CN1206415A - 3－苯基－1－亚甲二氧基苯基－1,2－二氢化茚－2－羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents
3－苯基－1－亚甲二氧基苯基－1,2－二氢化茚－2－羧酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备芳环稠合的环戊烷衍生物的改进方法。通过本发明制备的优选化合物是1,2－二氢化茚羧酸类化合物和环戊烷并[b]吡啶衍生物。本发明制备的最优选的化合物是(+)(1S,2R,3S)－3－[2－(2－羟基乙－1－基氧)－4－甲氧基苯基]－1－(3,4－亚甲二氧基苯基)－5－(丙－1－基氧)－1,2－二氢化茚－2－羧酸和其可药用的盐和(+)(1S,2R,3S)－3－(2－羧基甲氧基－4－甲氧基苯基)－1－(3,4－亚甲二氧基苯基)－5－(丙－1－基氧)－1,2－二氢化茚－2－羧酸和其可药用的盐。本发明还涉及用于制备这些化合物的新中间体。
Description
发明领域
本发明涉及制备芳环稠合的环戊烷衍生物的改进方法。本发明优选涉及制备1，2-二氢化茚羧酸类化合物和环戊烷并[b]吡啶衍生物的改进方法。有利地是，本发明涉及制备(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸和其可药用的盐和(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸和其可药用的盐的改进方法。该化合物在1994年11月10日公开的国际申请：PCT／US94／04603-国际公开：WO94／25013和US5389620中描述用作内皮素受体拮抗剂。还涉及用于制备这些化合物的中间体。
发明背景
上文已描述了制备1，2-二氢化茚羧酸类化合物，尤其是(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸和(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。在1994年11月10日公开的国际公开：WO94／25013尤其报导了由3-(丙-1-基氧)苯甲酰基乙酸甲酯以6％(不包括外消旋分离过程)的总收率制备(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸的多步方法和由3-(丙-1-基氧)苯甲酰基乙酸甲酯以2％(不包括外消旋分离过程)的总收率制备(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸的多步方法。在每种化合物中存在三个手性中心使这些分子合成复杂化。
上文已描述了制备环戊烷并[b]吡啶衍生物的方法。尤其是在US5389620中报导的以低的总收率制备环戊烷并[b]吡啶衍生物的多步方法。
因此，本领域中人们需要制备1，2-二氢化茚羧酸类化合物和环戊烷并[b]吡啶衍生物，尤其是(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸和其可药用的盐和(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸和其可药用的盐的经济方法。
根据如下的描述可以看出本发明的方法和中间体的许多优点。
发明概述
本发明涉及制备芳环稠合的环戊烷衍生物的改进方法。
本发明还涉及用于制备芳环稠合的环戊烷衍生物的新的中间体。
本发明涉及制备1，2-二氢化茚羧酸类化合物的改进方法。
本发明还涉及用于制备1，2-二氢化茚羧酸类化合物的新中间体。
本发明涉及制备环戊烷并[b]吡啶衍生物的改进方法。
本发明还涉及用于制备环戊烷并[b]吡啶衍生物的新中间体。
本发明涉及制备(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸和其可药用的盐，优选乙二胺2∶1盐的改进方法。
本发明还涉及用于制备(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸的中间体。
本发明涉及制备(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸和其可药用的盐，优选二钠盐的改进方法。
本发明还涉及用于制备(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸的新中间体。
发明详述
除非另有定义，本发明中使用的术语‘芳环稠合的环戊烷衍生物’是指式(1)外消旋化合物或其可药用的盐：
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三个是碳原子，另一个是氮原子；
R1是
其中R3和R4独立地是H、OH、C1-8烷氧基、F、CF3或C1-6烷基和R5是-OCH2CO2H或-OCH2CH2OH；
R2是
其中R3和R4是如上所述的，和Z是H、OH或C1-5烷氧基。
在式(1)外消旋化合物中优选式(17)化合物或其可药用的盐：
其中A、B、C、D、R1、R2和Z是如式(1)中所述的。
本发明中使用的术语1，2-二氢化茚羧酸类化合物是指式(2)外消旋化合物或其可药用的盐：
其中R1、R2和Z是如式(1)中所述的。
在式(2)外消旋化合物中优选式(18)化合物或其可药用的盐：
其中R1、R2和Z是如式(1)中所述的。
本发明中使用的术语环戊烷[b]吡啶衍生物是指式(3)外消旋化合物或其可药用的盐：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，另一个是氮原子；和R1、R2和Z是如式(1)中所述的。
在式(3)外消旋化合物中优选式(19)化合物或其可药用的盐：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，另一个是氮原子；和R1、R2和Z是如式(1)中所述的。
在式(3)化合物、式(19)化合物和式(1)化合物中，当A、B、C和D的一个是氮原子时，优选A是氮。
根据需要，式(1)、(2)、(3)、(17)、(18)和(19)化合物的可药用的盐通过现有技术中已知的方法制备。
根据需要，(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸和(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸的可药用的盐通过现有技术中已知的方法制备。
本发明中使用的术语“Pr”是指正丙基。
本发明中使用的术语“Ph”是指苯基。
除非另有定义，在说明书和权利要求中使用的术语Xc是指手性助剂。本发明中使用的术语‘手性助剂’是指非外消旋官能团，它在远离分子的前手性中心参与非对映选择反应。用于本发明的手性助剂通过与式HXc化合物反应形成，其中Xc是如上所述的。用于本发明的HXc的实例包括：8-苯基薄荷醇(如在D．Comins等，J．Org．Chem．，58卷，4656(1993)中所述)、N-取代的硼烷-2，10-磺内酰胺(如在W．Oppolzer J．Am．Chem．Soc．，1122767(1990)中所述)，优选由氨基酸衍生物，例如苯基甘氨醇或缬氨醇得到的4-取代或4，5-取代的2-噁唑烷酮(如在D．Evans等，J．Am．Chem．Soc．，1096881(1987)和D．Evans等，Tet．Lett．，28，1123(1990))和最优选由化合物，例如麻黄碱得到的4-取代或4，5-取代的2-咪唑烷酮(例如在S．E．Drewes等，Chem．Ber．，126，2663(1993))。用于本发明的最优选的“Xc”主要是下式的旋光纯取代基：
因此，用于本发明的最优选形式的手性助剂是式(u)化合物。
此外，如本发明中所述，式(1)、(2)和(3)的外消旋化合物通过用手性基团，例如烷氧基或氨基取代本发明中使用的手性Xc取代基制备。
本发明中使用的术语‘活化反应’是指在本发明领域技术人员已知的实现引入Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F取代基的各种反应和反应条件。
本发明中使用的术语(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸采用标准化学术语，称为化合物(r)。
本发明中使用的术语(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙二胺盐(2∶1)采用标准化学术语，称为化合物(s)。
本发明中使用的术语(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸采用化学标准术语，称为化合物(j)。
本发明中使用的术语(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸二钠盐采用化学标准术语，称为化合物(k)。
本发明式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物通过如下方案和实施例中所示的方法由式(a)化合物制备：
其中R是H、OH、C1-5烷氧基(优选正丙氧基)或保护的氧基，例如苄氧基。式(a)化合物是已知的或通过由本领域技术人员易获得的起始物料制备。
本发明中使用的术语‘保护的氧基’和‘保护的OH’是指在现有技术中的任何常规保护基团，例如在“有机合成中的保护基团”，Theodora W．Greene．Wiley-Interscience，1981，纽约，只要该保护的基团不包括妨碍本发明方法操作的基团。用于本发明的优选的保护氧基是苄氧基。用于本发明的优选的保护OH是苄氧基。
此外，如果需要，R可转化为Z取代基。转化R为Z的取代基的反应在本发明公开或要求保护的合成途径的产物上进行，或根据需要或优选在这些合成途径的某些中间体上进行。例如，羟基可通过烷基化转化为C1-5烷氧基。保护的氧基可脱保护，并进一步反应以形成Z取代基。
如如下方案1和2所述本发明提供了制备式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物的改善方法。
方案1
方案1说明其中R5是-OCH2CO2H的1，2-二氢化茚羧酸类化合物，优选二钠盐，化合物(k)的制备方法。方案1中所用的R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。在一个或多个步骤中通过在活化反应中处理式(a)化合物，优选用二氯甲烷中的溴处理以引入取代基R7制备式(c)化合物。通过使式(c)化合物与酰氯，例如硫酰氯反应，并使用该产物在反应中，例如第32页中所的式(t)化合物进行Grignard反应或如实施例1步骤(ⅲ)中所述的friedel-Crafts反应作为酰基化试剂制备式(d)化合物。式(e)化合物通过使式(d)化合物与手性助剂在乙酸钯(Ⅱ)／三苯膦催化剂存在下反应制备。用合适的取代的3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁(可容易地由工业上得到的起始物料制备)和铜配合物，例如溴化铜(Ⅰ)-二甲基硫配合物(工业上由Aldrich Chemical Co．ofMilwaukee，Wisconsin得到)在四氢呋喃中处理式(e)化合物，随后结晶得到式(f)化合物，为主要纯的非对映体。用甲醇钠／甲醇处理式(f)化合物得到式(g)化合物。通过用无水酸处理在甲醇中的式(g)化合物制备式(h)化合物。通过在披钯碳存在下氢化式(h)化合物制备式(i)化合物。用溴乙酸甲酯和碳酸钾在丙酮／甲醇中处理式(i)化合物，然后通过用氢氧化锂单水合物进行皂化／差向异构和酸处理得到相应的式(6)的二酸(优选本发明中使用的化合物(j))。式(6)化合物用氢氧化钠处理得到式(4)化合物(优选本发明使用的化合物(k))。此外，在甲苯中在90-115℃用碳酸亚乙基酯处理式(i)化合物，然后用氢氧化锂皂化／差向异构和酸处理是制备式(7)化合物的优选方法。本领域技术人员容易理解，在上述方案中的取代基-OCH2Ph起保护的OH作用，在该位置可采用其它的保护OH，或在合适环境下可使用不保护的OH。
方案2
方案2说明其中R5是-OCH2CH2CO2H的1，2-二氢化茚羧酸类化合物，优选乙二胺盐(2∶1)，化合物(s)的制备方法。方案2中所用的R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。由方法1得到的式(c)化合物的酰氯在酰基化反应中，优选在Grignard反应与如第33页中所述制备的式(Ⅴ)化合物反应制备式(1)化合物。式(m)化合物通过使式(1)化合物与手性助剂在乙酸钯(Ⅱ)／三苯膦催化剂存在下反应制备。用合适的取代的3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁(可容易地由工业上得到的起始物料制备)和铜配合物，优选铜(I)盐，例如CuCl、CuBr、CuCN或最优选溴化铜(Ⅰ)-二甲基硫配合物(工业上由Aldrich Chemical Co．of Milwaukee，Wisconsin得到)在四氢呋喃中处理式(m)化合物，得到式(n)化合物，为主要纯的非对映体。用甲醇钠／甲醇处理式(n)化合物得到式(o)化合物。通过用无水酸处理在甲醇中的式(o)化合物制备式(p)化合物。通过在披钯碳存在下氢化式(p)化合物制备式(q)化合物。用氢氧化锂处理式(q)化合物，然后用酸处理得到式(7)的酸(优选本发明中使用的化合物(r))。式(7)化合物用乙二胺处理得到式(8)化合物(优选本发明使用的化合物(s))。本领域技术人员容易理解，在上述方案中的取代基-OCH2Ph起保护的OH作用，在该位置可采用其它保护的OH，或在合适环境下可使用不保护的OH。
式(1)、(2)和(3)的外消旋化合物根据方案(1)和(2)和实施例中描述的方法通过用如下式(9)化合物代替式(a)化合物和用手性基团，例如烷氧基或氨基代替手性助剂的手性Xc取代基制备：
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子和
R是H、OH、C1-5烷氧基(优选正丙氧基)或保护的氧基，例如苄氧基。
式(9)化合物是已知的或本领域技术人员可容易地由可获得的起始物料制备。
于是，用手性基团代替方案1和2中手性助剂的Xc取代基以制备式(2)化合物和用于制备式(2)化合物的中间体。在方案1和2中通过用手性基团代替手性助剂的手性Xc取代基用式(9)化合物制备式(1)化合物和用于制备式(1)化合物的中间体。在方案1和2中通过用手性基团代替手性助剂的手性Xc取代基，用其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子的式(9)化合物制备式(3)化合物和用于制备式(3)化合物的中间体。
本发明的式(19)环戊烷并[b]吡啶衍生物根据方案1和2和实施例中所述的方法由其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子的式(9)化合物制备。式(9)中存在氮原子的优选的化合物是其中A是氮原子的化合物。
本发明的式(17)芳环稠合的环戊烷衍生物根据方案1和2和实施例中所述的方法由其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子的式(9)化合物制备。式(9)中存在氮原子的优选的化合物是其中A是氮原子的化合物。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中制备的优选化合物(k)和化合物(s)是式(c)的新中间体：
其中R是如式(a)中所述的，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(k)和化合物(s)是下式的新中间体：
其中R是如式(a)中所述的，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(k)是式(d)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保护的OH，和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(k)是式(e)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，Xc是如上所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(k)是式(f)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(k)是式(g)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(k)是式(h)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(2)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中制备的优选化合物(k)是式(27)的新外消旋中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(k)和化合物(s)是式(ⅰ)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中制备的优选化合物(s)是式(l)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保护的OH和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(s)是式(m)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保护的OH。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(s)是式(n)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保护的OH。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(s)是式(o)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保护的OH。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(s)是式(p)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保护的OH。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(s)是式(28)的新外消旋中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保护的OH。
在合成式(18)的1，2-二氢化茚羧酸类化合物中同样制备的优选化合物(s)是式(q)的新中间体：
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的。
在合成式(1)的芳环稠合的环戊烷衍生物中制备的是式(10)的新中间体：
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R是如式(a)中所述的。
在合成式(19)的环戊烷并[b]吡啶衍生物中制备的是式(10)中间体，其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R是如式(a)中所述的。
在合成式(1)的芳环稠合的环戊烷中制备的是式(11)的新中间体：
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R是如式(a)中所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(19)的环戊烷并[b]吡啶衍生物中制备的是式(11)中间体，其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R是如式(a)中所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(1)的芳环稠合的环戊烷中制备的是下式的新中间体：
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R是如式(a)中所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(19)的环戊烷并[b]吡啶衍生物中制备的是上述化合物的中间体，其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R是如式(a)中所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中制备的是式(12)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保护的OH和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(13)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，Xc是如上所述的，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(14)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，Xc是如上所述的，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(15)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(16)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(29)的新外消旋中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(20)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(21)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保护的OH和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(22)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，Xc是如上所述的，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(23)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，Xc是如上所述的，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(24)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(25)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(30)的新外消旋中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保护的OH。
在合成式(19)的环戊烷并[β]吡啶衍生物中同样制备的是式(26)的新中间体：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，一个是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的和R是如式(a)中所述的。
在合成本发明的化合物中制备的是主要是旋光纯化合物的新中间体。
在合成本发明的化合物中制备的是主要是旋光纯化合物的新中间体。
用于本发明的所有起始物料和试剂是已知的容易获得的或可容易地由已知的和容易获得的试剂制备。
例如，根据如下步骤制备化合物(t)(如下使用的R3和R4是如式(1)中所述的)：
a)合适取代的2-溴-5-甲氧基苯酚(例如如在de Paulis等，J．Med．Chem．，28，1236(1985)中所述制备)用苄基溴和碳酸钾处理以形成下式化合物：
b)在四氢呋喃中用镁处理步骤a)得到的产物形成下式化合物。
例如，根据如下步骤制备化合物(V)：
c)在甲苯中用碳酸亚乙基酯和碳酸钾处理步骤a)的合适取代的2-溴-5-甲氧基苯酚形成下式化合物：
d)在N，N-二甲基甲酰胺中用碳酸钾和苄基氯处理步骤c)的产物以形成下式化合物：
e)在四氢呋喃中用镁处理步骤d)得到的产物形成下式化合物。
例如，最优选的化合物(u)根据如下步骤制备：
e)工业上可获得的(1R，2S)-(-)麻黄碱盐酸盐与脲反应并加热以形成下式化合物：
f)在碱存在下用丙烯酰氯处理步骤e)的产物以形成化合物(u)。步骤e)的产物优选在3-氯丙酰氯和碱存在下反应以形成是旋光纯的化合物(u)。
无需进一步说明，可以相信利用上述描述，本领域的技术人员可最充分地利用本发明。因此，如下实施例只用来举例说明，而不是以任何方式对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1-相应于方案1(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-
5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸二钠盐(式(a)化合物)
在12L三颈烧瓶中加入500g(3．62mol)3-羟基苯甲酸、4L乙腈和在1．1L水的435g(10．88mol)氢氧化钠，将得到的混合物加热至60℃40分钟，在60分钟内用添加漏斗加入硫酸二正丙基酯(2．5eq)，期间保持反应温度65-70℃。在6小时后在30分钟内在65-70℃加入第二份在1．0L中的氢氧化钠，在65-70℃另一份1．0L加入后，蒸发乙腈至其最初一半的体积，加入1．0L水用850mL浓HCl调节pH至3．0。加入7L乙酸乙酯，混合物在室温下搅拌30分钟。随后将混合物移至22L分液漏斗中，加入1L水以溶解无机颗粒。分离有机层，用水(2×4L)和盐水(1×4L)洗涤有机层。蒸发溶剂直至仅保留600-700mL。加入700mL己烷，将溶液冷却至0-5℃3小时。过滤出沉淀的固体得到274g(1．52mol)，得到第二份产物254g(1．41mol)，所需化合物的总收率为81％；熔点69-71℃。
(式(c)化合物)
在22L三颈烧瓶中加入1．037kg(5．70mol)步骤(ⅰ)得到的化合物，14．2L二氯甲烷和579g乙酸钠。在该搅拌溶液中缓慢加入溴，保持温度低于34℃。加入溴(1．15eq)直至暗红棕色溴颜色保持。当HPLC监测显示起始物料＜1．5％，认为反应完成。加入1．0L水和60g亚硫酸氢钠，除去溶剂直至反应体积为～3．0L。加入4L乙酸乙酯，降低反应体积至2．5-3L。加入6L乙酸乙酯，用300mL50％浓盐酸(v／v)调节pH至～2。加入2L水，分离有机层。水层用水(1×4L)和盐水(1×3L)洗涤。降低溶液至2L，形成白色浆状物。加入800mL己烷，将烧瓶在搅拌下冷却至0-5℃3小时。通过过滤收集固体得到上述产物(1171．8g，4．5mol)，得到第二份产物189．8g(0．73mol)，总共5．23mol，收率91％；熔点100-102℃。
在3L三颈烧瓶中加入1kg(3．86mol)步骤(ⅱ)的化合物，一次加入硫酰氯(114．7，700mL，9．62mol，2．49eq)。混合是吸热的，反应温度降低至12℃。加热浆状物至20-30℃5．75小时直至HPLC表明原料消失。将反应混合物冷却至室温，加入1L甲苯。通过真空蒸馏浓缩反应混合物至约700mL，再加入500mL甲苯。持续真空蒸馏直至收集250mL甲苯。
在12L三颈烧瓶中加入上述溶液(约3．86mol)和1，3-二甲氧基苯(533g，3．86mol)。将得到的溶液冷却至10℃，置于氮气气氛中。以一定速率加入三氯化硼(1M甲苯溶液，4．2L，4．2mol，1．088eq)使得温度不超过16℃。再进行4小时，在添加完成后反应完成91％。将反应混合物再搅拌1小时，用冰浴冷却至10℃，用3L水小心地中止反应，保持温度低于15℃。然后将反应浆状物加热至50℃以溶解所有固体，转移至分液漏斗中分离有机相，用2×2L水、1L50％盐水洗涤。真空浓缩有机溶解物，用己烷研制得到粗固体，从2800mL190标准酒精度的乙醇中重结晶。得到1202．8g标题化合物的4-甲氧基-2-羟基前体(85％，HPLC纯度，按面积97．0％)。
在3L三颈烧瓶中加入1．5L乙腈、上述4-甲氧基-2-羟基前体(277．4g，0．76mol)和214．4g(1．55mol)碳酸钾。在室温和氮气下加入苄基溴(132．6g，0．76mol)，将反应混合物回流加热(80-81℃)2-4小时，经HPLC显示起始物料消失。将反应混合物冷却至50℃，过滤除去无机物。真空除去溶剂得到上述所需的化合物白色固体；347．0g(0．762mol)；熔点46-51℃；收率100％。(式(e)化合物)
在12L三颈烧瓶中加入600．0g(1．316mol)步骤(ⅲ)的化合物，312g化合物物(u)(本实施例中使用的化合物(u)的制备方法在说明书第33页和实施例4中描述)、7．4g乙酸钯(0．033mol)、20．2g三邻甲苯基膦(0．066mol)、3．3LDMF和107．9(1．316mol)乙酸钠。反应混合物用氮气脱气，随后加热至135-140℃。由HPLC监测反应至起始物料消失。将反应混合物冷却至115℃，仔细加入2L水和2L甲苯。将溶液在氩气下搅拌7小时。将反应溶液温热至40-45℃，在50℃加入水(3．3L)和甲苯(3．3L)，转移至12L分液漏斗中。分离有机层，水层用水(2×3．3L)洗涤。浓缩有机层产生湿润固体。将该物质溶解在3．2L190乙醇中，将溶液冷却至0-5℃，经过滤收集沉淀的固体，得到586g(0．95mol，72％)上述化合物。
(式(f)化合物)
在三颈250ml烧瓶中加入在5mlTHF／二甲硫(3／1比率v／v)中的溴化亚铜二甲硫配合物(319g，0．19mol)，将悬浮液冷却至-35℃，在该温度下加入Grignard(0．04mol)。将暗棕色的悬浮液温热至-5℃，搅拌2-3分钟，然后再冷却至-35℃。在总共搅拌35分钟后，在30分钟内加入溶解于THF(33mL)中的步骤(ⅳ)化合物(10．0g，0．016mol)。将反应混合物在-35℃搅拌2小时，在-10℃1小时。在0℃加入乙酸铵饱和水溶液(100mL)，将悬浮液在室温下搅拌30分钟。分离有机层，水层用叔丁基甲基醚(3×100mL)提取。合并的有机层用氢氧化铵(25％溶液)洗涤直至不再存在兰色。真空除去溶剂，加入50mL甲苯，然后真空除去。将残余物油溶解在150mLIPA中，加入150mL己烷。将溶液在形成悬浮液的温度下搅拌18小时，加入附加的150mL己烷，将烧瓶冷却至0℃，搅拌30分钟然后过滤。真空干燥固体产物得到上述需要化合物，主要为单一非对映体；熔点164-166℃；9．72g(0．013mol，81％)。(式(h)化合物)
在2．0L三颈圆底烧瓶中加入1．5mL甲苯和80．0g(0．108mol)步骤(ⅴ)的化合物。将溶液回流加热直至溶液保持～700mL。在10分钟内缓慢3．0eq氢氧化钠25％水溶液，搅拌溶液直至通过HPLC监测残留＜0．1％的起始物料。将反应混合物冷却至-20℃，用200mL甲醇稀释。在15分钟内向溶液中滴加4．5eq乙酰氯(纯)，期间保持反应温度-10℃。使反应混合物温热至室温，搅拌1小时。然后在强烈搅拌下用200mLTBME和500mL水稀释。除去有机层(pH=1)，用20％乙醇(3×600mL)洗涤以除去手性助剂，得到上述主要为单一对映体的所需化合物。
(式(i)化合物)
用100mL甲醇稀释步骤(ⅵ)化合物(30．0g；0．053mol)的150mL乙酸乙酯溶液。在该溶液中加入4．0g载于碳的氢氧化钯，然后加入0．5mL浓盐酸至pH2-3。将反应容器加压至75psi，保持～1．5小时或直至HPLC显示起始物料消失。过滤反应混合物并浓缩得到18g(70％收率)主要为单一对映体的上述所需化合物。
在装有空气驱动的搅拌器和氮气入口／出口的5L三颈圆底烧瓶中加入212．0g(98．4％wt／wt，437．8mmol)步骤(ⅶ)的化合物、2120mL丙酮和212mL甲醇。在室内真空下将得到的浆状物／溶液脱气约10分钟。在释放真空和用氮气吹扫后，逐份加入302．5g(2．19mol)碳酸钾和87．1g(546．6mmol)溴甲酸乙酯。得到的浆状物在氮气气氛中在室温下搅拌，期间用HPLC监测反应进程。当所有起始物料转化为标题化合物时认为反应完成。浆状物通过300g氧化铝过滤用1250mL丙酮漂洗。减压浓缩得到的滤液至约500mL体积。浓缩物用2000mL叔丁基甲基醚(TBME)稀释，然后用2×1000mL5％柠檬酸水溶液，然后用1000mL饱和盐水溶液洗涤得到1720g(+)-(1S，2S，3S)-5-丙氧基-1-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-3-(2-甲酯基)甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(上述所需化合物的顺-烷基化二酯中间体)TBME溶液。HPLC分析表明，15．6％wt／wt和98．5％PAR。通过将浓缩物从己烷和TBME的混合物中结晶得到分析试样。
1H NMR(CDCl3)，δ7．36 (d，1H)，7．07(d，1H)，6．73-6．88(m，5H)，6．49(q，1H)，6．37(d，1H)，5．94(s，2H)，5．17(d，1H)，4．68-4．74(m， 3H)，4．02(t，1H)，3．90(t，2H)，3．81(s，3H)，3．75(s，3H)，2．97(s，3H)，1．75-1．87(m，2H)，1．0(t，3H)ppm．
通过浓缩TBME溶液，用2-丙醇和水稀释并随后用过量50％氢氧化钠水溶液(25当量)处理，将(+)-(1S，2S，3S)-5-丙氧基-1-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-3-(2-羧甲氧基)甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲基酯皂化／差向异构化为(+)-(1S，2R，3S)-5-丙氧基-1-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-3-(2-甲酯基)甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。当皂化／差向异构化完成后，混合物用6N盐酸水溶液酸化，随后进行提取加工得到标题化合物的二酸中间体，为TBME溶液。用氢氧化钠处理二酸得到上述所需化合物，主要为单一对映体。
实施例2-相应于方案2(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基
苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙二胺盐(2∶1)
(ⅰ)根据实施例1，步骤(ⅰ)至(ⅶ)通过用1-溴-4-甲氧基-2-(2-苄氧基)乙氧基苯代替步骤(iii)的1，3-二甲氧基苯和采用Grigmard反应代替步骤(iii)的Friedel-Crafts条件制备如方案2中所述的化合物(q)的单酯。用在THF中的氢氧化锂进行皂化／差向异构得到游离酸，第7页中所述的化合物(r)。化合物(r)与乙二胺反应得到标题化合物。
实施例3-相应于方案1(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氢基
苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙二胺盐(2∶1)
(i)在500mL烧瓶中加入150mL甲苯，然后加入碳酸亚乙基酯(29．4g，98％，327mmol)和15．9g(97．4％，32．6mmol)(1S，2R，3S)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-(4-甲氧基-2-羟基苯基)-5-丙氧基-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲-酯(实施例1步骤(ⅶ)中制备的式(ⅰ)化合物)。在室温和温和搅拌下，加入碳酸钾(23．1g，98％，163．8mmol)。在氮气气氛和温和搅拌下，将烧瓶中的反应物加热至约112℃。在或约112℃约3小时后，在20分钟内将反应混合物冷却至25-30℃，加入DI水(120mL)。搅拌混合物，分离水层。减压浓缩有机相得到胶状物，然后用甲醇(50mL)和四氢呋喃(80mL)稀释。随后加入溶解在50mL水中的氢氧化锂单水合物4．5g(477．8mmol)溶液。将反应混合物回流加热(内部温度62-65℃)约15分钟，期间用HPLC监测反应进程。通过HPLC分析未检测到中间体，认为反应完成。在回流约60分钟后，反应完成，将烧瓶中的反应物冷却至室温，减压浓缩反应混合物。在得到的溶液中加入甲苯(150mL)、水(150mL)和柠檬酸(15g)，将得到的混合物搅拌约15分钟。排放底部的水层，有机层用含水盐水溶液(100mL)洗涤，从烧瓶中排出有机层，真空浓缩得到16．2g标题化合物的游离酸，为泡沫状物。
HPLCwt／wt分析表明90．5％纯度，校正收率88．8％。
从2-丙醇中重结晶可得到分析样品。Mp．125-127℃。
(ii)减压浓缩(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸(868．8g@11．2％wt／wt，192．5mmol)的甲苯溶液至约200mL体积。持续蒸馏，在浓缩物中加入2-丙醇(500mL)。再次减压浓缩有机溶液至约200mL体积，持续蒸馏，在浓缩物中加入2-丙醇(500mL)。使得到的2-丙醇溶液在室温下搅拌约15分钟得到均匀混合物，然后用1000mL2-丙醇稀释。在氮气缓慢气流中，在15-20分钟内将得到的混合物加热至约60℃。持续加热，加入乙二胺(11．6g，99．5+％，192．5mmol)。在4小时内将反应混合物冷却至30-35℃。当溶液冷却至57℃时，出现标题化合物的沉淀。将得到的浆状物在室温下搅拌约12小时，然后冷却至0℃3小时，随后经过滤分离标题化合物。产物用2-丙醇(300mL)然后用己烷(600mL)洗涤三次，冷却至0-5℃。在20-25℃真空干燥产物约16小时得到91．6(87％)标题化合物。C30H34NO8的分析计算值：C，67．15；H，6．39；N，2．61。
实验值：C，67．2；H，6．48；N，2．67。实施例4-手性助剂
L-麻黄碱盐酸盐
在3颈12L圆底烧瓶中加入5L甲苯和麻黄碱盐酸盐(1．625hg，8．06mol)。在机械搅拌下将烧瓶加热至110℃，期间持续用氮气吹扫溶液。用蒸馏冷凝器蒸馏出甲苯，溶液在164-170℃加热3小时。HPLC显示大多数产物消失，随后使反应混合物冷却至120℃，加入4L水。搅拌混合物，并使其冷却至室温并过滤。将白色固体产物溶解在2L乙腈中，浓缩至接近无水，因而大多数固体产物从溶液中结晶。将烧瓶存放在冰箱内在0℃下过夜。过滤固体，用15％乙腈／水(1L)洗涤，在60℃下真空干燥24小时。得到主要是旋光纯的上述所需化合物，白色固体：664．8g(43．4％收率)；熔点177-179℃。
在5L三颈烧瓶中加入300g(1．54mol)步骤ⅰ)的化合物、3-氯丙酰氯(200mL)和3L乙腈。将溶液在75℃加热8小时，然后冷却至室温。加入碳酸钾(435g，3．15mol，2eq)，悬浮液再次加热至75℃7小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入680mL正丙醇，将溶剂冷却至0℃，保持1小时。通过过滤，用己烷(150mL)洗涤和干燥得到主要是旋光纯的上述所需化合物：326g(85％收率)；149．5-151．0℃。
尽管如上说明了本发明的优选实施方案，但应理解本发明并不限制于明确的说明，并保留如下权利要求书范围内获得的所有改进的权利。
Claims (46)
1．制备式(1)化合物的外消旋混合物或其可药用的盐的方法：
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三个是碳原子，另一个是氮原子；
R1是
其中R3和R4独立地是H、OH、C1-8烷氧基、F、CF3或C1-6烷基和R5是-OCH2CO2H；
R2是
其中R3和R4是如上所述的，和
Z是H、OH或C1-5烷氧基；
其包括如下步骤：
(1)在活化反应中处理如下式(10)化合物：
其中A、B、C和D是如上所述的，R是H、OH、保护的氧基的C1-5烷基，以形成式(11)化合物：
其中A、B、C、D和R是如上所述的，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；
(2)使步骤(1)的产物与酰氯反应以形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R和R7是如上所述的；
和下式化合物反应：
其中R3和R4是如上所述的，R6是OH或保护的OH，R8是MgBr或H，以形成式(12)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；
(3)在催化剂存在下使步骤(2)的产物与下式化合物反应：
其中XC是手性基团；以形成式(13)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；
(4)用下式化合物：
其中R3和R4是如上所述的，与铜配合物处理步骤(3)的产物以形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；
(5)用在甲醇中的甲醇钠处理步骤(4)的产物，以形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；
(6)在酸性条件下处理步骤(5)的产物，形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；
(7)在钯存在下氢化步骤(6)的产物，形成式(29)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；
(8)在丙酮／甲醇中用溴乙酸甲酯、碳酸钾处理步骤(7)的产物，然后用氢氧化锂单水合物皂化和酸性处理，形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；
(9)用氢氧化钠处理步骤(8)的产物，以形成最终产物，下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的。
2．制备式(1)化合物的外消旋混合物或其可药用的盐的方法：
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三个是碳原子，另一个是氮原子；
R1是
其中R3和R4独立地是H、OH、C1-8烷氧基、F、CF3或C1-6烷基和R5是-OCH2CH2OH；
R2是
其中R3和R4是如上所述的，和
Z是H、OH或C1-5烷氧基；
其包括如下步骤：
(1)使如下式(11)化合物：
其中A、B、C和D是如上所述的，R是H、OH或保护的氧基的C1-5烷基和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；与酰氯反应以形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R和R7是如上所述的；
和下式化合物反应：
其中R3和R4是如上所述的，R6是OH或保护的OH，R8是MgBr，以形成式(21)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；
(2)在催化剂存在下使步骤(1)的产物与下式化合物反应：
其中XC是手性基团；以形成式(22)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；
(3)用下式化合物：
其中R3和R4是如上所述的，与铜配合物处理步骤(2)的产物，以形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；
(4)用在甲醇中的甲醇钠处理步骤(3)的产物，以形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；
(5)在酸性条件下处理步骤(4)的产物，形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；
(6)在钯存在下氢化步骤(5)的产物，形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；
(7)用氢氧化锂单水合物处理步骤(6)的产物以进行皂化和差向异构化，然后进行酸性处理，形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；
(8)用乙二胺处理步骤(7)的产物，以形成最终产物，下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的。
3．式(11)化合物：
其中A、B、C、D、R和R7是如权利要求1中所定义的。
4．下式化合物：
其中A、B、C、D、R和R7是如权利要求1中所定义的。
5．式(12)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和R7是如权利要求1中所定义的。
6．式(13)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如权利要求1中所定义的。
7．下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如权利要求1中所定义的。
8．下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如权利要求1中所定义的。
9．下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如权利要求1中所定义的。
10．下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4如权利要求1中所定义的。
11．式(21)的化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和R7是如权利要求1中所定义的。
12．式(22)的化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如权利要求1中所定义的。
13．下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如权利要求1中所定义的。
14．下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如权利要求1中所定义的。
15．下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如权利要求1中所定义的。
16．下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如权利要求1中所定义的。
17．用于制备结构式(k)化合物的权利要求1的方法：
其包括如下步骤：
(1)在活化反应中处理下式化合物：
其中R是如权利要求1中所定义的，以形成下式化合物：
其中R和R7是如权利要求1中所定义的；
(2)使步骤(1)的产物与酰氯反应，以形成下式化合物：
其中R和R7是如权利要求1中所定义的；
(3)在酰基化反应中使步骤(2)的产物与下式化合物反应：
其中R8是MgBr和R6是苄基或R8是H和R6是OMe，以形成下式化合物：
其中R和R7是如权利要求1中所定义的；
(4)在钯催化剂存在下使步骤(3)的产物与下式化合物反应：
其中Xc是：
以形成下式化合物：
其中R是如权利要求1中所定义的和Xc是如上所述的；
(5)用3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁与铜配合物处理步骤(4)的产物，以形成下式化合物：
其中R是如权利要求1中所定义的；
(6)用在甲醇中的甲醇钠处理步骤(5)的产物，以形成下式化合物：
其中R是如权利要求1中所定义的；
(7)在酸性条件下处理步骤(6)的产物，形成下式化合物：
其中R是如权利要求1中所定义的；
(8)在钯存在下氢化步骤(7)的产物，形成下式化合物：
其中R是如权利要求1中所定义的；
(9)在丙酮／甲醇中用溴乙酸甲酯、碳酸钾处理步骤(8)的产物，然后用氢氧化锂单水合物皂化和酸性处理，形成下式化合物：
(10)用氢氧化钠处理步骤(9)的产物，以形成最终产物，下式化合物：
18．用于制备结构(s)化合物的权利要求2的方法：
其包括如下步骤：
(1)使下式化合物：
其中R和R7是如权利要求17中所述的，与下式化合物反应：
以形成下式化合物：
(2)在钯催化剂存在下使步骤(1)的产物与下式化合物反应：
其中Xc是：
以形成下式化合物：
其中R是如权利要求1所述的；
(3)用3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁与铜配合物处理步骤(2)的产物，以形成下式化合物：
其中R是如权利要求1所述的；
(4)用在甲醇中的甲醇钠处理步骤(3)的产物，以形成下式化合物：
其中R是如权利要求1所述的；
(5)在酸性条件下处理步骤(4)的产物，形成下式化合物：
其中R是如权利要求1所述的；
(6)在钯存在下氢化步骤(5)的产物，形成下式化合物：
其中R是如权利要求1所述的；
(7)用氢氧化锂单水合物处理步骤(6)的产物，然后进行酸性处理，形成下式化合物：
(8)用乙二胺处理步骤(7)的产物，以形成最终产物，下式化合物：
19．具有下式的权利要求3的化合物：
其中R是如权利要求1中所述的，和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
20．具有下式的权利要求4的化合物：
其中R是如权利要求1中所述的，和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
21．具有下式的权利要求5的化合物：
其中R是如权利要求1中所述的，和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
22．具有下式的权利要求6的化合物：
其中R是如权利要求1中所述的，和Xc是如权利要求17中所述的。
23．具有如下结构的主要为所需单一非对映体的权利要求7的化合物：
24．具有如下结构的主要为所需单一对映体的权利要求8的化合物：
25．具有如下结构的主要为所需单一对映体的权利要求9的化合物：
26．具有下式的权利要求11的化合物：
其中R是如权利要求1中所述的，和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
27．具有下式的权利要求12的化合物：
其中R是如权利要求1中所述的，和Xc是如权利要求17中所述的。
28．具有如下结构的主要为所需单一对映体的权利要求13的化合物：
29．具有如下结构的主要为所需单一对映体的权利要求14的化合物：
30．具有如下结构的主要为所需单一对映体的权利要求15的化合物：
31．具有如下结构的主要为所需单一对映体的权利要求16的化合物：
32．用于制备式(19)化合物或其可药用的盐的权利要求1的方法：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，另一个是氮原子；
R1是
其中R3和R4独立地是H、OH、C1-8烷氧基、F、CF3或C1-6烷基和R5是-OCH2CO2H；
R2是
其中R3和R4是如上所述的，和
Z是H、OH或C1-5烷氧基；
其包括如下步骤：
(1)在活化反应中处理如下式(10)化合物：
其中A、B、C和D是如上所述的，R是H、OH、保护的氧基的C1-5烷基，以形成式(11)化合物：
其中A、B、C、D和R是如上所述的，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；
(2)使步骤(1)的产物与酰氯反应，以形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R和R7是如上所述的；
与式(t)化合物反应：
其中R3和R4是如上所述的，R6是OH或保护的OH，R8是MgBr或H，以形成式(12)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；
(3)在钯催化剂存在下使步骤(2)的产物与下式化合物反应：
其中Xc是：
以形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；
(4)用下式化合物：
其中R3和R4是如上所述的，与铜配合物处理步骤(3)的产物，以形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；
(5)用在甲醇中的甲醇钠处理步骤(4)的产物，以形成式(15)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；
(6)在酸性条件下处理步骤(5)的产物，形成式(16)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；
(7)在钯存在下氢化步骤(6)的产物，形成式(20)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；
(8)在丙酮／甲醇中用溴乙酸甲酯、碳酸钾处理步骤(7)的产物，然后用氢氧化锂单水合物皂化和酸性处理，形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；
(9)用氢氧化钠处理步骤(8)的产物，以形成最终产物，作为主要为所需单一对映体的下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的。
33．用于制备式(19)化合物或其可药用的盐的权利要求2的方法：
其中A、B、C和D中的三个是碳原子，另一个是氮原子；
R1是
其中R3和R4独立地是H、OH、C1-8烷氧基、F、CF3或C1-6烷基和R5是-OCH2CH2OH；
R2是
其中R3和R4是如上所述的，和
Z是H、OH或C1-5烷氧基；
其包括如下步骤：
(1)使如下式(11)化合物：
其中A、B、C和D是如上所述的，R是H、OH或C1-5烷基或保护的氧基和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；与酰氯反应以形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R和R7是如上所述的；
和下式化合物反应：
其中R3和R4是如上所述的，R6是OH或保护的OH，R8是MgBr，以形成式(21)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；
(2)在催化剂存在下使步骤(1)的产物与下式化合物反应：
其中Xc是：
形成式(22)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；
(3)用下式化合物：
其中R3和R4是如上所述的，与铜配合物处理步骤(2)的产物，以形成式(23)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；
(4)用在甲醇中的甲醇钠处理步骤(3)的产物，以形成式(24)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；
(5)在酸性条件下处理步骤(4)的产物，形成式(25)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；
(6)在钯存在下氢化步骤(5)的产物，形成式(26)化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；
(7)用氢氧化锂单水合物处理步骤(6)的产物以进行皂化和差向异构，然后进行酸性处理，形成下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；
(8)用乙二胺处理步骤(7)的产物，以形成最终产物，主要为所需单一对映体的下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的。
34．主要为所需单一对映体的式(14)的权利要求7的化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如权利要求32中所定义的。
35．主要为所需单一对映体的式(15)的权利要求8的化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如权利要求32中所定义的。
36．主要为所需单一对映体的式(16)的权利要求9的化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如权利要求32中所定义的。
37．主要为所需单一对映体的下式的化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如权利要求32中所定义的。
38．主要为所需单一对映体的式(23)的权利要求13的化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如权利要求32中所定义的。
39．主要为所需单一对映体的式(24)的权利要求14的化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如权利要求32中所定义的。
40．主要为所需单一对映体的式(25)的权利要求15的化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如权利要求32中所定义的。
41．主要为所需单一对映体的式(26)的权利要求16的化合物：
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如权利要求32中所定义的。
42．下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如权利要求1中所定义的。
43．主要为所需的单一对映体的下式化合物：
44．制备具有如下结构的化合物的方法：
其包括使如下结构的化合物：
与3-氯丙酰氯和碱反应。
45．制备主要为所需单一对映体的具有下式的化合物的方法：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如权利要求33中所定义的，其包括使下式化合物：
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如权利要求33中所定义的，与碳酸亚乙基酯和碱，优选碳酸钾，在90-115℃下反应，然后用氢氧化锂单水合物处理以形成游离酸，然后加入乙二胺。
46．根据权利要求1制备的化合物。
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