신성 또는 내인성 기능저하증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 경구투여, 비경구투여 또는 직장투여할 수 있다.

일반식(Ι)로 표시된 화합물의 비경구투여에 적합한 치료유효 용량은 염기로서 계산하여 포유동물의 체중 kg당 약0.3-75mg이며, 가장 적합한 용량은 체중 kg당 2-35mg이다.

일반식(Ι)로 표시된 화합물의 적합한 기능저하치료 용량은 경구 또는 직장투여일 경우 염기로서 계산하여 표유동물 체중 kg당 약0.6-150mg이며 가장 적합한 용랑은 체중 kg당 약 3-7mg이다.

일반식(Ι)의 화합물 또는 이의 산부가염은 1일 약물투여 횟수와 총 투여량은 치료받는 환자 및 의사의 재량에 따라 다르긴 하지만 1일 4회 투여한는 것이 좋다.

인체의 기능저하증을 치료할 경우, 일반식(Ι)로 표시된 화합물 또는 이의 산부가염의 경구투여 또는 좌재로서 직장투여 적합한 단위용량은 약 15-1500mg 이며, 보다 적합한 단위용량은 약 100-500mg이고, 가장 적합한 단위용량은 약 125-360mg이다.

상술한 모든 중량은 염기의 형태로서 일반식(Ι)로 표시된 화합물의 중량을 기준으로 하여 표시된 것이지만, 일반식(Ι)의 화합물은 약리학상 허용되는 산부가염의 형태로 투여하는 것이 좋다.

일반식(Ι)의 화합물 또는 이의 약리학상 허용되는 염류(유효성분)는 치료될 포유동물에 단위용량 형태로 투여하는 것이 좋다.

일반식(Ι)의 화합물 또는 약리학상 허용되는 염을 함유한 약제조성물은 정제, 캡슐, 앰풀 또는 좌약과 같은 제형(제형)으로 제제화할 수 있으며, 이들 각 제형은 일반식(Ι)로 표시된 화합물의 유효량과 1종또는 그 이상의 약리학상 허용되는 담체를 함유한다.

약제 조성물은 예컨대 오브라이트, 정제, 또는 캡슐과 같은 경구투여용 단위제제의 형태로 제제화할 수 있으며, 이러한 약제 조성물에 적당한 약리학상 허용되는 담체로서는 락토스, 옥수수전분, 미 분말상 실리카겔과 같은 고형담체 뿐만 아니라 이러한 목적으로 당해기술분야에 잘 알려진 기타 부형제 등이 있다.

또한 약제 조성물은 코코아 버터와 같은 통상의 약리학상 허용되는 담체를 사용하여 직장투여용으로 적합한 형태의 제형으로 제제화할수 있다. 비경구투여용으로 적합한 제형으로서는 담체로서 물 또는 기타약리학상 허용되는 액체를 사용하여 만든 멸균액제 또는 현탁제의 앰풀이나 약리학상 허용되는 액체로 회석하여 사용하는 멸균 분말의 앰풀이 있다.

약제조성물은 상술한 성분 이외에 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면활성제, 중량제, 윤활제, 보존제 등과 같은 성분을 1종 또는 그 이상 추가로 함유할 수 있다. 조성물은 성분들을 혼합하여 얻어진 덩어리를 필요에 따라 성형하여 적당한 용기에 충전하여 조제한다.

본 발명에 의하면 일반식(Ι)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.

따라서 본 발명에 의하면, 인간, 생쥐, 쥐, 개 등을 포함한 포유동물에 있어서 기능저하상태의 치료방법이 제공되며, 이 치료방법은 일반식(Ι)의 화합물 또는 이의 약리학상 허용되는 염을 기능저하증의 비독성치료 유효량을 투여하는 것으로 되어 있다.

일반식(Ι)의 화합물 또는 이의 산부가염은 조성물의 5-95중량%를 함유하는것이 편리하다.

이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

2-카르브에톡시-2'-카복시디페닐설파이드

2, 2'-디카르브에톡시디메틸설파이드(120g)를 에탄올 1

에 용해시킨 수산화칼륨(22g )의 용액에 가하여 4일간 실온에서 교반시킨후 농염산으로 산성화시켜 여과하고 여과액을 농축 건조하여 얻어진 생성물을 에테르와 5%중탄산나트륨용액 사이에 분리시킨 다음, 산성화시켜 얻어진 2산(diacid)과 반(半)에스테르-산의 혼합물을 가온(加溫)된 벤젠과 혼련하여 불용성 2산을 분리시키고, 벤젠추출액 n-헥산을 첨가하여 침전된 생성물을 아세톤/n-헥산 혼합물로부터 재결정시킨 결과 2-카복시-2'-카르브에톡시디페닐설파이드(43.0g, 37%)가 얻어졌다. 융점: 122-123℃.

[실시예 2]

2-카르브에톡시-2'-디메틸아미노카보닐설파이드

2-카르브에톡시-2'-카복시디케닐설파이드(30.2g)와 과량의 티오닐크로라이드와의 반응에 의해 얻어진 반에스테르-산클로라이드(32.0g)와 무수 디옥산 150ml에 용해시켜 과량의 무수 디옥산중 디메틸아민의 빙냉용액에 가하고, 이 용액을 1시간동안 실온에서 교반하여 산성화시킨후 여과하고 여과액을 진공 농축시켜 얻어진 잔사를 클로로포 250ml에 용해시켜 10% 산, 5% 중탄산염 및 물로 연속 세척한 다음에 건조시켜 용매를 제거한 결과 아미도_에스테르 32.0g(97%)이 오렌지색 유상물로서 얻어졌다.

[실시예 3 및 4]

실시예 2의 방법에 따라 다음 화합물이 얻어졌다.

2-카르브에톡시-2'-아미노카보닐디페닐설파이드.

융전 : 126-129℃(수율 : 80%)

2-카르브에톡시-2'-메틸아미노카보닐디페닐설파이드.

융점 : 92-94℃(수율 : 96%)

[실시예 5]

2-하이드록시메틸-2'-디메틸아미노메틸디페닐설파이드, 염산염

실온에서 테트라하이드로푸란 800ml에 현탁시킨 리튬알루미늄하이드라이드(15.2g)의 슬러리에 테트라하이드로푸란(150ml)에 용해시킨 2-카르브에톡시-2'-디메틸아미노카보닐디페닐설파이드 32.9g의 용액을 가하고, 이혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 반응은 통상의 방법으로 실시하였으며, 유리염기가 황색유상물로서 얻어졌다. 염산염을 에탄올-에테르 혼합물로부터 결정시킨 결과 2-하이드록시메틸-2'-디메틸아미노메틸디페닐설파이드가 얻어졌다. 융점: 162-164℃.

[실시예 6 및 7]

실시예 2 및 5의 방법에 따라 다음 화합물이 얻어졌다.

2-하이드록시메틸-2'-아미노메틸디페닐설파이드, 염산염.

융점 " 188-189℃

2-하이드록시메닐-2'-메틸아미노메틸디페닐설파이드, 염산염.

융점: 218-220℃

[실시예 8]

2,2'-디카복시디페닐설파이드.

2-브로모벤조산(40.0g) 및 2-메르캅토벤조산(32.0g)을 탄산칼륨 56g을 함유한 물 140ml에 용해시킨 후 동(銅)분말 13.0g을 가하고, 균질용액을 스텐레스스틸제용기에 옮겨 3시간 동안 130-140℃에서 가열한 다음 용기를 냉각하여 내용물을 여과하고 여과액을 농염산으로 산성화시켰다. 이 여과액으로부터 2,2'-디카복시디페닐설파이드 52.8g(97%)이 얻어졌다.

융점 : 225-230℃[Lit. 융점 : 233℃ C. C. A. 54, 9815d(1960)]

[실시예 9]

2,2'-디카르브에톡시디페닐설파이드.

2,2'-디카르브에톡시디페닐설파이드(54.8g, 0.20몰)를 많은 용액이 얻어질때까지 60℃에서 과량의 티오닐클로라이드(100ml)로 처리하고, 과잉의 티오닐클로라이드를 감압제거하여 얻어진 고체를 30분간 환류온도에서 에탄올 200ml로 처리한후 에탄올 용액을 빙수1

에 가하고, 디에스테르를 여과하여 건조시킨 결과목적하는 화합물 62.0g(수율 : 90%)이 얻어졌다.

융점 : 56-57℃[ Lit. 융점: 58-59℃, C. A. 54, 9815d(1960)]

[실시예 10]

2-카르브에톡시-2'- N-메틸피페라지노카보닐디페닐설파이드.

실온에서 아세토니트릴 100 ml에 용해시킨 2-카르브에톡시-2'-클로로카보닐디페닐설파이드3.6g의 용액에 트리에틸아민 50ml에 용해시킨 N-피페라진 11.6g의 용액을 가하여 3기산 동안 교반시킨 후 용매를 제거하고, 잔사를 클로로포름 250ml에 용해시켜 10% 염산, 중탄산나트륨 및 물로 연속 세척후 농축시킨 결과 오렌지색 유상물 13.0g(수율: 94%)이 얻어졌다.

[실시예 11]

2-하이드록시메틸-2'-N-메틸피페라지노메틸디페닐설파이드, 염산염.

실온에서 테트라하이드로푸란 500ml에 현탁시킨 리튬알루미늄 하이드라이드 4.0g의 슬러리에 테트라하이드푸란 100ml에 용해시킨 2-카르브에톡시-2'-N-메틸피페라지노카보닐디페닐설파이드 12.6g의 용액을 가하고, 이 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 다음 반응을 통상의 방법으로 실시한 결과 유리염기 9.2g(85%)이 황색유상물로서 얻어졌으며, 염산염을 50% 에탄올로부터 결정시킨 결과 목적하는 생성물 9.0g이 2수화물로서 얻어졌다. 융점 : 243-244℃.

[실시예 12]

2-카르브에톡시-2'-피롤리디노카보닐설파이드.

실온에서 트리에틸아민 50ml에 용해시켜 교반한 피롤리딘 4.8g의 용액에 무수 아세토니트릴 150ml에 용해시킨 2-카르브에톡시-2'-클로로카보닐디페닐설파이드 20g의 용액을 가하여 3기산 동안 교반한후 용매를 진공제거하고, 잔사를 클로로포롬 250ml에 용해시켜 10%염산, 5%중탄산염 및 물로 연속 세척, 건조후 아세톤-헥산 혼합물로부터 농축시켜 재결정시킨 결과 순수한 생성물 17.0g(수율 : 72%)이 얻어졌다. 융점 : 117-119℃.

[실시예 13]

2-카르브에톡시-2'-피페리디노카보닐디페닐설파이드.

실시예 12의 방법에 따라 2-카르브에톡시-2'-피페리디노카보닐디페닐설파이드가 얻어졌다.

수율 : 75%. 융점 : 111-113℃

[실시예 14]

테트라히이드로푸란 800ml에 현탁시킨 리튬 알루미늄 하이드라이드 13.3g의 슬러리에 실온에서 질소기류하에 테트라하이드로푸란 150ml에 용해시킨 2-카르브에톡시-2'-피롤리디노카보닐디페닐설파이드 25g의 용액을 가하여 18시간 동안 교반한후, 반응혼합물을 통상의 방법으로 분해시킨 결과 2-하이드록시메틸-2'-피롤리디노메틸디페닐설파이드, 염산염 17.0g이 얻어졌다. 융점: 190-192℃.

[실시예 15]

2-하이드록시메틸-2'-피페리디노카보닐디페닐설파이드, 염산염.

실시예 14의 방법에 따라 2-하이드록시메틸-2'-N-피페리디노메틸디페닐설파이드가 염산염으로서 얻어졌다. 융점 : 172-173℃

[실시예 16]

2-하이드록시메틸-2'-N-네오펜틸아미노메틸디페닐설파이드.

트리에틸아민(50ml)에 용해시킨 피발로일클로라이도(5.1g)의 용액을 실온에서 아세토니트릴(100ml)에 용해시킨 2-하이드록시메틸-2'-아미노메틸디페닐설파이드(5.0g)의 용액에 교반하면서 가하고 반응혼합물을 2.5시간동안 교반하여 용매를 감압제거한 후 잔사에 클로로포름(250ml)을 가하여 혼합물을 10% 염산(250ml), 5% 중탄산나트륨(250ml) 및 물(250ml)로 연속 세척하고, 용매를 감압제거하여 얻어진 암적색 유상물을 환원시킨 다음 실시예 14의 일반 방법으로 처리한 결과 2-하이드록시메틸-2'-네오펜틸아미노메틸디페닐설파이드가 얻어졌다. 이 생성물은 염산염으로서 분리하여 메탄올/에틸아세테이트로부터 재결정시켰다. 융점: 196-198℃.

다음 실시예 17-24의 화합물은 실시예 12 및 14의 방법에 따라 얻어졌다.

[실시예 17]

2-하이드록시메틸-2'-부틸아미노메틸디페닐설파이드, 염산염.

융점 : 138-140℃.

[실시예 18]

2-하이드록시메틸-2'-N-(n-부틸)-N-메틸아미노메틸디페닐설파이드, 염산염.

융점 : 154-155℃.

[실시예 19]

2-하이드록시메틸-2'-n-프로필아미노메틸디페닐설파이드, 염산염.

융점 : 156-157℃.

[실시예 20]

2-하이드록시메틸-2'-N-에틸-N-메틸아미노메틸디페닐설파이드, 염산염.

융점 : 135-138℃.

[실시예 21]

2-하이드록시메틸-2'-이소프로필아미노메틸디페닐설파이드, 염산염.

융점 : 171-172℃.

[실시예 22]

2-하이드록시메틸-2'-시클로헥실아미노메틸디페닐설파이드, 염산염.

융점 : 203-205℃.

[실시예 23]

2-하이드록시메틸-2'-N, N-디에틸아미노메틸디페닐설파이드, 염산염.

융점 : 148-150℃.

[실시예 24]

2-하이드록시메틸-2'-N-에틸아미노메틸디페닐설파이드,염산염.

융점 : 186-187℃

[실시예 25]

항-테트라베나진 시험

체중이 대략 130g 되는 스프라그-도리(Sprague-Dawley) 숫쥐를 케이지(cage)당 6마리를 한 그릅으로 하였다. 석염수중 염산염으로서 일반식(Ι)의 화합물을 테트라베나진의 투여(20mg/kg, i. p.)하기 30분전에 복강내(i. p)주사로 투여하였다. 시험동물은 정신약리학(psycho-pharmacology)8, 191(1965)에 발표된 방법에 따라 기록하였다.

시험결과

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원제와 반응시켜서 일반실(Ι)의 디페닐설파이드류를 제조하는 방법.

식중, R 및 R¹은 동일하거나 상이한 치환기로서 각각 수소 또는 1-6개의 탄소원자를 내포한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 표시하거나 R 과 R¹은 함께 결합하여 (CH₂)x(X는 4 또는 5의 정수)를 형성하거나, 또는 NRR¹은
또는
기이며(R²는 수소 또는 1-4개의 탄소원자를 내 한 알킬기이며, Y는 3 또는 4이고, R³는 수소 또는1-6개의 탄소원자를 내포한 알킬기임), n과 m은 동일하거나 상이한 정수로서 각각 1,2 또는 3이고, Q¹은 -(CH₂)_m-1CO₂R"이고 Q²는 -(CH₂)_m-1CONRR¹이다(R^"는 1-4개의 탄소원자를 내포한 알킬기임).