KR100557268B1 - 파킨슨씨병 치료제 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물은 파킨슨씨병 치료용 조성물로서 유용하다는 것이 발견되었다:
[화학식 1]
[식 중, A 는 티아졸릴 등이며, X 는 단일 결합 등이며, m 은 0 내지 4 의 정수이며, Y 는 임의치환된 알킬 등이며, Z 는 하기 화학식 2 로 표시되는 치환기이다:
[화학식 2]
(식 중, R3 는 수소 원자 등이며, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자 등이며, W 는 -(CH2)n- (n 는 0,1,2 또는 3 이다) 등이다)].
Description
본 발명은 갑상선자극 호르몬 방출 호르몬 (thyrotropin releasing hormone; 이후 "TRH" 로 약기한다) 또는 그의 유도체를 함유하는 파킨슨씨병 (Parkinson's disease) 의 치료 또는 예방을 위한 경구투여 가능한 조성물, 특히 L-DOPA 와 병용되어 상승 효과를 나타내는 파킨슨씨병의 치료용 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
파킨슨씨병은 추체외로기능의 이상을 주요 징후로 하는 기저핵 변성 질병이며, 흑질 선조체 도파민 신경의 변성에 의해 기저 핵의 도파민이 결핍된다. 도파민 보충 요법은 명백한 치료 가능성 때문에, L-DOPA (레보도파, 도파민 전구체) 및 도파민성제의 병용이 파킨슨씨병 치료의 주된 전략이다. 발매되거나 또는 개발 중인 파킨슨씨병 치료 약물은 L-DOPA, 도파민 아고니스트, 도파민 유리 촉진제 (아만타딘), 항콜린성 약물, L-DOPA 대사 저해제 (MAO-B, COMT 저해제) 및 노르네프린 전구체를 포함한다. 상기 약물을 사용하기 위한 우선 순서는 하기와 같다: (아만타딘 및 항콜린성 약물), 도파민 아고니스트 및 (L-DOPA, 또는 L-DOPA + MAO-B, COMT 저해제). L-DOPA 가 가장 많이 쓰이는 약물이나, 그의 장기간 적용은 약효의 손실, 예컨대 "무기력" 및 "온-오프(on-off)" 및 이상운동증의 발병을 유도한다. 따라서, L-DOPA 의 투여량은 다른 약물의 투여와 병행하여 가능한 한 적게 해야 한다. 또한, L-DOPA 가 경구용제이므로, 환자의 "QOL" 를 고려하면 공동 투여 약물은 동일한 유형일 것이 요망된다.
TRH (갑상선자극 호르몬 방출 호르몬) 으로 공지된 L-피로글루타밀-L-히스티딜-L-프롤린아미드 (p-Glu-His-Pro-NH2) 는 시상하부에서 발견된 호르몬이며, 3 개의 아미노산 잔기로 구성된다. 본 호르몬은 TRH 수용체를 통해 작용하는 것으로 제안되었다. TRH 는 TSH (갑상선자극 호르몬) 및 프롤락틴의 분비를 촉진할 뿐 아니라, 뇌신경 활성화 (운동 기능 등의 자극), 교감 신경 작용 (혈압 상승, 호흡 촉진 등), 척수 작용 (척수 운동신경의 자극 등), 중추 신경계 작용 (항울 작용 등) 및 말초신경 작용 (위산 분비 억제, 글루카곤 분비 촉진 등) 을 갖는 것으로 공지되었다. 상기 각종 작용을 가져서, TRH 는 임상 응용을 위해 연구되어 왔으며, 뇌기능 장애에 동반되는 운동 장애 및 인지 장애의 개선을 위한 척수소뇌 변성병 치료제로서 정맥 주사로서 사용된다 (Sofue, Kanazawa, Ogawa, "Neuropeptide" '91, Medicalreview).
중추 신경계용 작용을 증강시키는 TRH 유도체의 구조는, 일반적으로 3 개의 아미노산 잔기, 및 TRH 또는 이들의 유도체로 구성되었다. 대부분의 유도체가 약 370 내지 430 의 분자량을 가진다. 예를 들어, 이들은 하기 문헌에 기재되어 있다: J. Med. Chem, 33, 2130-2137 (1990) 및 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 86/33197 (예를 들어, 탈티렐린; TA-0910); Biomedical Research 14 (5) 317-328 (1993) 및 ZA7505956 (몬티렐린; CG3703); Arzneim.-Forsch/Drug Res., 39, 297-303 (1989) 및 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 81/8354 (포사티렐린; RGH2202); Eur. J. Pharmacol. 276, 177-182 (1995) 및 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 91/236397 (예를 들어, JTP-2942); 일본 특허 공보 (Kokoku) No. 90/36574 (예를 들어, 1-메틸-L-4,5-디히드로오로틸-L-히스티딜-L-프롤린아미드); 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 77/116465 (예를 들어, 2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-L-5-퓨란카르보닐-L-히스티딜-L-프롤린아미드); 일본 특허 공보 (Kokoku) No. 91/236397 (예를 들어, (1S,2R)-2-메틸-4-옥소시클로펜틸카르보닐-L-히스티딜-L-프롤린아미드); 일본 특허 공보 (Kokoku) No. 84/36612 (예를 들어, 오로틸-L-히스티딜-L-프롤린아미드); Eur. J. Pharmacol., 271, 357 (1994) (예를 들어, TRH-SR); 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 77/3080; Eur. J. Pharmacol. 277, 63-69 (1995) 및 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 85/27982 (예를 들어, 아제티렐린; YM14673); 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 85/23326 (예를 들어, DN1417); 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 87/234029; 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 81/8354; WO96/11209; WO98/08867, 등. 본 발명의 실시예에 예시된 화합물은 WO 98/08867 에 기재되어 있다.
문헌 "Journal of the Neurological Science 159 (1998) 135-139" 에는, TRH-SH (TRH 의 서방형 미소구체, Takeda Chemical Industries, Ltd.) 의 복강 내 주사가, 일본 뇌염 바이러스 (Japanese encephalitis virus) (JEV) 유도 뇌염 후 파킨슨씨병 마우스에서 비처리 군에 비해 선조 도파민 농도를 증가시킨다고 기재되 어 있다. 그러나, 그 논문에는 뇌염 후 파킨슨씨병의 메카니즘이 파킨슨씨병과는 다르다고 기재되어 있다. 또한 L-DOPA 활성의 증가 또는 병용에서의 상승 작용에 대한 언급없이, TRH-SH 가 L-DOPA 의 지지 약물로서 사용될 수 있다는 것이 기재되어 있다. 더욱이, TRH-SH 는 본질적으로 주사용 약물이며, 경구 투여의 가능성은 그곳에는 언급되어 있지 않았다.
본 발명은 파킨슨씨병의 치료 또는 예방을 위한 경구투여 가능한 조성물을 제공한다.
본 발명의 발명자들은 모노아민성 독소인 6-OHDA 와 함께 또는 MPTP 와 함께 뇌실내에 투여한 마우스의 자발운동량, 또는 모노아민 결핍 약물인 레세르핀으로 미리처리한 마우스의 강직 반응을 시험하여, TRH 또는 TRH 유도체가 파킨슨씨병의 치료 또는 예방을 위해 경구투여될 수 있으며, L-DOPA 와 병용시, 현저한 효과를 나타낸다는 것을 발견했다.
본 발명의 발명자들은 본 발명을 하기와 같이 완성했다.
본 발명은 I) 활성 성분으로서 TRH 또는 TRH 유도체를 함유하는 파킨슨씨병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 II) 내지 XXVIII) 에 관한 것이다.
II) 활성 성분으로서 TRH 또는 TRH 유도체를 함유하는, L-DOPA 활성을 증강시키는 약제학적 조성물.
III) 파킨슨씨병의 예방 또는 치료를 위한, II) 에 기재된 바와 같이 L-DOPA 활성을 증강시키는 약제학적 조성물.
IV) 상기 I) 내지 III) 중 어느 한 항목에 있어서, TRH 또는 TRH 유도체가 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 약제학적 조성물:
[식 중, A0 는 티아졸릴, 이미다졸릴, 또는 알킬이며, X 는 결합이거나, 산소 원자, 또는 황 원자이며, m 은 0 내지 4 의 정수이며, Y 는 임의치환된 알킬, 임의치환된 카르복시, 시아노, 또는 하기 화학식으로 표시되는 치환기이며:
(식 중, R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자, 또는 임의치환된 알킬이거나, 또는 R1 및 R2 가 인접한 질소와 함께 취해져, 산소, 질소, 또는 황을 포함할 수 있으며, 치환될 수 있는 비방향족 복소환을 형성할 수 있다), Z0 는 하기 화학식으로 표 시되는 치환기이거나:
(식 중, R3 는 수소 원자, 임의치환된 알킬, 임의치환된 카르복시, 또는 임의치환된 아실이며, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의치환된 알킬이며, W 은 -(CH2)n- (여기서, n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다), 산소 원자, 황 원자, 또는 임의치환된 이미노이다), 또는 하기 화학식으로 표시되는 치환기이거나:
(식 중, R6 는 수소 원자 또는 저급 알킬이며, 파선 (...) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다), 또는 하기 화학식으로 표시되는 치환기이거나:
(식 중, R7 는 수소 원자 또는 저급 알킬이다), 또는 하기 화학식으로 표시 되는 치환기이거나:
또는 하기 화학식으로 표시되는 치환기이며:
(식 중, R8 는 수소 원자 또는 저급 알킬이다),
단, 티아졸릴 고리 중의 질소 원자는 임의치환된 알킬 또는 알케닐로 형성된 4 차 질소 원자일 수 있다].
V) I) 내지 III) 중 어느 한 항목에 있어서, TRH 또는 TRH 유도체가 화학식 II 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 약제학적 조성물:
[식 중, X, Y, Z0, m 는 상기와 같이 정의되며, A 는 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴이나,
단, 티아졸릴 고리 중의 질소 원자는 임의치환된 알킬 또는 알케닐로 형성된 4 차 질소 원자일 수 있다].
VI) I) 내지 III) 중 어느 한 항목에 있어서, TRH 또는 TRH 유도체가 화학식 III 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 약제학적 조성물:
[식 중, A, X, Y, m 는 상기와 같이 정의되며, Z 는 하기 화학식으로 표시되는 치환기이거나:
(식 중, R3 는 수소 원자, 임의치환된 알킬, 임의치환된 카르복시, 또는 임의치환된 아실이며, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의치환된 알킬이며, W 는 -(CH2)n- (여기서, n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다), 산소 원자, 황 원자, 또는 임의치환된 이미노이다), 또는 하기 화학식으로 표시되는 치환기이며:
단, 티아졸릴 고리 중의 질소 원자는 임의치환된 알킬 또는 알케닐로 형성된 4 차 질소 원자일 수 있다].
VII) I) 내지 III) 중 어느 한 항목에 있어서, TRH 또는 TRH 유도체가 화학식 IV 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 약제학적 조성물:
[식 중, X, Y, Z, m 는 상기와 같이 정의되며,
단, 티아졸릴 고리 중의 질소 원자는 임의치환된 알킬 또는 알케닐로 형성된 4 차 질소 원자일 수 있다].
VIII) I) 내지 III) 중 어느 한 항목에 있어서, TRH 또는 TRH 유도체가 화학식 V 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 약제학적 조성물:
[식 중, X, Y, Z, m 는 상기와 같이 정의되며,
단, 티아졸릴 고리 중의 질소 원자는 임의치환된 알킬 또는 알케닐로 형성된 4 차 질소 원자일 수 있다].
IX) I) 내지 III) 중 어느 한 항목에 있어서, TRH 또는 TRH 유도체가 화학식 VI 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 약제학적 조성물:
[식 중, W, X, Y, m, R3, R4, R5 는 상기와 같이 정의된다].
X) I) 내지 III) 중 어느 한 항목에 있어서, TRH 또는 TRH 유도체가 화학식 VII 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 약제학적 조성물:
[식 중, Y 는 상기와 같이 정의된다].
XI) I) 내지 III) 중 어느 한 항목에 있어서, TRH 또는 TRH 유도체가 화학식 VIII 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 약제학적 조성물:
[식 중, Y 는 상기와 같이 정의된다].
XII) I) 내지 III) 중 어느 한 항목에 있어서, TRH 또는 TRH 유도체가 화학식 IX 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물인 약제학적 조성물:
XIII) 항목 IV) 내지 IX) 중 어느 한 항목에 있어서, 활성 성분으로서, m 이 1 또는 2 이나, 단, m 이 1 인 경우 X 는 결합이 아닌 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물.
XIV) 항목 IV) 내지 IX) 중 어느 한 항목에 있어서, 활성 성분으로서, X 이 황 원자이며, m 이 1 이며, Y 가 임의치환된 알킬, 임의치환된 카르복시, 또는 임의치환된 카르바모일인 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물.
XV) 항목 IV) 내지 IX) 중 어느 한 항목에 있어서, 활성 성분으로서, X 이 결합이며, m 이 2 또는 3 이며, Y 이 임의치환된 알킬, 임의치환된 카르복시, 또는 임의치환된 카르바모일인 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물.
XVI) 항목 I) 내지 XV) 중 어느 한 항목에 있어서, 경구용제인 약제학적 조성물.
XVII) 항목 I) 내지 XVI) 중 어느 한 항목에 있어서, L-DOPA 와의 병용으로 상승 효과를 나타내는 약제학적 조성물.
XVIII) 항목 XVII) 에 있어서, 비유효량의 L-DOPA 와의 병용으로 상승 효과를 나타내는 약제학적 조성물.
XIX) 약제학적 유효량인 항목 I) 내지 XV) 중 어느 한 항목에 기재된 TRH 또는 TRH 유도체를 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨씨병의 병리적 영향을 완화시키기 위한, 인간을 포함한 포유류의 치료 방법.
XX) 약제학적 유효량인 항목 I) 내지 XV) 중 어느 한 항목에 기재된 TRH 또는 TRH 유도체를 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, L-DOPA 활성의 증강 방법.
XXI) 파킨슨씨병 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 항목 I) 내지 XV) 중 어느 한 항목의 TRH 또는 TRH 유도체의 용도.
XXII) L-DOPA 활성 증강용 약제학적 조성물의 제조를 위한 항목 I) 내지 XV) 중 어느 한 항목의 TRH 또는 TRH 유도체의 용도.
XXIII) 활성 성분으로서 TRH 또는 TRH 유도체를 함유하는, 자발운동량의 증가를 위한 약제학적 조성물.
XXIV) 활성 성분으로서 TRH 또는 TRH 유도체를 함유하는, 운동장애 개선을 위한 약제학적 조성물.
XXV) 약제학적 유효량인 항목 I) 내지 XV) 중 어느 한 항목에 기재된 TRH 또는 TRH 유도체를 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 자발운동량을 증가시키는 방법.
XXVI) 약제학적 유효량인 항목 I) 내지 XV) 중 어느 한 항목에 기재된 TRH 또는 TRH 유도체를 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 운동장애 개선 방법.
XXVII) 자발운동량을 증가시키기 위한, I) 내지 XV) 중 어느 한 항목에 기재된 TRH 또는 TRH 유도체의 용도.
XXVIII) 운동장애의 개선을 위한, I) 내지 XV) 중 어느 한 항목에 기재된 TRH 또는 TRH 유도체의 용도.
본 명세서에서, 용어 "TRH" 는 갑상선자극 호르몬 방출 호르몬으로 공지된 L-피로글루타밀-L-히스티딜-L-프롤린아미드 (p-Glu-His-Pro-NH2) 를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "TRH 유도체" 는 TRH 와 같은 3 개의 아미노산 잔기로 구성된, 약 370 내지 430 의 분자량을 가진 TRH 호르몬의 작용을 가진 유도체 화합물을 포함한다. 예를 들어, 상기 화합물들은 문헌 [J. Med. Chem., 33, 2130-2137 (1990)] 및 [일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 86/33197 (예를 들어, 탈티렐린; TA-0910); Biomedical Research 14 (5) 317-328 (1993) 및 ZA7505956 (몬티렐린; CG3703); Arzneim.-Forsch/Drug Res., 39, 297-303 (1989) 및 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 81/8354 (포사티렐린; RGH2202); Eur. J. Pharmacol. 276, 177-182 (1995) 및 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 91/236397 (예를 들어, JTP-2942); 일본 특허 공보 (Kokoku) No. 90/36574 (예를 들어, 1-메틸-L-4,5-디히드로오로틸-L-히스티딜 -L-프롤린아미드); 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 77/116465 (예를 들어, 2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-L-5-퓨란카르보닐-L-히스티딜-L-프롤린 아미드); 일본 특허 공보 (Kokoku) No. 91/236397 (예를 들어, (1S,2R)-2-메틸-4-옥소시클로펜틸카르보닐-L-히스티딜-L-프롤린아미드); 일본 특허 공보 (Kokoku) No. 84/36612 (예를 들어, 오로틸-L-히스티딜-L-프롤린아미드); Eur. J. Pharmacol., 271, 357 (1994) (예를 들어: TRH-SR); 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 77/3080; Eur. J. Pharmacol. 277, 63-69 (1995) 및 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 85/27982 (예를 들어, 아제티렐린; YM14673); 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 85/23326 (예를 들어, DN1417); 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 87/234029; 일본 공개 특허 공보 (Kokai) No. 81/8354; WO96/11209; WO98/08867, 등] 에 기재되어 있다. 구체적으로는, 하기 화학물들이 예시된다.
본원에 사용된 용어 "L-DOPA 활성을 증강시키는 조성물" 은 병용 의약에 의한 L-DOPA 의 단독 투여 치료의 효과를 증강시키는 약제를 포함한다. 특히, 바람 직한 것은 L-DOPA 의 단독 투여에 비해 병용 의약에서 상승 효과를 나타내는 약제이다. 더욱 바람직한 것은, 단독 투여에서 치료 효과를 나타내지 않는 양의 L-DOPA 와의 병용에서 치료 효과를 나타내는 약제이다. 예를 들어, 상기 조성물은 L-DOPA 를 사용하는 질병의 치료에 유용하다. 즉, 상기 조성물은 L-DOPA 가 사용되거나 또는 사용될 질병에 대한 병용 의약에서 L-DOPA 활성을 증강시키는 약제를 의미한다. 상기 질병은 파킨슨씨병 또는 파킨슨씨 증후군을 포함한다. 특히, 파킨슨씨병이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "자발운동량 증가용 조성물" 은 자발운동량을 증가시킬 수 있는 약제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "운동장애 개선을 위한 조성물" 은 신경독소, 바이러스, 뇌혈관계 이상 또는 그밖의 원인에 의해 발생한 운동장애를 개선할 수 있는 약제를 포함한다.
각각의 용어의 의미는 하기에 정의된다. 본 명세서에서, 사용된 각각의 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 동일한 의미로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 은 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬 및 C3
-C6 시클릭 알킬을 포함한다. 바람직하게는, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬이 예시된다. 더욱 바람직하게는, C1-C3 선형 또는 분지형 알킬이 예시된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다.
특히, 본원에 사용된 용어 "저급 알킬" 은 C1-C3 선형 또는 분지형 알킬을 포함한다. 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐" 은 C2-C8 선형 또는 분지형 알케닐이다. 바람직하게는, C3-C6 선형 또는 분지형 알케닐이 예시된다. 더욱 바람직하게는, C2
-C5 선형 또는 분지형 알케닐이 예시된다. 알케닐의 예는 n-프로페닐, n-부테닐, n-헥세닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 은 단환 또는 축합환 방향족 탄화수소이다. 바람직하게는, 단환 방향족 탄화수소가 예시된다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸 등이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 은 질소, 산소 및 황 원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 내에 함유하며, 카르보시클릭 고리 또는 다른 복소환과 융합될 수 있으며, 임의의 가능한 위치에 치환될 수 있는 5 내지 6 원 방향족 복소환기를 포함한다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴), 인돌릴 (예를 들어, 2-인돌릴), 카르바졸릴 (예를 들어, 3-카르바졸릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴), 인다졸릴 (예를 들어, 3-인다졸릴), 인돌리지닐 (예를 들어, 6-인돌리지닐), 피리딜 (예를 들어, 4- 피리딜), 퀴놀릴 (예를 들어, 5-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예를 들어, 3-이소퀴놀릴), 아크리디닐 (예를 들어, 1-아크리디닐), 페난트리디닐 (예를 들어, 2-페난트리디닐), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 피리미디닐 (예를 들어, 4-피리미디닐), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐), 신놀리닐 (예를 들어, 3-신놀리닐), 프탈라지닐 (예를 들어, 2-프탈라지닐), 퀴나졸리닐 (예를 들어, 2-퀴나졸리닐), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-이속사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예를 들어, 3-벤즈이속사졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴), 벤족사졸릴 (예를 들어, 2-벤족사졸릴), 벤족사디아졸릴 (예를 들어, 4-벤족사디아졸릴), 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-이소티아졸릴), 벤즈이소티아졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이소티아졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴), 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴), 푸릴 (예를 들어, 3-푸릴), 벤조푸릴 (예를 들어, 3-벤조푸릴), 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐), 벤조티에닐 (예를 들어, 2-벤조티에닐), 테트라졸릴 등이다.
본원에 사용된 용어 "비방향족 복소환기" 는 산소, 황 및 질소 원자로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 내에 포함하며, 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있는 5 내지 7 원 비방향족 복소환기를 의미한다. 비방향족 복소환기의 예는 모르폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-피롤린-3-일 등이다.
본원에 사용된 용어 "아실" 은 알킬부가 상기 언급된 "알킬" 인 알카노일 및 아릴부가 상기 언급된 "아릴" 인 아로일을 포함한다. 아실의 예는 아세틸, 벤조일 등이다.
본원에 사용된 용어 "알킬옥시" 는 알킬부가 상기 언급된 "알킬" 인 알킬옥시를 포함한다. 알킬옥시의 예는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 등이다.
본원에 사용된 R1 및 R2 을 위한 용어 "임의치환된 알킬" 은 임의의 가능한 위치에 하나 이상의 치환기, 예를 들어 히드록시, 알킬옥시 (예를 들어, 메톡시 및 에톡시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 카르복시, 카르바모일, C1-C20 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 테트라데카닐옥시카르보닐, 및 펜타데카닐옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐), 니트로, 시아노, SOpRA (p 는 1 내지 3 의 정수이며, RA 는 수소 또는 알킬이다), 알킬로 임의치환된 PO(OH)2 또는 PO(O)OH, 치환 또는 비치환 아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노, 및 카르바모일아미노), 임의치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 및 톨릴), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 비방향족 복소환기, 아릴옥시, 아실옥시, 아실옥시카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 비방향족 복소환 카르보닐, 히드라지노, 히드록시아미노, 알킬옥시아미노, 및 포르밀로 임의치환된 상기 언급된 "알킬" 을 포함한다. 임의치환된 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로 헥실, 벤질, 이소프로필옥시카르보닐메틸, 테트라데카닐옥시카르보닐메틸, 펜타데카닐옥시카르보닐메틸 등이다. 바람직한 치환기로서, C1-C20 알킬옥시카르보닐 및 페닐이 예시된다.
본원에서 Y, R3, R4 및 R5 을 위해 사용된 용어 "임의치환된 알킬" 은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 히드록시, 알킬옥시 (예를 들어, 메톡시 및 에톡시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도), 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐), 아릴옥시카르보닐 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐), 니트로, 시아노, SOpRA (p 는 1 내지 3 의 정수이며, RA 는 수소 또는 알킬이다), 알킬로 임의치환된 PO(OH)2 또는 PO(O)OH, 치환 또는 비치환 아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노, 및 카르바모일아미노), 임의치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 및 톨릴), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 비방향족 복소환기, 아릴옥시, 아실옥시, 아실옥시카르보닐, 알킬카르보닐, 비방향족 복소환 카르보닐, 복소환 이미노, 히드라지노, 히드록시아미노, 알킬옥시아미노, 및 포르밀로 임의의 가능한 위치에서 임의치환된 상기 언급된 "알킬" 을 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤질, 히드록시메틸, tert-부틸카르보닐옥시메틸, 모 르폴리노메틸, 피페리디노메틸, N-메틸-1-피페라지닐메틸, 에틸카르보닐메틸, 모르폴리노카르보닐메틸, 아세틸옥시메틸 등이 예시된다. 바람직한 치환기로서, 페닐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 모르폴리노, 피페리디노, N-알킬-치환 피페라지닐, 알킬카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 아실옥시가 예시된다.
본원에서 티아졸릴 고리의 질소에 대해 사용된 용어 "임의치환된 알킬" 은 할로겐 또는 알킬로 임의치환된 페닐로 임의치환된 C1-C3 선형 또는 분지형 알킬을 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 벤질, 4-메틸벤질이 예시된다.
본원에 사용된 용어 "임의치환된 아릴", "임의치환된 헤테로아릴", 및 "임의치환된 비방향족 복소환기" 는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 히드록시, 알킬옥시 (예를 들어, 메톡시 및 에톡시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도), 카르복시, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시), 치환 또는 비치환 아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 및 벤질리덴아미노), 구아니지노, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸), 알케닐 (예를 들어, 비닐 및 프로페닐), 알키닐 (예를 들어, 에티닐 및 페닐에티닐), 알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐), 아실옥시 (예를 들어, 아세틸옥시) 아실아미노, 알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐), 페닐, 벤질, 아조기 (예를 들어, 페닐아조), 임의치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 3-피리딜), 임의치환된 유레이도 (예를 들어, 유레이도 및 페닐유레이도) 등으로 임의치환된 각각 상기 언급된 "아릴", "헤테로아릴", 및 "비방향족 복소환기" 를 포함한다.
Y 의 "임의치환된 카르복시" 에 대한 치환기는, 예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C20 알킬, 시클릭 C3-C8 알킬, 및 아릴이다. 더욱이, 상기 알킬 및 아릴은 상기 "임의치환된 알킬" 및 "임의치환된 아릴" 을 위해 예시된 하나 이상의 치환기로 임의치환된다. "임의치환된 카르복시" 의 예는 카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 아릴옥시카르보닐, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 데실옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 테트라데실옥시카르보닐, 아이코사닐옥시카르보닐, 페녹시메틸카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 톨릴옥시카르보닐 등이다. 바람직한 치환기로서, 선형 또는 분지형 C1-C20 알킬 및 벤질이 예시된다.
Y 의 "임의치환된 카르바모일" 을 위한 치환기는, 예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필) 이다. 더욱이, 상기 알킬은 상기 "임의치환된 알킬" 을 위해 예시된 하나 이상의 치환기로 임의치환된다. "임의치환된 카르바모일" 의 예는 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, n-프로필카르바모일, 메틸에틸카르바모일, 벤질카르바모일, 이소프 로필옥시카르보닐메틸-카르바모일, 테트라데카닐옥시카르보닐메틸카르바모일, 벤질옥시카르보닐-메틸카르바모일, 아세틸옥시메틸카르바모일, 아세틸카르바모일 등이다. 바람직한 치환기로서, C1-C20 알킬옥시카르보닐알킬 및 아실옥시알킬이 예시된다.
R3 의 "임의치환된 카르복시" 를 위한 치환기는, 예를 들어, 상기 언급된 "임의치환된 알킬" 및 "임의치환된 아릴" 이다. "임의치환된 카르복시" 의 예는 카르복시, 알킬옥시카르보닐, 및 아릴옥시카르보닐, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐옥시메틸카르보닐, 톨릴옥시카르보닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "임의치환된 아실" 은 알킬부가 상기 언급된 "임의치환된 알킬" 인 알카노일 및 아릴부가 상기 언급된 "임의치환된 아릴" 인 아로일을 포함한다. "임의치환된 아실" 의 예는 톨루일 등이다.
본원에 사용된 용어 "임의치환된 이미노" 는 상기 언급된 "임의치환된 저급 알킬", "임의치환된 아릴", 알킬옥시카르보닐 등으로 임의치환된 이미노이다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 정상 마우스에서의 화합물 (IX) 의 경구투여에 의한 자발운동량에 대한 증강 효과를 나타낸다.
도 2 는 6-OHDA 를 뇌막내 투여한 마우스에서의 L-DOPA 와 병용된 화합물 (IX) 의 자발운동량에 대한 증강 효과를 나타낸다.
도 3 은 L-DOPA 와 병용된 화합물 (IX) 의 레세르핀 유도 강직 상태에 대한 경감 효과를 나타낸다.
도 4 는 MPTP-처리 마우스로의 화합물 (IX) 의 경구 투여의 자발운동량에 대한 증강 효과를 나타낸다.
본 발명의 수행을 위한 최적의 양태
파킨슨씨병의 치료 또는 예방용 TRH 또는 TRH 유도체는 WO98/08867 등에 기재된 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다.
파킨슨씨병의 치료에 대한 효과는, 모노아민성 독소, 6-OHDA 를 뇌막내 투여한 마우스, 또는 MPTP-처리 마우스에서의 자발운동량 시험, 및 모노아민 결핍 약물인 레세르핀으로 미리처리한 마우스의 강직 반응 상의 시험으로 확인될 수 있다 (Matsuura, K. 등, (1996) Brain Res. 733 p101-104, Shiozaki, S. 등, (1999) Psychopharmacology 147 p90-95).
본원에 사용된 용어 "용매화제" 는, 예를 들어, 유기 용매 및/또는 수화물과의 용매화물을 포함한다. 수화물을 형성하는 경우, 원하는 화합물은 적합한 수의 물 분자와 배치될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물" 은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄, 유기염기, 아미노산, 무기산 (예를 들어, 염산, 히드로브롬산, 인산, 및 황산), 또는 유기산 (예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말산, 발연산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산) 과의 염이 예시된다. 상기 염들은 일반적인 방법으로 형성될 수 있다.
프로드러그는 화학적으로 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 가진 화합물의 유도체이며, 상기 프로드러그는 가용매분해반응에 의해 또는 생리학적 조건 하의 생체 내에 화합물을 위치시킴으로써 약제학적으로 활성이 되는 본 발명에 따른 화합물이다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 방법은 모두, 예를 들어, 문헌 [Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985] 에 기재되어 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 프로드러그, 예컨대 기본 산 화합물과 적합한 알콜의 반응으로 제조되는 에스테르 유도체, 또는 기본 산 화합물과 적합한 아민의 반응으로 제조되는 아미드 유도체가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 모르폴리노에틸 에스테르, 및 N,N-디에틸글리콜아미도 에스테르 등이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 히드록시기를 갖는 경우, 아실옥시 기본 히드록시 화합물과 적합한 아실 할라이드 또는 적합한 산 무수물의 반응으로 제조되는 아실옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아실옥시 유도체는 -OCOC2H5, -OCO(t-Bu), -OCOC15H31, -OCO(m-COONa-Ph), -OCOCH2CH2COONa, -OCOCH(NH2)CH3, -OCOCH2N(CH3
)2 등이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 기본 아미노 화합물과 적합한 산 할라이드 또는 적합한 산 무수물을 반응시켜 제조되는 아미드 유도체와 같은 프로드러그가 예 시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아미드는 -NHCO(CH2)20CH3, -NHCOCH(NH
2)CH3 등이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 특별한 이성질체로 한정되지 않으며, 특별한 제약이 없는 한 모든 가능한 이성질체 및 라세미 변형체를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 시험예에 기재된 바와 같이 파킨슨씨병 치료에 탁월한 효과를 가진다. 특히, L-DOPA 와의 병용에서 효과가 두드러진다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 질병의 치료를 위해 인간에게 투여되는 경우, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 알약, 및 액체 의약으로서 경구투여되거나, 또는 주사, 좌제, 경피투여용 제형물, 취입 등으로서 비경구투여될 수 있다. 화합물의 유효 투여량은 부형제, 결합제, 침투제, 분해제, 윤활제, 등과 같은 적합한 의약용 혼합물을 필요한 경우 혼합함으로써 제형화된다. 비경구적 투여물은 화합물을 적당한 담체와 함께 멸균함으로써 제조된다. 대상자의 QOL 을 취해, 경구 투여하는 것이 바람직하다.
환자의 상태, 투여 경로, 이들의 연령, 체중에 따라 투여량은 가변적이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 일반적으로 0.1 내지 100 mg/kg/1 일일 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg/1 일일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범주를 한정하려는 것이 아니다.
하기에 기재된 약어는 하기 실시예에서 사용된다.
Me : 메틸
THF : 테트라히드로퓨란
DCC : 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
p.o. : 경구 투여
i.p. : 경피 투여
6-OHDA : 6-히드록시도파민
MPTP : 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
DA : 도파민
실시예 1 화학식 IX 로 표시되는 화합물의 제조
(공정 1)
문헌 [Synth. Commun., 20, 3507 (1990)] 에 따라 제조된 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌 (1, 21.79 g, 80 mmol) 에 트리플루오로아세트산 (80 ml) 을 첨가하고, 얼음 조에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 p-톨루엔술폰산 히드레이트 (15.22 g, 80 mmol) 를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 감압에서 증발시켰다. 수득한 잔류물에 물 및 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 감압에서 농축하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거했다. 수득한 잔류물에 에테르를 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 생성물 (2) 29.8 g (정량적인 양) 을 수득했다.
NMR(CD3OD):9.01(1H, d, J=1.8 Hz),7.70 (2H, m),7.46(1H, d, J=1.8 Hz), 7.23(2H, m), 4.38(1H, dd, J=4.8 및 7.6 Hz), 3.45(2H, m), 2.37(3H, s).
(공정 2)
화합물 (2) 38.85 g (112.8 mmol) 의 에탄올 (200 ml) - THF (600 ml) 중 용액에 디페닐디아조메탄 (39 g, 201 mmol) 을 실온에서 교반하면서 30 분에 걸쳐 나누어 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 디페닐디아조메탄 (10 g, 51.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 (0.1 ml) 을 첨가하여 과량의 반응물질을 분해시키고, 감압 하에 혼합물을 증발시켜 용매를 제거했다. 수득한 잔류물 (92 g) 에 에테르 (1 L) 를 첨가하여 화합물 (3) 49.05 g (96.1%) 을 결정화했다.
융점: 139-140℃
[α]D= -34.7°(c=1.006, CHCl3, 23℃)
IR(KBr)cm-1: 1753, 1602, 1512, 1496, 1260, 1224, 1171, 1124, 1036, 1012.
NMR(CD3OD):8.92(1H, d, J=2 Hz), 7.70(2H, m), 7.2-7.4(13H, m), 6.91(1H, s), 4.62 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.47(2H, d, J=5.8 Hz), 2.36(3H, s).
원소 분석 (C26H26N2O5S2)
계산치: C,61.16; H,5.13; N,5.49; S,12.56.
분석치: C,61.14; H,5.32; N,5.41; S,12.46.
(공정 3)
얼음 조에서, 시스-L-5-메틸-2-옥소-옥사졸린-4-카르복실산 13.95 g (96.14 mmol), 화합물 (3) 49.09 g (96.14 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 2.6 g (19.23 mmol) 및 트리에틸아민 14.1 ml (101 mmol) 의 THF (1L) 중 용액에 DCC (20.83g, 101 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 얼음 조를 치우고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 여과물을 감압에서 증발시켜서 오일성의 잔류물 (82.7 g) 을 수득했다. 잔류물을 가열하면서 에틸 아세테이트 (700 ml) 에 용해시키고 불용성 물질을 여과했다. 여과물을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 순서대로 세척했다. 유기층에 메탄올 (20 ml) 을 첨가하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압에서 소량으로 농축했다. 침전된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트-에테르 (2:3) 의 혼합 용매로 세척하여 화합물 (4) 35.69 g (79.8%) 를 수득했다. 또한, 모액을 감압에서 증발시키고, 에틸 아세테이트-에테르의 혼합 용매로부터 결정화하여 화합물 (4) 2.62 g (5.9%) 를 수득했다.
융점: 176-177℃
[α]D=-39.2°(c=1.007, CHCl3, 24℃)
IR(KBr)cm-1: 1739, 1681, 1508, 1453, 1386, 1237, 1193, 1089.
NMR(CDCl3): 8.71(1H, d, J=1.8 Hz), 8.18(1H, d, J=7.8 Hz), 7.2-7.4(10H, m), 6.82(1H, s), 6.66(1H, d, J=1.8 Hz), 5.79(1H, s), 5.12(1H, m), 4.94(1H, m), 4.35(1H, dd, J=1.8 및 9.0 Hz), 3.40(1H, dd, J=5.7 및 15 Hz), 3.29(1H, dd, J=4.5 및 15 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz).
원소 분석 (C24H23N3O5S)
계산치: C,61.92; H,4.98; N,9.03; S,6.89.
측정치: C,61.95; H,5.01; N,8.94; S,6.62.
(공정 4)
얼음 조에서 화합물 (4) 41.24 g (88.59 mmol) 에 아니솔 (240ml) 및 트리플루오로아세트산 (120 ml) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 얼음 조를 치운 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 수득한 오일성 잔류물에 에테르 (500 ml) 를 첨가하고 혼합물을 분말화하여 여과시켰다. 수득한 분말을 가열하면서, 물 (50 ml)-메탄올 (300 ml) 의 혼합 용매에 용해시켜서 불용성 물질을 제거했다. 여과물을 감압에서 증발시켜 소량으로 만든 후, 생성된 용액에 씨결정 (seed crystal) 및 메탄올을 첨가하고, 실온에서 3 일 동안 유지했다. 침전된 결정을 여과하여 생성물 (5) 14.89 g (56.1%) 를 수득했다. 모액을 감압에서 증발시켜서, 잔류물을 메탄올-에테르 혼합 용매로부터 결정화하여 화합물 (5) 10.3 g (38%) 를 수득했다.
융점: 214-215℃
[α]D= -4.2°(c=0.5, H2O, 22℃)
IR(KBr)cm-1: 1753, 1707, 1655, 1548, 1529, 1409, 1343, 1264, 1236, 1102, 1092.
NMR(DMSO-d6): 9.02(1H, d, J=1.8 Hz), 8.46(1H, d, J=7.8 Hz), 7.74(1H, s), 7.38(1H, d, J=1.8 Hz), 4.77(1H, dq, J=6.6 및 8.7 Hz), 4.66(1H, m), 4.21(1H, d, J=8.7 Hz), 3.24 (1H, dd, J=5.1 및 15 Hz), 3.13(1H, dd, J=8.4 및 15 Hz), 1.13(3H, d, J=6.6 Hz).
원소 분석 (C11H13N3O5S)
계산치: C,44.14; H,4.38; N,14.04; S,10.71.
측정치: C,43.94; H,4.478; N,14.09; S,10.58.
(공정 5)
얼음 조에서 화합물 (5) 12.1 g, (40.48 mmol) 및 N-히드록시 숙신이미드 (4.66 g, 40.48 mM) 의 THF (242 ml) 중 현탁액에 DCC (8.35 g, 40.48 mmol) 을 첨 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 얼음 조를 치운 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 수득한 화합물 (5) 의 N-히드록시 숙신이미드 에스테르의 용액을 실온에서, 문헌 [Tetrahedron, 27, 2599 (1971)] 에 따라 제조한 (R)-(+)-2-메틸 피롤리딘 히드로클로라이드 (5.42 g) 및 트리에틸아민 (8.46 ml, 60.72 mmol) 의 THF (121 ml) 중 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 침전된 불용성 물질을 제거한 후, 여과물을 감압에서 증발시킨다. 잔류물 (24.6 g) 을 물 (150 ml) 에 용해시켜 불용성 물질을 제거했다. 여과물을 겔투과 크로마토그래피 (MCI Gel CHP-20P, 600 ml) 로 정제했다. 40% 물을 함유한 메탄올 용액으로 용출된 분획으로 미정제 화합물 (IX) 8.87 g 을 수득했다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올의 혼합 용액) 로의 정제 및 동결건조로 화합물 (IX) 5.37 g (35.7%) 을 수득했다.
융점: 192-194℃
[α]D= -1.9°(c=1.005, H2O, 25℃)
IR(KBr)cm-1: 1755, 1675, 1625, 1541, 1516, 1448, 1232, 1097.
NMR(CD3OD):8.97(1H, t, J=2.1 Hz), 7.34(1H, t, J=2.1 Hz), 5.19 및 5.04 (합계 1H, 각 t, J=7.5 Hz), 4.92(1H, dq, J=6.6 및 8.7 Hz), 4.36 및 4.35(1H, d, J=8.7 Hz), 4.07 및 3.92 (합계 1H, 각 m), 3.78(1H, m), 3.42(1H, m), 3.22(2H, m), 1.5-2.0(4H, m), 1.28 및 1.22 (합계 3H, 각 d, J=6.6 Hz), 1.21 및 1.02 (합계 3H, 각 d, J=6.6 Hz).
원소 분석 (C16H22N4O4SH2O)
계산치: C,49.99; H,6.29; N,14.57; S,8.34.
측정치: C,49.99; H,6.29; N,14.79; S,8.36.
시험예
시험예 1
정상 마우스에서 자발운동량에 대한 화합물 (IX) 의 증강 효과를 시험했다.
방법:
화합물 (IX) 을 C57BL/6 마우스 (수컷) 에 경구투여하고, 자발운동량을 자발운동량 측정 기구 (SCANET, TOYO sangyo) 로 측정했다. 마우스를 60 분 이상 동안 기구의 케이지에 적응시켰다. 화합물 (IX) (1,3,10 mg/kg) 또는 비히클 (vehicle, 증류수 Otsuka) 를 경구투여했다. 마우스를 케이지로부터 회수한 후, 자발운동량을 5 시간 동안 측정했다. 결과를 표 1 및 도 1 에 나타냈다.
표 1 및 도 1 에 나타난 바와 같이, 화합물 (IX) 은 3 mg/kg 이상의 투여량에서 자발운동량을 증가시킨다.
* P<0.05, ** P<0.01 용매 처리군에 대한 유의차 (Tukey 시험).
시험예 2
모노아민성 독소인 6-OHDA 를 뇌맥내 투여한 마우스를 파킨스씨병의 모델로 사용했다. 단일 투여 또는 L-DOPA 와의 병용에서의 화합물 (IX) 의 효과를 6-OHDA-처리 마우스에서 시험했으며, 자발운동량의 현저한 감소를 나타냈다.
방법:
C57BL/6 마우스 (수컷) 에 데시프라민 (데시프라민 (25 mg/kg, i.p., 0.5%), 락트산) 을 투여하고, 30 분 후 6-OHDA (40㎍/㎕/마우스, 0.2% 아스코르브산) 를 뇌맥내 투여했다. 1 일 후, 마우스를 자발운동량 측정 기구에 위치시켰다. 90 분 후, 화합물 (IX) (0.3, 1 mg/kg) 을, L-DOPA (10 mg/kg, i.p., 0.1N HCl 에 용해시키고, 주사제용 증류수로 희석, Otsuka Pharmaceutical) 과 함께 또는 단독으로 투여하고, 이어서 자발운동량을 5 시간 동안 측정했다. L-DOPA 을 투여하는 경우, 30 분 전에 마우스를 카르비도파 (25 mg/kg, i.p., 0.5% 락트산) 로 미리 처리했다. 결과를 표 2 및 도 2 에 나타냈다.
표 2 및 도 2 에 나타난 바와 같이, 정상 대조군에 비해 6-OHDA 의 뇌맥 내 투여로 자발운동량은 1/6 로 감소했다. 단독 투여인 화합물 (IX) 1 mg/kg (p.o.) 가 자발운동량에서의 현저한 증가를 보이지 않음에도 불구하고, 자발운동량 상에 현저한 효과를 갖지 않는 양의 L-DOPA (10 mg/kg, i.p.) 과 병용된 투여군은, 자발운동량에서 현저하며 의미있는 증가를 나타낸다 (상승 효과).
++ P<0.01 용매 처리군에 대한 유의차
** P<0.01 6-OHDA 처리군에 대한 유의차
(Dunnett 시험)
시험예 3
화합물 (IX) 의 단독 투여 및 L-DOPA 와의 병용 투여에서의 강직 반응에 대한 효과를 모노아민 결핍 약물인 레세르핀으로 미리 처리한 마우스에서 시험했다.
방법:
레세르핀 (5 mg/kg, i.p., Apoplon Inj, Daiichi Pharmaceutical) 을 ddy 마 우스 (수컷) 에 투여했다. 이튿날, 화합물 (IX) (0.3, 1, 3 mg/kg, p.o.) 을 단독으로 또는 L-DOPA (25, 100 mg/kg, i.p., 0.1N HCl 에 용해하고, 주사제용 증류수 (Otsuka Pharmaceutical) 로 희석) 와 함께 마우스에 투여하고, 1 시간 후 강직 시험을 수행했다. L-DOPA 를 투여하는 경우, 30 분 전에 마우스를 카르비도파 (25 mg/kg, i.p., 0.5% 락트산) 로 미리처리했다.
각각의 마우스의 앞다리 또는 뒷다리를 높이 4.5 cm 의 철봉에 위치시키고, 양다리가 바닥에 이를때까지의 시간을 측정했다 (컷오프 시간 30 초). 강직 반응을 하기와 같이 스코어링했다 (5 초 미만: 0 점, 5 초 내지 10 초 미만: 1 점, 10 초 내지 15 초 미만: 2 점, 15 초 내지 20 초 미만: 3 점, 20 초 내지 25 초 미만: 4 점, 25 초 내지 30 초 미만: 5 점, 30 초 이상: 6 점).
앞다리에 대해서는, 3 회 반복 시험의 점수를 합했다. 뒷다리에 대해서는, 시험을 5 회 수행하고, 최고점 및 최저점을 제외한 3 개의 점수를 합했다. 강직 스코어는 앞다리 및 뒷다리의 합계 스코어로서 계산했다. 결과를 표 3 및 도 3 에 나타냈다.
표 3 및 도 3 에 나타난 바와 같이, 화합물 (IX) (1,3 mg/kg, p.o.) 을 L-DOPA (100 mg/kg, i.p.) 와 병용하면 레세르핀 유도 강직에 대한 현저한 억제 효과를 나타냈다.
시험예 4
도파민성 독소인 MPTP 를 투여한 마우스를 파킨슨씨병의 모델로 사용했으며, MPTP-처리에 의한 자발운동량 감소에 대한 화합물 (IX) 의 단독 투여의 효과를 시험했다.
방법:
MPTP (40 mg/kg, i.p., 식염수) 를 24 시간의 간격을 두고 C57BL/6 마우스 (수컷) 에 2 회 투여하고, 마지막 투여의 이튿날, 마우스를 자발운동량 측정 기구에 위치시켰다. 30 분 후, 화합물 (IX) (0.3, 1, 3 mg/kg, p.o.) 을 단독으로 투여했다.
표 4 및 도 4 에 나타난 바와 같이, 단독적인 화합물 (IX) (3 mg/kg, p.o.) 은, MPTP-처리로 감소된 활성을 가진 마우스에서의 자발운동량을 현저히 증가시켰다.
++ P<0.01 용매 투여군에 대한 유의차
* P<0.05 MPTP-처리 대조군에 대한 유의차
(Dunnett 시험)
상기 결과는, 화합물 (IX) 을 단독으로 또는 L-DOPA 와 병용한 경구 투여가 운동 장애를 완화시킨다는 것을 확인시키며, 이는 파킨슨씨병 치료용으로 유용함을 시사한다.
제형예
제형예 1
하기 성분을 사용하여 과립을 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 10 mg
락토오스 700 mg
옥수수 전분 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
화학식 I 로 표시한 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체에 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체에 통과시켰다. 이들을 실험용 V형 혼합기로 혼합했다. HPC-L (저점도 히드록시프로필셀룰로오스) 의 수용액을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 혼련하여, 과립화하고 (세공 크기 0.5 내지 1 mm 메쉬로 압출함), 건조시켰다. 상기와 같이 건조된 과립을 스윙 체 (swing sieve) (12/60 메쉬) 로 체질하여 과립을 수득했다.
제형예 2
캡슐 충전용 분말을 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 10 mg
락토오스 79 mg
옥수수 전분 10 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
100 mg
화학식 I 로 표시한 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체에 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체에 통과시켰다. 상기 성분들 및 마그네슘 스테아레이트를 실험용 V형 혼합기로 혼합했다. 100 mg 의 10 배 연화물을 제 5 호 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
제형예 3
캡슐 충전용 과립을 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 15 mg
락토오스 90 mg
옥수수 전분 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
화학식 I 로 표시한 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체에 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체에 통과시켰다. 이들을 혼합한 후, HPC-L 수용액을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 혼련하고, 과립화하고 건조시켰다. 건조된 과립을 윤활시킨 후, 150 mg 를 제 4 호 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
제형예 4
정제를 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 10 mg
락토오스 90 mg
미세결정 셀룰로오스 30 mg
CMC-Na 15 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
150 mg
화학식 I 로 표시한 화합물, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 및 CMC-Na (카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염) 을 60 메쉬 체에 통과시킨 후 혼합했다. 생성된 혼합물을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 정제 제형물을 위한 혼합 분말을 수득 했다. 혼합 분말을 타정하여 150 mg 의 정제를 수득했다.
제형예 5
서방형 정제를 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 15 mg
락토오스 20 mg
미세결정 셀룰로오스 100 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
Lovely wax-120 H 110 mg
250 mg
화학식 I 로 표시한 화합물, 락토오스, 및 미세결정 셀룰로오스를 60 메쉬 체에 통과시켰다. 혼합분말을 가열하고 Lovely wax-120 H (Froint Inds.) 로 용해시킨 후 과립화시켰다. 미리준비한 마그네슘 스테아레이트를 60 메쉬 체에 통과시켜 과립을 수득하고, 생성된 과립을 타정하여 서방형 정제를 수득했다.
제형예 6
서방형 이중층 정제를 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 즉시 방출층
화학식 I 로 표시한 화합물 15 mg
락토오스 25 mg
미세결정 셀룰로오스 100 mg
메틸셀룰로오스 5 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
150 mg
서방층
화학식 I 로 표시한 화합물 15 mg
락토오스 25 mg
미세결정 셀룰로오스 90 mg
스테아르산 10 mg
메틸셀룰로오스 5 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
150 mg
즉시 방출층: 화학식 I 로 표시한 화합물, 락토오스, 및 미세결정 셀룰로오스를 60 메쉬 체에 통과시키고 혼합했다. 메틸셀룰로오스 용액을 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 혼련하고, 과립화하고 건조시켜 과립을 수득했다.
서방층: 화학식 I 로 표시한 화합물, 락토오스, 및 미세결정 셀룰로오스를 60 메쉬 체에 통과시키고 혼합했다. 스테아르산을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고 용해시켰다. 이들을 혼련하고 과립화하고, 건조시켜 과립을 수득했다.
이중층 정제 제형물: 마그네슘 스테아레이트를 즉시 방출층의 과립에 첨가하고, 생성된 혼합물을 타정했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 서방층의 과립에 첨가하고, 생성된 혼합물을 타정하여 서방형 이중층 정제를 수득했다.
제형예 7
장용 코팅 과립을 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 30 mg
미세결정 셀룰로오스 125 mg
옥수수 전분 50 mg
CMC-Na 25 mg
HPC 또는 MC 10 mg
240 mg
(코팅용 용액)
HP-55 10.5 mg
글리세린의 지방산 에스테르 2.0 mg
에탄올 41.0 mg
디클로로메탄 46.5 mg
탈크 4 mg
활성 성분, 미세결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 및 CMC-Na 를 20 메쉬 체에 통과시키고 전체적으로 혼합했다. HPC (히드록시프로필셀룰로오스) 또는 MC (메틸셀룰로오스) 의 용액을 혼합물에 첨가하고, 16 메쉬 체를 통과시켜 혼련했다. 수득한 과립을 50 내지 60℃ 에서 건조시켰다. 건조된 과립을 HP-55 (히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, Shinetsu Kagaku inc.) 의 글리세린의 지방산 에스테르, 에탄올, 디클로로메탄, 및 탈크 중의 용액으로 분사코팅하여 장용 코팅 과 립을 수득했다.
제형예 8
장용 코팅 과립을 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 30 mg
미세결정 셀룰로오스 155 mg
옥수수 전분 60 mg
CMC-Na 25 mg
HPC 또는 MC 5 mg
275 mg
(코팅용 용액)
Eudragit L30D-55 46.8 mg
Polysolvate 80 0.7 mg
PEG 6000 1.4 mg
탈크 4.2 mg
정제수 46.8 mg
제형예 7 의 방법에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된 과립을 Eudragit L30D-55 (Rohm Pharma) 의 polysolvate 80 (폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트, Kao inc.), PEG 6000 (폴리에틸렌 글리콜, 마크로골 6000, Macrogol 6000, Lion Corporation), 탈크, 및 정제수 중 용액을 함유하는 코팅용 용액으로 코팅했다. 수득한 과립을 건조시킨 후, 생성된 과립을 16 메쉬 체에 통과시켜 장용 코 팅 과립을 수득했다.
제형예 9
설하정 정제를 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 10 mg
락토오스 70 mg
옥수수 전분 12 mg
메틸셀룰로오스 5 mg
탈크 2 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
100 mg
화학식 I 로 표시한 화합물, 락토오스, 및 옥수수 전분을 80 메쉬 체에 통과시키고 혼합했다. 혼합분말을 메틸셀룰로오스 용액으로 혼련하고, 과립화하고 건조시킨 후, 과립을 윤활시켰다. 생성된 과립과 탈크 및 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 타정하여 설하정 정제를 수득했다.
제형예 10
주사제를 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 1 mg
글루코오스 2 mg
주사제용 물 997 mg
1000 mg
상기 성분을 앰플에 충전했다.
제형예 11
동결건조 주사제를 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 1 mg
D-만니톨 200 mg
주사제용 물 779 mg
1000 mg
상기 성분을 동결건조 주사제용 앰플에 충전하고, 앰플을 동결건조하여 동결건조 주사제를 수득했다.
제형예 12
좌제를 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 30 mg
Witepsol 1470 mg
1500 mg
화학식 I 로 표시한 화합물을 60 메쉬 체에 통과시켰다. 화합물을 용융된 witepsol (고급 지방산 트리글리세리드, Mitsuba Boueki) 의 용액에 50 내지 60℃ 에서 분산시켰다. 용액을 교반하면서 38 내지 40℃ 로 냉각시켜 의약용 액체를 수득했다. 의약용 액체를 알루미늄 호일의 용기에 충전하고, 밀봉한 후, 냉각시켜서 좌제를 수득했다.
제형예 13
비강제 (Nasal) 를 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 2 mg
카르복시비닐중합체 5 mg
L-아르기닌 10 mg
염화나트륨 0.6 mg
정제수 84.2 mg
100 mg
화학식 I 로 표시한 화합물을 카르복시비닐중합체에 용해시키고, L-아르기닌 및 염화나트륨을 용액에 첨가했다. 정제수를 첨가하여 용액의 pH 를 조정하고 점도를 조정하여 목적하는 의약 액체를 수득했다.
제형예 14
피부흡수 제형물 (Endermatic formulation) 을 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 10 mg
이소프로필 미리스테이트 990 mg
1000 mg
화학식 I 로 표시한 화합물을 이소프로필 미리스테이트에 분산시킨 후, 혼합물을 아크릴계 접착 제형물 (예를 들어, nikazole) 과 혼합하고, 지지할 반창고에 부착하여 피부흡수 제형물을 수득했다.
제형예 15
연고제를 하기 성분을 사용하여 제조했다.
성분 화학식 I 로 표시한 화합물 10 mg
액체 파라핀 7.5 mg
글리세롤 82.5 mg
100 mg
화학식 I 로 표시한 화합물을 액체 파라핀에 분산시키고, 백색 페트롤륨으로 혼련하여 연고제를 수득했다.
TRH 유도체는 파킨슨씨병의 치료 및 예방용의, 특히 L-DOPA 와 병용하여 상승 효과를 나타내기 위해 경구 투여되는 약제학적 조성물로서 유용하다.
Claims (42)
- 삭제
- 화학식 IX 로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 함유하는, L-DOPA 활성을 증강시키는 약제학적 조성물:[화학식 IX]
- 제 2 항에 있어서, 파킨슨씨병의 예방 또는 치료를 위한, L-DOPA 활성 증강시키는 약제학적 조성물.
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- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 경구투여제인 약제학적 조성물.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, L-DOPA 와의 병용에 의해 상승 효과를 나타내는 약제학적 조성물.
- 제 17 항에 있어서, 비유효량의 L-PODA 와의 병용에 의해 상승 효과를 나타내는 약제학적 조성물.
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- 화학식 IX 로 표시되는 TRH 유도체, 그의 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 파킨슨씨병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:[화학식 IX]
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- 제 36 항에 있어서, 경구투여제인 약제학적 조성물.
- 제 36 항에 있어서, L-DOPA 와의 병용에 의해 상승 효과를 나타내는 약제학적 조성물.
- 제 36 항에 있어서, 비유효량의 L-PODA 와의 병용에 의해 상승 효과를 나타내는 약제학적 조성물.
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