SU625612A3 - Способ получени эрголиновых соединений или их солей - Google Patents

Description

Предлагаетс  способ получени  вых соединений эрголиновой струк обладгиощих ценными фармакологиче ми свойствами, общей формулы Hi W-CR, где R - водород или метильна  группа;I -Х-Угруппа или -СН й выбирают иэ группы формул -C-NH-CH -CH-CHj.-O-CHj CH CHj S b-C-(,, -C-VH-CH-CCMjL ii-WH-C-KOj, о , C i-0-C-( -CHj,- H-C-CH-NH-C-0-Chj -C4-H5 ЙСН,-0-С-(СН,)„-СНз о где П- целое число 4-10, или их солей. Способ основан на известном методе получени  сложных эфиров путем взаимодействи  спиртов с карбоновыми кислотами или их галоидангидридами в присутствии оснований l. Применив этот метод, получают новые эрголиновые соединени , обладакицие фармакологической активностью. Целью изобретени   вл етс  растшрение класса соединений эрголиновой структуры, обладающих биологической активностью. Предлагаемый способ получени  эрголиновьис соединений или их солей заключаетс  в том, что соединение общей формулы где R и -Х-У- имеют указанные зна чени ; R2 выбирают из группы формул -С-НН-СН„-СН-СН„-0-СН--СН СН,. | 2 I 2 О ОН -C-NH-CH-(CH,,)-NH-C-NH-N09 11 1 11 СН -ОН -CH -HH-C-CH-NH-C-0-CH -Cg -Н о Ацилируют Cg-C 2 P6oHOBoH кисло той или галоидангидридом .Cg-С -карбоновой кислоты и ацилирование прово д т в органическом растворителе,пред почтительно в ацетонитриле, ацетоне или пиридине, в присутствии основани предпочтительно дициклогексиламина или пиридина. Процесс ацилировани  ведут с помощью таких ацилирующих агентов как каприлхлорид, капринова или энантова  кислота, предпочтитель но при минус 20 - 0°С. В cлvчae, есл ацилирование провод т с помощью Cg-С 2 Рб°и°вой кислоты, в качеств водоотнимающего средства используют предпочтительно дициклогексилкарбоди имид. Полученный таким образом слож .эфир при необходимости превращаiui в соль путем обработки его органи ческой или неорганической кислотой, такой как малеинова , сол на  или ме та,нсульфонова , в спиртовой среде. полученные целевые соединени  выдел  ют и очищают известными методами. Пример 1. Бималеат (З-алли окси-2-деканоилоксипропил)амида лизергиновой кислоты. А. (з -Аллилокси-2-оксипропил)амид лизергиновой кислоты. 2,81 г гидразида лизергиновой кис лоты, растворенного в 100 мл 0,1 н. сол ной кислоты, добавл ют к 10 мл : н. водного раствора нитрита натри  i; после этого по капл м к перемешива мой смеси при 2-5°С приливают 15 мл 1 а. сол ной кислоты. Смесь перемей-квают в течение еще 15 мин при 05°С . После этого смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната нат ьи  и экстрагируют трем  порци ми (общее количество 2 л) эфира. Эфирны фракции объедин ют, сушат над безвод ным карбонатом кали , фильтруют и раствор 1,32 г 3-аллилокси-2-окси- пропиламина в 100 мл изопропанола до бавл ют к перемешиваемому фильтрату. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и после эт го промывают водой. Водную фазу экст рагируют двум  порци. ми (по 50 мл) хлороформа. Органические растворы объедин ют, сушат над безводным карбонатом кали  и упаривают досуха.

65 ремешивании. Суспензию охлаждают до 24 Б. Бималеат (3-аллилокси-2-деканоилоксипропил )амида лизергиновой кислоты. 3,82 г (З-аллилокси-2-оксипропил ) амида лизергиновой кислоты (свободного основани ) раствор ют в 150 мл ацетонитрила при перемешивании и к перемешиваемой смеси по капл м при минус 10°С добавл ют раствор 2,1 мл каприлхлорида в 10,мл ацетона. Смесь перемешивают и охлаждают в течение дополнительного часа. Отделившуюс  соль отфильтровывают, фильтрат упаривают. К остатку добавл ют 100 мл воды и 200 мл хлороформа. рН водной фазы довод т до 8 с помощью 10%-ного раствора гидроокиси аммони , смесь встр хивают и органическую фазу отдел ют . Водную фазу экстрагируют еще п ть раз (по 100 мл) хлороформом. Органические фазы объедин ют, сушат над безводным сульфатом натри  и упаривают досуха. Сухой остаток раствор ют в этаноле и превращают в его малеат. Полученный таким образом бималеат (3 -аллилокси-2-деканоилоксипропил )амида лизергиновой кислоты имеет т.пл. 160-162°С .Jl°+ 18,9 ( с 0,5, в 50%-ном этаноле); Выход 5,2 г (80%). П р и м е р 2. Деканоат 1-метилдигидролизергилнитроаргининола , 4,72 г 1-метилдигидролизергилнитроаргининола (свободного основани ), приготовленного, как описано в примере 1, раствор ют в 150 мл пиридина при перемешивании. Раствор охлаждают до минус и по капл м добавл ют раствор 15 мл каприлклорида в 15 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при минус 20°С в течение 30 мин, затем выливают в 500 мл лед ной воды и добавл ют 500 мл хлороформа. Смесь встр хивают, органическую фазу отдел ют , а водную фазу экстрагируют шестью порци ми (по 50 мл) хлороформа . Органические фазы объедин ют, сущат над безводным сульфатом натри , фильтруют и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер частиц наполн ющего агента 0,09-0,16 мм). В качестве элюирующего агента используют смесь хлороформа, воды и этанола в соотношении 90:4:30, При добавлении к смеси циклогексана получают 5,7 г (78%) бималеата 1-метилдигидролизергилнитроарги инол-деканоата , т.пл. 122-124°С; ,0 (,5, в пиридине).. Пример 3. Гилоохлорид 1,6-димeтил-8fi- (N-бeнзилoкcикapбoнил-0-деканоил-о (-сериламидометил) эр голир А. 8 р|-аминометил-6-метил-Л - эрголен . 2,55 г элимоклавина суспендируют в 200 мл сухого ацетонитрила при пе5 0°С и медленно по капл м к смеси добавл ют раствор 3,4 мл мезилхлорида в 15 мл ацетонитрила. Впоследствии так же добавл ют раствор 5 мл дицикло гексиламина в 15 мл ацетона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Отделившуюс  дициклогексиламмониевую смесь отфильтровывают и к перемешиваемому фильтрату приливают 10 мл безводного жидкого аммиака. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем упаривают и к остатку добавл ют 100 мл воды и 300 мл смеси изопропанола и хлороформа (1:4). рН водной фазы довод т до 8 с помощью yKcycHoli кислоты и смесь встр хивают Органическую фазу отдел ют, а водную фазу экстрагируют шестью порци ми , (по ) смеси изопропанола и хлороформа (1:4). Органические фазы объедин ют, сушат над сульфатом натри , фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Б. 8 р-аминометил-б-метил-эрголин 2,6 г 8 р| -аминометил-6-метил-Д -эрголена , приготовленного, как описано в примере 3 А, раствор ют в 500 мл сухого этанола и к раствору д бавл ют 10 г никел  Рене . Смесь гид рируют в течение 2 ч при температуре и под давлением 65 атм. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. В. ер -аминометил-1,б-диметилэрголин . Смесь 8 мл сухого этанола и 10 мл сухого эфира добавл ют по капл м на прот жении 20 мин к перемешиваемому раствору 1,9 г металлического натри  в 300 мл жидкого aм лиaкa. После этого первоначально густо-синий раствор постепенно становитс  бесцветным. За тем ввод т 2,53 г сухого 8 /3 -аминометилметилэрголина , приготовленного, как описано в примере ЗВ, смесь пере мешивают до тех пор,- пока не произой дет полное растворение (в течение 5 мин), и затем на прот жении 5 мин к смеси при минус по капл м до бавл ют раствор 6,6 г метилйодида в 8 мл сухого эфира. Смесь перемешивают при той же самой температуре в т чение дополнительных 30 мин, после этого ее осторожно подогревают и аммиак удал ют в вакууме. Остаток раст вор ют в смеси 100 мл изопропанола и 400 мл хлороформа, к раствору добавл ют 150 мл воды и рН водной фазы до вод т до 7 с помощью уксусной кислоты Смесь встр хивают, органическую фазу отдел ют, а водную фазу экстрагируют трем  порци ми (по 100 мл) смеси изо пропанола и хлороформа (1:4). Органи ческие фазы объедин ют сушат над сульфатом натри , фильтруют и упаривают . Остаток хроматографируют с использованием колонки, заполненной 40 г силикагел , дл  того чтобы уда2 лить примеси, которые возможно присутствуют . В качестве элюирующего агента примен ют смесь хлороформа, воды и метанола (30:2:11). Г. 1, б-Диметил-8 |Ь - (N-бензилоксикарбонил- зС-сериламидометил ) эрголин. 6,0 г М-бензилоксикарбонил-о -серилпентахлорфиниловый эфир, приготовленны; известным методом, раствор ют в смеси 200 мл сухого ацетонитрила и 50 мл диметилформамида и добавл ют раствор 2,7 г 8 р)-аминометил-1, б-диметилэрголина , приготовленного, как описано в примере 3 в, в 25 мл диметилформамида . Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии (абсорбент колонка, заполненна  60 г силикагел , элюирующий агент - смесь хлороформа, воды и этанола 30:0,5: : 7,5) .( Д. 1, 6-Диметил-8 i - (Н-бензилоксикарбонил-0-деканоилсериламидометил ) эрголин-гидрохлорид. 4,8 г 1, 6-диметил-8} -(1Ч-бензилоксикарбонил-с (гсериламидометил) эрголина , приготовленного, как оггисано в примере ЗГ, раствор ют в 78 мл пиридина . Раствор охлаждают до и добавл ют 2,7 г дициклогексилкарбодиимида и 3,4 г каприновой кислоты. Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 16 ч. Отделившуюс  кристаллическую пициклогексилмочевину отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток раствор ют в 200 мл воды и к раствору добавл ют 500 мл хлороформа. Смесь встр хивают , органическую фазу отдел ют и экстрагируют шестью порци ми (по 50 мл) хлороформа. Органические фазы объедин ют, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток пропускают через колонку, заполненную силикагелем (размер частиц 0,08 - 0,16 мм). В качестве элюирующего агента используют смесь хлороформа , воды и этанола (90:4:36). Вытекающий поток, содержащий очищенный продукт, обрабатывают спиртовой СОЛЯНОЙ кислотой. Отделение соли усиливаетс  при добавлении к смеси эфира . Получают 4,9 г 1,б-диметил-8 р-(N-бeнзилoкcикapбoнил-0-дeкaнoил-c cepил-aмидoмeтил ) эрголин-гидрохлорида, т.пл. 120-121 С; Lci -29°(,5, в 50%-ном водном этаноле). Пример 4. 1-Метилдигидролизергилнитроаргининол-энантат-бималеат . Соединение получают, как описано в примере 1 Б,при использовании 4,72г 1-метилдигидролизерГИЛнитроаргининола , 1,7 мл энантилхлорида и 2,0 мл дициклогексиламина. Очищенный продукт обрабатывают изопропаноловым раствором малеиновой кислоты. Тазсим способом получают 5,25 г (75%) би