CZ141598A3 - Způsob přípravy derivátu kyseliny 3-fenyl-l-methylendioxyfenylindan-2-karboxylové - Google Patents

Způsob přípravy derivátu kyseliny 3-fenyl-l-methylendioxyfenylindan-2-karboxylové Download PDF

Info

Publication number
CZ141598A3
CZ141598A3 CZ981415A CZ141598A CZ141598A3 CZ 141598 A3 CZ141598 A3 CZ 141598A3 CZ 981415 A CZ981415 A CZ 981415A CZ 141598 A CZ141598 A CZ 141598A CZ 141598 A3 CZ141598 A3 CZ 141598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
product
Prior art date
Application number
CZ981415A
Other languages
English (en)
Inventor
Yemane Woldeselassie Andemichael
Neil Howard Baine
William Morrow Clark
Conrad John Kowalski
Michael Anthony Mcguire
Robert John Mills
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ141598A3 publication Critical patent/CZ141598A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/26—Halogenosulfates, i.e. monoesters of halogenosulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká zdokonaleného postupu přípravy derivátů cyklopentanu s kondenzovaným aromatickým kruhem. Přesněji uvedeno, vynález se týká zdokonaleného postupu přípravy karboxylátů indanu a derivátů cyklopentan[b]pyridinu. Výhodně se uvedený vynález týká zdokonaleného postupu přípravy kyseliny (+)(lS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-i-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové a jejich farmaceuticky přijatelných solí a kyseliny (+)(IS,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Takové sloučeniny jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce PCT/US94/04603, mezinárodní zveřejnění č. WO 94/25 013, publikováno dne 10. listopadu 1994 a v US patentu č.
389 620, které jsou užitečné užitečné jako antagonisté receptorů endothelinu. Také jsou nalezeny nové meziprodukty využitelné při přípravě těchto sloučenin.
Dříve byly popsány způsoby přípravy karboxylátů indanu, zvláště kyseliny (+)(IS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-l-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové a kyseliny (+)(IS,2R,3S)-3-(2- 2
-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové. Zejména v mezinárodní publikaci č. WO 94/25 013, zveřejněné dne 10. listopadu 1994, je oznámen vícestupňový postup přípravy kyseliny (+)(IS,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové při celkovém 6% výtěžku (není zahrnut krok racemické separace) z methyl-3-(1-propoxyJbenzoylacetátu a vícestupňový postup přípravy kyseliny (+)(IS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-l-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové při celkovém 2% výtěžku (není zahrnut krok racemické separace) z methyl-3-(1-propoxy)benzoylacetátu. Syntézy těchto molekul jsou komplikovány přítomností tří chirálních center v každé sloučenině.
Postupy přípravy derivátů cyklopentan[b]pyridinu byly popsány dříve. Zejména jsou v US patentu č. 5 389 620 oznámeny vícestupňové postupy přípravy derivátů cyklopentan[bjpyridinu, při nízkém celkovém výtěžku.
Tak je v oboru potřeba hospodárného způsobu přípravy karboxylátů indanu a derivátů cyklopentan-[b]pyridinu, zvláště kyseliny (+)(IS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-l-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové a jejich farmaceuticky přijatelných solí a kyseliny (+ ) (IS,2R,3Ξ)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Četné výhody nyní nalezeného postupu a meziproduktů se stanou zřejmými po prostudování následujícího popisu.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká zdokonaleného postupu přípravy derivátů cyklopentanu s kondenzovaným aromatickým kruhem.
Tento vynález se týká též nových meziproduktů užitečných při přípravě derivátů cyklopentanu s kondenzovaným aromatickým kruhem.
Tento vynález se týká zdokonaleného postupu přípravy karboxylátů indanu.
Tento vynález se týká též nových meziproduktů užitečných při přípravě karboxylátů indanu.
Tento vynález se týká zdokonaleného postupu přípravy derivátů cyklopentan[b]pyridinu.
Tento vynález se týká též nových meziproduktů užitečných při přípravě derivátů cyklopentan[b]pyridinu.
Tento vynález se týká zdokonaleného postupu přípravy kyseliny (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-l-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové a jejich farmaceuticky přijatelných solí, s výhodou soli s ethylendiaminem v poměru 2:1.
Tento vynález se týká též nových meziproduktů užitečných při přípravě kyseliny (+)(lS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-l-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl )-5-( 1-propoxy) indan-2-karboxylové.
Tento vynález se týká zdokonaleného postupu přípravy kyseliny (+) (IS, 2R, 3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl) -1-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(l-propoxy)indan-2-karboxylové a jejich farmaceuticky přijatelných solí, výhodně disodné soli.
Tento vynález se týká též nových meziproduktů užitečných při přípravě kyseliny (+)(lS,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové.
Nyní bude uveden detailní popis tohoto vynálezu.
Pokud není definováno jinak, výraz “deriváty cyklopentanu s kondenzovaným aromatickým kruhem, jak je zde používán, značí racemickou sloučeninu obecného vzorce (1):
CO,H (1) kde
A, B, C a D jsou atomy uhlíku nebo tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
je skupina vzorce
kde %
• · · • · · · ·
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, atom fluoru, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 je -OCH2CO2H nebo OCH2CH2OH,
R2 je skupina vzorce
kde
R3 a R4 mají význam jako je uveden výše a
Z je atom vodíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Z racemických sloučenin obecného vzorce (1) je dávána přednost sloučeninám obecného vzorce (17):
CO:H (17) kde
A, B, C, D, R1, R2 a Z mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
výraz karboxyláty indanu, jak je zde užíván, značí racemické sloučeniny obecného vzorce (2):
•'COjH (2) kde
R1, R2 a Z mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1) , nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnými mezi racemickými sloučeninami obecného vzorce (2) jsou sloučeniny obecného vzorce (18):
a Z mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
9 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výrazem deriváty cyklopentan[b]pyridinu, jak je zde užíván, jsou míněny racemické sloučeniny obecného vzorce (3 ) :
kde tři z A, B, C a
R1,
R2 a Z mají (I)'
D jsou atomy
(3) uhlíku a význam jako je popsán jeden je atom dusíku, u obecného vzorce nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnými z racemických sloučenin obecného vzorce (3) jsou sloučeniny obecného vzorce (19):
kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku, • ♦
R1, R2 a Z mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1) , nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Ve sloučeninách obecného vzorce (3), ve sloučeninách obecného vzorce (19) a ve sloučeninách obecného vzorce (1), když jeden z A, B, C nebo D je atom dusíku, potom je výhodné, je-li dusíkovým atomem A.
Kde je to vhodné, jsou farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecných vzorců (1), (2), (3), (17), (18) a (19) připravovány postupy dobře známými tém, kdož jsou kvalifikováni v oboru.
Farmaceuticky přijatelné soli kyseliny ( + )(1S,2R,3S)-3-(2-(2-hydroxy-l-ethoxy)-4-methoxyfenyl)-1-(3,4methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové a kyseliny ( + )(1S,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-1-(3,4-methylendioxyfenyl )-5-( 1-propoxy) indan-2-karboxylové vznikají, kde je to vhodné, postupy dobře známými odborníkovi v oboru.
Výrazem Pr jak je zde užíván, je míněn n-propyl.
Výrazem Ph jak je zde užíván, je míněn fenyl.
Výraz Xc, jak je užíván v popisu a v patentových nárocích, značí chirální pomocnou skupinu, pokud není definováno jinak. Výraz chirální pomocná skupina jak je zde užíván, značí neracemickou funkční skupinu, která přenáší diastereoselektivní reakci do vzdáleného prochirálního centra molekuly, chirální pomocná skupina, jak je zde použita, je
Φ » tvořena reakcí se sloučeninou obecného vzorce HXC, kde Xc má význam jako je definován výše. Příklady HXC, jak se zde používá, zahrnují 8-fenylmentol (jako popsal D. Commins a kol. v J. Org. Chem., 58, 4656 (1993)), N-substituované boran-2,10-sultamy (jak je popsal W. Oppolzer, J. Am. Chem. Soc.,112, 2767 (1990)), s výhodou 4-substituované nebo
4,5-disubstituované 2-oxazolidinony odvozené od derivátů aminokyselin jako je fenylglycinol nebo valinol (jak popsal D. Evans a kol., J. Am. Chem. Soc., 109, 6881 (1987) a D. Evans a kol., Tet. Lett., 28, 1123 (1990)) a nejvýhodněji
4-substituované, nebo 4,5-disubstituované 2-imidazolidinony odvozené ze sloučenin jako je efedrin (jak popsal S. E. Drewes a kol., Chem. Ber., 126, 2663 (1993)). Nejvýhodnější Xc pro použití zde je převážně opticky čistý substituent vzorce (ac)
(ac)
Tedy nejvýhodnější použiti zde je sloučenina forma chirální pomocné skupiny pro vzorce (u)
(u).
Dále, racemické sloučeniny obecných vzorců (1), (2) a (3) jsou připraveny, jak je zde popsáno, substitucí chirálního Xc substituentu achirální skupinou, jako je
- 10 alkoxyskupina nebo aminoskupina.
Výraz aktivační reakce pro užití zde uvedené, se vztahuje na početné reakce a reakční podmínky známé tém, kdož jsou kvalifikováni v oboru, s účinkem způsobujícím zavedení substituentu Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSOjCF.
Výraz kyselina (+)(lS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-l-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylová jak je užíván zde, používá systematickou chemickou terminologii a týká se sloučeniny vzorce (r)
(r)
Výraz sůl kyseliny (+)(lS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-l-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-l-( 3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové s ethylendiaminem (2:1), jak je zde užíván, používá systematickou chemickou terminologii a týká se sloučeniny vzorce (s) • ·
(S)
Výraz kyselina ( + ) (1S,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-1-(3,4-methylenůioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan -2-karboxylová, jak je zde užíván, používá systematickou chemickou terminologii a týká se sloučeniny vzorce (j)
0)
Výraz disodná sůl kyseliny (+)(1S,2R,3S)-3-(2-karboxy methoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové jak je zde užíván, používá
- 12 systematickou chemickou terminologii a týká se sloučeniny vzorce (k) ··
Karboxyláty indanu obecného vzorce (18) podle tohoto vynálezu jsou připraveny metodami načrtnutými v níže uvedených schématech a v příkladech ze sloučenin obecného vzorce (a)
(a) kde
R je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku (výhodně n-PrO), nebo chráněná oxyskupina, jako je benzyloxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce (a) jsou známé nebo mohou být připraveny ze snadno dostupných výchozích látek témi, kdož jsou kvalifikováni v oboru.
- 13 Výrazem chráněná oxyskupina a chráněná hydroxyskupina, jak jsou užívány zde, je míněna jakákoliv blokovací skupina v oboru, tak jak popsal Theodora W. Green v Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York (1981) zajišťující, že takové chráněné oxyskupiny nebo taková chráněná hydroxyskupina neobsahuje část, které způsobí, že budou neúčinným u nyní nalezeného postupu. Výhodnou chráněnou hydroxyskupinou pro použití je zde uvedená benzyloxyskupina.
Dále, pokud je nutno či požadováno, R může být převeden na substituent Z. Reakce pro převod R na Z jsou prováděny na produktech ze syntézních cest zde uveřejněných nebo chráněných, nebo kde je to vhodné nebo výhodné na určité meziprodukty těchto syntézních cest. Například hydroxyskupiny mohou být alkylací převedeny na alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku. Z chráněných oxyskupin může být sejmuta chránící skupina a mohou být dále reagovány k vytvoření substituentu Z.
Tento vynález poskytuje zdokonalený postup přípravy
karboxylátů indanu obecného vzorce (18), jak je naznačeno ve schématech 1 a 2 níže. Schéma 1
HO I OH 1
aktivační γ^ο chlorid kyseliny
R—r
reakce Ά 7 R7
(a) (c)
··
acylační reakce
R3
HCI
MeOH >
(h)
H, I5%Pd/C E±ylacetai ---->
• · ·· ·· ·· *·
- 15 • · · · ···· ♦ · ·· • · ··· · · · ·*· · «·« · • · *·* · *··
----->
NaOH/EtOH
Schéma 1 naznačuje vznik karboxylátů indanu, kde R5 je
-OCH2CO2H, s výhodou disodné soli, sloučeniny obecného vzorce (k). Jak jsou použity ve Schématu 1, R^ a R^ mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a R7 je Br, I, OSO2CF3 nebo -OSO2F.
• 4 • ·4« • · · · • · 4 ·· • 4 ·♦· ·· · ·· • Φ ·* ·· · · · · ·· • 4 · * *·· • · · · ♦ · · 4· • 4 4 4·
Sloučeniny obecného vzorce (c) jsou připraveny v jednom či více krocích, zpracováním sloučeniny obecného vzorce (a) v aktivační reakci, výhodně s bromem v methylenchloridu, pro zavedení substituentu R7. Sloučeniny obecného vzorce (d) jsou připraveny reagováním sloučeniny obecného vzorce (c) s chloridem kyseliny, jako je thionylchlorid, a užitím tohoto produktu jako acylačního činidla v reakci, jakou je Grignardova reakce se sloučeninou obecného vzorce (t), definovanou dále, nebo Friedel-Craftsova reakce, jak je popsáno v příkladu 1, krok (iii). Sloučeniny obecného vzorce (e) jsou připraveny reagováním sloučeniny obecného vzorce (d) s chirální pomocnou skupinou v přítomnosti octanu palladnatého/trifenylfosfinového katalyzátoru. Zpracování sloučeniny obecného vzorce (e) s vhodně substituovaným
3,4-(methylendioxy)fenylmagnesiumbromidem (který může být snadno připraven z komerčně dostupných výchozích látek) a komplexem mědi, jako je komplex dimethylsulfid-bromid měďný (jenž je komerčně dostupný u Aldrich Chemical Co.
v Milwaukee, Wisconsin), v tetrahydrofuranu, následované krystalizací, poskytne sloučeniny obecného vzorce (f) jako převážně čistý diastereomer. Zpracováni sloučeniny obecného vzorce (f) s methoxidem sodným v methanolu dává sloučeninu obecného vzorce (g). Sloučeniny obecného vzorce (h) jsou připraveny zpracováním sloučeniny obecného vzorce (g) v methanolu s bezvodou kyselinou. Sloučeniny obecného vzorce (i) jsou připraveny hydrogenací sloučeniny obecného vzorce (h) na palladiu na uhlí. Zpracování sloučeniny obecného vzorce (i) s methylbromacetátem a uhličitanem draselným v acetonu/methanolu, následované zmýdelněním/epimerací provedené monohydratem hydroxidu lithného a kyselinným zpracováním, poskytuje odpovídající dvojsytnou kyselinu obecného vzorce (6) (s výhodou sloučeninu vzorce (j) jak je ·· použita zde). Sloučeniny obecného vzorce (6) se zpracují s hydroxidem sodným a dávají sloučeniny obecného vzorce (4) (s výhodou sloučeninu vzorce (k) jak je zde použita). Dále, zpracování sloučeniny obecného vzorce (i) s ethylenkarbonátem/uhličitanem draselným v toluenu při 90 až 115 °C následované zmýdelněním/epimerací hydroxidem lithným a kyselinným zpracováním je výhodná metoda pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (7). Je snadno patrné těm, kdož jsou kvalifikováni v oboru, že substituent -OCHjPh ve výše uvedeném schématu slouží jako chráněná hydroxyskupina a že na tomto místě může být užita jiná chráněná hydroxyskupina, nebo že za vhodných okolností může být využita nechráněná hydroxyskupina.
Schéma 2
(m)
• 9 9 ·*9 9 9
HCI ----> MeOH
• · ··
- 19 Ethylendiamin 2
---->
ΙΡΑ
Schéma 2 naznačuje vznik karboxylátu indanu, kde R je -OCH2CH2OH, s výhodou sůl sloučeniny vzorce (s) s ethylendiaminem v poměru 2:1. Jak jsou použity ve schématu 2, R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a R7 je Br, I, -OSO2CF-j nebo -OSO2F.
Chlorid kyseliny sloučenin obecného vzorce (c) ze schématu 1 se nechá reagovat v acylační reakci, výhodně v Grignardově reakci, se sloučeninou obecného vzorce (v) připravenou jak je popsáno dále, za vzniku sloučenin obecného vzorce (1). Sloučeniny obecného vzorce (m) jsou připraveny reagováním sloučeniny obecného vzorce (1) s chirální pomocnou skupinou za přítomnosti octanu palladnatého/trifenylfosflnového katalyzátoru. Zpracování sloučeniny obecného vzorce (m) , se vhodně substituovaným 3,4-(methylendioxy)fenylmagnesiumbromidem (který může být snadno připraven z komerčně dostupných výchozích látek) a komplexu mědi, s výhodou soli mědné, jako je CuCl, CuBr, CuCN, nebo nejvýhodněji komplexu dimethylsulfid-bromid mědný (jenž je komerčně dostupný u Aldrich Chemical Co. v Milwaukee, Wisconsin), v tetrahydrofuranu, poskytne sloučeniny obecného vzorce (n) • Β ΦΦ φφ ♦· · ·· • ·« « φ φ · * · ··
Φ Φ · · φ ΦΦ · Φ · · · φ Φ ··· · * φ ·♦· Φ ·Φ· Φ
ΦΦ Φ φ Φ Φ · · jako převážně čistý diastereomer. Zpracováni sloučeniny obecného vzorce (n) s methoxidem sodným v methanolu dává sloučeniny obecného vzorce (o). Sloučeniny obecného vzorce (p) jsou připraveny zpracováním sloučeniny obecného vzorce (o) v methanolu s bezvodou kyselinou. Sloučeniny obecného vzorce (q) jsou připraveny hydrogenací sloučenin obecného vzorce (p) na palladiu na uhlí. Zpracování sloučenin obecného vzorce (q) s monohydrátem hydroxidu lithného, následované kyselinným zpracováním, dává kyselinu obecného vzorce (7) (s výhodou sloučeninu vzorce (r), jak je zde použita). Sloučeniny obecného vzorce (7) jsou zpracovány s ethylendiaminem za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce (8) (s výhodou sloučeniny vzorce (s), jak je zde použita). Těm, kdož jsou kvalifikováni v oboru je snadno patrné, že substituent -OCH2Ph ve výše uvedeném schématu slouží jako chráněná hydroxyskupina a že na tomto místě může být užita jiná chráněná hydroxyskupina, nebo že za vhodných okolností může být využita nechráněná hydroxyskupina.
Racemické sloučeniny obecných vzorců (1), (2) a (3) jsou připraveny ve shodě s postupy uvedenými ve schématech (1) a (2) a v příkladech, substituováním sloučeniny obecného vzorce (9)
kde
A, B, C a D jsou atomy uhlíku nebo tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku a ·· ·· ·· ·· • · · · « · · · * · · ··«· φ · * ·*· • · ·♦· · φ · ··♦ ···· · • · · φ · ·· ·
R je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku (s výhodou n-PrO), nebo chráněná oxyskupina, jako je benzyloxyskupina, pro sloučeninu obecného vzorce (a) a nahrazením chirálního substituentu Xc chirální pomocné skupiny achirální skupinou, jako je alkoxyskupina nebo aminoskupina.
Sloučeniny obecného vzorce (9) jsou známy nebo mohou být připraveny ze snadno dostupných výchozích látek těmi, kdož jsou kvalifikování v oboru.
Achirální skupina je substituována za substituent Xc chirální pomocnou skupinou ve schématech 1 a 2 pro přípravu sloučenin obecného vzorce (2) a meziproduktů užitečných při přípravě sloučenin obecného vzorce (2). Sloučeniny obecného vzorce (9) jsou použity ve schématech 1 a 2, náhradou chirálního substituentu Xc chirální pomocné skupiny achirální skupinou, k přípravě sloučenin obecného vzorce (1) a meziproduktů užitečných při přípravě sloučenin obecného vzorce (1). Sloučeniny obecného vzorce (9), kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku, jsou využity ve schématech 1 a 2, náhradou chirálního substituentu Xc chirální pomocné skupiny achirální skupinou, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (3) a meziproduktu využitelných při přípravě sloučeniny obecného vzorce (3).
Deriváty cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) podle tohoto vynálezu jsou připraveny ve shodě s postupy naznačenými ve schématech 1 a 2 a v příkladech ze sloučenin obecného vzorce (9), kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku. Mezi sloučeninami obecného vzorce •t '· (9), kde je přítomen dusík, jsou výhodné ty, kde dusík je A.
Deriváty cyklopentanu s kondenzovaným aromatickým kruhem obecného vzorce (17) podle tohoto vynálezu, jsou připraveny ve shodě s postupy naznačenými ve schématech 1 a 2 a v příkladech ze sloučenin obecného vzorce (9), kde A, B, C a D jsou atomy uhlíku nebo tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku. Mezi sloučeninami obecného vzorce (9), kde je přítomen dusík, jsou výhodné ty, kde dusík je A.
Při syntéze karboxylátu indanu obecného vzorce (18), s sloučeniny vzorce (k) a sloučeniny vzorce(s), jsou připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (c):
výhodo
kde
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
Při syntéze karboxylátů indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (k) a sloučeniny vzorce(s), jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce • φ
- 23 kde
má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
Při syntéze karboxylátú indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (k), jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (d)
(d) kde
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a),
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
··· ··· ·· ···· • · · · ·· · • · · · ·· · • · ··· * ·· • · · ·· · «· ·· ·· «·
Při syntéze karboxylátu indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (k), jsou téz připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (e)
kde
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
Xc má význam jako je popsán výše,
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze karboxylátů indanu obecného vzorce (18) s výhodou sloučeniny vzorce (k), jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (f)
(f) kde
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze karboxylátů indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (k), jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (g) kde
R3
R6
Φ
Φ
R4 mají význam jako má význam jako je je hydroxyskupina je popsán u obecného vzorce (1), popsán u obecného vzorce (a) a nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze karboxylátů indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (k), jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (h)
(h) kde
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze karboxylátů indanu obecného vzorce (2) , s výhodou sloučeniny vzorce (k), jsou též připraveny nové racemické meziprodukty obecného vzorce (27)
(27) • *
kde
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a g
R je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze karboxylátu indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (k) a sloučeniny vzorce (s), jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (i)
kde
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1) a
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a).
Při syntéze karboxylátů indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (s), jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (1)
(I) kde
R3
R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
R7 je
Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
Při syntéze karboxylátu indanu s výhodou sloučeniny vzorce (s), jsou meziprodukty obecného vzorce (m) kde
(m)
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze karboxylátu indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (s), jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (n)
(n) kde
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze karboxylátů indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (s), jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (o) ·♦ • · • ·
v · « * • · · ·« « ♦ · · ♦ • · · · * · · ♦ • · · ♦ · v
* · · « · · • · •
• · · · • · * ·
(o) kde
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze karboxylátú indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (s), jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (p)
(P) kde
R3
R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze karboxylátů indanu obecného vzorce (2), s výhodou sloučeniny vzorce (s), jsou též připraveny nové racemické meziprodukty obecného
vzorce (28)
kde
R3
R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze karboxylátu indanu obecného vzorce (18), s výhodou sloučeniny vzorce (s), jsou též připraveny nové •
φ 9 99 meziprodukty obecného vzorce (q)
(q) kde
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1) a
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a).
Při syntéze derivátů cyklopentanu s kondenzovaným aromatickým kruhem obecného vzorce (1) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (10)
(10) kde
A, B, C a D jsou atomy uhlíku nebo tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku a
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) .
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (10),
(10) kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a).
Při syntéze derivátů cyklopentanu s kondenzovaným aromatickým kruhem obecného vzorce (1) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (11)
(U) má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a kde
A, B, C a D jsou atomy uhlíku nebo tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku, v * ··
- 35 R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (11)
(11) kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -0SO2F.
Při syntéze derivátů cyklopentanu s kondenzovaným aromatickým kruhem obecného vzorce (1) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce
kde
A, B, C a D jsou atomy uhlíku nebo tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku, ··♦ ·
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou připraveny nové meziprodukty předcházející sloučeniny , kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku, R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (12)
kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina,
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
- 37 Při syntéze derivátů cyklopentanfb]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (13) • ·«« · ·
kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
Xc má význam jako je popsán výše,
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (14) • · · φ « · · «
(14) kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
Xc má význam jako je popsán výše, a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (15) · ·« *· ·· ·♦ ·· ·*·· ···« « « · · ·«»· «·· »*·« • · «·· * · · ··· · ··« 4 · • · · · ♦ · ·»·
(15) kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R® je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (16)
(16) .
kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze derivátů cyklopentanfbjpyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (29)
kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a ··
- 41 R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (20)
kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
Při syntéze derivátů cyklopentan(b)pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (21)
kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1),
R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a),
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina a
R^ je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (22)
kde « * •· •· •· ·· tři z A, B, c a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku, xc má význam jako je popsán výše
R3
R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
vzorce vzorce
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného (19) (23) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného
kde tři ZA, B,
C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku, Xc má význam jako je popsán výše,
R3
R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a • 9 ··
Κθ je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (24)
(24) kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (25)
¢25) kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze derivátů cyklopentan(b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (30) ··
kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku, R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1), R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a) a
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina.
Při syntéze derivátů cyklopentan[b]pyridinu obecného vzorce (19) jsou též připraveny nové meziprodukty obecného vzorce (26) ·· ·« ·* ♦· ·· ··*« ···* · · · · • · · · « · · · · · ··
4 444 · · * ··· · »44 4 4 · 4 · · 4 44«
kde tři z A, B, c a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1) a R má význam jako je popsán u obecného vzorce (a).
Při syntéze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou též připravovány nové meziprodukty převážně opticky čisté sloučeniny obecného vzorce (ab)
(ab).
Při syntéze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou též připravovány nové meziprodukty převážně opticky čisté sloučeninyobecného vzorce (u)
Všechny zde užité výchozí látky a činidla jsou známé a snadno dostupné nebo mohou být snadno připraveny ze známých a snadno dostupných reagencií.
Například sloučenina obecného vzorce (t) se připravuje za použití dále uvedených kroků (přičemž v níže použitých sloučeninách R3 a R4 mají význam jako je popsán u obecného vzorce (1)):
a) vhodně substituovaný 2-brom-5-methoxyfenol, připravený metodami jako popsal de Paulis a kol. v J. Med. Chem. , 28., 1236 (1985), je zpracován s benzylbromidem a uhličitanem draselným, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (ad)
b) produktu z kroku a) je zpracován s hořčíkem v tetra- hydrofuranu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (t)
Například sloučenina obecného vzorce (v) je připravena ve shodě s následujícími kroky:
c) vhodně substituovaný 2-brom-5-methoxyfenol z kroku a) zmíněného výše je zpracován s ethylenkarbonátem a uhličitanem draselným v toluenu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (aa)
d) produkt z kroku c) je zpracován s uhličitanem draselným a benzylchloridem v Ν,Ν-dimethylformamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (ae)
e) produkt z kroku d) je zpracován s hořčíkem v tetra- hydrofuranu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (v)
(v)
Například nejvýhodnější sloučenina obecného vzorce (u) je připravena podle dále uvedených kroků:
e) komerčně dostupný hydrochlorid (IR,2S)-(-)-efedrinu se nechá reagovat s močovinou při zahřívání za vzniku sloučeniny obecného vzorce (ab)
(ab)
f) produkt z kroku e) se zpracuje s akroylchloridem za přítomnosti báze, pro přípravu sloučeniny ubecného vzorce (u). Výhodně j e produkt z kroku e) ponechán reagovat za přítomnosti 3-chlorpropionylchloridu a báze pro přípravu převážně opticky čisté sloučeniny obecného vzorce (u)
Má se za to, že bez dalšího zpracování může ten, kdož je kvalifikován v oboru, za použití předcházejícího popisu, využit uvedený vynález v jeho nejúplnějším rozsahu.
φ φ · φ φφφφ • ·
Dále zařazené příklady jsou tedy chápány toliko ilustrativně a ne jako omezení rozsahu uvedeného vynálezu v jakémkoliv směru.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1, odpovídající schématu 1
Disodná sůl kyseliny (+)(1S,2R,3S)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy) indan-2-karboxylové
i)
(sloučenina vzorce (a))
Tříhrdlá láhev o objemu 12 litrů byla naplněna 500 g (3,62 mol) kyseliny 3-hydroxybenzoové, 4 litry acetonitrilu a 435 g (10,38 mol) hydroxidu sodného v 1,1 litru vody. Výsledná směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 40 minut. Po 60 minutách byl přidán n-dipropylsulfát (2,5 ekvivalentního množství) přídavnou nálevkou, zatímco byla reakční teplota udržována na 65 až 70 °C. Po 6 hodinách byla během 30 minut přidána druhá dávka hydroxidu sodného v 1,0 litru vody při 65 až 70 °C. Poté byl odpařen 1,0 litr acetonitrilu a dosáhlo se jedné poloviny původního objemu. Byl přidán 1,0 litr vody a pH bylo upraveno na 3,0 za použití 850 ml koncentrované
HC1. Bylo přidáno 7 litrů ethylacetátu a směs byla ponechána 30 minut k promíchání při teplotě místnosti. Po tomto čase byla reakční směs převedena do 22-litrové dělící nálevky a byl přidán 1 litr vody pro rozpuštění anorganických částic. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou (2x4 litry) a roztokem chloridu sodného (1x4 litry). Rozpouštědlo bylo odpařeno a zůstalo pouze 600 až 700 ml reakční směsi. Bylo přidáno 700 ml hexanů a roztok byl po 3 hodiny chlazen na 0 až 5 °C. Vysrážená pevná látka byla zkušebně filtrována a dostalo se 274 g (1,52 mol) produktu. Druhý získaný výnos 254 g (1,41 mol) znamenal celkový výtěžek výše znázorněné sloučeniny 81 %, teplota tání 69 až 71 °C.
ii)
(sloučenina vzorce (c))
Tříhrdlá láhev o objemu 22 litrů byla naplněna 1,037 kg (5,7 mol) sloučeniny z kroku (i), 14,2 1 methylenchloridu a 579 g octanu sodného. Do tohoto míchaného roztoku byl pomalu přidán brom, při udržování teploty pod 34 °C. Brom (1,15 ekvivalentního množství) byl přidáván, dokud se roztok trvale nezbarvil tmavě hnědou barvou bromu odstínem do červena. Reakce byla považována za dokončenou, když sledování pomoci HPLC vykázalo množství výchozí látky menší než 1,5 %. Byl přidán 1 litr vody a 60 g hydrogensiřičitanu sodného. Rozpouštědlo bylo odpařováno, až reakční objem odpovídal asi 3 litrům. Byly přidány 4 litry ethylacetátu a reakční objem byl snížen na 2,5 až 3 1. Bylo přidáno 6 1 ethylacetátu a pH bylo upraveno na asi 2 za použití 300 ml objemové 50% HCl. Byly přidány 2 1 vody a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla promyta vodou (1x4 litry) a roztokem chloridu sodného (1x3 litry). Objem roztoku byl zredukován na 2 litry, což mělo za následek bílou suspenzi. Bylo přidáno 800 ml hexanů a láhev byla za míchání po dobu 3 hodin chlazena na 0 až 5 °C. Pevná látka byla oddělena filtrací se ziskem sloučeniny znázorněné výše (1171,8 g, 4,5 mol). Byl získán druhý podíl 189,8 g (0,73 mol), tedy celkem 5,23 mol, výtěžek 91 %, teplota tání 100 až 102 °C.
iii)
(sloučenina vzorce (d))
Tříhrdlá láhev o objemu 3 litrů byla naplněna 1 kg (3,86 mol) sloučeniny z kroku (ii) a naráz byl přidán thionylchlorid (114,7 g, 700 ml, 9,62 mol, 2,49 ekvivalentních množství). Míšení je endotermní a teplota poklesla na 12 °C. Suspenze byla ohřívána na 20 až 30 °C po dobu 5 a 3/4 hodiny nebo dokud HPLC neukazuje vymizení výchozí látky. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a je přidán 1 litr toluenu. Reakční směs byla odpařena vakuovou destilací na asi 700 ml a bylo přidáno dalších 500 ml
- 54 toluenu. Vakuová destilace pokračovala, dokud nebylo zachyceno 250 ml toluenu.
Dvanáctilitrová tříhrdlá láhev byla naplněna výše uvedeným roztokem (předpoklad 3,86 mol) připravené sloučeniny a 1,3-dimethoxybenzenu (533 g, 3,86 mol). Výsledný roztok byl ochlazen na 10 °C a umístěn do dusíkové atmosféry. Byl přidán chlorid boritý (1M roztok v xylenu, 4,2 1, 1,088 ekvivalentního množství) takovou rychlostí, že teplota nepřestoupila 16 °C. Přidávání zabralo přes 4 hodiny, reakce byla po dokončení přidávání hotova z 91%. Reakční směs byla další hodinu míchána, ochlazena na 10 °C v ledové lázni a reakce opatrně zastavena přidáním 3 litrů vody při udržování teploty pod 15 °C. Reakční suspenze byla potom ohřátá na 50 °C do rozpuštění všech pevných podílů, přemístěna do dělící nálevky a organická fáze oddělena, promyta 2x2 litry vody a 1 litrem 50% roztoku chloridu sodného. Organické rozpustné podíly byly odpařeny ve vakuu a spláchnuty hexanem, pro získání surového pevného podílu, který byl překrystalizován z 2800 ml ethanolu o stupňovitosti 190 proof (1 proof = asi 0,5 %). Výtěžek byl
1202,8 g 4-methoxy-2-hydroxy prekursoru titulní sloučeniny (85% HPLC čistota, 97 % podle plochy).
Do třílitrové, tříhrdlé láhve bylo přidáno 1,5 litru acetonitrilu, výše zmíněný 4-methoxy-2-hydroxy-prekursor (277,4 g, 0,76 mol), a 214,4 g (1,55 mol) uhličitanu draselného. Při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku byl přidán benzylbromid (132,6 g, 0,76 mol). Reakce byla prováděna při zahřívání pod zpětným chladičem (80 až 81 °C) po 2 až 4 hodiny a potom následovála HPLC, pro sledování vymizení výchozí látky. Reakční směs byla poté ochlazena na 50 °C a přivedena k odstranění anorganických látek. Rozpouštědlo bylo poté, za vakua odpařeno, aby se získala výše popsaná sloučenina jako bílá pevná látky (370,0 g,
0,762 mol), teplota tání 46 až 51 °C, výtěžek 100 %.
Iv)
(sloučenina vzorce (e))
Do dvanáctilitrové tříhrdlé láhve bylo přidáno 600,0 g (1,316 mol) sloučeniny z kroku (iii), 312 g sloučeniny vzorce (u) (příprava sloučeniny (u) použité v tomto příkladu je popsána výše v popisu a v příkladu 4), 7,4 g octanu palladnatého (0,033 mol), 20,2 g tri-o-tolylfosfinu (0,066 mol), 3,3 litru dimethylformamidu a 107,9 (1,316 mol) octanu sodného. Reakční směs byla odplyněna dusíkem a poté ohřívána na 135 až 140 °C. Reakce byla monitorována pomocí HPLC na vymizení výchozí látky. Reakční směs byla ochlazena na 115 °C, kdy byly opatrně přidány 2 litry vody a 2 litry toluenu. Roztok byl 7 hodin ponechán pod atmosférou dusíku k promíchání. Reakční roztok byl ohřát na 40 až 45 °C, bylo přidáno 3,3 litru vody a 3,3 litru toluenu za teploty 50 °C a poté byl teplý roztok přemístěn do dvanáctilitrové dělicí nálevky. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla promyta vodou (2x3,3 litrů). Organická vrstva byla odpařena pro získání vlhkého pevného podílu. Tento materiál byl rozpuštěn ve 3,2 litru ethanolu o stupňovitosti 190 proof.
- 56 Tento roztok byl ochlazen na 0 až 5 °C. Vysrážený pevný podíl byl oddělen filtrací za zisku 586 g (0,95 mol, 72 %) výše popsané sloučeniny.
• · ♦ « · · · · * · · · • · ··· · * · ♦·· « ··»· · •Φ v · · · ···
v)
(sloučenina vzorce (f))
Tříhrdlá láhev o objemu 250 ml byla naplněna komplexem dimethylsufid/bromid mědný (319 g, 0,19 mol) v 5 ml směsi tetrahydrofuranu dimethylsulfidu v objemovém poměru 3:1. Suspenze byla ochlazena na -35 °C a při této teplotě bylo přidáno 0,04 mol Grignardova činidla. Tmavě hnědá suspenze byla ponechána ohřát na -5 °C a míchána po dobu 2 až 3 minuty a poté byla ochlazena zpět na -35 °C. Po dosažení celkového času míchání 35 minut, byla během 30 minut přidána sloučenina z kroku (iv) (10,0 g, 0,016 mol) rozpuštěná v tetrahydrofuranu (33 ml). Reakční směsí bylo mícháno při -35 °C po dobu 2 hodiny a při -10 po dobu jedné hodiny. 100 ml nasyceného vodného roztoku octanu amonného bylo přidáno při 0 °C a suspenze byla 30 minut míchána při teplotě místnosti. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována methyl-terč.butyletherem (3x100 ml). Směsná organická vrstva byla promývána hydroxidem amonným (25% roztok), dokud přetrvávalo modré zbarveni. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a bylo přidáno 50 ml toluenu, který byl poté za vakua odpařen. Zbylý olej byl rozpuštěn v 50 ml IPA a bylo přidáno 150 ml hexanů. Roztok byl ponechán promíchávat 18 hodin, výsledkom čehož po této době byla suspenze. Bylo přidáno dalších 150 ml hexanů a láhev byla ochlazena na 0 °C a po 30 minutách míchání obsah zfiltrován. Pevný podíl byl sušen ve vakuu k získání výše uvedené sloučeniny převážně jako jediný diastereomer, teplota tání 164 až 166 °c (9,72 g, 0,013 mol, 81% výtěžek).
vi)
(sloučenina vzorce (h))
Dvoulitrová, tříhrdlá láhev s kulatým dnem byla naplněna 1,5 litru toluenu a 80,0 g (0,108 mol) sloučeniny z kroku (v). Roztok byl zahříván pod zpětným chladičem, až zůstalo asi 700 ml roztoku. Roztok byl poté ponechán pod atmosférou dusíku do vychladnutí na teplotu místnosti. Během
minut byly pomalu přidány 3,0 ekvivalentní množství methoxidu sodného jako 25% roztok. Roztok byl ponechán k promíchání, dokud zbytek výchozí látky měřený HPLC nebyl menší než 1 %. Reakční směs byla ochlazena na -20 °C a poté rozpuštěna 200 ml methanolu. K tomuto roztoku bylo během 15 minut přikapáno 4,5 ekvivalentních množství acetylchloridu (neředěného), při zachováni reakční teploty -10 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a 1 hodinu míchána. Poté byla za intenzivního míchání rozpuštěna 200 ml TBME a 500 ml vody. Organická vrstva byla odstraněna (pH =
1) a promyta 20% ethanolem (3x600 ml) pro odstranění chirální pomocné skupiny a získání výše uvedené sloučeniny, převážně jako jediného enantiomeru.
vii)
150 ml ethylacetátového roztoku sloučeniny z kroku (vi) (30 g, 0,053 mol) bylo rozpuštěno v 100 ml methanolu.
K tomuto roztoku byl přidáno 4,0 g hydroxidu palladnatého na uhlí, následované přidáním 0,5 ml koncentrované HC1, k úpravě • *
pH na hodnotu 2 až 3. Redukční nádoba byla natlakována na
517 KPa (75 psi) a při tomto tlaku udržována zhruba 1,5 hodiny, nebo dokud kontrola pomocí HPLC neindikovala vymizení výchozí látky. Reakční směs byla filtrována a odpařena k získáni 18 g (70% výtěžek) výše uvedené sloučeniny převážně jako jediného enantiomerů.
viii)
(sloučenina vzorce (k))
Pětilitrová tříhrdlá láhev s kulatým dnem, vybavená vzduchem hnaným míchadlem a přívodem a odvodem dusíku, byla naplněna 212,0 g (98,4% hmotnostních, 437,8 mmol) sloučeniny z kroku (vii), 2120 ml acetonu a 212 ml methanolu. Výsledná suspenze/roztok byla odplyněna během asi 10 minut připojením vodní vývěvy (house vacuum). Po uvolnění vakua a propláchnutí láhve dusíkem, bylo přidáno 302,5 g (2,19 mol) uhličitanu draselného následované přidáním 87,1 g (546,6 mmol) methylbromacetátu, obojí přidáno v celých dávkách. Výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, zatímco průběh reakce byl sledován technikou HPLC.
φφ φ · · φ ·♦ · ·
ΦΦΦΦ * ♦ · · φ φ φ φ * · * φ · «φ · φ · ♦ · • · ΦΦΦ · · · ··♦ · ··· φ · φφ φ φ φ · φ φ
- 60 Reakce byla považována za skončenou, když všechna výchozí látka byla převedena na titulní sloučeninu. Suspenze byla filtrována přes 300 g oxidu hlinitého a propláchnutím 1250 ml acetonu. Výsledný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku na objem asi 500 ml. Koncentrát byl rozředěn 2000 ml methyl-terc.butyletheru (TBME), poté promyt 2xl000ml množstvím 5% vodného roztoku kyseliny citrónové, dále 1000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, za získání 1720 g (+)-methyl-(1S,2S,3S)-5-propoxy-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-((2-methoxykarbonyl)methoxy-4-methoxyfenyl ] indan-2-karboxylatu (cis alkylovaný diester-meziprodukt pro výše uvedenou sloučeninu) jako roztok v TBME. Analýza ukázala 15,6 % hmotnostních a 98,5% PAR pomoci HPLC. Vzorek pro analýzu může být získán krystalizací koncentrátu ze směsi hexanů a TBME.
TH NMR (CDC13): δ 7,36 (d, IH), 7,07 (d, IH), 6,73 až 6,88 (m, 5H), 6,49 (q, IH), 6,37 (d, IH), 5,94 (s, 2H), 5,17 (d, IH), 4,68 až 4,74 (m, 3H), 4,02 (t, IH), 3,90 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,75 až 1,87 (m, 2H), 1,0 (t, 3H) ppm.
Zmýdelnění/epimerace kyseliny (+)-methyl-(1S,2S,3S)-5-propoxy-l-(3,4-methylendioxy-fenyl)-3-((2-karbomethoxy)methoxy-4-methoxyfenyl]indan-2-karboxylové bylo provedeno odpařením TBME roztoku, rozpuštěním ve 2-propanolu a vodě a následným zpracováním s přebytkem 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ekvivalentních množství). Když zmýdelnění/epimerace bylo shledáno skončeným, směs byla okyselena 6N vodným roztokem HC1. Následné extrakční zpracování poskytlo dvojsytnou kyselinu jako meziprodukt titulní sloučeniny, v podobě roztoku v TBME. Zpracování dvojsytné kyseliny s hydroxidem sodným poskytlo výše uvedenou sloučeninu převážně jako jediný enantiomer.
• 3
- 61 Příklad 2, odpovídající schématu 2
Sůl kyseliny (+)(IS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-l-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové s ethylendiaminem v poměru 2:1
Titulní sloučenina byla připravena ve shodě s příkladem 1, kroky (i) až (vii) s tím rozdílem, že se l-brom-4-methoxy-2-(2-benzyloxyJethoxybenzenem nahradil
1,3-dimethoxybenzen v kroku (iii) a využitilo se Grignardovy reakce místo Friedel-Craftsových podmínek v kroku (iii) k přípravě monoesteru sloučeniny obecného vzorce (q), jak je popsáno ve schématu 2. Zmýdelnění/epimerace monoesteru hydroxidem lithným v tetrahydrofuranu poskytlo volnou kyselinu, sloučeninu vzorce (r), jak je popsáno výše. Sloučenina vzorce (r) byla zpracována s ethylendiaminem pro poskytnutí titulní sloučeniny.
Příklad 3, odpovídáj ící schématu 1
Sůl kyseliny (+)(lS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-l-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové s ethylendiaminem v poměru 2:1 (i) 500ml baňka byla naplněna 150 ml toluenu a potom ethylenkarbonátem (29,4 g, 98%, 327 mmol) a 15,9 g (97,4%,
32,6 mmol) methyl-(1S,2S,3S)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-(4-methoxy-2-hydroxyfenyl)-5-propoxyindan-2-karboxylátu (sloučenina vzorce (i) připravená jako v kroku (vii), příkladu 1. Za mírného míchání při teplotě místnosti byl přidán uhličitan draselný (23,1 g, 98%, 163,8 mmol). Obsah baňky byl pod atmosférou dusíku a za mírného míchání ohřát na • φ • · asi 112 °C. Po asi 3 hodinách při zhruba 112 °C byla reakční směs během asi 20 minut ochlazena na 25 až 30 °C a byla přidána deionizovaná voda (120 ml). Směs byla míchána, poté byla oddělena vodná vrstva, organická fáze byla za sníženého tlaku odpařena do gumovité konzistence, poté zředěna methanolem (50 ml) a tetrahydrofuranem (80 ml). Byl přidán roztok monohydrátu hydroxidu lithného, 4,5 g (477,8 mmol) rozpuštěného v 50 ml vody. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem (vnitřní teplota 62 až 65 °C) po dobu asi 15 minut a udržována pod zpětným chladičem po dobu sledování vývoje reakce pomocí HPLC. Reakce byla považována za skončenou, když nebyly pomocí HPLC detekovány žádné meziprodukty. Po asi 60 minutách pod zpětným chladičem byla reakce uznána za skončenou, a obsah baňky byl ochlazen na teplotu místnosti a reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Toluen (150 ml), voda (150 ml) a následně kyselina citrónová (15 g) byly poté přidány do výsledného roztoku a směs byla míchána po dobu přibližné 15 minut. Spodní vodná vrstva byla odvedena a organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva byla odvedena z baňky, poté odpařena ve vakuu, k získání 16,2 g volné kyseliny titulní sloučeniny ve formě pěny. Zkouška čistoty pomocí HPLC ukázala 90,5 hmotnostních %, pro korigovaný výtěžek 88,8 %.
Analytický vzorek může být získán rekrystalizací z 2-propanolu.
Teplota tání činí 125 až 127 °C.
(ii) Toluenový roztok kyseliny (+)(lS,2R,3S)-3-[2-(2-hydroxy-1-ethoxy)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(1-propoxy)indan-2-karboxylové (868,8 g 11,2 % hmotnostních, • ·
192,5 mmol) byl odpařen za sníženého tlaku na objem přibližně 200 ml. Destilace byla přerušena a ke koncentrátu byl přidán
2-propanol (500 ml). Organický roztok byl odpařen opět za sníženého tlaku na objem přibližně 200 ml. Destilace byla přerušena a ke koncentrátu byl přidán 2-propanol (500 ml). Výsledný 2-propanolový roztok byl ponechán míchat při teplotě místnosti po dobu přibližně 15 minut, do obdržení homogenní směsi, poté zředěn dalšími 1000 ml 2-propanolu. Výsledný roztok byl ohříván na přibližně 60 °C po dobu asi 15 až 20 minut při mírném profukování dusíkem. Ohřívání bylo přerušeno a byl přidán ethylendiamin (11,6 g, rovno nebo více než 99,5 %, 192,5 mmol). Reakční směs byla během 4 hodin ochlazena na 30 až 35 °C. Při ochlazení roztoku na 57 °C se začala srážet titulní sloučenina. Výsledná suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu přibližné 12 hodin, poté chlazena na 0 °C po další tři hodiny před izolováním titulní sloučeniny filtrací. Produkt byl promyt třemi podíly 2-propanolu (300 ml), následně hexany (600 ml) ochlazenými na 0 až 5 °C.
Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu asi 16 hodin při 20 až 25 °C za získání 91,6 (87 %) titulní sloučeniny.
Analýza pro C30H34NO8 (%): vypočteno: C, 67,15; H, 6,39; N, 2,61, nalezeno: C, 67,2; H, 6,48; N, 2,67.
Příklad 4, chirální pomocná skupina
0
močovina, JI
> v NHMe zahřívání v NMe
\, 45%
Ph Me Ph Me
Do tříhrdlé láhve s kulatým dnem o objemu 12 litrů
bylo vloženo 5 litrů toluenu a hydrochlorid efedrinu (1,625
hg, 8,06 mol). Láhev byla za mechanického míchání ohřátá na 110 °C , zatímco obsah byl kontinuálně profukován dusíkem. Toluen byl oddestilován za použití destilačního chladiče a roztok byl ohříván po dobu 3 hodin na 164 až 170 °C. Poté co HPLC vykázala vymizení většiny produktu, byla reakční směs ponechána vychladnout na 120 °C, kdy byly přidány 4 litry vody. Směs byla míchána a ponechána vychladnout na teplotu místnosti a přefitrována. Bílý pevný produkt byl rozpuštěn ve 2 litrech acetonitrilu a odpařen skoro dosucha, kdy z roztoku vykrystalizovala většina pevných produktů. Láhev byla uložena v chladničce při 0 °C. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt 1 litrem 15% acetonitrilu ve vodě a sušen 24 hodin ve vakuu při 60 °C. Výše uvedená převážně opticky čistá sloučenina byla získána jako pevná bílá látka: 664,8 g (43,4% výtěžek); teplota tání 177 až 179 °C.
ii)
3-Chloropropiony 1 chlority-cápi K.CO3 85%
Pětilitrová, tříhrdlá láhev byla naplněna 300 g (1,54 mol) sloučeniny z kroku i), 3-chlorpropionylchloridem (200 ml) a 3 1 acetonitrilu. Roztok byl zahříván na 75 °C po dobu 8 hodin, poté ponechán vychladnout na teplotu místnosti. Byl přidán uhličitan draselný (435 g, 3,15 mol, 2 ekvivalentní množství) a suspenze byla opět zahřívána na 75 °C po dobu 7 hodin. Reakční směs byla poté ochlazena na teplotu místnosti a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a bylo přidáno 680 ml n-propanolu a reakční směs byla ochlazena na • · • · ·
O °C a udržována v tomto stavu po dobu 1 hodiny. Výše uvedená převážné opticky čistá sloučenina byla oddělena filtrací, promyta hexany (150 ml) a sušena (326 g, 85% výtěžek); teplota tání 149,5 až 151,0 °C.
Ačkoli výhodná ztělesnění tohoto vynálezu jsou ilustrována výše, rozumí se, že vynález není omezen na zde přesně uveřejněné instrukce a že je vyhrazeno právo na všechny modifikace přicházející v rozsahu následujících patentových nároků.

Claims (77)

1. Způsob přípravy racemické směsi sloučenin obecného vzorce (1)
CO2H (1) kde
A, B, C a D jsou atomy uhlíku nebo tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku, skupina vzorce kde
3 4R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, atom fluoru, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a je skupina vzorce -OCH2CO2H,
R2 je skupina vzorce kde
R3 a R4 mají význam jako je definován výše a
Z je atom vodíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
(1) zpracování sloučeniny obecného vzorce (10): (10) kde
A, B, C a D mají význam jako je definován výše a je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku chráněné oxyskupiny,
4 ·
4 4 · *
4 · ·♦ • 4 4 4 · v aktivační reakci za vzniku (11) kde
A, B, C a D mají význam jako je obecného vzorce (11) definován výše a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F, (2) reagování produktu z kroku (1) s chloridem kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R a R7 mají význam jako je definován výše a sloučeniny obecného vzorce • *
4 · kde
R3 a R4 mají význam jako je definován výše, je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina a g
R MgBr nebo atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (12) kde
-5 / g
A, B, C, D, R,R,R a R mají význam jako je definován výše a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F, (3) reagování produktu kroku (2) se sloučeninou obecného vzorce kde
- 70 « *
Xc je achirálni skupina, v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce (13) (13) kde
A, B, C, D, R, R3 , R4 *, R6 a Xc mají význam jako je definován výše, (4) zpracování produktu z kroku (3) se sloučeninou obecného vzorce kde
R3 a R4 mají význam jako je definován výše, s komplexem mědi za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R, R3, R4, R6 a Xc mají význam jako je definován výše, (5) zpracováni produktu z kroku (4) s methoxidem sodným v methanolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován výše, • * (6) zpracování produktu z kroku (5) za kyselinných podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce (7) hydrogenace produktu z sloučeniny obecného vzorce kroku (6) na palladiu za vzniku (29) kde *
(29) • φ
A, Β, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován výše, (8) zpracování produktu z kroku (7) s methylbromacetátem a uhličitanem draselným v acetonu/methanolu, následovaném zmýdelněním monohydrátem hydroxidu lithného a kyselinným zpracováním za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován výše, (9) zpracováni produktu z kroku (8) s hydroxidem sodným za vzniku konečného produktu, sloučeniny obecného vzorce • ♦ kde
A, B, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován výše.
2. Způsob přípravy racemické (1) směsi sloučenin obecného vzorce (1) kde
A, B, nebo tři z A, B, C a D jsou
C a D jsou atomy uhlíku atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R1 je skupina vzorce *4 • · ··
- 75 kde
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, atom fluoru, trifluormethylová skupina, nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 je skupina vzorce -OCH2CH2OH,
R2 je skupina vzorce kde
R3 a R4 mají význam jako je definován výše a
Z je atom vodíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky: 1 (1) reagování sloučeniny obecného vzorce (11) kde
A, B, C a D mají význam jako je definován výše,
R je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylový skupina s 1 až 5 atomy uhlíku chráněné oxyskupiny a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F, s chloridem kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R a R7 mají význam jako je definován výše, a sloučeniny obecného vzorce kde
- 77 R3 a
R4 mají význam jako je definován výše,
• · * * ·· 9 · ♦ · ·· • · « ♦ • • * · « · • V • · • « • « • · • · • · • · nt ♦ • ♦ ♦ ·· • · · · • * • · * • • • • • •
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina a
R8 je
MgBr, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (21) (21) kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován výše,
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F, (2) reagováni produktu z kroku (1) se sloučeninou obecného vzorce kde je achirálni skupina,
X
78 v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce (22) (22) kde
A, B, C, D, R, výše,
R6
Xc mají význam jako je definován (3) zpracování vzorce produktu z kroku (2) se sloučeninou obecného kde
R3 a R4 mají význam jako je definován výše, s komplexem mědi, za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R, výše, (4) zpracování v methanolu za
R3, R4, R6 a Xc mají význam jako je definován produktu z kroku (3) s methoxidem sodným vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, Dt R, výše,
R3, R4 a R6 mají význam jako je definován (5) zpracování produktu z kroku (4) za kyselinných podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A,
B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován výše, (6) hydrogenace produktu z sloučeniny obecného vzorce kroku (5) na palladiu za vzniku kde
A, B, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován výše, (7) zpracování produktu z kroku (6) s monohydrátem hydroxidu lithného pro provedení zmýdelnění a epimerace následované kyselinným zpracováním za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován výše, (8) zpracování produktu z kroku (7) s ethylendiaminem za vzniku konečného produktu, sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R
3. Sloučenina mají význam mají význam jako je definován výše.
vzorce (11) (ID jako je definován v nároku 1.
4. Sloučenina obecného vzorce kde
A, B, C, D, R a R7 mají význam jako je definován v nároku 1.
5. Sloučenina obecného vzorce (12) (12) φ φ · φφφ φ kde
A, Β, C, D, R, R3, R4, R6 a R7 mají význam jako je v nároku 1.
definován
6. Sloučenina obecného vzorce (13) (13) kde
A, B, C, D, R, R3, R4, v nároku 1.
R6 a Xc mají význam jako j definován
7. Sloučenina obecného vzorce kde φ · • · · · « ··· · φ
8. Sloučenina obecného vzorce význam jako je definován význam jako je definován kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován v nároku 1.
10. Sloučenina obecného vzorce kde
A, B, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován v nároku
1.
11. Sloučenina obecného vzorce (21) (21) kde
A, B, C, D, R, R3,
R4, R6 a R7 mají význam jako je definován v nároku 1.
12. Sloučenina obecného vzorce (22) (22) kde
A, B, C, D, R, R3, R4, v nároku 1.
R6 a Xc mají význam jako je definován
13. Sloučenina obecného vzorce
44 · · ·♦ ·· 4* φ· * · · · φ · · · φ 44·
4 · Φ · Φ φ · Φ Φ 4> 4 * Φ 444 4 4 * *44 · Φ·· 4·
ΦΦ · 4 4 4 4 4*
- 87 kde
A, Β, C, D, R, R3, R4, R6 a Xc mají význam jako je definován v nároku 1.
14. Sloučenina obecného vzorce kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován v nároku 1.
15. Sloučenina obecného vzorce • * kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován v nároku 1.
16. Sloučenina obecného vzorce v nároku 1.
mají význam jako je definován
17. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny struktury obecného vzorce (k) vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje kroky:
zpracování kde
R má význam definovaný v nároku 1, v aktivační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce
R
O kde
R a R7 mají význam jako je definován v nároku lf (2) zpracování produktu z kroku (1) s chloridem kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
R a R7 mají význam jako je definován v nároku 1, (3) reagování produktu kroku (2) v acylační reakci se sloučeninou obecného vzorce
OMe kde je MgBr a je benzyl nebo je atom vodíku a je methoxyskupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
- 91 « · * · · · · ♦ · I φ· φ φ ··· · · · ··· · ··· * · φ · · ♦ · · φφ· kde
R a R7 mají význam jako je definován v nároku 1, (4) reagování produktu z kroku 3 se sloučeninou obecného vzorce (u) (u) kde v přítomnosti palladiového katalyzátoru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (e) kde xc *· má význam má význam jako jako (e) je definován je definován v nároku 1 a výše, (5) zpracování produktu z kroku (4) s 3 fenylmagnesiumbromidem a komplexem mědi obecného vzorce (f)
4-(methylendioxy)za vzniku sloučeniny (f) kde
R má význam jako je definován v nároku 1, ' (6) zpracování produktu kroku (5) s methoxidem sodným v methanolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (f) • « (g) má význam jako je definován v nároku 1, (7) zpracování produktu kroku (6) za kyselinných podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce (h) (h) ··
- 94 kde
R má význam jako je definován v nároku 1, (8) hydrogenace produktu kroku (7) na palladiu na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (i) kde
R má význam jako je definován v nároku 1, (9) zpracování produktu z kroku (8) s methylbroacetátem, uhličitanem draselným v acetonu/methanolu, následované zmýdelněním monohydrátem hydroxidu lithného a kyselinným zpracováním, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (j) (10) zpracování produktu z vzniku konečného produktu, kroku (9) s hydroxidem sodným za sloučeniny obecného vzorce (k)
18. Způsob podle nároku 2, pro přípravu sloučeniny struktury obecného vzorce (s)
Μ νη2 (S) vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje kroky:
(1) reagování sloučeniny obecného vzorce kde
R a R7 mají význam jako je definován v nároku 17, se sloučeninou obecného vzorce (v)
OMe
MgQr (v) • · ·· za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1) ·· ·♦ ··44
4 · 4 · · 4 · · Φφφ*
4 4 4 4 4 ···*444 φ 4 ··· · · · ··· · ·44 ··
4* ΦΦΦ Φ φφ· kde (I)
R a R7 mají význam jako je definován v nároku 17, (2) reagováni produktu z kroku (1) se sloučeninou obecného vzorce (u) (u) kde
Xc je skupina vzorce (ac) v přítomnosti palladiového katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce (m)
• · 4 4 4 44 4 4 • 4 * • 4 * 4 • 4 • 4 * 4 • · * 4 • · • 4 4 4 • 4 4 ·· 4 4 4 4 44 4 44 4 4 4 « 4 4 4 4 4 • 4 •
Ph (m) kde
R má význam jako je definován v nároku 1, (3) zpracování produktu z kroku (2) s 3,4-(methylendioxy)fenylmagnesiumbromidem a komplexem mědi za vzniku sloučeniny obecného vzorce (n)
Ph (n) kde
R má význam jako je definován v nároku 1, (4) zpracováni produktu z kroku (3) s methoxidem sodným
- 99 v methanolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (o)
• v • 9 9* • 9 ·» 99 • • • • 9 • Φ 9 · 9 • • • • · • 9 • 9 9 9 • • ··· · • · 999 9 ··· • • • • • • « • 9 9 9
kde
Ph (o) má význam jako je definován v nároku 1, (5) zpracování produktu z kroku (4) za kyselinných podmínek, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (p) (P) kde • φ· φ φ· •φ φ· •φ φ · ·· • Φ · · φ · ·· ♦·
100
R má význam jako je definován v nároku 1, (6) hydrogenace produktu z kroku (5) na palladiu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (q) (q) kde má význam jako je definován v nároku 1, (7) zpracování produktu z kroku (6) s monohydrátem hydroxidu lithného, následované kyselinným zpracováním za vzniku sloučeniny obecného vzorce (r) (r) • · (8) zpracování produktu z kroku (7) s ethylendíaminem za vzniku konečného produktu, sloučeniny obecného vzorce (s) (s).
19. Sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce kde
R má význam jako je definován v nároku 1 a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
20. Sloučenina podle nároku 4, obecného vzorce • ·
- 102 - kde
R má význam jako je definován v nároku 1 a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
21. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce kde má význam jako je definován v nároku 1 a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F.
22. Sloučenina podle nároku 6, obecného vzorce
103 kde ^c • ·· • ♦· •· v· • · · · · · ·· «· ·· ·· • · • ·♦ • •V * má význam jako má význam jako je je definován v nároku 1 a definován v nároku 17.
Sloučenina podle nároku 7, struktury obecného vzorce (f) převážně jako diastereomer.
(f)
24. sloučenina podle nároku 8, struktury obecného vzorce (g) •V
- 104 • ·· •
•· ♦ · ·· · · · • · · «« ·♦ (g) převážně jako zobrazený jediný enantiomer.
25. Sloučenina podle nároku 9, struktury obecného vzorce (h) převážně jako (h)
26. Sloučenina podle nároku 11, obecného vzorce • ·
- 105 - kde
Ph má význam jako je definován v nároku 1 a
R7 je Br, I, -OSOjCF-j nebo -OSO2F.
27. Sloučenina podle nároku 12, obecného vzorce (m)
Ph (m) kde
R má význam jako je definován v nároku 1 a
Xc má význam jako je definován v nároku 17.
28. Sloučenina podle nároku 13, struktury obecného vzorce (n)
- 106 - (η) převážně jako zobrazený jediný enantiomer.
převážně jako zobrazený jediný enantiomer.
30. Sloučenina podle nároku 15, struktury obecného vzorce (p)
107
Ph
OMe (P) převážné jako zobrazený jediný enantiomer.
31. Sloučenina podle nároku 16, struktury obecného vzorce (q) (q) převážné jako zobrazený jediný enantiomer.
32. Způsob podle nároku 1, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (19) ··· 9 ♦·· · * • · · · (19) kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je dusíkový atom,
R1 je skupina vzorce kde
R3 a
R4 jsou nezávisle na hydroxyskupina, atom fluoru, sobě atom vodíku, alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 je skupina vzorce
-och2co2h,
R2 je skupina vzorce kde • ·
- 109 -
R3 a R4 mají význam jako je definován výše a
Z je atom vodíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje kroky:
(1) zpracování sloučeniny obecného vzorce (10) (10) kde
A, B, C a D mají význam jako je definován výše a
R je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylové skupina s 1 až 5 atomy uhlíku chráněné oxyskupiny, v aktivační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce (11) (H) kde
A, B, C, D a R mají význam jako je definován výše a
- 110 R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F, (2) reagování produktu z kroku (1) s chloridem kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R a R7 mají význam jako je definován výše, a sloučeniny obecného vzorce (t) (t) kde
R3
R4 mají význam jako je definován výše, r6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina a
R8 je
MgBr nebo atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (12) • to toto
- 111 kde (12)
A, B, C, D, R, R3 , R4 a R6 mají význam jako je definován výše a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F, (3) kde se nechá reagovat produkt obecného vzorce (u) kroku (2) se sloučeninou
COXe (u) kde xc je skupina vzorce (ac) (ac) v přítomnosti palladiového katalyzátoru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (13)
* • 4 4« 44 44 4' • • 4 • 4 • · • 4 4 • 4 · 4 > * « 4 · 4 • • 4 4 4 · · 4 4 · 4 44« • • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4· 4
- 112 - (13) kde
A, B, C, D, R, R3, R4 *, R6 a Xc mají význam jako je definován výše, (4) zpracování produktu z kroku (3) se sloučeninou obecného vzorce kde
R3 a R4 mají význam jako je definován výše, s komplexem mědi za vzniku sloučeniny obecného vzorce (14)
- 113
·· φ 4 • · • · • « 4 4 44 4 4 4 · 4* 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · 4 4 4 · 4 · • * • • · • · · 444 φ 4*4 4 V • 4 • 4 4 4 ♦ • V • 4 4 • • 4 ·· • 4
kde
T Δ fi
A, B, C, D, R, R , R , Rq a Xc mají význam jako je definován výše, zpracování produktu kroku (4) s methoxidem sodným v methanolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (15) kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován výše, (6) zpracování produktu z kroku (5) za kyselinných podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce (16) (16) kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován výše, (7) hydrogenaci produktu z kroku (6) na palladiu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (20) (20)
- 115 kde
A, B, c, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován výše, (8) zpracování produktu z kroku (7) s methylbromacetátem a uhličitanem draselným v acetonu/methanolu, následované zmýdelněním monohydrátem hydroxidu lithného a kyselinným zpracováním za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován výše, (9) zpracování produktu z kroku (8) s hydroxidem sodným za vzniku konečného produktu, sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován výše, převážně jako zobrazeného jednoduchého enantiomeru.
33. Způsob podle nároku 2, pro vzorce (19) přípravu sloučeniny obecného (19) kde tři z A, B, C a D jsou atomy uhlíku a jeden je atom dusíku,
R1 je skupina vzorce kde
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, atom fluoru, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 je skupina vzorce -OCH2CH2OH,
R2 je skupina vzorce kde
R3 a R4 mají význam jako je definován výše a
Z je atom vodíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj i c i se tím, že zahrnuje kroky:
(1) reagování sloučeniny obecného vzorce (11) ··
- 118 - kde
A, B, C a D mají význam jako je definován výše,
R je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo chráněná oxyskupina a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F, s chloridem kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R a R7 mají význam jako je definován výše, a sloučeninou obecného vzorce φΒ♦·
Φ ΦΦ
Φ ΦΦ •·
Φ·
ΦΦ φφφ * φ « *φ φφ • φφ φφ ·· φ · ·· φ ··· ·Φ· ·φ • φφ «φ ·«
119 kde
R3 a R4 mají význam jako je definován výše,
R6 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina a
R8 je MgBr, za vzniku (21) kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován výše a
R7 je Br, I, -OSO2CF3 nebo -OSO2F, (2) reakci produktu z kroku (1) se sloučeninou obecného vzorce (u) (□) je skupina vzorce (ac) kde
X
- 120 - (ac) za přítomnosti vzorce (22) katalyzátoru, za vzniku sloučeniny obecného (22) kde
A, B, C, D, R, výše,
R3, R4, R6 a Xc mají význam jako je definován (3) zpracování vzorce produktu z kroku (2) se sloučeninou obecného
R3 a R4 mají význam jako je definován výše, kde
- 121 - s komplexem mědi za vzniku sloučeniny obecného vzorce (23) (4) zpracování produktu z kroku (3) s methoxidem sodným v methanolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (24) kde • ·
- 122 A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován výše, (5) zpracování produktu z kroku (4) za kyselinných podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce (25)
R6 (25) kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 výše, mají význam jako je definován (6) hydrogenace produkt z kroku sloučeniny obecného vzorce (26) (5) na palladiu za vzniku • · · · * • ·♦ * (26) kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován výše, (7) zpracováni produktu z kroku (6) s monohydrátem hydroxidu lithného pro provedení zmýdelnění a epimerace, následované kyselinným zpracováním za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C,
D, R,
R3 a R4 mají význam jako je definován výše,
- 124 v (8) zpracování produktu z kroku (7) s ethylendiaminem za vzniku konečného produktu, sloučeniny obecného vzorce kde
A, B, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován výše, převážné jako jediného zobrazeného enantiomerů.
34. Sloučenina podle nároku 7, obecného vzorce (14) kde
- 125 -
B, C, D, R, R3, R4 v nároku 3 2,
R6 a Xc mají význam jako je definován převážně jako zobrazený jediný enantiomer.
kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován v nároku 3 2, převážné jako jediný zobrazený enantiomer.
36. Sloučenina podle nároku 9, obecného vzorce (16)
- 126 *♦ kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován v nároku 32, převážně jako jediný zobrazený enantiomer.
37. Sloučenina obecného vzorce kde
127
A, B, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován v nároku
32, převážně jako jediný zobrazený enantiomer.
38. Sloučenina podle nároku 13, obecného vzorce (23) kde
A, B, C, D, R, R3, R4, R6 a Xc mají význam jako je definován v nároku 3 2, převážně jako jediný zobrazený enantiomer.
39. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce (24) • « kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován v nároku 3 2, převážně jako jediný zobrazený enantiomer.
Sloučenina kde
129
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován v v nároku 32, • převážně jako jediný zobrazený enantiomer.
41. Sloučenina podle nároku 16, obecného vzorce (26) (26) kde
A, B, C, D, R, R3, R4 a R6 mají význam jako je definován v nároku 3 2, převážně jako jediný zobrazený enantiomer.
42. Sloučenina obecného vzorce
- 130 - kde
A, B, C, D, R, RJ a R^ mají význam jako je definován v nároku
1.
43. Sloučenina struktury obecného vzorce (af)
Ph Me (af) převážně jako zobrazený jediný enantiomer.
44. Způsob přípravy sloučeniny struktury obecného vzorce (af) vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje reagování
- 131 sloučeniny struktury obecného vzorce s 3-chlorpropionylchloridem a bází.
45. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce
NH, kde
A, B, c, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován v nároku 33, převážně jako zobrazený jediný enantiomer, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce φ · φ*
Φ • · ♦ « φ
φ ♦ · · ♦ ·· ♦
132 kde
A, Β, C, D, R, R3 a R4 mají význam jako je definován v nároku
33, s ethylenkarbonátem a bází, výhodně s uhličitanem draselným, při 90 až 115 °C, s následným zpracováním s monohydrátem hydroxidu lithného, za vzniku volné kyseliny, následované přidáním ethylendiaminu.
46. Sloučenina připravená podle nároku 1.
47. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ícísetím, že zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (11) popsané v nároku 3 na ’ sloučeninu popsanou v nároku 1, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její » farmaceuticky přijatelné soli.
48. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, krok (8), nebo
4 ·
- 133 - její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 4, na sloučeninu popsanou v nároku 1, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
49. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (12) popsané v nároku (5), na sloučeninu popsanou v nároku 1, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
50. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (13) popsané v nároku 6 na sloučeninu popsanou v nároku 1, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
51. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ícísetím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 7 na sloučeninu popsanou v nároku 1, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
- 134 -
52. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, krok (8), nebo > její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli,
- vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 8, na sloučeninu popsanou v nároku 1, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
53. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 9, na sloučeninu popsanou v nároku 1, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
54. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 10, na sloučeninu popsanou v nároku 1, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
55. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (21) popsané v nároku 11, na sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
»“
56. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce • ·
- 135 (22) popsané v nároku 12, na sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
57. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 13 na sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
58. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 14 na sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
59. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se t í m, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 15 na sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
60. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 2, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 16 na sloučeninu popsanou v nároku 2, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
61. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (j) podle nároku 17, krok (9), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 19 na sloučeninu vzorce (j), popsanou v nároku 17, krok (9),
136 nebo sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
62. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (j) podle nároku 17, krok (9), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 20 na sloučeninu vzorce (j), popsanou v nároku 17, krok (9), nebo sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7),a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
63. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (j) podle nároku 17, krok (9), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t i , že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 21, na sloučeninu vzorce (j), popsanou v nároku 17, krok (9), nebo sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
64. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (j) podle nároku 17, krok (9), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 22 na sloučeninu vzorce (j) popsanou v nároku 17, krok (9), nebo sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
65. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (j) podle nároku 17, krok (9), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její
- 137 - farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 23 na sloučeninu vzorce (j), popsanou v nároku 17, krok (9), nebo sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
66. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (j) podle nároku 17, krok (9), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 24 na sloučeninu vzorce (j), popsanou v nároku 17, krok (9), nebo sloučeninu vzorce (r) popsané v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
67. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (j) podle nároku 17, krok (9), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny vzorce (r), jak je popsáno v nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 25, na sloučeninu vzorce (j) popsanou v nároku 17, krok (9), nebo sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
68. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 26 na sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
69. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18,
138 - ·· krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ícísetím, že zahrnuje převedeni sloučeniny popsané v nároku 27 na.sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
70. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 28 na sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
71. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 29 na sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
72. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 30 na sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
73. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (r) podle nároku 18, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 31 na sloučeninu vzorce (r) popsanou v nároku 18, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
- 139 -
74. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 32, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 33, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 34 na sloučeninu popsanou v nároku 32, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 33, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
75. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 32, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 33, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 35 na sloučeninu popsanou v nároku 32, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 33, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
76. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 32, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 33, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 36 na sloučeninu popsanou v nároku 32, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 33, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
77. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 32, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 33, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 37 na sloučeninu ··
- 140 popsanou v nároku 32, krok (8), nebo sloučeninu popsané v nároku 33, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
78. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 32, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 33, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 38 na sloučeninu popsanou v nároku 32, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 33, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
79. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 32, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 33, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 39 na sloučeninu popsanou v nároku 32, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 33, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
80. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 32, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 33, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 40 na sloučeninu popsanou v nároku 32, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 33, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
81. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 32, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny • Φ • Φ · ·
Φ ·»Φ · Φ
141
Φ • ·Φ Φ φ· • «· a · φ » ·· φ φφ φ· ·♦ podle nároku 33, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 41 na sloučeninu popsanou v nároku 32, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 33, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
82. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 32, krok (8), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo sloučeniny podle nároku 33, krok (7), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ícísetím, že zahrnuje převedení sloučeniny popsané v nároku 42 na sloučeninu popsanou v nároku 32, krok (8), nebo sloučeninu popsanou v nároku 33, krok (7), a poté tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli.
CZ981415A 1995-11-08 1996-11-08 Způsob přípravy derivátu kyseliny 3-fenyl-l-methylendioxyfenylindan-2-karboxylové CZ141598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US634595P 1995-11-08 1995-11-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ141598A3 true CZ141598A3 (cs) 1998-11-11

Family

ID=21720444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981415A CZ141598A3 (cs) 1995-11-08 1996-11-08 Způsob přípravy derivátu kyseliny 3-fenyl-l-methylendioxyfenylindan-2-karboxylové

Country Status (23)

Country Link
US (3) US6147232A (cs)
EP (1) EP0880518B1 (cs)
JP (1) JP2000500444A (cs)
KR (1) KR19990067376A (cs)
CN (1) CN1084742C (cs)
AR (1) AR005237A1 (cs)
AT (1) ATE236151T1 (cs)
AU (1) AU711450B2 (cs)
BR (1) BR9611540A (cs)
CO (1) CO4761056A1 (cs)
CZ (1) CZ141598A3 (cs)
DE (1) DE69627199T2 (cs)
ES (1) ES2191121T3 (cs)
HK (1) HK1016588A1 (cs)
HU (1) HUP9901985A2 (cs)
IL (1) IL124312A0 (cs)
NO (1) NO982090L (cs)
NZ (1) NZ323790A (cs)
PL (1) PL326699A1 (cs)
TR (1) TR199800839T2 (cs)
TW (1) TW466236B (cs)
WO (1) WO1997017342A1 (cs)
ZA (1) ZA969408B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006700A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
US20060281723A1 (en) * 1999-04-16 2006-12-14 Kafrissen Michael E Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems
CN102887808B (zh) * 2012-10-26 2014-12-10 华东师范大学 一种多取代茚醇衍生物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997540A (en) * 1975-07-21 1976-12-14 Burroughs Wellcome Co. O [(O-piperazinocarbonyl-phenyl)-thio]-benzoates
US4073912A (en) * 1976-10-12 1978-02-14 Smithkline Corporation Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins and antipsychotic use thereof
JP2667294B2 (ja) * 1991-11-05 1997-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗剤
US5389620A (en) * 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
ZA969363B (en) * 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
WO1997017341A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
US6022972A (en) * 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US6172231B1 (en) * 1998-04-09 2001-01-09 Merck & Co., Inc. Oxidation process using periodic acid
US6031101A (en) * 1998-04-09 2000-02-29 Merck & Co., Inc. Oxidation process using tempo

Also Published As

Publication number Publication date
CO4761056A1 (es) 1999-04-27
CN1206415A (zh) 1999-01-27
AR005237A1 (es) 1999-04-28
CN1084742C (zh) 2002-05-15
DE69627199T2 (de) 2004-01-29
JP2000500444A (ja) 2000-01-18
BR9611540A (pt) 1999-03-02
AU711450B2 (en) 1999-10-14
IL124312A0 (en) 1998-12-06
PL326699A1 (en) 1998-10-26
ES2191121T3 (es) 2003-09-01
US20020087011A1 (en) 2002-07-04
AU1082097A (en) 1997-05-29
US6147232A (en) 2000-11-14
ATE236151T1 (de) 2003-04-15
HUP9901985A2 (hu) 1999-09-28
MX9803646A (es) 1998-10-31
KR19990067376A (ko) 1999-08-16
TR199800839T2 (cs) 1998-08-21
EP0880518A4 (en) 1999-07-28
HK1016588A1 (en) 1999-11-05
DE69627199D1 (de) 2003-05-08
US6288247B1 (en) 2001-09-11
ZA969408B (en) 1997-06-10
EP0880518A1 (en) 1998-12-02
EP0880518B1 (en) 2003-04-02
WO1997017342A1 (en) 1997-05-15
NZ323790A (en) 2000-02-28
US6479659B2 (en) 2002-11-12
NO982090D0 (no) 1998-05-07
NO982090L (no) 1998-07-07
TW466236B (en) 2001-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2773064C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JPH05194501A (ja) 抗炎症剤及び抗変性剤として有用な置換アゼチジノン類の製法
US8889896B2 (en) Process for the preparation of bazedoxifene acetate and intermediates thereof
CZ141598A3 (cs) Způsob přípravy derivátu kyseliny 3-fenyl-l-methylendioxyfenylindan-2-karboxylové
WO2012004811A1 (en) Process for the preparation of 5-substsituted indole derivative
AU2002325385B8 (en) Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans
EP1464638A1 (en) Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives
US20090111849A1 (en) Crystalline salt of montelukast
US6410773B1 (en) Sulfonic acid ester derivatives, method for production thereof and use thereof
WO2012056468A1 (en) A process for the preparation of bosentan
US7449583B2 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5 6-dihydro-11h-benzo-(5 6)-cyclohepta-(1 2b)-pyridin-11-ylidene-1-piperidiniecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
AU647562B2 (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
MXPA01006359A (en) A process of making 3-phenyl- 1-methylenedioxyphenyl -indane-2- carboxylic acid derivatives
MXPA98003646A (en) A procedure to produce derivatives of acido3-phenyl-1-metilendioxifenil-indano-2-carboxil
WO1997017341A1 (en) A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
EP1019376A1 (fr) Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
KR20240024937A (ko) Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법
KR100377578B1 (ko) 온단세트론 및 그의 염의 제조방법
KR100771659B1 (ko) 판토프라졸 및 그 중간체의 제조방법
JP2893883B2 (ja) アセチレンジカルボン酸エステルの製造方法
AU1412297A (en) Process for the preparation of an endothelin antagonist
WO2005063707A1 (en) Enantiospecific process for the preparation of paroxetine intermediate
WO2013069481A1 (ja) トリアゾール化合物の製造方法、及びトリアゾール化合物の中間体
CA2236937A1 (en) A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic