TW466236B - Process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives and intermediates used therein - Google Patents

Process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives and intermediates used therein Download PDF

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Neil Howard Baine
William Morrow Clark
Conrad John Kowalski
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Description

4 66 23 6 A7 -------- - B7 五、發明説明（1 ) 發明疏 本發明相關於一種用於製備芳環稠合環成跪衍生物之 改良製程較佳地·，本發明相關於一種用於製備氳節幾酸 酯及環戊貌並[孙此$衍生物之改，良製程。有利地，本發明 相调於一種用於製備(+) (is, 2R/3S)各[2-(2-羥基乙斗基氧 基)-4-甲氧苯基卜1气3, 4-亞甲二氧基苯蓦)-5-(丙小基氧基)氫 茚：羧酸及其醫藥上可接受鹽類以及(+) (is, 2R, 3S)-3-[2:it 甲氧基-4-甲氧本基】-1-(3,. .4·亞甲二.氧基苯基)-5-(肉-1-基氧基) 氩茚，2-羧酸及其醫藥上可接受鹽類之改良製程。此等‘合 物經描述於國際申請案號：PC17US94/04603,國際公告號 W0 94/25013經公告於十一月十日，怊94，'以及於美國專 利Νό_ 5,389,620中*可用钕為内皮肽受體之拮抗劑。新穎 中間物亦經發明而可用於製備此等化合物。 • j 發明背景 經濟部中央標準局貝工消費合阼/ώ印裝 i··· -I j— — SI ^11 I -i I —l·—.^衣 i^i t— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 声於製備氫茚羧酸醋.，特別地(+) (1S, 2R，3S)-3-[2-(2·羥 基乙-1-基氧基甲氧苯基】-1-(3, 4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1--基氧基)氫茚-2-羧酸及(+) (fS, 2R:· 3S)，3-[2-羧甲氡基-4-曱氧笨 基Η_(3, 4-亞甲·二氧基苯基)-5-(两-1-基氧基}氫茚-2-殘酸之製 程在前6經描述。尤其在自3-(丙-1-基氧基)苄醯6酸甲酯 製備(+) (1S, 2R, 3S)-3，[2-羧甲氧基-4-甲氧苯基j-1-α 4-亞曱二 氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)氫茚-2-幾酸得6%總產率（不包 3 本紙張尺度;適用中國囡家標本（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（2 ) 經濟部中央操準局貝工消費合作社印製 4 6 6 23 6 A7 B7 含消旋分離步驟）之多步製程以及在自3-(丙-1-基氧基)苯 甲醯乙酸甲酯製備(+) (1S，2R，3S)-3-[2-(2-幾基乙-1-基氧基)_4-甲氧苯基]-1-(3,4-亞甲，二氧基苯基)-5,(丙-1-基氧基)氫茚：羧 酸得·2%總產率（不包含旋分離步驟）.之多步製程係經 發表於國際公告號W0 94/25013，銓公告於十一月十日， 1994。此等分子之合成’因三個不對稱令心存在於各個化 合物中*_而更為棘手β 用於製備環戊狡並例吡啶衍生物之製程在前已經描 述。尤其，在製備環戊烷並[6]毗啶衍生物得低總產率之多 步製程係經發表於美國專利5,389,620。 因此’該技藝需要一種在於製備氫節羧酸酯及環戊烷 並[6]此啶衍生物，特別地(+) (1S，2R, 3S)-3-[2-(2-羥基乙·1:基 氧基R甲氡苯基Ι-Η3, 4：亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1·基氧基） 氫茚-2:後敢及其醫藥上可接受鹽類以及(+) (1S, 2R, 3S)-3-[2-羧甲氧基_4_甲氧苯基1-1-(3, 4-亞甲二氧基笨基).5-(丙小基氧 基)氩茚-2-羧酸及其醫藥上可接受鹽類之經濟方法。
.J 目前經發明之製程及中間物之許多優點，將在隨後描 述之評論中成為顯而易見的。 發明.摘要 4 本紙張尺度適用中國國家森率（CNS[) A4規格（210X297公釐） --—i — (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) .
4 6 6 23 6 A7 B7 五、發明説明（ 本發明相關於_種用於製備芳環稠合環戊烷衍生物之 改良製程。 本發明亦相關於可用於製備芳環稠合環戊烷衍生物之 新穎中間物。 本發明相關於一種用於製備氳茚羧酸醋之改良製程。 本發明亦相關於可用於製備氫茚羧酸酯之新穎中間 物 ί請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本發明相關於一種用於製備環戊烷並Μ毗啶衍生物之 改良製程。 本發明亦祖關.於可甩於製備環戊烷並阑吡啶衍生物之 新賴中間物》 本發明相關.於種用於製備(十)(1S, 2R, 3S)-3-丨2-(2-羥基 乙/基氧基M-曱氧苯基卜1-(3, 4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基 氧棊)氫部-2-羧酸及其醫藥上可接受鹽類，較佳地乙二胺 '2:1# 〇 本發明相關於可用於製備(+) (1.S，2R, 3S)-3r[2-(2-羥墓乙-1-基氧基)+甲氧苯基]-1-(3, 4,亞甲二氧基苯基)-5-(丙小基氧 訂 矿、 m
I 本纸張尺度適用.中國国家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 S 23 6 Α7 Β7 五、發明説明U ) 基)氫茚-2·羧酸之新穎中間物。 本發明相關於一種用於製備(+} (IS, 2R, 3S)-3-[2-羧甲氣 基甲氧苯基]-[(3, 4·亞甲二氧基苯基)-心(丙基為基)氫昂 -2-羧酸及其醫藥上可接受鹽顆，較隹地二鈉鹽。 本發明相關於可用於製備w CIS, 2R, 3S)-3-{2-羧甲氡基_ 4-甲氧笨基】小(3| 4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙小基氧基)氫茚·2-叛酶之新寧中間物Λ 發明之詳述 除非另行定義’於此之術語環稠合環戊烷衍生物，， 當經使用，意指-式⑴消旋化合物，或其醫藥上可接-受鹽類：
co2h ·. (1) 某中A, 8, C-及D係破原子或A，B，C及D中三者為碳原子而 一者為戰*原.子；， R1為 R3
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 R4 , 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210 x 297公瘦） 236 經 中 央 橾 準 局 % 合 作 社 五、發明説明（5 A7 B7 其中R3及R4獨立為H, 〇Ht受保護oh, Cu烷氧基，F, CF3 或 烷基以及 R5 為，OCH2CO2H 或-OCH2CH2OH ; R2為
其t R3及R4其如上所指且 2為H· 或Ci-5烷氧碁。 較佳之式⑴消旋化合物係具式(17)之化合物或其醫藥 上可接受鹽類：
R* Ά,
ico2h (17) 莫中A, B, C, D, R1, R2及Z係如式(1)中所述。 於，此之術語氫琮羧酸酯當經使用，意為式(2)消旋化合 物或其醫藥上可接受鹽類： (±) z
co2h ⑵ (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 44- 订 J· 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 6 23 6 A7 B7 五、發明説明（ 其中R1,R2及Z係如式⑴中所-述。 式(2)消旋化合物中較佳者係具式(18)之化合物或其醫 藥上可接受鹽類： ....... R1 '
Z
(18) 其中R1,矽及Ζ係如式⑴中所'述 於,此之術語環戊烷並间1此咬衍生物當經使用’意為式 (3)消旋化合物或其醫藥上可接受鹽類·· —j, ——— ...........一 -. · · .....· · - - .......... R1 (±)
丨 co2h (3) :其中ΛΒ, C芩D中之三者為碳原子而一者為氮原子；且只1, R2及Z係如式⑴中所述β 式⑶消旋化合物中較佳者係具式(19)之化合物或其醫 藥上可接受鹽類：. . ---------^装-- (請先閲讀背面之注意事項再填疼本頁) ΐτ
_ FE 準 局 貝 工 消 費 製
co2h (19) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A姑見格U10X297公釐）. 466236 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消氟合作社印裝 五、發明説明（7 ) 其中_A,B, C及D中之三者為碳原子而一者為氮原子，·且r1, R2及Z係如式⑴中所述。 當A，B| C或D中之一者為氮原子於式⑶化合物中，式 (19)化合物中及式(1)化合物中時，較佳地a為氮原子。 r 式(I)，（2)，（3)，（17)，（18)及(19)牝合物之醫藥上可接受藍 類’若適當，可藉由習於該項技藝人士所熟知方法而產 生。 (+) (1S, 2R, 3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧基)斗甲氧苯基 4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)氫茚-2-羧酸及(+) (1S, 2R, 3S)-3-[2-羧甲氧基斗甲氧苯基H-(3,牟亞甲丄氧基笨基)士(丙 -1二基氧基)氫茚-2-羧酸<醫藥上可接受鹽·類，若適當，可藉 由-習於該項技藝人士所熟知方法而產生。 於此經使用之術語“Pr”意指正-丙基。 於此經使用之術語“ Ph ”意指苯基 除非另經定義，於本說明書-及申請專利範®中所使甩 之術語Χ〇意為種不對稱輔助劑。於此所使用之術語“不 對稱辅助劑”意為一種非消旋官能基其授與一種非鏡像選 榉性反應;^分子之遠距前不對稱中心。而此使甩之不對稱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 裝· 訂 中國國家標準（CNS ) Α娜 ( 21GX297公釐) 466236 A7 B7 五、發明説明（s 辅助劑係藉與式ΗΧ〇化合物，其令Xc係如上所指，反應而 形成。於此所使用ΗΧ〇之實例包括：8-苯蓋醇（如述於D. 科明司（Comi⑽等人 j. Ora. Chem，. vol. 58, 46砧（1Q⑽，N-經取代f硕烷-2, 10-萘迫磺内醯胺（如述於w.歐勃暫 (Oppolzer) LAm. Chem Son: 1Ϊ2 2767 (ί990)) ’ 較佳地’衍 生自胺基酸衍生物如苯羥$胺或纈胺酸醇之4·經取代或4, 5-經取代2-哼唑喊酹（如述於a伊凡斯(Evans)等人 (1987)及於 D.伊凡斯(Evans)等人 IgL 12S 1123 0990))以及，最佳地，衍生自化合物如麻黃 驗< 4·經取代或4, 5,經取代2-咪唑啶酮（如述於S. Ε.杜威 斯(Drewes)等人 Chem. Ber..,提 2663 (1993))。於此經使用 之最佳係主要光學上純的式(ac)取代基
(ac) 因此，於此所使甩之最佳形式之不對稱辅助剛為式⑻ 化合物： (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁} t·· -訂- 央 標 準 % 貝 工 消 1 合 作 社 印 製
此外，於此所述之式(1)，⑵及(3)消旋化合物係以一種 對稱基，例如烷氧或胺基取代於此所使用孓不對稱&取代 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消黄合作杜印製 ^66236 A7 _^__B7_ 五、發明説明（9 ) 基而製備得β 於此經使用之術語1活化反應，意指習於該項技藝人士所 熟知影響引進Br,丨,4S〇2CF3,或-〇S〇2F取代基之麩種反應 及反應條件β '於此攀使用之術語(+) (1S, 2R, -3S)-3，[2-(2-羥基乙-1-基氧 基)-4-甲氧苯基】-1 -(3, 4-亞甲二氧基笨棊)-5-(丙-1 -基氧基)氫 茚-2-幾酸運用標準化學專有名詞而意指化合物(Γ) , OMe
於此經使用之術語(+) (1S, 2R, 3S)-3-[2-(2-經基乙-1-基氧 基)斗曱氧苯基]·1 -(3, 4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1 基氧基)氫 茚-2,羧酸乙二胺鹽(2:1)犟琿用標準化學專有名詞而意指化 合物⑻ 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）. -----------/麥！-----ΪΤ------W· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 466236 五、發明説明（10 OMe
ο- ,NH5 (S) 於此經使甩之術語(+) (1S, ·2ϋ 3S)-3-[2-羧甲氣基-4-甲氧 苯基]-H3, 4-亞甲二氧基笨基)-5-(丙小基氧基)氫茚-2-羧酸運 用標準命學專有名詞而意指化合物(j) _ _ ——- « ·..——. _______ __________ 一 OMe
(i) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於此經使用之術語(+) (1S, 2R, 3S)-3-[2-羧甲氧基-4-甲氧 苯基]-1-(3, 4·亞甲二氧墓苯基)-5-(丙+基氧基)氫節-2_羧酸二 納鹽運甩標準化學專有名詞而意指化合物㈨ 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !46 6 236 Α7 _ Β7 五、發明説明（11 ) OMe
友實施例中之方法，自式⑻化合物: * _ * - "· I Ι··_ · _ · - -- . · . _· *··_ * HO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (a) 其中R為!i OH, C1-5烷氡基(較倖地n-PrO)或受保諜氧基，. 如、苄氧基而製備得。式⑻化合物為已知或可由習於該項技 藝人士自易得起始物質而製備得》 於此經使用夂術語1受保讓氧基*及1受保護0Η，，意為於 該技藝中任何習用之堵基例如於席奥多拉VV，.格里内 (Theodora W. Greene)所著“有機合成中之保護基”，威利-国際科學(Wiley·丨ntersjcience), 1981,紐約中所述者，並規定該 等受保護氧基或該等受保0H不包含提供不發生故力於 本發明製程之部份P經用於此之一種較佳受保護氧基係苄 氧基。經用於此之<種較佳受保護0H係苄氧基。 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29X公釐） J-s
466236 A7 B7 五、發明説明（12 進一步•當為必須或希冀，R可經轉化成Z之取代 基。經撮示或主張於此之合成途徑之產物上，進行將R轉 化成2之反應’若通當或較佳為於此等合成途徑之特定中 間物上。例如，羥基可藉由蜣化作用而轉化成CU烷氧 基。受保護氧基可被去保護且進一步反應形成Z之取代 基。
本發明提供‘種用於生產式(18)氫茚瘦艘酯’如於底下流程圖Γ及2中所指，之改良製程。 —一. ·一 ·—- 0H
〇 …酸氣化物 ⑻ (C)
麻反麻―— α -> R3
〇 八 Ρίν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ==\ cox
Pd(OAc),
C R7 ⑹
210 X 297/^¾ 本紙張纽賴作縣縣（CNS ) ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I)
466236 A7 B7 五、發明説明（13
Ph RJ NaOMe/MeOH --> THF.RT ΐ
(g) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HC1
MeOH
15%Pd/C 乙ϋ酯 R3
a) t ILfOy /MeOH --> b) UOH,MeOH,THF
o- 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 466 23 6 A7 B7 五、發明説明（14)
---> NaOH/EtOH R3
〇- 經濟部中央標準局員工消f··.^'作社印製 流程圖1概述化舍物⑻氫茚羧酸靡之形成其中為-OCH2PO2H，較佳地二納鹽。於流程圖1中所使用，R3及 R4係如式⑴中貫述，R如式⑻中所述且R7為Br,丨，-OSO2CF3,或-0S02F。式(c)化合物以一或多步輝’藉由於活 化反應中處理式⑻化合物，較佳以存在；氯申烷之溴處 理，以導入R7取代基而製備得。式⑻化合物，係藉由將 式⑹化合物與酸氯化物，例如硫醯氣反應製備得，並將此 產物於反廉，如與第3i2頁所述式(t)化合物之格任亞反應， 或如實施例1，步驟(iii)所述之夫里得一夸夫特(Friedei-Crafts)反應中作為酸化劑。式(e)化合物係藉由將式⑹化合 物與不對稱輔助劑，於醋酸免(E)/三笨基膦催化劑存在下 A應製備得。於四氧呋味中，將式⑻化合物以適當經取代 溴化3,4_(亞甲二氧基)苯基錢(其可立即從市售可得之起始. 物製備）’與銅錯合物如溴化銅（I >·甲硫醚錯合物(其可購 自米瓦奇(Milwaukee)，威斯、康辛州之亞得利奇化學公司 (Aldrich Chemica丨Co.))處理，隨後結晶而得異多數為純非鏡 像異構物之式(f)化合物。將式(f)化合物从甲醇納I甲醇處理 本紙張尺变適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公着） f請先閲讀背面之注$項再填寫本頁〕 l·% m 訂. Μ Β7 166236 五、發明説明（15 ) ，得式(g)化合物。式⑻化合物，係藉由將式⑹化合物於甲醇 中’以無水之酸處理製備得。式(i)化合物，係藉由將式⑻ 化合物通過碳上把虱化製備得。將式⑴化合物以演乙酸曱 _與碳酸鉀於丙酮/甲醇中處理，隨後與氧氧化錁單水合物 及酸製備埠行皂化/差向異構作用，產4式⑹化合物之相對 應二酸(用於本文較佳地為化合物①）9將式⑹化合物以氫氧 化鈉處理得式⑷化合物(用於本文較佳地為北合物(k)卜此 外，將式<丨)化合物於甲苯中，於90-115 °C下以乙烯碳酸醋/ 碳酸鉀處理、，隨後與氫氧化鋰及酸製備進行皂化/差向異構 作用，為製備式⑺化合物之較佳方法。習於該項技藝人士 顯而易知，上述流程圖中取·代基-〇CH2Piv係作用為受保護 OH，且另一受保謹OH可用於該處，或於適當倩.況下可使 用未經保護之OH。 ， ----------d II C请先閲讀背*之注ί項异填寫本s') ，ve 經’濟部中央標準扃負工消免合作社印製 鷉化作用 C1 ->
0 流輕圖 R3
、Ph
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -r;- A7 B7 h-請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4衣- 訂
4 6 6 23 6 五、發明説明（16) 作 社 印 % _'__ 18 本紙張尺度適用中.國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 66 23 6 A7 B7 五、發明説明（） 17
(请先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) .裝. 經 央 標 準 % 工 消 費“ 合 作 社 流程圖2中所使用，R3及r4係如式⑴中所述，R如式⑻ 中所述且R7為Br, l，-〇S〇2CF3,或-OSO#。將得自流稈圖1 之式⑹化合物於醯化反應，如與第33頁所述式(V)化合物之 格任亞反應，而得·式(丨)化合物〇式(m)化合物係藉由將式⑴ 、化合物與不對稱輔助劑.，於醋酸鈀(Π)/三苯基膦催化劑存 在下反應製備得。於四氫吱喊中，將式(m)化合物以適當經 取代溴化3,4-(亞甲二氧基)苯基鎂(其可立即從市售可得之 起始物製備），與銅錯合物如CuCI，CuBf，CuCN或最佳 為漠化銅{I)-甲硫謎錯合物(其可傭自求瓦奇(Milwaukee)，威 斯康辛州之亞得利舟化學公司(Aldrich Chemical Co〇)處理， 隨後結晶而得呈多數為鈍非鏡像異構物之式⑻化合物。將 式.(Π)化合物以甲醉納/甲醇處填得式⑹化合物.。式⑹化合物 ,係藉由將式(〇)化合物以無水之酸處理製備得。式(q)化合 物，係藉由將式(P)佝合物通過碳上鈀氫化製備得。將式⑻ 化合物以溴乙酸甲酯與碳酸鉀於丙_/〒醇中處理，隨後與 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297』% ) 訂 [66 23 6 A7 ;_ B7 五、發明説明（） 18 氩氧化鋰單水合物及酸製備進行皂化/差向異構作用，產生 式⑺化合物之酶(用於本文較佳地為化合物⑺）。將式⑺化 合物以伸乙二胺處理得式⑻化合物(用於本文較佳地為化合 物⑻）《習於該項技藝人士顯而易知，上述流程圖中取代基 “0CH2PIT係作用為、.受保護之0H，且另一受保護0H可甩於 該處，或於適當情況下可使用未經保護之〇Η. «· 式(1)，⑻友⑶诮旋化合物係根據概述於流程圓⑴及⑵ 中R及於實施例中之方法，藉由以式⑼化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
訂 0. b. 經濟部中夹標準局貝工消費合作社印製 其中A, B/C及D‘係碳原子或A, B, C及D中三者為碳原子而 一者為'氮原子以及 為H, OH, Ci-5烷氧基(較佳地n-PrO)或受保護氧基，如； 氣基’ 取代式⑻化合物以及藉由以對稱基團，如院氧基或胺基取 代不對稱辅助劑的不對稱Xc取代基而製備得。 式⑼化治'物為已知4可由習於該項技藝人士自易得起 始物質而製備得。 因此，流程圖1與2中係將對稱基團取代不對稱辅助 -f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（.210X297公釐 在 6 6 2 3 6 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明·1¾明（） 19 劑的Xc取代基而製備得式(2)化合物及可用於f備式⑵.化 合物之中間物。於流程圖1與2中係藉由以對稱基團取代 不對稱辅助劑鈞Xc取代基，而使用式⑼化合物製備式⑴ 化合物及可甩於製借式(1)化合物之中間物。於流程圖1與 2中係藉由以對稱基團取代不對稱辅助劑的X〇取代基，而 使用式(¾化合物，其中A, B, C及D係碳原子或A, B, CAD 中三者為碳原子而一者為氮原子，製備式(3)化合物及可用 於製備式⑶牝合物之中間物。 本發明之式(19)環戊烷並此啶衍生物係根據概述於 流程圖1與2中以及於實施例中之方法，自式⑼化合物， 其中A, B, C及D:中三者為碳原子而一者為氮原子製備得。 當氮存在時，於式⑼中較佳化合物為彼等中之A為氮者。 本發明之式(17)芳環稠合環戊烷衍生物係拫據概述於 流程圖1與2中以及於實施例中之方法，自式⑼化合物， 其中A, B, C及D係碳原子或八,日,0及0中三者為碳原子而 一者為氮原子製備得。當氮存在時，於式⑼中較佳化合物 為彼等中之A為氮者。 於合成式(18)氩節羧醪酯，較佳地為化合物(k)及化合 物⑻中綠製備得者係新穎式⑹中間物： (請先閲讀背面之注意事項—填寫本
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297U釐） 466 23 6 五、發明説明（20 ) A7 B7
R
Ο R7 (c) 其中R如式⑻中所述且R7 * Λ馮 Br·】，-OS〇2CF3,或-〇S〇2F。.於合成式(18)氫雖幾酸物⑻中亦經製備得者係新嶺；式為化合物(k)及化合
---------I,--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買). 訂 jp 其中R M(a)巾職且R7為Bu備2Cf3，或。s〇2卜 -V- 於合成式(18)氫$幾酸醋，較佳地為化合物⑻中亦經 製備得者係新穎式(d)中間物： 經濟部中央榇準局負工消贵合作社印製
4 66 23 6 A7 ______B7 五、發明説明（21 ) 其中R3及只4係如式(1)中所述，R如式(a)中所述，R6為 0H 或受保護之 0H 且 R7 為 Br, i_〇S〇2CF3或·〇8〇2|Γ。 於合成式(18)氫茚羧酸酯，較佳地為化合物⑻中亦經 犁備得者係新穎式⑹中·間物·· " ----------裝—— {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R3
經濟部中央標準局負工消費合作社印舉 其中的及^如式附所述，々係如上所述， 中所述且R6為0Η或受保護之〇Η。 式⑻ 於合成.式(18)氫節瘦酸醋，較佳地 製備得者係新穎式ffi中間物： 《物⑻中亦經 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 6 6 23 6 A7 B7 五、發明説明（22 )
其中R3及R4係如式⑴中所述，R如式⑻中所述且r6為: 0H或受保護之OH* 於合成式(18)氫茚羧酸酯，較佳地為化合物(k)中亦經 製備得者係新穎式⑹中間物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝·
S^T 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣
其中R3及R4係如式⑴中所述，R如式⑻中所述且r6為 0H或受保護之0H。 於合成式(18)氫茚羧酸酯，較佳地為化合物(k)中亦經 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -W- 4 6 6 23 6 A7 B7 五、發明説明（ 23 製備得考傳新屋式⑻中間物:
OMe (b) 其中R3及R4係如式⑴中所述，r如办a)中所述且R6為 〇H或受保護之oh。 於合成式⑵氫茚羧酸酯，較佳地為化合物⑻中亦經製. 備f者係新穎式(27)消旋中間物： I..--------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 I: ii· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
0H或受保護之0H。 (27) 為 於合成式(18)氫茚缉酸酯，較佳地為化合物㈨及化合
2S
本紙張纽賴巾關家辦（；^4雜（210X2 A 4 66 23 6 Α7 Β7 五、發明説明（ 24 物⑻中亦經製備得者係新穎式(0中間物：
OMe 其中其中r3及R4係如式(1)中所述且R係如^⑻中所述 (i) 於合成式(1&)氫茚羧酸酯，較佳地為化合物⑼中亦經 製備得者係新穎式(丨)中間物：
R6 ί I-------_· — C錆光關读背1&年择意事項房填！^本貧〕 -訂· m h 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑴ 其中R3及R4係如式(1)中所述，R如式⑻中所述，紗為 0H 或受保讓之 OH 且 R7 為 Br, I, -OS〇2CF3,或-〇S〇2F。， 於合成式(18)氫茚羧酸酯’較佳地為化合物⑻中亦經 製備得者係新穎式(m)中間物： 26 本紙張尺k適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨0X297公釐） 4 66 236 A7 B7 五、發明説明（25
⑽ 其中的及如係如式⑴中所述，R如式⑻中所述且的為 0H或受保護之0H。 於合成式(18)氫茚羧酸酯，較佳地為化合物⑻中亦經
R6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝·
Sr- M. 經 濟 部 .中 央 標 準 局 貝 消, .f: . (η) 其中r3及R4係如式(1)中所述，R如式⑻中所，述且為 0H或受保護之0H。 於合成式(18).氫茚後酸酯」較佳地為化合物⑻中亦經 製備得者係新穎式⑻中間物： 作 f. 印 掣 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 66236 A7 B7 五、發明説明（26 )
R6 (〇) 其中0及r4係如式⑴中所述，R如式(a)中所述且R6為 0H或受保護之OH， ‘ 於合成式(1¾氫茚羧酸酯，較佳地為化合物⑻中亦經 製備得者係新穎式⑹中間物： / R3
經濟部中央標準局負工消f合作社印I
R6 〇 其中R3及R4係如式(1)中所述 〇H_或受保護之0H 6 (P) R如式⑻中所述且R6為 於合成式⑵氫昂瘦酸醋’較佳地為化合物⑻中亦經製 28 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2⑴X297公釐） 466236 Λ7 B7 五、發明説明（π 備得者係新穎式(2?)消旋中間物
製備提，較佳地為化合物⑻中亦經 R3 訂 經 擦 準 η 工 ψ 作 社 印· 製
其令R3及R4係如式⑴中所述且R如式(為所述 於合成式⑴芳環稠合琿戊烷衍生物肀， 新穎式(10)令間物·· 經製備得者係 29 —張纽適用中國國家標準^7^T2】〇xmi¥ 466236 Α7 Β7 五、發明説明（ 28
(10) 其中A, Β, σ及D係碳原子或Α，日，C及D中三者為碳原子而 一者為氮原子且R係如式⑻中所述。 於合成式(19)環戊烷並[δ】吡啶衍生物中，經製備得者 係新穎式(彳〇)中間、物，丼中人B, C及D中三者為碳原子而 一者為氮原子且R係如式⑻中所述 於合成式(1)芳環稠合環戊烷衍生物中，亦經製備得者 係新穎式(11)、中間物：
(請先聞讀背面之注項再填寫本頁) -訂_ 經 濟 中 央 .橾 準 β) 貝 X. 2 合 作 社 其中A, p，C及D中三者為碳原子而一者為氮原子，R如式 ⑻牛所述且R7為BU -OSO2CF3,或-OS〇2 » > 於合成式(19)環戊烧並⑻畎啶衍生物中，亦經製備得 者係新穎式_(11)中_物’其中A, B，C及D、中三者為破原子 而一者為氮原子，R如式⑻中所述且k7為Br,丨，-〇s〇2CF3, 或-030¾。 ' ’ 於合成式⑴芳環稠合環戊烷衍生物中，亦經製備得者 30 本紙張尺度適用中國國家標準< cNS ) A4規格（210'x297公釐） r se,236 Α7 Β7 五、發明説明（29 ) 係新穎下式中間物：
D R7 其中a,b，c及b中三者為破原子而一者為氣原子，r如式 ⑻中所缚且 r7為 Br, I, -OSO2CF3,或-〇S〇2。 於合成式(19)環戊炫並!Μ此唆衍生物中，亦經製備得 考係前述化合物，其中A, B; C及D中三:奢為碳原子而一者 為氮原子’ R如式⑻中所述且R?為Br，丨，-OS〇2CF3,或- OS〇2。 於合成式(19)環戍院並[β】〇Λ咬衍生物中，亦經製備得 者係新穎式(12)中間物： (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 1' .i 經 央 標 隼 局 Ά Λ 消 ，费:‘ 作; 社 印 製
其中Α，. Β，C_及D中三者為碳原子而一考為氮原子，r3及 R4係如式(1)中所述，R如式⑻中所述，R6為〇H或受保護 之 0H 且 R7 為 Br,丨,-0.S02CF3,或-0S02F。 於合成式f19)環戊览並[β]吡咬衍生物中，赤經製備得 31 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^ 6 五、 發明説明（3〇 ) A7 B7 者係新穎式(丨3)中間物： # φ δ Β η « r. C〇Xc〇3) 1 中二者為碳原子而一者為氮原子.，Xc係 七所述’ r3及r4係如式⑴中所述’ r如式⑻中所述’ R為01^或受保護之0H。 於合成式(19)環戊烷並出】毗啶衍生物中，亦經製備得 者係新穎式(14)中間物：
經 其中A, Β, C及D中二者為碳原子而一者為氮原子，Xc係 如上所述’ R3及r4係如式⑴中所述，r如式⑻中所述’ 0為0.H或受保護之ΌΗ。 , i
於合赛式々9濟戊烷並[β】毗啶衍生物中，亦經製備得 作 社 印 裂 32 本紙張尺度適用中國國家標'率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 6 6 23 6 A7 B7 五、發明説明（ 31
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中A, B, C及D中三者為碳原子而一者為氮原子，R3及 R4係如式(1)中所述，R如式⑻中所述，#為〇H或受保護 之 0H. 〇 於合成式_戍卿^生物中，亦經製備得
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 其中A，B, C及D中三者為碳原子而”者為氣原子，R3及 Μ係如式⑴中所述，R如式⑻中所述，^為、〇h或受保護 之0H。 於合成式(19)環戊烷並[β]略啶衍生物中，亦經製備得 33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格（210X297公釐） 466236 A7 B7 五、發明説明 32 者係新穎式(29)中間物：
OMe (土） 卫3 '0 」 ° (29) 其中A, B, C及D中三者為_碳原子而一者為氮原子，R3及 R4#如式⑴中所述，只如式⑻中所述，R6為0H或受保護 之0H。 於合成式(19)環戊烷並[βμ比啶衍生物中，亦經製備得 者係新穎式(20)中間物： ->11_ ^^^1 ^^^1 n —^^^1 I ---1 n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 訂 β 經濟部中央標率局員工.消費合作社印製 R3
其中A, B, C及D為碳原子或A, B, C及D中三煮為破原子而 一考為氡原子，R3及r4係如式⑴中所述且r係如式⑻中 所述。 34 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 2.97公釐> 466236 Α7 B7 五、發明説明（33 於合成式(19)環戊烷並[β】β比啶衍生物中，亦經製備得 者係新穎式(21)中間物：
'Dr7 (21) 其中A, B, C及D為碳原子或A, B, C及D中三者為碳原子而 一者為氮原子，r3及r4係如式⑴中所述，R如式⑻中所 述’ R6為〇H或受保護之且R7為B「，或-OS〇2F ο 於合成式(19)環戍烷並[β]毗啶卿生物中，亦經製備得 者係新穎式(22)中間物： R3 經濟部中夫標率局貝工消費合作社印製.
(22) 莫中A, B, C及D為碳原子或A, B, Q及0中三者為碳·原子而 一者為氮原子，Χ〇係如上所述，R3及r4係如式⑴中所 述，R如式⑻中所述，R6為.0H或受保護之0Η °
3S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2!〇Χ297公嫠） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
經 標 準 局 員 工 消 費. 合 作 社 印 製 4 6 B 23 6 A7 B7 五、發明説明（34 ) 於合成式(19)環戊烧並啶衍生物中，亦經製備得 者係新穎式(23)令間物： 一 R3
其中Α，B, C及D為碳原子或B, C、及D中三者為碳原子而 一者為氮原子，Xc係如上所述，R3及r4係如式(1)中所 述’ R如式⑻中所述，#為〇H或受保護之0h。 於合成式(19)環戊烷並[β]β比啶衍生物中，亦經製備得 者係新穎式(24)中間物： 3 R3
其中A, B, C及D為碳原子或Α,日，C及卩中三者為碳原子而 者為氮原子，R3及r4係如式⑴中所述、’ R如式⑻中所 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2i〇X297公釐） ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0β 4 6 6 23 6 A7 _B7____ 五、發明説明（35 ) ， 述，R6為0H或受保護之0H。 於合成式(19)環戊烷並[β】吡啶衍生物中，亦經製備得‘ 者係新穎式(25)中間物： _ ·
其中A, B，C及D為碳原子或A, B, C及D中三者為碳原子而 一者為氮原子，R3及R4係如式(1)中所述，R如式⑻中所 述，R6為0Η或受保護之0Η。 於合成式(19)環戊烷並制吡啶衍生物中，亦經製備得 者係新穎式(30)中間物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_
1T I. _ 經濟部十央標準扃員工消費合作杜印製 R3
__37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】ΟΧ297公董 1 A7 66 236 B7 五、發明説明（36 ) 其中A, B# C及D為碳原子或A, B, C及D中三者為碳原子而 一者為氮原子，R3及/R4係如式(1)中所述，R如式⑻中所 述，R6為0H或受保護之0H。 ^ 於合成式(19)環戍烷並[β]^啶衍生物中，亦經製備得 者係新穎式(26)申間物：. R3
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中A, B，C及D為碳原子或A, B, C及D中三者為碳原子而 一者為氣原子’ R3及R4係如式⑴中所述且r係如式⑻中/ 所述。 於合成本發明化合物中所得乏新穎中間物，為佔多數 具鏡像純之化合物： 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 '〇
X HN^^NMe Ph^^Me(ab). 於合成;本發明化合物中所得之新穎中間物，為佔多數 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 4 66 23 6 A7 B7 五、發明説明（37 ) 具鏡像純之化合物：
Ph Me(u). 於此中經血用之所有起始物質及試劑係已知且易得或 可自已知且易得之試劊而輕易製得》 , 例如，.式(t)化合物係根據以下步驟(當使用於下時，R3 及R4係如式⑴中所述}製備#; Θ適當地將經取代之2-溴-5-甲氧基粉，藉由如迪包利 斯(de Paulus).等人，J. Med. Chem.. 2δ, 1236(1985)所述 之方法製備得，以溴化苄基與碳酸鉀處理而形成下 式化合物 R3
Br (ad) b)將步驟a)之產物以鎮在四氫呋喃中處理而形成下式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· - I. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物
0 ^Ph MgBr (t) 例如’式(V)化合物係根據以下步驟製備得： 幻適當地將得自上述步驟句之經取代之2•溴j·甲氧基 本紙張从適用( cns 39 210X297公釐）
I 66 23 6 五、發明説明（38 ) A7 B7 酚，以乙烯碳酸酯與碳酸鉀於甲笨中處理而形成下 式化合物
CT Br ,ΟΗ (aa) d)將步驟a)之產物以之碳骏鉀與苄醯氣在Ν,Ν-二甲基 甲醯胺中處理㊉形成下式化合物 R3
〇- Br
(ae) e)將^驟d)之產物以鎂在四氫呋喃中處理而形成下式 化合物 R3
Ο MgBr 'Ph (v) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝_ 訂 一
V 經濟部中央標準局J工消费合作社印製 例如，最佳之式⑼化合物係根據以下步驟製備得： e)將市售可得之(1 R，2RH-)·^黃驗氣氯酸鹽以腺及加 熱處理而形成下式化^合物 0 HN ' ΝΜβ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (ab) δβ23 6 一 _ 五、發明説明（ A7 B7 f)將步驟e)之產物以丙烯醯氯於鹼存在下處理而形成 化合物⑻。較佳地，將步驟e)之產物於3-氣丙烯醯氣與鹼 存在下處理而形成佔多數具鏡像純之化令物(u)
Ph ⑻ 無須更進詳細說明，相信習於該項技藝人士，利用在 前之敘述可將本發豳運用至其最大範i。因此’無論如何 底下之實施例被解釋為僅甩作說明，而非限制本發明之範 圍。 ·， 實施例 實施例1 —#鹿是流程圖1 2R, 3S)，3-(2-羧甲氣某-4-甲氳茉基)-H3,4-亞甲二I 基笨基)-5-(丙-1-基氳某丨羧酸二鈉鹽 鎚濟部中央樣率局貝工f合作杈%製 (0.
(式⑻化合物） 將500克(3_6?莫耳:)3-羥苯甲酸，4升乙腈及435克 -------41 > 1中國國家標準（CNS>A4規格（210X297公楚） 4 6 2 3 6 a? -----------B7五、發明説明（4〇 ) (1〇_88莫耳)存於^升水中域氡化鋼進料至一 ^升 燒瓶。將卿狀混合_ 4〇分鐘域至㈤。卜經6〇分 鐘’將硫酸正-二两醋<2.5、當量)溶液藉由額外之漏斗加入， 於加入期間雄持反應溫度在65·7σ χ： β待經6小時後，將 第二部份存於彳.0升Η2〇之綠仙，於65 7Q t内經加 分鐘加入。待另-次1.0升於65.7(rc後，將乙腈蒸發至其 原來體積的一半》將1.0升水加入，並將pH值使用85〇毫 奇濃HCI調整至3.0。將7升乙酸乙酯加入，並令混合物於 包圍溫度下授拌30分鐘。於此時將反應混合物轉移至一 22升分液漏斗中，並將1升水加入以使無機顆粒溶解。將 有機層分離，並以水(2、X 4升)及鹽水(1 X 4升)，洗滌β跸溶 劑去除直到僅600-7t)0毫升殘餘。將7〇〇毫升己烷加入，並 將溶液冷卻至0-5 °C 3小時。將沈漱之固體濾出分析得274 克(1.52莫耳）《»得到第二批254克(1.41莫耳)而使標題化合 物之總產率為81% ;熔點69-71 eC。 (ϋ).
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1.037公斤(5_70莫耳)得自步驟(丨)之化合物，14.2升 二氣甲烷1579克醋酸納進料至一 12升3-頸燒瓶。缓慢地/ 將溴加至此經授拌之溶液，使溫度維持於34 eC以下。將演 (1-.15當量)加入’直到持續有暗紅掠色填.顏色存在<» .當以 42 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 466236 A7 B7 五 發明説明（41 HPLC監視顯示起始物質< 1.5%時，視反應完全β將1 〇升 水與60克亞硫酸氫那加入。將溶劑去除哀到反應體積為約 3.0升。將4升乙酸乙酯加入，並將反應體積減至2各3 升。將6升乙酸乙酯加入，並將ρΗ值使用3〇ό毫升.5〇。/〇濃 HC丨(ν/ν)調整至約2。將2升水加入，將有機層分離。將水 層以永(2 X 4升)及鹽水(1 X 4升)洗滌Q將溶液滅至2升， 於此時產生白色舉液。將8〇〇毫升己烧加入，並將燒瓶冷 卻至0-5 °C 3小時，同時攪拌。將固體以過濾收集，產生 標題化合物t117U克，4_5莫耳)。得到第二批1的_8克(0.73 莫耳)而使總產率為釗％ ;熔點。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇ϋ).
0 ^Ph (式⑹化合物） 、tr- S. 鐧 經濟部中央標準局員Η消no作社印製 ，1公斤_莫耳)得自步驟⑻之化合物及硫醯氣 ⑽·7,7〇〇亳升，9,62莫耳,2.49當量)悉象進料至_ 3升3頸 作用為吸熱’且溫度降至12°C。職錢加熱 ^0-30 C 5又3M:小時’直到HPLC指示起始物質已消 失。將反應泥合物冷卻至包圍溫度，並將彳升甲笨加入。 將反應混合物經真窣蒸餾法濃縮至约7〇〇毫 500亳升甲苯加入。持續真空蒸館直到收集得挪毫升〒 Μ 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公资） 4 66236_ .五、發明説明（42 ) A7 B7 經濟部中央標隼Φ員工¾.费Λ.!一咋，昧，甲緊 苯。 , 將上述溶液《約3.86莫耳)及1,3-二甲氧苯(533克，3.86 莫耳)進料至一 12升3-頸燒瓶。將所得溶液冷卻至1(Tc， 並至於氮大氣下。將三氯化硼(1毫升溶於二曱苯之溶液， 4.2升，4.2莫耳，1.0δ8當量)以不使溫度超過16 °C之速率下 加入9添加過程經4小時完成，於添加後諄反應為91%完 全。將反應混合物再另攪拌1小時，以、冰浴冷卻至1〇， 並小心地以3升水淬冷，將溫度維持於15。(：以下。然後將 反應漿液加熱至5.0 eC，以使所有固體溶解，轉移至分液漏 斗旅將有機相分離，以2 X 2升H2〇，1升50%鹽水洗 滌。將有機可溶物於真空中濃縮，並以己烷洗滌而產生粗 固體’將其自2800亳升190純之EtOH再結晶。產生1202.8 克標題化合物之4_f氧基-2-羥基先驅物(85%, HPLC純度, 97%以面積計）》 ’ 將1.5升6腈(3.86莫耳”上述4-甲氧基-2-羥基先驅物 (277.4, 0.76 莫耳)及 214_4 克(1.55 莫耳)K2CO3 加至一 3 升 3- 頸蟓瓶中。於室溫於氮氣下將溴化苄基(132.6克，0.76莫耳） 加入。將反應加熱至迴流(80-81 °C)2-4小時，隨後以HPLC 確定起始物質消失。將溶液於真空下去除而產生呈白色固 體之上述欉題化合物；437.0克(0.762莫耳）；熔點46-51 °C ;產率 100% » 44 Μ民張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格{ 2丨OX297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r. -訂 r 66 23 6 補充 η * Α7 Β7 五、發明説明（必）
(式㈣化合物） 將6〇α〇、克(1.316莫耳)得自步輝(即之化合物，312克化 合物(U)(用於本實施例之化合物(u)的製備·，係敘述於本說明書 第41頁與實施例4中> » 7.4克乙酸把(q.〇33莫耳），20.2克 三-鄰-甲苯基膦(0.066莫耳），3.3升DMF及107.9克(1.316莫 耳)醋酸納加入一 12升3-頸燒瓶中。將反應混合物以氮氣 除氣’然後加熱至135-140 eC »反應以HPLC偵測起始物質 是否消失。將反應混合崧冷卻至115 X：，將2升水與2升 甲苯小心地加入。另溶液於氮氣下攪拌7小時。將反應溶 液溫熱至4CM5 1C ’於50 C下將H20(3.3升)與甲苯(3.3升） 加入然後轉移至分液漏斗《將有機層分離，並將水層以 水P X 3.3升)洗滌•將有機層濃縮產生溼潤之固體。將此 經濟部中央標準局買1·宵&^ t土 P1 物質溶於3.2升190乙醇中。將此溶液冷卻至〇-5乞。將所 沈殺之藉由過濾收.集，產生586克(0.95莫耳,72°/。)上述標題 化合物。 45. 466236 A7 B7 五、發明説明
(式(f)化合物) 0· 經濟部中央標準局員工消黄^;作社印製 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溴化銅（I )·甲硫鷗錯合物(319克，0.19莫耳)存於5 亳升THF/甲硫喊(比例為3/1Wv)進料至3-頸 250毫升燒瓶。 將懸浮液冷卻至-35 t：，並將格任钜試劑(0.04莫耳)於該溫 度下加入。另該暗棕色懸浮液溫熱至·5 〇C，並攪拌2_3分 鐘然後再度冷卻至>35-°C。待總攪拌時間達35分鏵後，將 溶於了啊32毫升)之得自步驟⑽之化合物(10.0克，0 016莫 耳)經30分鐘加入。將反應於-35 °C下攪拌2小時急於-10 °c 下1小，時。於0 X：下將醋酸銨水溶液(100毫升飽和溶液)加 入，並將懸浮液於包圍溫度下攪拌30分鐘》將有機層與分 離’並將水層以第三-丁基甲基醚(3 X 1〇〇亳升)萃取，將所 組合之有機層以氧氧化銨(25%溶液)洗滌，真到藍色不再出 現。將溶劑於真空下去除，並將50¾升甲苯加入，然後亦 於真空下去除β將殘餘之油溶於5α毫升IPA中，並^ 150_ 毫升己烧加入。使溶液授拌ί8小時’於其時得到一懸浮 液。將另夕卜150毫升己炫加入’並將燒瓶冷卻至q ^並 攪拌30分鐘然後過濾。將固體產物於真空下乾燥，‘得呈大 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐） 466 23 6 A7 B7 五、發明説明（45) 多數為單^非鏡像異構物之上述標題化合物；熔點164-166 °C ; 9:72克(0.013莫耳,81%產率）。 (Vi).
PrO,
(式⑼化合物） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -襄· 經濟部中央標準局貝工消#:合作+社印製 將1.5升甲苯與谷〇.〇克(0.108莫耳)步驟⑼化合物進料 至一 2·〇升，3-頸圓底燒瓶》將溶液加熱至迴流直至約700 毫升溶液剩餘》然後將溶液於氮氣下冷卻至室溫。將3 〇 當量呈25%溶液之甲醇納緩慢地經1〇分錄加入^將溶液授 拌至以HPLC顯示所殘留起始物質< 1.0%為止。將反應混 合物冷卻至·20 t，然後以200毫升甲醇稀釋《將4.5當量 之氣化乙酿基(純)逐滴經15分鐘加至此溶液，同時將反應 溫度維持於-10。(〇。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌彳小 時β然後秧其以200毫升TBME與500毫升水以劇烈攪拌稀 釋。將有機層移出(ρΗ=Ί)，並以20%乙醇(3 X 600毫升)洗 蘇’以辦不對稱補-助劑去除，並產生呈大多數為單—鏡像 異構物之上述標題化合物〇 47 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 訂 # it t 66 23β 五、發明説明（ A7 B7 46
'(式(0化合物）
將150毫升得自步驟(vi)之化合物(3〇.〇克;0.053莫耳)的 6酸乙酯溶液’以100毫升曱醇稀釋、將4.〇克碳上氫氧化 鈀加至此溶液中，隨後以0·5毫升濃HC丨調至pH2-3。將反 應容器加壓至75 psi，並持續約1.5小時或至HPLC指示起 始物質已消失為止。將反應過濾並濃縮，;捧18:克(70%康率) (νίϋ). 將212.0克(98.4% wt/wt, 437.$毫莫耳)步驟(vii)化合物， 48 ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I.訂 本紙張尺度適用中國國家標隼_( CNS )八4規格_( 210X297公釐〉 經濟部中央標準局員工消t·合作社印製 4 £ 6 2S 'ο ^ Α7 Β7 五、發明説明（47 ) 2120毫升丙酮與212毫升甲醇*進料至一裝備有空氣驅動 攪捽器，及氮氣入口/出口之5升3頸圓底燒瓶。將所成之 漿埤/溶液於家用真空箱下除氣大約1〇分鐘。待將真空釋 放且以氮氣淨除後，將302.5克(2.19奠耳)碳酸鉀，隨後將 &7.1克(546.6毫莫耳)溴乙酸甲酯以單一部份加入。將所诶 之漿液於包圍溫度下，於氮大氣下授拌，同時將該過程以 HPLC監測。當所有起始.物質已轉變成標題化合物時，即認 為完全。將漿液通過300克氧化銘過濾，以1250毫升丙酮 沖洗。將所成之濾液於減壓下濃縮至體積約為500毫升。 將濃縮物以2000毫升第三-丁基甲基鍵(TBME)稀釋，然後/ 以2 X 10G0毫升部份之5%檸檬酸水隨後以1000毫升飽和 鹽水洗滌，得到1720、克（+) (1S, 2R, 3S)-5-丙氧基-1-(3, 4-亞 甲二氧基苯基)-3-(2-羧甲氧基)甲氧基-4-甲氧苯基)氫茚-2-羧 酸甲瘫(為形成上述標題化合物之經順式烷化之二酯中間 物）’呈於T8ME中之溶液。以HPLC分析指示15·6 wt/wt即 98.5%PAR。分析樣品可藉由將得自己炫及TBME之濃縮物 結晶而得〇 NMR (CDCI3) δ 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.73-6.88 (m, 5H), 6.49 (ς, .ΙΗ), 6.37 (d, tH), 5.94 (s, 2H), 5.17 (d, 1H)( 4.68-4.74 (m, 3H), 4.02 (t, 1Ή), 3.90 (t, 2H), 3.81 (sf 3H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.75-1 _87、(m, 2H), 1.0 (t, 3H) .ppm。 .W (1S, 2’R, 3S)-5-丙氧基-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-3-(2-羰 甲氧基)甲氧棊十甲氧笨基)氫茚‘2·羧職甲酯轉化成W (伯 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X：297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本Vs〇 ’裝· tr 4 6 6 23： Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2R, 3S)-5-丙氧基小(3, 4-亞甲二氧基苯基)-3-(2-羰甲氧基)甲 氧基甲氰苯基)氫茚-2-羧酸之皂化/差向異構作用，係藉 由將該TBME溶液濃縮，以2-丙醇與水稀釋以及後續以過 量5〇%氫氧化鈉水溶液(沾當量)處理而完成》f認為該皂 化/差向異構作甩以達完全時，將混合物以6N HCI水溶液酸 化。接著進行萃取過程，得到標題化合物之二酸中間物， 呈溶於TBME之溶液〇將該二酸以氫氧化納處理，而得呈 大多，數為單一鏡像異構物之上述標題化合物。 I ' 實施例2 —針應至流程圖2(±)(1S, 2R, 38ΐ·3·丨2-(2-羥乙-1-基氳基Μ·甲氧苯基)-H3,4-抒 甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)氪gfi_2-羧酸伸乙二胺鹽(2:1> (丨乂標题化合物係根據實施例1，步称(i)至(vi,j)藉由以1-演-4-甲氧基，2-(2-爷氧墓)乙氧基苯取代歩驟(π丨)之1,3-二甲氧/ 基苯’且使用格任亞尽應替代步驟(叫之夫里得—夸夫特 (Fr丨edel-Crafts)反應，而製備得化合物⑼之單酯，如流程圖 之所述。該單酯於THF中與氫氧化鐘：所進行之皂化/差向 異構作用，得到自由酸’如第7頁鉼述<化合物將化 合物(0以伸乙二胺處理而得標題化合物》 實施例3 —掛應至流程圖1 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. I: 訂· 舅 4 6 23 6 五 '發明説明（49 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
佳)(1S, 2R, 3S)-3-[2-(2「羥乙-1-基氧基M-甲氣茉年4-亞 _甲二氧基笨基)-$(丙-1r基氧基)氫茹-2-羧酸伸乙k胺鹽f2:1V (0 -將150毫升甲苯，隨後乙烯碳酸酯(29.4克，98%, 327毫 莫耳}及 15.9-克(97.4%, 32.6 毫莫耳）（+) (1S, 2R, 3S) -1-(3, 4-亞 甲二氧基苯基)-3-(4-甲氧-2,經基苯基)-5-用氧基氫節-2-羧酸 甲酯(如實施例步剩vii)对製借得之式(〇化合物)進料至一 500' 毫升燒瓶。於包圍瘅度下伴隨適度攪動，將碳酸鉀(23.1免， 98%, 163.8毫莫耳)加入。於氮大氣下並伴隨適度攪動，將 燒瓶中内容物加熱至約1-12°C ◊待於°C(或約112°C)下 大約3小時後，將反應經2Q分鐘冷卻至25-3(TC，並將DI 水(120毫升)加入。將混合物攪拌，然後將水層分離。將有 機相於減壓下濃縮成膠，再以f醇<50毫升}與四氫呋喃(8〇 / 毫升)稀释。將氫氧化鋰單水合物，然後將4.5克(477.8毫 莫耳y溶於50毫升水之溶液加入》將反應混合物經大約15 分鐘加熱至迴流(内部溫度62-65 °C}，同時以HPLC監測反 應過程。當以HPLC分析測定無中間物存在時，認為反應 丨達完全。大約於迴流下經60分鐘後認為反成達完全，並將 :i燒瓶之内容物冷卻至包園溫度，且將反應混合物於減壓下 渡縮。將甲苯(150毫升），水(150毫升)隨後檸檬酸(15克)加 入至所成溶液中，並將混合物攪拌大約15分鐘。释底部之 水層小心倒出，並將有機層以鹽水溶液(100毫升)洗滌。將 有機層自燒瓶倒出，然後於真空中濃縮而得16.2克呈泡沫 _ I -----------裝--- {請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂
F • .. _____61 本紙張尺度適用中國.國家&( CNS ) Μ規格（210X297公釐Ϊ I · 4 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 6 23 6___B7 _五、發明説明（50) 之標題化合物的自由酸。 HPLC.wt/wt分析指示對於正確產量為肌8%而言，純度為 卯.5%。 . / * 分析樣本可藉由自2·丙醇再結晶而獲得。炫點：125-127 °C Λ °C (ii).將(±){tS，2R，3S)-3-[}(2-羥乙-1-基氧基)-f 甲氧苯基)-1-(3;冬亞甲二氧基苯朞)_5_(丙+基氧基)氫茚r2-^酸(868.8克， 約11_2% wt/wt，192,5毫莫耳)之甲苯溶液，於減壓下濃縮至 體積大約為200亳升。將蒸餾中斷並將2-丙醇(500毫升)加 至該濃縮物。將有機溶液再次於減壓下、濃縮至體積大約為 200毫升〇將蒸餾中斷並將2-丙醇(500毫升)加至該濃縮 物。將所成溶於2-丙醇之溶液，於包圍溫度下授拌約15分 鐘得到均勻混合物，然後以额外1〇〇〇亳升2·丙醇稀释。將 所成冬溶液綠15-20分鐘，於氮氣溫和沖洗下加熱至60 °C。將加熱中斷並將伸乙二胺(11.6克，99.5 +%, 192.5毫莫 耳)加入’將反應混合物經4小時冷卻、至30-35。0當溶液 冷卻革57、°C時，發生標題化合物之沈淑;β將所成之漿液於 包圍溫度下攪拌約12小時，然後衿藉由過濾將標題化合物 分離之前，先冷卻至0 °C另外3小時《將產物以3份2-丙， 醇(3G0毫升)洗務，隨後以己烧(6〇〇毫升)冷卻至〇-5 °C。將 產物於真空中於20-25。〇下乾燥約16小時，得到9ί·6克 (87%)標題化合物。 52 本紙張尺在適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
UIM 政 ：4 6 6 23 6 眭 中 五、發明説明（51 A7 B7
Z ： 〇, 67·15： Ηι 6*39： N* 2·61 ° * π, 6.48; N, 2.67 °i^ElzJESSMML
〇
HMe Me L-麻黃驗·氣氣酸鹽 =5升甲苯與麻黃撿氫氣酸鹽(1.625公斤，&06莫耳)進 彳^一 12升’ 3-頸圓底燒瓶。將燒瓶伴隨機械攪拌加熱至 ^’同時將溶液持續以氮氣祌洗。將甲苯使用蒸餾冷 ，器蒸顧除’並將溶液加熱至164_i7(rc 3小時。昍匕顯 不大部份產物消失，因此將反應混合物冷卻至120乞’將 4升水加入。將混合物攪拌並令其冷卻至室溫再過濾。將‘ 白色固體產物溶於2升乙腈中，並將其濃縮至幾乎乾，此 。時大部分固體產物自溶液結晶出+。將燒瓶儲存於冰箱於〇 °C下過夜β將固體過濾並以15%乙腈/水(1升)洗滌，並於真 空終於60 t下乾燥洫小時〇得到呈白色固體，大多數為 光學純之上述標題化合物：664.8克(43:4%產率）；熔點 177-179 〇C。 53 本紙張尺度適用中國國家操傘《CNS ) Μ規格（2丨Ο X 297公釐） (請先閲讀背面之注^I，項再填寫本頁) 16 6^3 6 五、發明説明（ \ 52 Ο
經濟部中央標準局員工消費含作杜印製 將300克(1.5.4莫耳)步驟i)之化合物，’3-氯丙醯氣(200 ，升)與3升乙腈進料至一 5升3頸圓底燒瓶。將溶液於75 °C下加熱8小時，然後令其冷卻至室溫。骑碳.酸鉀(435克( 3_15莫耳，2當量)加入，並將懸浮液再次加熱至75它7小 時。然後將反應藏合物冷卻至室溫且過濾。將溶劑於真空 中去除，並將680毫升正-丙醇加入，將溶液冷卻至〇/c並 維持於該溫度下1小時◊將大多數為光學純之上述標題化 舍物藉由過濾分離，以己烷(150毫升)洗滌並乾燥：326克 (85%產率）；熔點 149.5-151.0°C。 雖然本發明業e經上述較佳之具體實施例而說明，但 應了解’冬發明不限定於本文所述'嚴格限制，且保留所 有對包含於以下申請寻利範圍中之範圍内的修_權利。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂_ s

Claims (1)

  1. 4 6 3 2 6 6 A8SC8D8 六、申請專利範圍 其中A，B, C及D係如上所述；且 R為H，OH，Ci_5烷氧基或受保護氧基，於活化反應中及34 至70°C之溫度下處理而形成式(11)化合物：
    其中A，B，C, D及R係如上所述且r7為β「，丨，或_ 〇S〇2F ； ’ (2)於龍机之溫度下’將步驟⑴之產物與酸氯化物反 應而形成下式化合物 Ό D R7 其中A，B，C, D，R及Θ係如上所述； 以及與下式化合物 ,
    Re 其中R3及R4其如上所述’ R6為0H或受保護之〇h且r8 為MgBr或Η，反應而形成式(12)化合物： 一一11 5,6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） i請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > n I I I I I I )-OJllllllll — J — till— — — — — A8 Βδ C8 D8
    46623b 申清專利範圍 (諳先閱讀背面之注意事項再填窝本買) 其中A，B，C, D，R, R3, R4及R6係如上所述且r7為B「，丨， 0S02CF3,或-OSO2F ; ⑶將步驟⑵之產物與下式化合物 COX. 其中Xc為選自於烷氧基與胺基中之非對掌性脫離基； 於催化劑存在下及40至140°C之溫度下反應，而形成式(13) 化合物： r3
    其中A, B, C，D，R, R3, r4, 及〜係如上所述 (4)於-35至〇°C之溫度下，將步驟⑺之產物以下式化合物 MgBr
    其中R3及R4其如上所述，與鋼錯合物處理而形成下式化 合物： 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 466236 A8 B8 C8 D8 /、、申清專利範圍
    其中A，B，C, D，R, r3, R4, r6及Xc係如上所述； (5)於室溫下將步驟⑷之產物以甲醇鈉於甲醇中處理，而 形成下式化合物： ^
    其中A, B，C, D，R，R3, r4及r6係如上所述； (6)將步驟(5)之產物於酸性條件下及·35ΐ至甲苯之迴流溫 度下處理，而形成下式化合物 R3
    〇- 58 ----—--- ----I i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂"--------線 — '1— i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 466 23 6 8888 ABCD 六、申請專利範圍 其中A, B, C, D，R，R3, R4及R6係如上所述； (7)於-20至-5C之溫度下’將步轉⑹之產物通過纪氫化， 而形成式(29)化合物： R3
    其中A，B, C, D，R，R3及r4係如上所述； (8)於室溫下，將步驟(7)之產物以溴乙酸曱酯，碳酸鉀於 丙酮/甲醇中處理，隨後與氫氧化鋰單水合物及酸製備進行 皂化/差向異構作用，而形成下式化合物： R3
    59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 297公釐） -------------r^il — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ----------線-ο----------------------- 46623b A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中A, B, C, D，R，的及Μ係如上所述； ⑼於室溫下，以氫氧化鈉處理步驟⑻之產物，而形成最 終產物，下式化合物：
    其中A，B，C，D，R, R3及R4係如上所述 2- 一種製備式⑴消旋化合物或其醫藥上可接受鹽 之方法， & 類 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ R1
    C〇2H ⑴ 其中A，B，C及D係碳原子； Rl為
    本紙張尺Μ财國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮 468236 A8 B8 C8 D8 /、、申請專利範圍 其中的及r4獨立為Η或〇1_6烧氧基，以及， R2為
    Z為Ci_5烷氧基；其包含步驟： (1)於10至81°C之溫度下，將式(11)化合物：
    其中A, B, C，及D, R，R3及R4係如上所述，R為Η, OH，C1-5 烷氧基或受保護氧基且r7為Br,丨，-OSO2CF3,或-0SQ2F ; 與酸氣化物反應，而形成下式化合物
    其中A, B，C, D，R及R7係如上所述； 以及與下式化合物 R3
    61 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • ----訂------------—-c----------------------- 466236 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R3及R4其如上所述，r6為OH或受保護之〇h&r8 為MgBr或Η，反應而形成式(21)化合物： R3
    其中A，B, C，D, R, R3, R4及係如上所述且r7 〇s〇2cf3,或-〇so2f ; Γ, (2)將步驟(1)之產物與下式化合物 cox^ 其中Xc為選自於烷氧基與胺基中之非對掌/性脫離基； 於催化劑存在下及40至140°c之溫度下反應，而形成式(22) 化合物： R3
    (22) 其中A，B，C, D，R, R3, R4, r6及Xc係如上所述； (3)於-35至0°C之溫度下’將步驟(2)之產物以下式化合物 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111 1ΙΙΙΙ1ΪΙ — I ^.iv — — ίιιιιιιιιιιιίιι — ϊί — ί — 466236 ------ 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 MgBr
    R3 Ο 其中R3及R4其如上所述，與銅錯合物處理而形成下式化 合物： R3
    R6 β 其中A, B，C，D，R，R3，r4，r6及係如上所述； (4)於室溫下’將步驟(3)之產物以甲醇鈉於甲醇中處理， 而形成下式化合物： (±)
    其中A, B, C, D，R，R3, R4及#係如上所述 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C--------訂---------MIC----------------------- 63 466236 Αδ Β8 C8 D8 申請專利範圍 (f)將步驟(4)之產物於酸性條件及於-35°C至甲苯中迴流之 溫度下處理，而形成下式化合物 R3
    R 6、中A，B, c，D, R, R3, R4及R6係如上所述； >於-20至-5°C之溫度下’將步驟(5)之產物通過鈀氫化’ 而形成式(29)化合物：
    0- '^中A, B，C，D, R，R3及r4係如上所述； (7) 於室溫下將步驟(6)之產物以氫氧化鋰單水合物處理以 進行皂化及差向異構作&，隨後再酸製備而形成下式化合 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -C 未紙張 國家標準（CNS)A4 64 規格（210 X 297公釐） I — I — 訂！--線 I r;v·----------------- ----I . 466236 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R3 R-f
    物： 其中A, B，C, D, R，R3及R4係如上所述； (8)於室溫下將步驟(7)之產物以伸乙二胺處理，而形成最 終產物，下式化合物：
    其中A，B, C, D，R，R3及R4係如上所述 3. 一種式(11)化合物： Ό (11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D R7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 166236 六、申請專利範圍 其中A，B，C，D，R及R7係如申請專利範圍第1項中所述 4. 一種下式化合物： α
    〇 ^ V 其中A，B, & D, R及R7係如申請專利範圍第1項中所述 5. 一種式(12)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c Tt2
    (12) 其中A，B，C, D，R，R3, R4, 0及R7係如申請專利範圍第1項 中所述。 ----訂---------線L -rtt Ri· βι. ηItj·'I f. 一種式(13)化合物：
    (13) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 66 23 6 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中A, B, C，D, R，r3, r4, r6及xc係如申請專利範圍第】項 中所述。 一種下式化合物： (±)
    其中A，B，C，D，R, r3, r4, r6及xc係如申請專利範圍第1.項 中所述。 8,— 種下式化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) £
    其中 A, B， R，R3, R4及R6係如申請專利範圍第 所述。 1項中
    訂---------線: Η 466236 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9. 一種下式化合物： R3
    〇 其中A, B, C，D, R，R3, r4及R6係如申請專利範圍第1項中 所述。 10. —種下式化合物： R3
    其中A, B, C，D, R, R3及係如申請專利範圍第1項中所 述。 68 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) ---------訂---------線 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 6 6 23 6 A8 B8 C8 DS 六、申請專利範圍 11. 一種式(21)化合物： R3
    R6 其中A, B, C, D，R，R3, r4, r6及r7係如申請專利範圍第1項中所述。
    (22) 其中A, B, C, D, R, R3, R4, #及乂()係如申請專利範圍第1項 中所述。 13. —種卞式化合物： (±)
    0* 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ ϋ ϋ I ϋ^aJI n n n ϋ n ϋ I ^^^1 ϋ ^ vv I— I— n n —1 n ϋ n ϋ 1« ϋ n n I— n I— I TF 466 23 β 六、申請專利範園 0988Φ ABCS 其中A，B， 中所述。 C，D，氏R3, R4, R6及Xc係如申請專利範圍第<|項 14. 種下式化合物： R3 (*)
    ^’以^^及的係如中請專利範圍約項中 15· —種下式化合物： R3
    〇- R6 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) i ! I! I 訂·----I---線丨一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮 4 6 6 23 6 六、 申請專利範圍 A8 B8 CS D8 其中△，以上⑽如及的係如申請專利範圍約 所述。 項中 16. —種下式化合物：
    其中A，B, C，D，R，R3, R4及r6係如申請專利範圍第】 所述。 項中 17_根據申請專利範圍第1項之方法，其用於製備結 構(k)化合物： f靖先閲靖背面.之注t事項再填窝本頁) t3« J7-> >ΕΙ · 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS
    •^eJ n I n I I n n n n n If n 1 t 4 6 6 23 6 六、申請專利範圍 其包含步驟： (1)將下式化合物 A8 B8 C8 D8
    其中R為係如申請專利範圍第1項中所定義，於活化反應 中及於34至7CTC之溫度下處理而形成下式化合物
    其中R及R7係如申請專利範圍第1項中所定義； (2)於10至81°C之溫度下，將步驟⑴之產物與酸氯物反應 而形成下式化合物
    其中R及R7係如申請專利範圍第1項中所定義； (3)於10至81°C之溫度下，將步驟(1)之產物於醯化反應申 與卞式化合物 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ill----訂----I----線 — „ 466 23 6 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 OMe
    其中R8為MgB「且R6為苄基或R8為H且R6為OMe，反應 而形成下式化合物 OMe
    Ο Ph 其中R及R7係如申請專利範圍第1項中所定義； (4)將步驟(3)之產物與下式化合物 ⑻ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Xc為 COX,
    (ac) 於鈀催化劑存在下犮於#至140°C之溫度下反應，而形成 下式化合物 $ OMe R
    0 "Ph COX__ (e) -ill---—訂----I----線 — _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） 4 6 6 236 A8 BS C8 D8 六、申請專利範園 其中R係如申請專利範圍第1項中所定義且Xc係如上所述； (5)於-35至〇°c之溫度下，將步驟⑷之產物以溴化3,4-(亞 甲二氧基)笨基鎂，與鋼錯合物處理而形成下式化合物 OMe
    ⑴ 其中R係如申請專利範圍第1項中所定義； (6)於室溫下，將步驟(5)之產物以曱醇鈉於甲醇中處理’ 而形成下式化合物 OMe
    〇· $ (g) 其中R係如申請專利範圍第1項中所定義； (7)將步驟⑹之產物於酸性條件下及於dsr至甲苯之迴流 溫度下處理，而形成下式化合物 (諳先閲讀背面之注$項再填窝本頁) ----訂.--------線 — — — — — — — — — — — 111 — — n ^ J I - I 本..緣尺&聊τ國國家標準（CNS)A4規格咖x 297 4 66 23 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 OMe
    Ο- 其中R係如中請專利範圍第1項中所定義； (8)於20至_5c之溫度下，將步驟⑺之產物通過碳上把氳 化，而形成下式化合物.： 反 風 ΟΜβ
    (0 其中R係如申請專利範圍第1項中所定義； ⑼於室溫下’將步驟⑻之產物以溴乙酸曱酯，礙酸鉀於 丙酮/甲醇中處理’隨後與氫氧化鋰單水合物進行皂化/差向 異構作用及酸製備，而形成下式化合物 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n I----------線麵,)----------I------------- I
    6 3 2 6 6 588¾ ABCD 六、申請專利範圍 OMe
    0； (10)於室溫下，將步驟⑼之產物以氫氧化鈉處理，而形成 最終產物，下式化合物： OMe
    〇c). 18_根據申請專利範圍第2項之方法，其用於製備結 構⑻化合物： 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) » ^1 1 n in n^eJI n I K —1 ϋ n 1 n n n ϋ .1 1· n n I 4 6 6 2 j AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 OMe
    .NH0 其包含步驟：(1)於34至70°C之溫度下，將下式化合物 C1 R
    Ο R7 其中R與R7係如申請專利範圍第17項中所定義，於10至 81°C之溫度下，與下式化合物 OMe
    Ο* MgBr ,0 Th (v) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應而形成下式化合物 OMe
    'Ph -Λί^ — — I I — — — t I — I I I — I —I —--- I---— Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^06236 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (2)將步驟(1)之產物與化合物 COX, (u) 其中Xc為 NMe P^r^MQ Me (ac) 於鈀催化劑存在及於40至140°C之溫度下反應，而形成下 式化合物 OMe
    Ph 其中R係如申請專利範圍第1項中所定義； (3)於-35至0°C之溫度下，將步驟(2)之產物以溴化3,4-(亞 曱二氧基)苯基鎂與銅錯合物處理，而形成下式化合物
    'Ph ⑻ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) ' ----ί I 訂-- ----1--—/IV-- Jt 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 466236 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範 圍 其中R係如申請專利範圍第1項中所定義. :合:步_之產—於術處理， ΟΜθ
    ΟΜθ 'Ph (〇) 其中R係如申請專利範圍第1項中所定義； (5)將步驟(4)之產物於酸性條件下及於_35χ：至甲笨迴流之 溫度下處理’而形成下式化合物 OMe
    Ph Ο· (P) 其中R係如申請專利範圍第1項中所定義； (6)於-20至-5 C之溫度下’將步驟(5)之產物通過把氫化， 79 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂！ 1線 Ν,—t 466236 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 而形成式(29)化合物： OMe
    (q) 其中R係如申請專利範圍第1項中所定義； (7)於室溫下將步驟⑼之產物以氫氧化鋰單水合物處理以 進行皂化及差向異構作用，隨後再酸製備而形成下式化合 物： ΟΜβ
    (Γ) (8)於室溫下，將步驟(7)之產物以伸乙二胺處瑝，而形成 最終產物，下式化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線J广 466236 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ΟΜβ
    ,NhU ⑸ 19.根據申請專利範園第3項之化合物，其具有下列 結構： HO R
    Ο R 其中R係如申請專利範園第1項中所述且R7為Br，丨，_ 〇S〇2CF3,或-〇s〇2F。 20.根據申請專利範園第4項之化合物，其具有下列 結構：α
    其中R係如申請專利範圍第1項中所述且r7為Br，丨| _ OSO2CF3,或-〇S〇2F。 21.根據申請專利範圍第5項之化合物，其具有下列 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) rk t 3 ^eJ* n n I I- ·\^Β 1 1 n .^1 If 产 4 66 23 6 050988 ASSCD 六、申請專利範圍 結構： OMe
    其中R係如申請專利範圍第1項中所述且R7為Br，〇S〇2CF3A-〇s〇2F » (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結構： 22·根據申請專利範圍第6項之化合物，其具有下列 OMe
    其中R係如申請專利範圍第】項中所述且&係如 範圍第J7項中所述。 23.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中至少 85%為下式之單一非鏡像異構物： 、乂有 82 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規袼⑽x 297公笼） 訂---------線—ο------------------ ϊ- I n I I - 1 4 6 6 2 3 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ΟΜθ
    〇- (f) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 24.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物： OMe
    (S) 訂--— 111 —--1 r (w I F |_-- 25.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物： 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 466236 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    ㈨ 大多數呈所述之單一非鏡像異構物 26.根據申請專利範圍第Μ瑣之化合物，其具有下列 結構： OMe
    c請先聞讀背面之涑意事項涛填寫本黃) 結構： ^根據㈣專利_第12項之化合物，其具有下列 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 訂---------線1C----------------------- $ 466 23 6 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 OMe
    (m) 範圍第彳項，所述且Xc係如申請專利 〇 28.根據申請專利範圍第彳3項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物： OMe
    〇/^Ph 29_根據申請專利範圍第14項之化合物’其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物： 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • ίβ _________fo_______________________ 4 6β 23 6 Α8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 OMe
    Ο 〇- (〇) 30,根據申請專利範圍第15項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物： 、 OMe
    Ph (P)31_根據申請專利範圍第16項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物： ΟΜθ
    〇- (q) (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 86 ^aJI n *^i I 1 V n n n —a I n n 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 46623b
    六、申請專利範圍 類 ⑽化32合物物f製備式 R*
    f請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) rk R5 R3
    其中R?及R4獨立為H，0H，受保護OH, Ci_8烷氧基，F, CF3 或Clj烷基以及R5為-OCH2CO2H ; R2為/
    Z為H，0H，或Ci_5烷氧基；其包含步驟 ⑴將式(10)化合物： 87 • H I ----訂·--!!1線 — -H ^1 II X ^1 ^1 ϋ VI - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 466 23 6 A8 B8 C8 D8 六 、申請專利範圍
    其中A, B，C及D係如上所述；且 R為H, 〇H, Ci_5烷氧基或受保護氧基，於活化反應中及於 34至70°C之溫度下處理而形成下式化合物 HO
    其中A，B, C，D與R係如上中所述且#為％丨，_〇3〇2(^3,或-〇S〇2F ; (2)於10至81°C之溫度下’將步驟⑴之產物與酸氯化物反 應而形成下式化合物
    其中A, B, C，D，R及R7係上中所定義 以及與式⑴化合物： \ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線丨r i R4
    R6 88 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 66 23.6 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R3及R4其如上所述，R6為OH或受保護之OH且R8 為MgBr或Η，反應而形成式(12)化合物：
    其中A, B, C, D，R, R3, R4及R6係如上所述且#為Br，|, OSO2CF3,或-OSO2F ; (3)將步驟(2)之產物與化合物 coxc ⑻ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Xc為
    NMe ' PtT /Μθ (ac) 於鈀催化劑存在下及於40至14()°C之溫度下反應，而形成 下式化合物
    其中其中A, B，C, D，R，R3, R4, R6及〜係如上所述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I丨—訂------I--線· ^ A8SS 六、申請專利範圍 (4)於-35至0°C之溫度下，將步驟(3)之產物以下式化合物
    其中R3及R4其如上所述，與鋼錯合物處理而形成式(14)化 合物：
    其中A，B, C，D, R, R3, R4, R6及xc係如上所述； (5)於室溫下，將步驟(4)之產物以甲醇鈉於甲醇中處理 而形成式(15)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ Lit; R3
    4 6 6 236 88008 ABaD /、、申睛專利範圍 其中A, B，C，D，R, R3, R4及R6係如上所述； (6)將步驟(5)之產物於酸性條件下及於-35C至甲苯之迴流 溫度下處理，而形成式(16)化合物： R3
    其中A, B，C, D，R，R3, R4及r6係如上所述； (7) 於-20至-5°C之溫度下，將步驟⑹之產物通過鈀氫 化，而形成式(20)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 聲' si5 r R3
    (20) 其中A，B, C，D，R，R3及r4係如上所述； (8)於室溫下，將步驟(7)之產物以溴乙酸甲酯，碳酸鉀於 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---— 訂----- ——線 I 46623 6 as 一 —_§__ 六、申請專利範圍 丙酮/甲醇中處理，隨後與氫氧化鋰單水合物進行皂化/差向 異構作用及酸製備，而形成下式化合物： R3
    0 其中A, B，C，D, R，R3及r4係如上所述； (9)於室溫下，將步驟(8)之產物以氫氧化鈉處理，而形成 最終產物，化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I
    其中A, B, C，D，R, R3及係如上所述，大多數呈所述之單 一非鏡像異構物 __________92 本紙張尺度適用中圏國豕〗票準（CNS)A4規格（21〇 >： 297公髮） 線丨----------------------- 466 23 6 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 33.根據申請專利範圍第2項之 (19)化合物或其醫藥上可接受鹽類： ，，其用於製備式
    c〇,h (19) 其中A, B, C及D中三者為石炭原子而—者為氮原子 R1 為 ’、 R3
    R4 ,5〆 其中R3及R4獨立為h，〇H,受保護〇Hi C1_8烷氧基，F，cf3 或〇1-6烷基以及R5為-OCH2CO2H ; R2為 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ------訂---II!---線！ JBr
    〇 0- z為H，0H，或C1-5烷氧基；其包含步驟： (1)於10至8Γ0：之溫度下，將式(1彳)化合物 93 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 六、申請專利範圍
    ο D 'R7
    A8 B8 C8 D8
    (11) 其中A, B, C，及D, R，R3及R4係如上所述，R為h，〇H,〇1_5 烷氧基或受保護氧基且R7為Br, I, -OSO2CF3,或-〇s〇2F ; 與酸氣化物反應，而形成下式化合物
    其中A，B，C, D，R及R7係如上所述； 以及與下式化合物 3
    〇- 其中R3及R4其如上所述，R6為〇H或受保護之0H且R8 為MgBr或Η，反應而形成式(21)化合物： (21) 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) i
    466 236 A8 B8 C8 DS 六、申請專利範圍 其中A, B’ C，D，R，R3, R4及r6係如上所述且R7為阶，丨， OSO2CF3,或-0S02F ; (2)將步驟(1)之產物與化合物 =\ COX, (U) 其中Xc為 •、人 NM Ph^ (ac) 於催化劑存在下及於40至14(TC之溫度下反應，而形成式 (22)化合物：
    R6 COX, (22) 其中A, B，G，D，R, R3, R4, R6及〜係如上所述； (3>於-35至0C之溫度下’將步驟(2)之產物以下式化合物 MgBr
    其中R3及R4其如上所述’與鋼錯合物處理而形成式(23)化 合物： 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    4 66 23 β Α8 Β8 C8 D8
    R6 Ο" (23) 其中A, Β, C，D, R，R3, R4, R6及xc係如上所述； (4)於室溫下’將步驟(3)之產物以甲醇鈉於甲醇中處理， 而形成式(24)化合物： R- 〇Me
    (24) 其中A, B，C，D，R,的，R4及R6係如上所述； (5)將步驟⑷之產物於酸性條件下及於-35°C至曱苯之迴流 溫度下處理，而形成式(25)化合物： R3 經 濟 部 智 慧 財 員 t 消 費 h Fi
    (25) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    A8 B8 C8 D8 4 66 23 6 六、申請專利範圍 其中A, B, C, D，R, R3, R4及r6係如上所述； (6)於-20至-St：之溫度下，將步驟(5)之產物通過鈀氫化， 而形成式(26)化合物： ------1----nrL^.---- (請先閱讀背面之注意事項再填茛本頁) R3
    〇- (26) 其中A，B, C，D，R，R3, R4及R6係如上所述； ⑺於至溫下’將步驟⑹之產物以氫氧化鐘單水合物處理 以進行皂化及差向異構作用，隨後再酸製備而形成下式化 合物：
    其中A, B，C，D, R，R3及係如上所述 % 本紙張尺度適用中國^^(CNS)A4規-格⑽χ挪^ 訂------ -!線—厂」----------------------- 466236 0^800 8 ^BaD 六、申請專利範圍 (8)於室溫下’將步驟⑺之產物以伸乙二胺處理，而形成 最終產物，下式化合物：
    其中A，B, C, D，R, R3及R4係如上所述，大多數呈所述之單 一非鏡像異構物。 34_根據申請專利範圍第7項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物： t>3
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    4 66 23 6 六、申請專利範圍 其中A，B，C, D，R，r3, R4,的及&係如申請專 - 項中所定ft。 35.根據申請專利範圍第8項之化合物，其 85%為下式之單一對掌異構物：、 其中A, B，C，D，R, R3,尺4及R6係如申請專利範圍第32項中 所定義。 36.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物： R3
    99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） If — — - — II - — ί — - I I I I I I i t - — — — — —--_κ I I 1 I Jillllll — Jf — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 466 236 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中A, B，C, D，R，R3,尺4及R6係如申請專利範圍第32項中 所定義" 37. —種具下結構之化合物，其中至少有肪％為下 之單一對掌異構物： R3
    其中A，B，C，D, R, R3及R4係如申請專利範圍第32項中所定 義0 38.根據申請專利範圍第13項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物：
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "^—1訂--|_1丨丨1'線丨 α.
    466 23 6 六、申請專利範圍 其中A, B，C，D，R, R3, r4, R6及Xc係如申請專利範圍第32 項中所定義。 39_根據申請專利範圍第14項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物： R3
    其中A，B，C，D，R，R3, r4及r6係如申請專利範圍第32項中 所定義。 40.根據申請專利範圍策15項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物： R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    101 - I I I I I ---· - ----I — I Krv— I------ ---I —— — — — —--- I _____ 466 23 6 六、申請專利範圍 其中A，B，C，D，R，r3, R4及#係如申請專利範圍第32項中 所定義 41·根據申請專利範圍第16項之化合物，其中至少有 85%為下式之單一對掌異構物：
    (26) I ---I--- ---- 11 ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · Η 其中 A, B, c, D, R，R3, ^及 R( 所定義。 係如申請專利範園第32項中 42.—種具下結構之化合物： 堅
    102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α8 Β8 C8 D8 4 66 23 β 六、申請專利範圍 f中A’ B’ C’ D，R，及#係如中請專利範圍第彳項中所定 義0 43. 之單一對掌異構物： 具下結構之化合物，其中至少有85%為 速此. * ^ 〇 0 Λ_ Μ Ph Μβ (af) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .'Ί 〇 〇 44_ 一種製備具下結構化合物之方法 (af) 其包含於0至75。(：之溫度下；將具下結構化合物 〇 與3·氯丙酿氯及驗反應 103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ——訂--------tL---------------------- 466236 A8 B8 C8 D8 六、_請專利範圍 45. —種製備下式化合物之方法
    其中A，B, C，D，R，R3及R4係如申請專利範圍第33項中所定 義，大多數呈所述之單一非鏡像異構物，其包含將下式化 合物 R 0H
    OMc 其中A，B, C, D，R，R3及R4係如申請專利範圍第33項中所定 義，輿乙烯碳酸酯及鹼，於90-115X：下反應，隨後以氫氧 化鋰單水合物處理，形成自由酸，隨後將伸乙二胺加入。 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） --------------/^· I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I. --線-
    (以上各欄由本局填註） 、 七-·.. . 專刹申請案第86100704號 / Patent Appln. No. 86100704 中文說明書修正頁-附件(三） AnendedPa^of 1he Chinese Sbecification-Ehcl. (III) U 中文 e I 8_L年」u月4日修正並送呈) 一 ：i-(^ended & Submitted on October^, 1998)4€ 6^-3^ 專利説明書 發明 itdti ”Ί ϋ* 名稱 英 文 姓 名 國 藉 住、居所 .芳香環稠合之環戊炫衍生物的製法以及使用於其中之中間物 PROCESS FOR PREPARING AROMATIC RING-FUSED CYCLOPENTANE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES USED·.THEREIN Wm 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 姓 名 (名稱） 國 籍 ……· ί·安意曼 Y咖抑>e Woldeselassi®· Andemictiagl j 2.白尼爾 Neil Howard Baine 3* 克威廉 William Morrow Clarlc 4. 寇康纳 Conrad John Kowalski 5* 馬麥可 Michael Anthony Mcguire 6.麥羅伯 Robert John Mills i爲厄立特利亚籍、义一5.爲美國籍、&英國籍 i爭#賓州傑4威市弗赛杰道號 450 Forrest Avenue, R102, Jefferi 19066. U.S.A.s.美國4州費城路斯街2429號 2429 Locust Street, Apt. 307, Philadelphia, 1724 Jennings Way, Paoli, Pennsylvania 19301,5. *kS^A杳州西諾威頓市台波路129號 129 Stable Road, Norristown, Pennsylvania 19403,0.¾¾¼州西结威镇市瑞坦大道44i號 441 Rittenhouse BXvd*, Norristown, Pennsylvania 19403, U.S.A. 美囷籍 Eersonville, ^Pennsylvania 裝 訂 美 5〇! 線 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美®有州法拉迪菲市法蘭克林廣場i號 One Franklin Plaza, Philadelphia, Pennsylvania 19103, United States of America 史都爾•蘇特 (Stuart R. Suter) 本紙張纽適用中國國家鱗（CNS) Α4· ( 2]QX297公着） 66 23 6 補充 η * Α7 Β7 五、發明説明（必）
    (式㈣化合物） 將6〇α〇、克(1.316莫耳)得自步輝(即之化合物，312克化 合物(U)(用於本實施例之化合物(u)的製備·，係敘述於本說明書 第41頁與實施例4中> » 7.4克乙酸把(q.〇33莫耳），20.2克 三-鄰-甲苯基膦(0.066莫耳），3.3升DMF及107.9克(1.316莫 耳)醋酸納加入一 12升3-頸燒瓶中。將反應混合物以氮氣 除氣’然後加熱至135-140 eC »反應以HPLC偵測起始物質 是否消失。將反應混合崧冷卻至115 X：，將2升水與2升 甲苯小心地加入。另溶液於氮氣下攪拌7小時。將反應溶 液溫熱至4CM5 1C ’於50 C下將H20(3.3升)與甲苯(3.3升） 加入然後轉移至分液漏斗《將有機層分離，並將水層以 水P X 3.3升)洗滌•將有機層濃縮產生溼潤之固體。將此 經濟部中央標準局買1·宵&^ t土 P1 物質溶於3.2升190乙醇中。將此溶液冷卻至〇-5乞。將所 沈殺之藉由過濾收.集，產生586克(0.95莫耳,72°/。)上述標題 化合物。 45.
    四、中文發明摘要（發明之名稱： ） 芳香環稠合之環戊烷衍生物的製法以及使用於其 中之中間物 本發明.為一種用於製備芳環稠合環戊烷衍生物之改良 製程。藉由.本發B月所製備之較佳化合物為氣茚羧酸酯及環 :戊烷並[外此啶衍生物。藉由本發明所製備之最佳化合物為 :(+]► (1S,2R, 3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧基H-甲氧苯基]-1-(3, 4-亞甲二氧基苯基>5-(丙+基氧基)氩茚·2-羧酸及其醫藥上可 接受鹽類以及(+) (1S· 2R, 3S卜3·(2·羧甲氧基冬肀氧苯碁)-Η3, 4·亞甲二氧基苯棊)-5-(丙-1-棊氧基)氫_茚-2-羧醆及其醫藥上 .可接受骚類》本發明亦為可用於製備此等化合物之新·穎中 .間物。 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 裝· 英文發明摘要（發明之名稱：PROCESS FOR PREPARING AROMATIC RING-FUSED CYCLOPENTANE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES USED THEREIN 訂 經濟部_央標準局負工洧費合作社印製 Iavemed is an improved process for preparing aromatic ring-fused * cyclopeotane derivatives. Preferred compounds prqmred by this invention are indane caiboxylates and cyclopentano[d]pyddme derivatives. The most preferred compounds prepared by this invention are (+) (IS, 2R, 3S)-3-{2-(2>hydroxyetb-l-yloxy)-4-ineth<»yphenyl]-l-{3,4-jnethylfiiiedioxyphenyl>-5-^>rop-l-yloxy)indane-2-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and (+) (IS, 2R, 3S>3-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyI)-l-(3,4-methylenedioxyphenyl)-5-CpK>p-l-yloxy)indane-2-caitioxylic acid and phannaceutically acceptable salts thereof. Also Inveat&d die novel intennediates useful in preparing these compounds* 2 — 1 本紙張尺度逋用中國國家揉隼（CNS >A4規择210x297公疫）
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