DK143801B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK143801B DK143801B DK235175AA DK235175A DK143801B DK 143801 B DK143801 B DK 143801B DK 235175A A DK235175A A DK 235175AA DK 235175 A DK235175 A DK 235175A DK 143801 B DK143801 B DK 143801B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- dihydrolysergyl
- nitroargininol
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- -1 nitrogen-containing organic base Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- NUDMRDBWLTZHGR-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;hexane Chemical compound ClC(Cl)=O.CCCCCC NUDMRDBWLTZHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 150000001954 decanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(19) DANMARK (^)
® (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 143801 B
Dl REKTORATET FOR PATENT- OO VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 2551/75 (51) lnt.CI.3 C 07 D 457/04 (22) Indleveringsdag 27· maj 1975 (24) Løbedag 27· maj 1975 (41) Aim. tilgængelig 29· nov. 1975 (44) Fremlagt 12. okt. 1981 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 28. maj 1974, GO 1272, HU
(71) Ansøger RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., Budapest X, HU.
(72) Opfinder Erzsebet Mago, HU: Jozsef Borsi, HU: Endre Csanyi, HU: Katalin Pik, HU: Lajos Wolf, HU.
(74) Fuldmægtig piougmann & Vingtoft Patent bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af dihydrolysergsyre*» derivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dihydrolysergsyrederivater, med hvilke forbindelser der kan fremstilles farmaceutiske præparater.
D
" De hidtil ukendte forbindelser har den almene formel 1
D
O
0 t 2 143801 0 C-NH-CH-(CH-),-NH-C-NH-N09
2 3 II
NH
CH.-O-C-(CH„). -CEU
1 _ l || z xl o ( n-ch3 ° /-\ 1 ,Vv/
R
hvor R betegner hydrogen eller methyl, og n er et helt tal fra 4 til 10.
Der kan fremstilles syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I.
Det er kendt, at serotonin (5-hydroxytryptamin) spiller en vigtig patofysiologisk rolle i forskellige sygdomme, f.eks. i det carcinoide syndrom og i allergisk-anafylaktiske reaktioner knyttet til inflammation. Endvidere anses denne forbindelse for at være det migrænefremkaldende stof.
I britisk patentskrift nr. 1.345.546 beskrives dihydrolyserg-syrederivater, som har meget specifik anti-serotoninvirkning. Af disse forbindelser viste 1-methyl-dihydrolysergyl-nitroargininol--bimaleat sig at have en meget kraftig 5-hydroxytryptamin-receptor--antagoniserende virkning, både in vivo og in vitro.
Hidtil har intet præparat, som kunne sikre en forlænget antiserotonin-virkning, været indiceret til terapeutisk virkning. Sådanne forbindelser ville imidlertid være af stor betydning, da de hidtil anvendte, kortvarigt virkende antiserotonin-midler ikke fremkalder et stabilt blodniveau, og da hovedparten af patienter imellem akutte migræneanfald forsømmer at indtage præparater regelmæssigt.
Det er også kendt, at præparater, som er egnede til behandling af forskellige depressionsformer er af meget stor betydning ved behandlingen af patienter med psykiske sygdomme. Af de kendte forbindelser 143801 3 har primært de tricycliske antidepressive midler vist sig at være anvendelige til behandling af svære former for depression. Det er imidlertid et stort problem, at der hidtil ikke har været kendt et antidepressivt middel med forlænget virkning, hvilket middel kunne skabe et stabilt blodniveau som følge af forsinket biotransformation og således være egnet til behandling af kroniske sygdomme.
De ovenfor anførte bemærkninger gælder også for neuroleptika med forlænget virkning.
Med den foreliggende opfindelse stilles hidtil ukendte forbindelser med ergolinskelet til rådighed, hvilke forbindelser kan anvendes i terapien som antiserotoninmidler, antidepressive midler eller neu-roleptiske midler med forlænget virkning.
Opfindelsen er baseret på den erkendelse, at carboxylsyreestere med
6-12 carbonatomer af forbindelser med den almene formel II
0
II
C-NH-CH-(CH2)3-NH-C-NH-N02 ch2-oh NH
o™·> aZ) 11
1 I
R
hvor R har den ovenfor anførte betydning, primært de respektive caprinsyreestere, kan anvendes fordelagtigt i behandlingen af forskellige vaskulære eller psykiske sygdomme som forbindelser med forlænget virkning.
Af de omhandlede forbindelser foretrækkes 1-methyl-dihydrolysergyl-nitroarginol-decanoat (R = CH^, og n = 8) samt de farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf på grund af den særlig gode virkning.
143801 4
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den ovenfor anførte formel II, hvor R har den ovenfor anførte betydning, acyleres med en carboxylsyre med 6-12 carbon- atomer eller et carboxylsyrehalogenid med 6-12 carbonatomer, og den således vundne ester, om ønsket, omdannes til syreadditionssaltet med en organisk syre eller en mineralsyre.
Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes et acylhalogenid med 6-12 carbonatomer som acyleringsmiddel, og acyleringen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base. Som base kan der f.eks. anvendes en nitrogenholdig organisk base såsom dicyclo-hexylamin, triethylamin, N-methylmorpholin eller pyridin, og som organisk opløsningsmiddel kan der f.eks. anvendes en keton, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dioxan, pyridin eller ace-tonitril. Acyleringen udføres ved en temperatur mellem -30 og +10°C, fortrinsvis ved en temperatur mellem -20 og 0°C. Af acylhalodeniderne er hexancarbonylchlorid og caprylchlorid særligt foretrukne acy-leringsmidler, og af de frie carboxylsyrer foretrækkes især hexa-decarboxylsyre og caprinsyre.
Når der som acyleringsmiddel anvendes en fri carboxylsyre, udføres acyleringen fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, især i pyridin, i nærværelse af et vandfjernende middel, fortrinsvis dicyclo-hexylcarbodiimid.
På grund af den særlig gode virkning, som udvises af denne forbindelse, går en foretrukken variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen ud på, at der fremstilles 1-methyl-dihydrolysergyl-ni-troargininol-decanoat eller et syreadditionssalt deraf.
Ved en særlig foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden opløses 1-methyl-dihydrolysergyl-nitroargininol i pyridin, og en benzenopløsning af hexancarbonylchlorid sættes dråbevis til pyridinopløs-ningen. Reaktionsblandingen hældes ud på isvand, blandingen ekstra-heres med chloroform, chloroformekstrakten inddampes, og remanensen underkastes chromatografi. Om ønsket kan den således vundne frie base omdannes til syreadditionssaltet deraf ved behandling med en or 5 143801 ganisk syre eller en mineralsyre. Saltdannelsen udføres fortrinsvis med maleinsyre, saltsyre, methansulfonsyre eller vinsyre i alkoholisk medium. Udtrykket "salt" betegner i nærværende beskrivelse primært farmaceutisk acceptable, ikke-toxiske salte.
Udgangsmaterialerne med den almene formel II kan fremstilles på følgende måde:
Lysergsyre eller et reaktivt derivat deraf, fortrinsvis den tilsvarende pentachlorphenylester, omsættes med en amin med formlen X
h2n-ch-(ch2)3-nh-c-nh-no2 X
CH2-OH nh som beskrevet i ungarsk patentskrift nr. 163.546, og det vundne produkt underkastes eventuelt N-methylering og hydrogeneres i stillingerne 9 og 10.
Den forlængede antiserotonin-virkning af 1-methyl-dihydrolysergyl--nitroargininol-decanoat-bimaleat (forbindelse A) undersøges efter den af Bonta, I.L. (Arch. Int. Pharmacodyn. 132, 147 (1961)) beskrevne metode. Grupper hver bestående af 10 rotter anvendes til hvert forsøg. 0,1 ml af en indicerbar væske indeholdende 57ug serotonin--creatininsulfat injiceres i dyrenes plantarregion, hvorefter dyrene behandles intramuskulært med 0,5 mg/kg aktivstof, blandet med solsikkeolie. Som referencestof anvendes 1-methyl-dihydrolysergyl--nitroargininol-bimaleat (forbindelse B), den af de i ungarsk patentskrift nr. 161.090 beskrevne forbindelser særligt foretrukne. Resultaterne af de udførte forsøg er sammenfattet i nedenstående tabel I.
6 143801
Tabel I
Tid (timer) Inhibering af plantarødem, %
Forbindelse A Forbindelse B
1 58 69 3 80 60 5 76 60 24 70 45 48 58 25 72 37 5 96 3 0
Som det fremgår af de i tabellen angivne data, inhiberer en enkelt intramuskulær injektion af 1-methyl-dihydrolysergyl-nitroargininol--decanoat-bimaleat plantarødemet hos rotter fremkaldt af serotonin over en forlænget periode. Depotinjektionen med antiseroto-ninvirkning kan anvendes til forebyggelse af migræneanfald og gør behandlingen af patienterne lettere og sikrere. Ved anvendelse af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede, hidtil ukendte forbindelser kan præparater indeholdende salicylater, amidazophenum og phenacetin, som hidtil er anvendt til at lindre migrænehovedpinen, og som vides at fremkalde uønskede bivirkninger på maven, de hæmatopoietiske organer og nyrerne, udelukkes fra terapien.
Der optræder ingen bivirkninger ved forlænget administration af forbindelserne ifølge opfindelsen. Ved den forlængede administration af de hidtil ukendte forbindelser kan de virkninger, som forårsager cardiopulmonær aortafibrose, ureteral fibrose og retroperitoneal fibrose, undgås.
7 143801
De omhandlede forbindelser kan omdannes til farmaceutiske præparater ved at blive blandet med inerte, farmaceutisk tolerable bærestoffer, fortyndingsstoffer og/eller hjælpestoffer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
1-Methyl-d.ihydrolysergyl-nitroargininol-decanoat.
4,72 g 1-methyl-dihydrolysergyl-nitroargininol (fri base), fremstillet som beskrevet i eksempel 1 i britisk patentskrift nr. 1.345.546, opløses i 150 ml pyridin under omrøring. Opløsningen afkøles til -20°C, og en opløsning af 15 ml caprylchlorid i 15 ml acetone tilsættes dråbevis. Reaktionsblandingen omrøres ved -20°C i 30 minutter, hvorefter den hældes ud i 500 ml isvand, og der tilsættes 500 ml chloroform. Blandingen rystes, den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med 6 x 50 ml chloroform.
De organiske faser sammenhældes, tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen underkastes chromatografi på en silicagelsøjle (fyldmidlets partikelstørrelse: 0,09 - 0,16 mm). Som elueringsmiddel anvendes en 90:4:30--blanding af chloroform, vand og ethanol. Ved tilsætning af cyclohe-xan til blandingen fås 5,7 g (78% af det teoretiske) 1-methyl-dihy-drolysergyl-nitroargininol-decanoatj smeltepunkt 122 - 124°C; [α]^ = -77,0° (c = 0,5 i pyridin).
Bimaleatsaltet kan fremstilles ved hjælp af en alkoholisk opløsning af maleinsyre; adskillelsen kan fremskyndes ved tilsætning af ether. Smeltepunkt 110 - 112°C; [a]^° = 40,8° (c = 0,5 i 50%'s ethanol).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydrolysergsyrede-rivater med den almene formel I 0 , H C-NH-CH-(CEL)_-NH-C-NH-NO-2 3
|| 2 NH CH,-0-C-(CH„). -CH„ i_. z || z n j <5n-CH3 0 A_/ 1 nf l R hvor R betegner hydrogen eller methyl, og n er et helt tal fra 4 til 10, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en alkohol med den almene formel II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001272 | 1974-05-28 | ||
| HUGO1272A HU169073B (da) | 1974-05-28 | 1974-05-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK235175A DK235175A (da) | 1975-11-29 |
| DK143801B true DK143801B (da) | 1981-10-12 |
| DK143801C DK143801C (da) | 1982-03-22 |
Family
ID=10996767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK235175A DK143801C (da) | 1974-05-28 | 1975-05-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4005089A (da) |
| JP (1) | JPS5218718B2 (da) |
| AT (1) | AT346501B (da) |
| BE (1) | BE829518A (da) |
| BG (1) | BG27374A3 (da) |
| CA (1) | CA1051878A (da) |
| CS (1) | CS194227B2 (da) |
| DD (1) | DD121639A5 (da) |
| DE (1) | DE2523743A1 (da) |
| DK (1) | DK143801C (da) |
| ES (1) | ES437994A1 (da) |
| FI (1) | FI61897C (da) |
| FR (1) | FR2272671B1 (da) |
| GB (1) | GB1474337A (da) |
| HU (1) | HU169073B (da) |
| IL (1) | IL47361A (da) |
| NL (1) | NL7506276A (da) |
| PL (1) | PL98944B1 (da) |
| SE (1) | SE419548B (da) |
| SU (1) | SU625612A3 (da) |
| YU (1) | YU135575A (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4064249A (en) * | 1974-05-28 | 1977-12-20 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compounds with ergoline skeleton |
| HU172649B (hu) * | 1975-04-24 | 1978-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov |
| HU172479B (hu) * | 1976-03-09 | 1978-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh soedinenij s ehrgolenovymi i |
| JPS577172Y2 (da) * | 1977-03-17 | 1982-02-10 | ||
| JPS582957U (ja) * | 1981-06-30 | 1983-01-10 | 松下電子工業株式会社 | 高圧ナトリウムランプ |
| IT1171432B (it) * | 1981-08-03 | 1987-06-10 | Fidia Farmaceutici | Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci |
| US4675322A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
| DD238051A1 (de) * | 1985-06-10 | 1986-08-06 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung neuer lysergsaeureamide |
| US8710092B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-04-29 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indolo 4,3 FG quinolines useful for treating migraine |
| JP2014517076A (ja) | 2011-06-23 | 2014-07-17 | マップ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 新規のフルオロエルゴリン類似体 |
| SG10201509139QA (en) | 2011-12-19 | 2015-12-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel iso-ergoline derivatives |
| SG10201506202RA (en) | 2011-12-21 | 2015-09-29 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel neuromodulatory compounds |
| US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
| WO2016118541A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline compounds and uses thereof |
| MX2019014272A (es) | 2017-06-01 | 2020-12-11 | Xoc Pharmaceuticals Inc | Compuestos policiclicos y usos de los mismos. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533699A (en) * | 1950-12-12 | Amines containing the king system | ||
| US2673850A (en) * | 1951-07-28 | 1954-03-30 | Sandoz Ag | Piperazides of the lysergic acid series |
| US2946796A (en) * | 1958-10-15 | 1960-07-26 | Grace W R & Co | Salts of ergot alkaloids |
| CH475252A (de) * | 1966-02-08 | 1969-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäure-Derivate |
| US3901893A (en) * | 1970-05-18 | 1975-08-26 | Richter Gedeon Vegyeszet | New dihydro-lysergic acid derivative |
| SE396753B (sv) * | 1970-05-18 | 1977-10-03 | Richter Gedeon Vegyeszet | Analogiforfarande for framstellning av en forening tillhorande dihydrolysergsyraserien |
| IL41409A (en) * | 1972-02-04 | 1977-04-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Lysergic acid amides and process for their preparation |
-
1974
- 1974-05-28 HU HUGO1272A patent/HU169073B/hu unknown
-
1975
- 1975-05-21 AT AT386375A patent/AT346501B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 US US05/579,979 patent/US4005089A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-05-23 GB GB2283775A patent/GB1474337A/en not_active Expired
- 1975-05-25 YU YU01355/75A patent/YU135575A/xx unknown
- 1975-05-26 DD DD186250A patent/DD121639A5/xx unknown
- 1975-05-26 IL IL47361A patent/IL47361A/xx unknown
- 1975-05-26 SE SE7505974A patent/SE419548B/xx unknown
- 1975-05-26 BG BG030088A patent/BG27374A3/xx unknown
- 1975-05-27 FR FR7516377A patent/FR2272671B1/fr not_active Expired
- 1975-05-27 CA CA227,849A patent/CA1051878A/en not_active Expired
- 1975-05-27 DK DK235175A patent/DK143801C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-05-27 PL PL1975180710A patent/PL98944B1/pl unknown
- 1975-05-27 SU SU752144199A patent/SU625612A3/ru active
- 1975-05-27 FI FI751537A patent/FI61897C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-27 BE BE156729A patent/BE829518A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-28 DE DE19752523743 patent/DE2523743A1/de not_active Withdrawn
- 1975-05-28 CS CS753741A patent/CS194227B2/cs unknown
- 1975-05-28 NL NL7506276A patent/NL7506276A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-05-28 JP JP50063984A patent/JPS5218718B2/ja not_active Expired
- 1975-05-28 ES ES437994A patent/ES437994A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU169073B (da) | 1976-09-28 |
| FR2272671B1 (da) | 1978-10-06 |
| FI61897C (fi) | 1982-10-11 |
| NL7506276A (nl) | 1975-12-02 |
| DK235175A (da) | 1975-11-29 |
| JPS5218718B2 (da) | 1977-05-24 |
| BG27374A3 (bg) | 1979-10-12 |
| YU135575A (en) | 1982-06-30 |
| SE7505974L (sv) | 1975-12-01 |
| IL47361A (en) | 1979-11-30 |
| FI751537A7 (da) | 1975-11-29 |
| SU625612A3 (ru) | 1978-09-25 |
| CS194227B2 (en) | 1979-11-30 |
| FR2272671A1 (da) | 1975-12-26 |
| GB1474337A (en) | 1977-05-25 |
| CA1051878A (en) | 1979-04-03 |
| DK143801C (da) | 1982-03-22 |
| SE419548B (sv) | 1981-08-10 |
| PL98944B1 (pl) | 1978-05-31 |
| JPS516998A (da) | 1976-01-20 |
| DD121639A5 (da) | 1976-08-12 |
| AT346501B (de) | 1978-11-10 |
| BE829518A (fr) | 1975-09-15 |
| DE2523743A1 (de) | 1975-12-18 |
| US4005089A (en) | 1977-01-25 |
| FI61897B (fi) | 1982-06-30 |
| ATA386375A (de) | 1978-03-15 |
| IL47361A0 (en) | 1975-07-28 |
| ES437994A1 (es) | 1977-01-16 |
| AU8142575A (en) | 1976-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK143801B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater | |
| CA2725791C (fr) | Derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation | |
| RU2001904C1 (ru) | Способ получени хиноновых производных | |
| KR102705165B1 (ko) | Mtorc 조절제 및 이의 용도 | |
| JP7019000B2 (ja) | ２環性複素環化合物 | |
| KR102805250B1 (ko) | Mtorc1 조절제 및 이의 용도 | |
| JP5731397B2 (ja) | ３，５−セコ−４−ノル−コレスタンの新規オキシム誘導体、それを含む医薬組成物、及びその調製方法 | |
| EP2054419A2 (fr) | Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament | |
| KR100557268B1 (ko) | 파킨슨씨병 치료제 | |
| FR2925495A1 (fr) | Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse | |
| JP2020531582A (ja) | 長時間作用型ラサギリンプロドラッグ、その製造方法および用途 | |
| JP2023111289A (ja) | ビタミンｄ活性を有するリトコール酸誘導体 | |
| HK40096020B (zh) | Mtorc1调节剂及其用途 | |
| HK40096020A (zh) | Mtorc1调节剂及其用途 | |
| HU205100B (en) | Process for producing oxygen-cotaining six-member-hetrocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| IT8422036A1 (it) | Derivati dell'1,3-diossano, procedimento per la loro preparazione composizioni farmaceutiche | |
| CS200484B2 (cs) | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |