Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych zwiazków o strukturze ergoliny.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku imaja wzór ogólny 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, xy oznacza grupe o wzorze -VDH=^/Ct/- lub grupe o wzorze ^CH2^/iGH-/-, Ri oznacza grupe o wzo¬ rach 3,4 lub 5, w których n oznacza liczbe calko¬ wita o wartosci 4—il<0. W zakres wynalazku wcho¬ dza takze addycyjne sole kwasowe powyzszych zwiazków.Wiadomo, ze serotonina (5-hydroksytryptamina) odgrywa wazna role patofizjologiczna w róznych schorzeniach takich jak zespól chorób rakowych, oraz w reakcjach alergicznych i wstrzasowych, zwiazanych ze stanami zapalnymi. Ponadto uwa¬ za sie, ze jest ona substancja wywolujaca imigre- ny.W brytyjskim opisie patentowym nr 1i34554i6 opisano pochodne l-metylo^dwuwodorolizergiloni- troarrgininolu, wykazujace bardzo specyficzna ak¬ tywnosc przeciwserotoninowa. Stwiei^zono, ze sposród powyzszych zwiazków, silnym receptorem -hydroksyfcryptaminy jest dwumaleinian 1-me- tylo^wuwodorolizergilo-nitroargininolu, wykazu¬ jacy efekt antagonistyczny zarówno in vivo jak i in vitro.,•— Dotychczas nie zostal wprowadzony do stoso¬ wania w lecznictwie zaden lek wykazujacy prze¬ dluzone dzialanie przeciwserotoninowe. Zwiazki takie mialyby wielkie znaczenie, gdyz stosowane obecnie srodki przeciwserotoninowe, o krótko¬ trwalym dzialaniu, nie zapewniaja stalego poziomu we krwi a wiekszosc pacjentów nie przyjmuje leków regularnie pomiedzy ostrymi atakami mi¬ greny.Wiadomo równiez, ze duze znaczenie maja leki przeznaczone do leczenia rozmaitych postaci de¬ presji u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi.Ze znanych zwiazków, do leczenia róznych posta¬ ci depresji stosuje sie przede wszystkim trójcy- kliiczne srodki przeciwdepresyjneu Dotychczas nie znaleziono srodków przeciwdepresyjnych o prze¬ dluzonym dzialaniu, zapewniajacych staly poziom we krwi poprzez hamowanie biotransformacji i tym samym mogacych znalezc zastosowanie w przypadku leczenia chorób przewleklych.Powyzsze rozwazania dotycza takze srodków neuroleptycznych o przedluzonym dzialaniu.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych zwiazków o strukturze ergoliny, które mo¬ ga znalezc zastosowanie w terapii jako srodki przeciwserotoninowe, przeciwdejpresyijne oraz neu- roleptyczne, o przedluzonym dzialaniu.Wynalazek oparty jest na stwierdzeniu, ze es¬ try zwiazków o wzorze ogólnym 2 z kwasami karboksylowymi o 6—di2 atomach wejgla, zwlasz¬ cza z kwasem kapronowym, moga byc z powo- dzeniem stosowane do leczenia róznych schorzen 98944V 3 naczyniowych i (psychicznych, jako substancje o przedluzonym dzialaniu.Najkorzystniejszymi .zwiazkami o wzorze 1 sa: /S^alliloksy^^nonanokarbonyloDksy^propylo/^amid kwasu lizergowego/ R oznacza atom wodoru, xy igrupe o wzorze -GH=/C-/-, Ri grupe o wzorze 3 oraz n=;8/, nonaniokarboksylan 1-metylo-dwuwodo- roiizerigMo-nitroargindnOlu/ R oznacza gTupe mety¬ lowa, xy grupe o wzorze -GH2-/CH^/-, ^ grupe o wzorze 4 oraz n=8i/ oraz l,6-dwumetylo^80-/IN^ben- zylooksykarbonylo-OHnonanokarbonylo-LHserylo- a»m)idometylo/-ergolkia/ R oznacza grupe metylowa, xy grupe o wzorze -CH2-/CH-/-, Ri grupe o wzorze 5 oraz n=8, a takze dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe powyzszych zwiazków.S|posófo wedluig wynalazku wytwarzania nowych zwiazków jo wzorze ogólnym 1, w którym R, xy, Ri i n maja znaczenie podane powyzej, oraz addy¬ cyjnych soli kwasowych powyzszych zwiazków, po- leiga na tym, ize zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któryim R i xy imaja znaczenie podane powyzej a R2 oznacza grupe o wzorze 6, 7 lub 8, poddaje sie acylowaniu^ halolgenkiem kwasu kariboksylowego o 6—)1|2 atomach wegla lulb kwasem karboksylowym o 6—|li2 atomach wegla, a nastepnie otrzymany es¬ ter ewentualnie przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa w reakcji z 'organicznym lub nieorgani¬ cznym kwasem.W korzystnym wykonaniu sposobu wedlug wy¬ nalazku, jako srodek acylujacy stosuje sie halo¬ genki acylu o 6—12 atomach wegla i proces pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, w obe¬ cnosci zasady. Jako zasade mozna stosowac, np. zawierajaca azot zasade organiczna, taka jak dwu- cyfcloheksyloamine, trójetyloamine, N-metylomor- foline lub pirydyne. Jako rozpuszczalnik organicz¬ ny stosuje sie np. ketony, czterowodorofuran, dwu- metyloformamid, dioksan lufo acetonitryl. Acylo- wanie prowadzi sie w temperaturze od —30 ^do ItO°C, korzystnie —20 do 0°C. Najbardziej korzyst¬ nymi srodkami acylujaicyrcii sa chlorki heksano- karfoonylu i kaprylu, natomiast w przypadku sto¬ sowania do acylowania wolnych kwasów najbar¬ dziej korzystnym jest kwas heksanokarbo- ksylowy i kapromowy.W przypadku stosowania do acylowania wolnych kwasów, reakcje prowadzi sie korzystnie w roz¬ puszczalniku organicznym, w szczególnosci w pi¬ rydynie, w obecnosci srodka odszczepiajacego wo¬ de, korzystnie dwucykloheksylokacribodwuimidu.Zgodnie z korzystnym wykonaniem sposobu we¬ dlug wynalazku, do roztworu lnmetylo-dwuwodo- rolizeangillOHnitroai^ininolu w pirydynie wkrapla sie roztwór chlorku heksanokarbonylu w benzenie.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do lodowato zim¬ nej wody i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chloroformowy odparowuje sie i pozostalosc pod¬ daje isle chromatografii. Otrzymana wolna zasade ewentualnie przeksztalca sie w reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym, w addycyjna sól kwasowa. Reakcje prowadzi sie korzystnie w al¬ koholu i stosuje kwas maleinowy, solny, metano- sulifionowy lub winowy. Okreslenie "sól" dotyczy przede wszystkim nietoksycznych dopuszczalnych w farmacji soli. 4 W innym korzystnym wykonaniu sposobu we¬ dlug wynalazku, do roztworu j/3'-aUlilooksy-2'-oksy- propylo/-amidu kwasu lizergowejgo w acetonitrylu dodaje sie roztwór chlorku kaprylu w acetonie oraz roztwór dwuicykloheksylokanbodwuamidu, równiez *¦ acetonie. Wydzielona sól dwucykloheksyloamo- niowa odsacza sie, przesacz odparowuje i pozosta¬ losc miesza z woda, po czym ekstrahuje chlorow- ooweglowodorem. Ekstrakt odparowuje sie i pozo- stalosc ewentualnie przeksztalca w addycyjna sól kwasowa w reakcji z kwasem organicznym lulb nieorganicznym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, xy oznacza grupe o wzorze -CH=/Cn/- Lub -GHf- -VICH- mozna wytwarzac w nastepujacy sposób. Kwas li- zergowy lub jego reaktywna pochodna, korzystnie ester pieciochlorofenylowy, (poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym HgN-CHj-CIKOHJ-CHt- -0-CH2<:H=CH2 lub HjLN<^I(CH2-OH)^(CH2)3^NH- -QiNiH)-iNHHN02, w sposób podany w wegiergkwn opisie patentowym nr 103646. Otrzymany pirodukt N-metyluje sie 'ii/Hub uwodarnda w pozycjach 9 i 10. .W celu otrzymania zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 8, poddaje sie eilimokiawiine z chlorkiem mezylu lub tozylu |0 a nastepnie otrzymany ester kwasu sulfonowego poddaje isie natychmiast reakcji z amoniakiem. Na¬ stepnie podwójne wiazanie zlokalizowane miedzy atomami wegla w pozycjach 8 i 9 uwodarnia sie i otrzymany zwiazek poddaje reakcji z esfcrem pie- |g ciochloroifenylowym N^benzylooksykarbonylo-LHse- iryny.Przedluzone dzialanie przeciwserotoninowe dwu- maleinianu nonanokarboksylanu 1-metylo-dwuwo- dorolizergilo-nitroarigininolu (zwiazek A) badano w 0 sposób podany przez I. L. Bonta'ego w Arch. Int.Pharmacodyn., 1<32, 147/1961). W poszczególnych te¬ stach stosowano grupy skladajace sie z 10 szczu¬ rów. Test przeprowadzano wstrzykujac w mie¬ sien podeszwowy zwierzat 0,1 ml roztworu do iniekcji zawierajacego 5\ag serotoniny i siarcza¬ nu kreatyniny. Dla porównania stasowano dwu- maleinian l-metylo^wiiwodarolizer|gillo-aiitroar- gininolu (zwiazek B), jako najbardziej korzystny zwiazek opisany w wegierskim opisie patento- 0 wym nr 161Ó&0.Wyniki testów przedstawiono w tablicy 1.Tablica 1 Ozas w godzinach 1 3 24 48 72 06 Hamowanie obrzeku podeszwy! w •/* zwiazek A 58 80 76 70 58 37 3 zwiazek B 60 60 60 45 . 098944 6 Jak widac z podanych powyzej danych, jedno¬ razowe podanie domiesniowe dwumaleinianu non- anokarboksylanu l-metylo^wuwodoroMzergilo-ni- tiroarigiininollu hamuje w dluzszym okresie czasu obrzek podeszwy szczurów, wywolywany poda- wainiem iserotominy. Podawanie iniekcyjne mozna 6tosowac w celu zapobiegania atakom migreny, zapewniajac w ten sposób bardziej proste i bez¬ pieczniejsze leczenie pacjentów. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku /mozna stosowac dla lagodzenia bólów glowy o charak¬ terze migreny, wykluczajac w ten sposób z te¬ rapia stosowane dotychczas mieszaniny salicyla¬ nów, amidozofenu i fenacetyny, które wykazuja niepozadane dzialanie uboczne na zoladek, orga¬ na krwiotwórcze i nerki.Podczas dlugiego podawania zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku inie wyste- pulja zadne dzialania uboczne. Podajac przez dluzszy okres czasu nowe zwiazki mozna uniknac dzialan ubocznych powodujacych zwlóknianie te¬ tnicy plucnej, przewodu moczowego oraz zwlók¬ nianie pozaotirzewnowe. iDwumalednian /^-alllilooksy^^onanokarbonylo- oksyprojiylo/^amidu kwasu lizergowego, nowy zwia¬ zek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, wykazuje przy podawaniu pozajelitowym przedlu¬ zone dzialanie przeciwdepresyijne. (Zwiazek powyz¬ szy wykazuje dzialanie anitagonistyczne .w stosun¬ ku do objawów depresyjnych centralnego ukladu nerwowego, wywolywanych podawaniem rezerpi- ny i tetrabenazyny, przy czym dzialanie to jest podobne do dzialania trójcyklkznych srodków przeciwdepresyjffiych ale znacznie silniejsze. Zwia¬ zek powyzszy wzmafea równiez dzialanie amfeta¬ miny. Dwumaleinian ^'j-afllilooksy^Hnonanokarbo- nylootosytpropylo/-amidu kwasu lizergowego rózni sie w pewnym zakresie co do charakteru dziala¬ nia od fcrójcykiicznylch srodków przeciwdepresyg- nych, jako ze wykazuje on pewne dzialanie psy- chostyimulacyjne w stosunku do myiszy i szczu¬ rów. Dzialanie to wystepuje przy podawaniu do¬ ustnym i pozajelitowym w dawce 1—10 mgi/kg.Dzialanie antagonizujace omawianego zwiazku w stosunku do rezerpiny i tetrabenazyny wystepuje wkrótce go podaniu iniekcyjnym i trwa przez dluzszy okres czasu.(Dwumaleinian ^'-allilookisy^^onanokarbonylo- oksyparopylo/-iamidu kwasu Mzergowego mozna sto¬ sowac w leczeniu róznych schorzen .psychicznych, w postaci iniekcji domiesniowych zawierajacych —1200 mg czynnika aktywnego. Omawiany zwia¬ zek mozna z powodzeniem stosowac w leczeniu pacjentów, którzy wymagaja iprzedluzonelgo lecze¬ nia ale zle znosza leki lub nie przyjmuja ich systematycznie. W zaleznosci od wielkosci dawki i stopnia biotransforniacji, pojedyncza dawka po¬ wyzszego zwiazku moze zapewnic przedluzone dzialanie w ciagu 1 do 4 tygodni.Nowe zwiazki mozna formulowac w kompozy¬ cje farmaceutyczne, mieszajac je z obojetnymi dopuszczalnymi w farmacji nosnikami, rozcien¬ czalnikami i/lub srodkami pomocniczymi. Jako nosniki lub rozcienczalniki mozna stosowac oleje roslinne, takie jak olej oliwkowy, olej sezamowy i olej slonecznikowy. Kompozycje do iniekcji, za¬ wierajace nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, mozna pakowac w ampulki o pojemnosci 1 do 2 ml lub fiolki o pojemnosci 6 do 10 ml. Ponizej po- dano przyklad preparatu do iniekcji domiesnio¬ wej.Zawartosc jednej ampulki: Nonanokarboksylan ii-metylo^dwuwodo- rolizergilonitroarginolu 10 mg io Olej sezamowy 1,0 ml alkohol benzylowy " ;1j5 nil Tak przygotowane kompozycje stosuje sie w lecznictwie dla zapewnienia przedluzonego dzia¬ lania. Kompozycje te mozna podawac w ilosci w 1!2,5-Hli00 mg i(0^5^H2yO ml), co 1^4 tygodni.Przyklad I. Dwumaleinian ^'-allilooksy^'- Hnonanokarbonylooksypropylo/^amidu kwasu lizer- gowego.Etap A. ^'-allilooksy-2'^okisylpropylo/^amid kwasu lizergowego. Roztwór 2,31 g hydrazydu kwasu lizergowego w 100. ml ©gin kwasu solnego dodaje sie do 10ml In roztwofu azotynu sodo¬ wego, a nastepnie do mieszaniny wkrada sie ml Im kwasu solnego, podczas mieszania w temperaturze 2—5°C. Calosc miesza sie w ciagu dodatkowych 15 minut w temperaturze 0—6°C, a nastepnie zobojetnia nasyconym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i ekstrahuije trzema por¬ cjami eteru o lacznej objetosci 2 litry. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad bezwodnym we¬ glanem potasowym, saczy i dodaje podczas mie¬ szania, roztwór 1,32 g 3^a(Eilooksy-2-oksypropylo- aminy w 100 ml izopropanolu. Calosc miesza sie w ciagu 4 godzin, w temperaturze pokojowej a nastepnie przemywa woda. Warstwe wodnia eks¬ trahuje sie 2X50 ml chloroformu. Polaczone roz¬ twory organiczne suszy sie nad bezwodnym we¬ glanem potasowym i odparowuje do sucha.Etap B. nwumaleinian /^aMooksy^-non- 40 anokarbonylooksypTopytlo/-amid kwasu lizergowe¬ go.Do roztworu 3,82 g /3'-allilooksy-2'-oksy«propylo/- -amidu kwasu lizerlgowego w postaci wolnej za¬ sady, w .150 ml acetonitrylu, wkradla sie podczas 45 mieszania roztwór 2^1 ml chlorku kaprylu w 10 ml acetonu, w temperaturze —I10°C. Calosc mie¬ sza sie i chlodzi w ciagu jednej godziny. Wy¬ dzielona sól odsacza sie, przesacz odparowuje sie, dodaje sie 100 ml wody i 200 ml chloroformu, a 50 nastepnie pH warstwy wodnej doprowadza sie do wartosci 8 za pomoca 8-^10% roztworu wodnego amoniaku, mieszanine wytrzasa i oddziela faze organiczna. Warstwe wodna ekstrahuje sie pie¬ cioma porcjami po 100 ml chloroformu. Polaczo- 55 ne ekstrakty organiczne suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i przeksztal¬ ca w maieinian. Otrzymuje sie 5,2 g (806A) dwu- mMemianui/^-aililTO 60 pylo/-amidu kwasu lizergowelgo o temperaturze topnienia 160—llta2°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D20 = +18,9°, (c=0,5, 50Vo etanol).Przyklad II. Dwumaleinian nonanokarbo- ksylanu 1-metylo^wuwodoroilizergilo-^iitrpargini- 65 nolu.7 98944 8 4,72 g lnmetyloKiwuwtKiorolizerlgilo-njitroaTigini- nolu (wolna zasada), otrzymanego w sposób poda¬ ny w przykladzie I brytyjislkiego opisu patento¬ wego mir 1345546, rozpuszcza sie podczas mieszania w 150 ml pirydyny. Roztwór ochladza sie do temperatury -^20°C i wkrapla sie roztwór 15 ml chlorku kaprylu w 15 ml acetonu. Calosc miesza sde w temperaturze —20°C w ciajgu 30 minut, wlewa do (500 ml lodowato zimnej wody i do¬ daje 500 ml chloroformu. Mieszanine wytrzasa sie i oddziela faze organiczna. Warstwe wodna eks¬ trahuje sie 6X50 ml chloroformu. Polaczone eks¬ trakty organiczne suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym, saczy i odparowuje przesacz do sucha pod zmmiejszonyim cisnieniem. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na kolumnie wypelnio¬ nej zelem krzemionkowymi o rozmiarach czajstek 0,09—046 mm. Do elucji stosuje sie mieszanine chloroformu, wody i etanolu (90:4:30). Do mie¬ szaniny dodaje sie cykloneksanu i otrzymuje sie1 ,7 g (78%) nonanokarfooksyianu l^metylo-dwu- wodorolizergilo-nitroarigininolu o tem'peraturze to¬ pnienia li22^1124°C i skrecalnosoi wlasciwej [*JD2a=77,0o (C=0,5, pirydyna).Przyklad IH. Chlorowodorek l^-dwumetyllo- -fl^-ZN-benzylooksykartoomylo^Hnonancfearbonylo- -L-seryloamiidometylo/-eTigoliny.Eta p A. 8fl-ammometylo-6-metylo-A8-ergolan.Do ochlodzonej do temperatury 0°C zawiesiny 2^55 g elimokaawiny w 200 ml bezwodnego ace- tonitrylu, wkrapla sie .powoli podczas mieszania roztwór 3,4 g chlorku mezylu w 1)5 ml aceto- nitrylu. Nastepnie wkrapla sie roztwór 5 ml dwucykloheksyfloamdny w 15 ml acetonu. Calosc miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze po¬ kojowej, odsacza wytracona sól dwucykloheksy- loamoniowa i do przesaczu dodaje sie 10 ml bez¬ wodnego cieklego amoniaku. Mieszanine miesza sie w ciagu jednej godziny, odparowuje i dodaje do pozostalosci 100 ml wody i 300 ml mieszaniny izopropanolu i chloroformu warstwy wodnej doprowadza sie do 8 za pomoca kwasu octowego i mieszanine wytrzasa. Warstwe orlgamiczna oddziela sie a wodna ekstrahuje 6X&0 ml mieszaniny izoprotanoilu i chloroformu (li: 4).Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad siar¬ czanem sodowym, saczy i odparowuje przesacz do sucha.Etap B. 8fl-am!inometylo^6-metyloergolina. 2,6g 8p-ammometyilo^nmetylo-A8^ergolanu, otrzymane¬ go w sposób podany w etapie A, rozpuszcza sie w 500 ml bezwodnego etanolu i dodaje 10 g niklu Raney'a. Mieszanine uwodarnia sie w ciagu dwóch godzin, w temperaturze G5°C i pod cisnie¬ niem 65 atmosfer. Katalizator odsacza sde a prze¬ sacz odparowuje.Etap C. ^P-aiminometylc^ljOHdwumetyloergolina.Do roztworu 1,9 g metalicznego sodu w 300 ml cieklego amoniaku wkrapla sie, podczas miesza¬ nia, mieszanine 8 mil bezwodnego etanolu i 10 ml bezwodnego eteru. Roztwór poczatkowo' zabar¬ wiony ciemnoniebiesko, stopniowo odbarwia sie.Dodaje sie wtedy 2,&5 g suchej 8p-aminiometylo-6- -metyiloergoliny, otrzymanej w sposób opisany w etapie B. Calosc miesza sie do calkowitego roz¬ puszczania sie ergoliny, co trwa piec minut i wkrapla sie roztwór 6,6 g jodku metylu w 8 ml bezwodnego eteru, w ciagu 5 minut w tempera- . turze —40°C.Calosc miesza sie w tej temperaturze w ciajgu dodatkowych 30 minut, po czym ostroznie ogrzewa i usuwa amoniak pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml izopropanolu i 400 ml chloroformu, po czym do¬ daje sie 150 ml wody i wartosc pH warstwy wodnej doprowadza do 8 za pomoca kwasu oc¬ towego. Mieszanine wytrzasa sie, oddziela faze organiczna a wodna ekstrahuje sie 3X100 ml mie- M iszaniny izopropanolu i chloroformu (1:4). Pola¬ czone ekstrakty organiczne suszy sie nad siar¬ czanem sodowym, saczy i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej 40 g zelu krzemionkowego w celu usuniecia ewentu- ^ alnych zanieczyszczen. Do elucji stosuje sie mie¬ szanine chlorofiormu, wody i metanolu (30:2i:M).Etap D. l,6-dwumetylo-8(3-y[N^benzylooksykar.- ibonylo-L^seryloamidomety!lo/-ergo'lina.Do roztworu 6fi g estru pieciochlorofenylowe- go N4enzylooksyikairJonylo-L-seryny, otrzymane¬ go w sposób podany w J. Orfg. Chem., 32, 3606 (1067), rozpuszczonego w mieszaninie 200 ml bez¬ wodnego acetonitrylu i 50 ml dwumetyUotformami- du, dodaje sie roztwór 2,7 g 8P-aminometylo-i,6- -dwumetyloergoliny, otrzymanej w sposób podany -w punkcie C, w 25 ml dwumetyloformamidu. Ca¬ losc miesza sie w ciajgu 2 godzin a nastepnie od¬ parowuje. Pozostalosc, chromatografuje sie na 60 g zelu krzemionkowego1, stosujac -do elucji miesza- nine chloroformu, wody i etanolu (30: 0,5: 7,5).Etap E. Chlorowodorek l,6-dwUimetylo-8p-/IN- -benzylooksykaribonylo^nnonanokaribonylo-LHsery- loamidometylo/-ergolkiy.Do. roztworu 4,8 Ig l,6-dwuimetylo-80-/N-(benzylo- 40 oksykarbonylo-L-seryloamido/-ergoliiny, otrzyma¬ nej, w sposób podany w punkcie D, w 48 ml pi¬ rydyny, dodaje sie po ochlodzeniu do temperatu¬ ry 0°C, 2,7 g dwucyklohekisylokarbodwuimidu oraz 3,4 g kwasu kapronowego. Calosc .pozostawia sie 45 w temperaturze pokojowej w ciajgu 16 godzin, od¬ sacza wytracony krystaliczny dwucykloheksylo- mocznik i odparowuje przesacz. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 200 ml wody i dodaje do roztworu 500 ml chloroformu. Po wytrzasnieciu, oddziela sie 50 warstwe organiczna i ekstrahuje ja 6X50 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty organiczne su¬ szy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i przesacz odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnientiefm. 55 Pozostalosc chromatografuje sie na kotannie wypelnionej zelem krzemionkowym o wymiarach czastek 0,0(8^-0,16 mm. Do elucji stosuje sie mie¬ szanine chloroformu, wody i etanolu (00:4: 36).Do frakcji zawierajacych oczyszczony produkt 50 dodaje sie alkoholowy roztwór chlorowodoru a nastepnie eter. Wytraca sie 4y9 (g chlorowodorku 8P-/IN^b«nzylooksykaribonylo-0^nonanokarbonylo-L- Hseryloamido/^erigoliny o temperaturze topnienia 120-h121°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D2O = ^0o 65 j(c = o,5, 50% roztwór wodny etanolu).98944 Przyklad IV. Dwuimaleinian enantanu 1-me- tylipdiwuwodorollizergiMo-nitiw .Powtarza sie postepowanie opisane w przykla¬ dzie IB, stosujac 4,72 g l-metylo-dwuwodorolizer- gilo-nite^rgiiiiiiolai, 1,7 ml chlorku enantylu oraz 2,0 ml dwucytolohefcsyaoamkiy. Oczyszczony pro¬ dukt poddaje sie reakcji z roztworem kwasu ma¬ leinowego w dzopropanolu. Otrzymuje sie 5,25 g (76f/*) dwumafleinianu enantanu l-me*tylo-dwuwo- dorolizeirigalo^nitroarigindnolu o temperaturze top¬ nienia lili5—1,17°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D20 = _42o (c = oa 50^/t etanol).Przyklad V. Chlorowodorek 2'-eriantyilooksy- metylo^4emylooksyfca!rbonyil^ -diwuwodoroldzergoiloamidu.Powtarza sie (postepowanie z przykladu IB, sto¬ sujac 3,6 g N-toenzylooksykaT(bonylófierylo-l-me- tylo-dwuiwodorolizergiioamadu, 1,7 mk£hlolrku en¬ antylu oraz 2,0 ml dwucykUohekeyloamiiy. Oczyisz- czony produkt poddaje sie reakcji V etaoolo- wym roztworem chlorowodoru. Otrzymuje sie 4^1 g (749/§) chlorowodorku 2'-enantylooksyroet34o-N-toen- zyflooksyfcaidbonyaoserylo^ giloamiidu o temperaturze topnienia 121—di23°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D2Q^^31qC (c = 0,5, 50e/o etanol).Przyklad VI. Dwumaleinian /^-allilooksy^- -enantyllooksyipropyao/-amidu kwasu lizergowego.Powtarza sie postepowanie opisane w przykla¬ dzie II, stosujac 3,82 ig ^-aiUlilooksy^-okisypropy- lo/-amddu kwasu lizergowego oraz 10 ml chlorku enantylu. Oczyszczony produkt poddiaje sie reakcji z etanolowym roztworem kwasu maleinowego.Otrzymuje sie 5,i5 g (85f/i) dwumaileinianu /3'-alli- loctey-2/-enantylooksyipropyao/-amidu kwasu lizer¬ gowego o temperaturze topnienia 165—d€7°C i skrecalnosci wlasciwej {a]D20 = -H20° etanol). PL PL