FI64363C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade difenylsulfider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade difenylsulfider Download PDFInfo
- Publication number
- FI64363C FI64363C FI762077A FI762077A FI64363C FI 64363 C FI64363 C FI 64363C FI 762077 A FI762077 A FI 762077A FI 762077 A FI762077 A FI 762077A FI 64363 C FI64363 C FI 64363C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- group
- formula
- sulfide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Description
I- -/---1 r_, . K U U LUTU SJ U LK AI S U
B 11 UTLÄCiGNINGSSKRIFT 64 36 3 C(45) Patentti oyönne!ty 10 11 1933 Patent r-eddelat ^ ' (51) 3 C 07 D 295/08, C 07 0 14-9/32 £Q |__p| ^ D (21) Pw®n«lh»k«mu* — P*Unt»n*eknlng 762077 (22) H»keml»ptlvl -— An*ttknlng»d»g 19-0(-76 (FI) (23) Alkupilvl — Glltlghetidag 19.07 >76 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 22.01.77
Patentti- ja reldsterlhallitu* /<μ\ Nihtivikilpanon |i kuuljutkalsun pvm. —
Patent-och registerstyrelsen ' Aniökan uthgd och uti.jkriften publictrtd 29.07.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkem—Begird prlorltet 21.07*75 USA(US) 597697 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Ruston Road, London H.W.l, Englanti-England(GB) (72) Nariman Bomanshaw Mehta, Raleigh, North Carolina, Lawrence Edward Brieaddy, Raleigh, North Carolina, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (hl) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen difenyylisul.fidien valmistamiseksi - Förfarande för franställning av terapeutiskt användbara substituerade difenylsulfider Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen difenyylisulfidien valmistamiseksi, joiden kaava on
S
CH2 f2
R1- N-R 0H
jossa R ja R ovat samoja tai erilaisia ryhmiä ja merkitsevät vetyä tai suora- tai haaraketjuista alkyyliä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai R on ryhmä //CH2 — CH \ (CH2»y 64363 jossa y on 3 tai 4, ja R on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä Ί alkyyli, tai R ja R merkitsevät yhdessä ryhmää (CH„) , jossa x on 4 tai 5, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa ryhmän
^ 2 — N N-R
\_/ 2 jossa R on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat suolat, jotka on valmistettu käyttäen kloorivety-, rikki-, fosfori-, tolueenisulfoni-, maleiini-, fumaari-, viini-, sitruuna-, pamoiini-, meripihka- tai typpihappoa.
On todettu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happo-additiosuolat ovat käyttökelpoisia hoidettaessa masennustilaa imettäväisissä, mukaanluettuna ihminen. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita ominaisuuksia antidepressiivisenä aineena imettäväisissä tutkittuna standarditekniikalla, jota käytetään määrättäessä antidepressiivistä aktiviteettiä, esim. tetrabenatsiinilla aiheutetussa rauhoituskokeessa rotassa. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös alhainen myrkyllisyys.
Erityisesti seuraava kaavan I mukainen yhdiste on erikoisen edullinen johtuen sen voimakkaasta antidepressiivisestä aktiviteetista : 2-N,N-dimetyyliaminometyyli-2’-hydroksimetyylidifenyylisulfidi.
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joilla on huomattava aktiviteetti, ovat: 2-N-metyyliaminometyyli-2’-hydroksimetyylidifenyylisulfidi, 2-aminometyyli-2'-hydroksimetyylidifenyyli-sulfidi, 2-N,N-dietyyliaminometyyli-2'-hydroksimetyylidefenyylisulfidi, ja 2-N-etyyliaminometyyli-21-hydroksimetyylidifenyylisulf idi.
Muita erikoisen mielenkiintoisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 2-pyrrolidinometyyli-2'-hydroksimetyylidefenyylisulfidi, 2-piperidinometyyli-2'-hydroksimetyylidifenyylisulfidi, ja 2-N-metyylipiperatsinometyyli-2'-hydroksimetyylidifenyylisulfidi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan syntetisoida sinänsä tunnetulla menetelmällä, jota käytetään analogisen rakenteen omaavien yhdisteiden valmistamiseksi.
3 64363
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava II
rr η —'1 Q1 Q2
II
jossa Q1 on -CH2.OH tai -C02R", ja Q2 on -CH2~NRR1 tai -CO-NRR1, jolloin R" on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja R ja mer- kitsevät samaa kuin edellä, edellyttäen, että ainakin toinen Q 2 ja Q on hapetetussa tilassa. Reaktio voidaan suorittaa sopivan pelkistysaineen, kuten litiumaluminiumhydridin läsnäollessa liuot-timessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa ja huoneen lämpötilassa tai lievästi korotetussa lämpötilassa.
Toinen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää kaavan IV mukaisen yhdisteen pelkistämisen | ^ > i CH- CH, OH NRR1
IV
jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on sulfoni- tai sulfoksidiryhmä. Sopivia pelkistysaineita ovat trifenyylifosfiini tai metallihydridi-johdannainen, kuten litiumaluminiumhydridi, ja niitä voidaan käyttää ei-reaktiokykyisessä orgaanisessa liuotti-messa, kuten eetterissä.
4 64363
Tiettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan sopivasti valmistaa pelkistämällä kaavan V mukainen yhdiste CH CH,
I I
| i OH X"
V
7 3 7 jossa X" on -NR -CO-R , jossa R on vety, tai 1-6 hiiliatomia, 3 edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja R on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli. Reaktio voidaan sopivasti suorittaa pelkistimen, kuten trifenyylifosfiinin tai metallihydridi-johdannaisen, kuten litiumaluminiumhydridin, läsnäollessa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten eettereissä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R on alkyyli, voidaan valmistaa kaavan VI mukaisista yhdisteistä pelkistävällä alky-loimisella (mukaanluettuna Leuka;'.:t-reaktio) , jota kuvaa seuraava reaktiokaavio
^ S
I \ I + r5r6.c-o--> i f CH2
OH NH
l4
VI
4 5 6
jossa R on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R ja R
ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai 1 - 5 hiiliato- 5 6 mia sisältävää alkyyliä, edellyttäen, että kun sekä R että R kumpikin ovat alkyylejä, niiden hiiliatomien yhteenlaskettu lukumäärä on kor- ll· 5 64363 keintaan 5. Reaktio voidaan suorittaa vedyn ja Adam’s-katalyytin, kuten muurahaishapon tai muurahaishappo-johdannaisen, kuten ammoniurc-formiaatin, tai metallihydridi-johdannaisen , kuten natriumsyanoboori-hydridin läsnäollessa (esim."Organic Reactions", 1948, 4, 174 ja "Organic Reactions", 1949, 5, 301). Reaktio voidaan suorittaa sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. polaarisissa liuottimissa, kuten etanolissa, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa tai dime-tyylisulfoksidissa, korotetussa lämpötilassa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää hoidettaessa kolmea pää-tyyppistä masennustilaa: neuroottinen tai reaktiivinen masennustila, johon liittyy tuskatila, somaattinen huolestuminen ja jännitys; mielitautiin liittyvä tai sisäsyntyinen masennustila, johon liittyy tunnepohjaa. liike-hidastuneisuutta, aiheetonta kiihtymistä, syyllisyyden tunnetta ja käsityskyvyn hajoamista; ja ryhmä, jcssa esiintyy sekä neuroottista että psykoottista masennustilaa, johon liittyy vihamielisyyttä ja epäluuloisuutta.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan annostella suun kautta, parenteraalisesti tai peräaukon kautta. Edullinen kaavan I mukaisen yhdisteen antidepressiivinen annos parenteraalis-ta annostelua varten on noin 0,3 mg/kg - 75 mg/kg ruumiinpainoa ja edullisin annos 2-35 mg/kg ruumiinpainoa fcnäärättynä emäksenä).
Suun tai peräaukon kautta tapahtuvaa annostelua varten kaavan I mukaisen yhdisteen edullinen antidepressiivinen annos on noin 0,6 - 150 mg/kg ruumiinpainoa (määrättynä emäksenä) ja edullisen annos on noin 3-70 mg/kg ruumiinpainoa. Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa annostellaan edullisesti 4 kertaa päivässä, vaikkakin annostuksen lukumäärä päivässä ja kokonaisannos vaihtelee riippuen hoidettavasta potilaasta (imettäväisestä) ja hoitavan lääkärin tutkimustuloksesta.
Hoidettaessa masennustilaa ihmisissä kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolan edullinen yksikköannos suun kautta annostelua varten tai annostelua varten peräpuikkoina on noin 15 -1500 mg; edullisemman annoksen ollessa noin 100 - 500 mg ja edullisimman annoksen ollessa noin 125 — 360 mg. Kaikki edellä esitetyt annosmäärät on ilmoitettu painon mukaan kaavan I mukaisen yhdisteen emäsmuotona, vaikka kuten edellä on esitetty, on edullista annostella 6 64363 kaavan I mukaisia yhdisteitä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina.
Kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat (aktiiviset aineosat) annostellaan edullisesti yk-sikköannosmuodossa hoidettaville imettäväisille.
Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, voi olla erillisinä yksikköinä, kuten tabletteina, kapseleina, ampulleina tai peräpuikkoina, joista kukin sisältää yhdostettä tehokkaan antidepressiivisen, ei-myrkyllisen määrän ja yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Farmaseuttinen koostumus voi olla suun kautta annettavana yk-sikkövalmisteena, esim. tabletteina tai kapseleina. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia ovat kiinteät laimennusaineet, kuten laktoosi, maissitärkkelys ja hienonnettu silikageeli.
Farmaseuttiset koostumukset voivat edelleen olla sopivia käytettäväksi peräpuikkoina, jolloin ne sisältävät tavanomaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, kuten kaakaovoita. Parenteraalis-ta käyttöä varten voidaan valmistaa steriilin liuoksen tai suspension ampulli, joka sisältää vettä tai muuta farmaseuttisesti hyväksyttävää nestettä kantajana tai steriilin jauheen ampulli laimennettavaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän nesteen kanssa.
On ymmärrettävä, että edellä mainittujen aineosien lisäksi farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampaa lisäainetta, kuten laimennus-, puskuri-, maku-, side-, pinta-aktiivisia aineita, sakeuttamisaineita, liukkaaksitekeviä aineita, säilöntäaineita ja senkaltaisia. Koostumukset voidaan valmistaa sekoittamalla aineosat keskenään ja tarvittaessa muotoilemalla saatu massa ja täyttämällä sopiviin säiliöihin.
Farmakologiset kokeet
Anti-tetrabenatsiini-koe
Sprague-Dawley urospuolisia rottia, jotka painavat noin 130 g, järjestetään 6 rotan ryhmiin häkkiä kohti. Kaavan I mukaisia yhdisteitä hydrokloridisuoloina suolaliuoksessa injektoidaan i.p. 30 minuuttia ennen tetrabenatsiinin annostelua 20 mg/kg i.p. Eläimet arvostellaan menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Sulser ja Soroko: Psychopharmacology 8, 191 (1965).
il 7 64363
Tulokset
Yhdiste Annos Effektiivinen anti-tetrabenatsiini- esimerkissä (mg/kg i .p.) _aktiviteetti_ 1 9 50 % 2 14 50 % 3 12 50 % 4 25 37 % 5 25 50 % 6 25 60 % 7 25 51 % 8 25 78 % 9 25 71 % 10 25 57 % 14 50 50 % 15 25 57 % 8 64363
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 2-hydroksimetyyli-21-dimetyyliaminometyylidifenyylisulfidi-hydrokloridi
Lietteeseen, jossa on litiumaluminiumhydridiä (15,2 g) 800 mltssa tetrahydrofuraania, lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 32,9 g 2-karbetoksi-2'-dimetyyliaminokarbonyylidifenvylisulfi-dia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseosta käsitellään tavanomaisella tavalla ja emäs saadaan keltaisena öljynä. Hydrokloridisuola kiteytetään etanoli/eetteristä, jolloin saadaan 19,0 g 2-hydroksimetyyli-2'-di-metyyliaminometyylidifenyylisulfidia, sp. 162 - 164°C.
Esimerkit 2 ja 3
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti: 2-hydroksimetyyli-2'-aminometyylidifenyylisulfidihydrokloridi, sp.
188 - 189°C, ja 2-hydroksimetyyli-21-metyyliaminometyylidifenvylisulfidihydrokloridi, sp. 218 - 220°C.
Esimerkeissä 1 - 3 käytettyjen lähtöaineiden valmistus 2-karbetoksi-21-karboksidifenyylisulfidi 2,2'-dikarbetoksifenyylisulfidia (120 g) lisätään liuokseen, jossa on kaliumhvdroksidia (22 g} litrassa etanolia, ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 4 päivää. Sitten liuos tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuivuin ja jäännös uutetaan eetterin ja 5~% natriumbikarbonaatin seoksella. Di-hapon ja puoliesteri-hapon seos, joka saostuu tehtäessä happameksi, trituroidaan lämpimän bentseenin kanssa liukenemattoman dihapon erottamiseksi. Tuote saostetaan lisäämällä bentseeniuutteeseen n-heksaa-nia. Kiteytettäessä uudelleen asetoni/n-heksaanista saadaan 2-kar-boksi-2'-karbetoksidif enyylisulf idi (43,0 g, 37 %) , sp. 122 - 12.3°C.
2-karbetoksi-2 1 -d imetyyliaminokarbonyylidif enyyl. isul f idi
Puoliesteri-happokloridi (32,0 g), joka saadaan antamalla 2-karbetoksi-2'-karboksidifenyylisulfidin (30,2 g) reagoida ylimäärän kanssa tionyylikloridia, liuotetaan 150 ml:aan kuivaa dioksaania ja lisätään ylimäärään dimetyyliamiinin jääkylmää liuosta kuivassa di-oksaanissa. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti, teh- 9 64363 dään happameksi ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös liuotetaan 250 ml:aan kloroformia, ja pestään peräkkäin 10-% suolahapolla, 5-% natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Kuivatuksen ja liuottimen poiston jälkeen saadaan 32,0 g (97 %) amido-esteriä oranssinvärisenä öljynä.
Seuraavat lähtöaineet valmistetaan analogisella tavalla: 2-karbetoksi-2’-aminokarbonyylidifenyylisulfidi, sp. 126 - 129°C (80 % saanto), ja 2-karbetoksi-21-metyyliaminokarbonyylidifenyylisulfidi, sp. 92 ~ 94°C (96 % saanto).
Esimerkki 4 2-hydroksimetyyli-21-N-metyylipiperatsinometyylidifenyylisul-fidihydrokloridi
Lietteeseen, jossa on 4,0 g litiumaluminiumhydridiä 500 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 12,6 g 2-karbetoksi-21-N-raetyylipiperatsinckarbonyylidifenyylisulfi-dia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseosta käsitellään edelleen tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan 9,2 g (85 %) vapaata emästä keltaisena öljynä. Hydrokloridisuola kiteytetään 50-% vesipitoisesta etanolista, jolloin saadaan 9,0 g tuotetta dihydraattina, sp. 243 - 244°C.
Lähtöaineiden valmistus 2,2'-dikarboksidifenyylisulfidi 2-bromibentsoehappoa (40,0 g) ja 2-merkaptobentsoehanpoa (32,0 g) liuotetaan 14C ml:aan vettä, joka sisältää 56 g kaliumkarbonaattia. Liukenemisen jälkeen lisätään 13,0 g kuparijauhetta. Saatu homogeeninen liuos siirretään haponkestävää terästä olevaan putkeen ja kuumennetaan 130 - 140°C:ssa 3 tuntia. Putki jäähdytetään; sisältö suodatetaan ja suodos tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Suodatetaan muodostunut sakka eroon, ja saadaan 52,8 g (97 %) 2,2 '-d.ix.arb-etoksidifenyylisulfidia, sp. 225 - 230°C /Lit. sp. 233°C, C.A. 54, 9 81 5 d ( 1 960)y.
2,2'-dikarbetoksidifenyylisulfidi 2,2'-dikarboksidifenyylisulfidia (54,8 g, 0,20 moolia) käsi-
Q
tellään ylimäärällä tionyylikloridia (100 ml) 60 C:ssa kunnes saadaan kirkas liuos. Ylimäärä tionyylikloridia poistetaan alennetussa paineessa. Saatua kiinteää ainetta käsitellään 200 ml :11a etanolia sa- 10 64363 maila palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Etanoliliuos lisätään 1 litraan jäävettä. Diesteri suodatetaan eroon ja kuivataan, jolloin saadaan 62,0 g (90 %), sp. 56 - 57° /Lit. sp. 58 - 59°, C. A. 54, 9815d (1960)7.
2-karbetoksi-2’-N-metyylipiperatsinokarbonyylidifenyylisulfidi
Liuokseen, jossa on 3,6 g 2-karbetoksi-2'-kloorikarbonyylidi-fenyylisulfidia 100 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 11,6 g N-metyylipiperatsiinia 50 ml:ssa tri-etyyliamiinia. Kun on sekoitettu 3 tuntia poistetaan liuotin ja jäännös liuotetaan 250 ml:aan kloroformia. Se pestään peräkkäin 10-% suolahapolla, natriumbikarbonaatilla ja vedellä, ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 13,0 g (94 % saanto) oranssinväristä öljyä.
Esimerkki 5
Lietteeseen, jossa on 13,3 g litiumaluminiumhydridiä 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään liuos, jossa on 25 g 2-karbetoksi-2'-pyrrolidinokarbonyylidifenyylisulfidia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, typpisuojakaasussa huoneen lämpötilassa. Sitä sekoitetaan 18 tuntia. Reaktioseos hajotetaan tavanomaisella menetelmällä ja saadaan emäksen hydrokloridisuola, sp. 190 - 192°C (saanto 17,0 g). Saatu yhdiste on 2-hydroksimetyyli-2'-pyrrolidinometyylidifenyylisulfidihydrokloridia.
Esimerkki 6 2-hydroksimetyyli-2'-piperidinometyylidifenyylisulfidihydroklo- ridi
Esimerkin 5 mukaisesti valmistetaan 2-hydroksimetyyli-2'-pipe-ridinometyylidifenyylisulfidi hydrokloridisuolana, sp. 172 - 173°C.
Esimerkeissä 5 ja 6 käytettyjen lähtöaineiden valmistus 2-karbetoksi-2 *-pyrrolidinokarbonyylidifenyylisulfidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 4,8 g pyrrolidiinia 50 ml:ssa trietyyliamiinia, lisätään huoneen lämpötilassa 20 g 2-karbetoksi-2'-kloorikarbonyylidifenyylisulfidia 150 mltssa kuivaa asetonitriiliä.
Kun on sekoitettu 3 tuntia poistetaan liuottimet tyhjössä ja jäännös liuotetaan 250 ml:aan kloroformia. Se pestään peräkkäin 10-% suolahapolla, 5-% natriumbikarbonaatilla ja-vedellä. Kuivaamisen, väkevöi-misen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetoni/heksaanista saadaan 17,0 g (72 % saanto) puhdasta tuotetta, sp. 117 - 119°C.
2-karbetoksl-2 *-piperldlnokarbonyylidifenyylisulfldl
Analogisella tavalla valmistetaan 2-karbetoksi-21-piperidino-karbonyylidifenyylisulfidi, sp. 111 - 113°C, 75 %:n saannolla.
1 1 64 36 3
Esimerkki 7 2-hydroksimetyyli-21-neopentyyliaminometyylidifen yylisulfidi Liuos, jossa on pivaloyylikloridia (5,1 g) trietyyliamiinissa (50 ml), lisätään samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 2-hydroksimetyy-li-2'-aminometyylidifenyylisulfidia (5,0 g) asetonitriilissä (100 ml) huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 2,5 tuntia ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään kloroformia (250 ml) ja saatu seos pestään peräkkäin 10-% suolahapolla (250 ml), 5-% natriumbikarbonaatilla (250 ml) ja vedellä (250 ml). Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan tummanpunaista öljyä, joka pelkistetään esimerkin 5 yleisen menetelmän mukaan, jolloin saadaan 2-hydroksimetyyli-2'-neopentyyliaminometyyli-difenyylisulfidi. Se erotetaan hydrokloridisuolana ja kiteytetään metanolista etyyliasetaattina, sp. 196 - 198°C.
Seuraavien esimerkkien 8-15 mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkin 5 mukaan.
Esimerkki 8 2-hydroksimetyyli-2'-butyyliaminometyyli-difenyylisulfidihyd-rokloridi, sp. 138 - 140°C.
Esimerkki 9 2-hydroksimetyyli-2'-N-(n-butyyli)-N-metyyliaminometyylidife-nyylisulfidihydrokloridi, sp. 154 - 155°C.
Esimerkki 10 2-hydroksimetyyli-2'-nTpropyyliaminometyylidifenyylisulfidihydrokloridi , sp. 156 - 157°C.
Esimerkki 11 2-hydroksimetyyli-2'-N-etyyli-N-metyyliaminometyylidifenyyli-sulf idihydrokloridi , sp. 135 - 138°C.
Esimerkki 12 2-hydroksimetyyli-2'-isopropyyliaminometyylidifenyylisulfidihydrokloridi , sp. 171 - 172°C.
Esimerkki 13 2-hydroksimetyyli-2'-sykloheksyyliaminometyylidifenyylisulfi-dihydrokloridi, sp. 203 - 205°C.
Esimerkki 14 2-hydroksimetyyli-2'-N,N-dietyyliaminometyylidifenyylisulfidihydrokloridi , sp. 148 - 150°C.
12 64363
Esimerkki 15 2-hydroksimetyyli-2'-N-etyyliaminometyylidifenyylisulfidi-hydrokloridi, sp. 186 - 187°C.
Esimerkki 16 2-aminometyyli-2'-hydroksimetyylidifenyylisulfidi
Sekoitetaan diboraania (154 ml 1-m liuosta tetrahydrofuraanissa) ja 10,7 g (0,35 moolia) 2-karboksamidi-2'-karboksyylidifenyy-lisulfonia (liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania) huoneen lämpötilassa. Nostetaan reaktioseoksen lämpötila ja keitetään palautus-jäähdyttäen 60 tuntia. Annetaan seoksen jäähtyä, ja lisätään sitten suolahappoa (100 ml, 50-%). Reaktioseos haihdutetaankuiviin tyhjös-
Cr) sä, jäännös liuotetaan veteen ja suodatetaan Celite :n läpi. Suo-dos tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatilla, ja uutetaan etyyliasetaatilla, ja haihdutetaan, jolloin saadaan öljymäinen tuote. Tritu-roidaan eetterillä, jolloin saadaan 5,5 g oranssinväristä öljyä, öljy kromatografoidaan silikageelillä, käyttäen etyyliasetaattia elu-enttina, jolloin saadaan 2 nauhaa (Rf 0,38 ja 0,54), joista toisessa on 2-aminometyyli-2'-hydroksimetyylidifenyylisulfoni (Rf 0,38) ja toisessa on 2-aminometyyli-2'-hydroksimetyylidifenyylisulfidi (Rf 0,54).
Esimerkki 17 2-hydroksimetyyli-21-N-metyyli-N-etyyliaminometyyliä!fenyy1i- sulfidi
Liuotetaan 6 g (0,22 moolia) 2-hyörcksimetyyli-2'-etyyliami-nometyylidifenyylisulfidia 9,6 g:aan (0,20 moolia) muurahaishappoa ja liuokseen lisätään 2 ml (0,025 moolia) 37-% formaldehydiä ja annetaan liuoksen seistä yli yön 60°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään 250 ml 10-% suolahappoa ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Reaktio-jäännös uutetaan veden ja etyyliasetaatin seoksella. Vesikerros erotetaan, tehdään emäksiseksi, ja uutetaan etyyliasetaatilla. Saadaan otsikossa mainittu tuote hydrokloridisuolana, sp. 135 - 138°C.
Il
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara substituerade difenylsulfider med formeln I CH„ CH„ I
2 I I R1 -N-R OH väri R och R1 är lika eller olika grupper och betecknar väte eller en rak eller förgrenad alkyl med 1-6 kolatomer, eller R är grup-pen /CH2 -CH \ <CH2»y väri y är 3 eller 4, och R är väte eller en alkyl med 1-6 kolatomer, eller R och R^ tillsammans betecknar gruppen (CH^)χ^ väri x är 4 eller 5, eller R och R^ tillsammans med den invid liggande kväve-atomen bildar gruppen — l/ ^N-R2 2 väri R är väte eller en alkyl med 1 - 4 kolatomer, samt av dessa föreningars syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59769775 | 1975-07-21 | ||
| US05/597,697 US3997540A (en) | 1975-07-21 | 1975-07-21 | O [(O-piperazinocarbonyl-phenyl)-thio]-benzoates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762077A FI762077A (fi) | 1977-01-22 |
| FI64363B FI64363B (fi) | 1983-07-29 |
| FI64363C true FI64363C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=24392586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762077A FI64363C (fi) | 1975-07-21 | 1976-07-19 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade difenylsulfider |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US3997540A (fi) |
| JP (1) | JPS5214737A (fi) |
| AT (1) | AT356079B (fi) |
| AU (1) | AU500698B2 (fi) |
| BE (1) | BE844298A (fi) |
| CA (1) | CA1081696A (fi) |
| CH (2) | CH631700A5 (fi) |
| DE (1) | DE2632400A1 (fi) |
| DK (1) | DK325776A (fi) |
| ES (1) | ES449939A1 (fi) |
| FI (1) | FI64363C (fi) |
| FR (2) | FR2318622A1 (fi) |
| GB (1) | GB1561072A (fi) |
| HK (1) | HK14483A (fi) |
| IE (1) | IE43278B1 (fi) |
| IL (1) | IL50062A (fi) |
| IT (1) | IT1066007B (fi) |
| LU (1) | LU75416A1 (fi) |
| MC (1) | MC1113A1 (fi) |
| MY (1) | MY8400101A (fi) |
| NL (1) | NL7607975A (fi) |
| NZ (1) | NZ181503A (fi) |
| PH (1) | PH15375A (fi) |
| PT (1) | PT65382B (fi) |
| SE (2) | SE428296B (fi) |
| SG (1) | SG4683G (fi) |
| SU (1) | SU697050A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA764267B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056632A (en) * | 1975-07-21 | 1977-11-01 | Burroughs Wellcome Co. | 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use |
| DE2732750A1 (de) * | 1977-07-20 | 1979-02-08 | Merck Patent Gmbh | Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS55325A (en) * | 1978-06-16 | 1980-01-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel benzamide compound |
| FR2470780A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Inst Francais Du Petrole | Nouveaux oligomeres de thio-p-phenylene dicarboxy-telecheliques, leur preparation et leur utilisation dans le domaine des polycondensats segmentes |
| DE68903263T2 (de) * | 1988-10-10 | 1993-05-19 | Akzo Nv | Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung. |
| EP0396827A1 (en) * | 1989-05-09 | 1990-11-14 | SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu | 2-Phenylthiobenzylamine dervivatives and acid addition salts thereof |
| GB8913011D0 (en) * | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Anticonvulsant pyrazines |
| GB8912971D0 (en) * | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Halogen substituted diphenylsulfides |
| CZ141598A3 (cs) * | 1995-11-08 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Corporation | Způsob přípravy derivátu kyseliny 3-fenyl-l-methylendioxyfenylindan-2-karboxylové |
| DK1648922T3 (da) | 2003-07-31 | 2011-03-14 | Tranzyme Pharma Inc | Rumligt definerede makrocykliske forbindelser, der er anvendelige til opdagelse af lægemidler |
| US8088733B2 (en) * | 2006-07-06 | 2012-01-03 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1769423A (en) * | 1927-05-27 | 1930-07-01 | Chem Ind Basel | Sulfides of aromatic compounds and process of making same |
| US2454260A (en) * | 1946-02-12 | 1948-11-16 | Hoffmann La Roche | Preparation of metal mercaptides of amino-aryl mercaptans |
| US3514480A (en) * | 1967-01-19 | 1970-05-26 | Standard Oil Co | Process for producing sulfur containing aromatic carboxylic acids |
| US3682968A (en) * | 1969-06-25 | 1972-08-08 | Merck & Co Inc | Anti-inflammatory salicylic acid derivatives |
| US3884922A (en) * | 1969-07-31 | 1975-05-20 | Yoshitomi Pharmaceutical | 11-(4-Pyridylalkyl-piperazino)-dibenzothiazepines |
| US3803143A (en) * | 1969-09-08 | 1974-04-09 | Eisai Co Ltd | 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines |
| NL7013205A (fi) * | 1969-09-22 | 1971-03-24 | ||
| US3674844A (en) * | 1970-04-20 | 1972-07-04 | Merck & Co Inc | Salicylic acid derivatives |
| US3824243A (en) * | 1970-10-23 | 1974-07-16 | E Henderson | Mono-o-phthalyl piperazine and mono-piperazine mono-phthalate di-salts |
| US3927093A (en) * | 1972-10-10 | 1975-12-16 | Squibb & Sons Inc | 2-(O-aminophenylthio)benzyl alcohols |
-
1975
- 1975-07-21 US US05/597,697 patent/US3997540A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-07-19 FR FR7621931A patent/FR2318622A1/fr active Granted
- 1976-07-19 CA CA257,235A patent/CA1081696A/en not_active Expired
- 1976-07-19 SU SU762383551A patent/SU697050A3/ru active
- 1976-07-19 AT AT530976A patent/AT356079B/de active
- 1976-07-19 LU LU75416A patent/LU75416A1/xx unknown
- 1976-07-19 IL IL50062A patent/IL50062A/xx unknown
- 1976-07-19 SE SE7608203A patent/SE428296B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-19 AU AU16020/76A patent/AU500698B2/en not_active Expired
- 1976-07-19 IE IE1586/76A patent/IE43278B1/en unknown
- 1976-07-19 ES ES449939A patent/ES449939A1/es not_active Expired
- 1976-07-19 DE DE19762632400 patent/DE2632400A1/de active Granted
- 1976-07-19 PH PH18702A patent/PH15375A/en unknown
- 1976-07-19 JP JP51085907A patent/JPS5214737A/ja active Granted
- 1976-07-19 NL NL7607975A patent/NL7607975A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-19 ZA ZA00764267A patent/ZA764267B/xx unknown
- 1976-07-19 MC MC761205A patent/MC1113A1/xx unknown
- 1976-07-19 DK DK325776A patent/DK325776A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-07-19 CH CH921376A patent/CH631700A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-19 FI FI762077A patent/FI64363C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-19 PT PT65382A patent/PT65382B/pt unknown
- 1976-07-19 IT IT50502/76A patent/IT1066007B/it active
- 1976-07-19 NZ NZ181503A patent/NZ181503A/xx unknown
- 1976-07-19 BE BE169048A patent/BE844298A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-20 GB GB30155/76A patent/GB1561072A/en not_active Expired
- 1976-09-23 US US05/725,923 patent/US4095027A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-23 US US05/726,007 patent/US4091100A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-24 US US05/726,489 patent/US4103020A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-24 US US05/726,453 patent/US4061863A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-12 US US05/741,196 patent/US4123555A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-04-28 FR FR7812694A patent/FR2378026A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-10-14 SE SE8007171A patent/SE8007171L/sv not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-12-17 CH CH806981A patent/CH636603A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-27 SG SG46/83A patent/SG4683G/en unknown
- 1983-04-28 HK HK144/83A patent/HK14483A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY101/84A patent/MY8400101A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64363C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade difenylsulfider | |
| KR850001795B1 (ko) | 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| FI73682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
| NZ554937A (en) | Fused tricyclic compounds as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha | |
| US5391552A (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
| DE3333994A1 (de) | Neue pyridoindolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| US4056632A (en) | 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use | |
| PL98944B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych zwiazkow o strukturze ergoliny | |
| JPH0374383A (ja) | Ｐａｆ拮抗体としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフラン及びその類似体 | |
| ITMI971861A1 (it) | Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie | |
| Sasho et al. | Synthesis of 2-imidazolidinylidene propanedinitrile derivatives as stimulators of gastrointestinal motility. 1 | |
| EP0283857B1 (de) | Benzylidenamino-, benzylamino- und benzoylamino-imidazolderivate | |
| FI62089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat | |
| CH624682A5 (fi) | ||
| DE2716210A1 (de) | Basisch substituierte xanthinderivate | |
| HU185224B (en) | Process for preparing 1-/8-quinolyl/-2-pyrrolidinone and acid addition salts thereof | |
| AT394559B (de) | Verfahren zur herstellung neuer thienopyridinderivate | |
| US4435420A (en) | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents | |
| KR101255868B1 (ko) | 시클로헵타[ｂ]피리딘-3-카르보닐구아니딘 유도체 및그것을 함유하는 의약품 | |
| EP0088250A2 (de) | Neue basisch substituierte 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| KR840000405B1 (ko) | 치환된 디페닐설파이드류의 제법 | |
| EP0120534B1 (en) | Thiolactic acid derivative with bronchosecretolitic activity | |
| FI78107B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat. | |
| JPS58170773A (ja) | チアゾ−ル系抗潰瘍薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |