JPH0374383A - Ｐａｆ拮抗体としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフラン及びその類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板−活性化因子（ＰＡＦ）はアセチルグリセリルエ
ーテルホスホリル−コリン（へ〇ＲＰＣ）、即ち１〜０
−ヘキサデシル／オクタデシル−２−アセチル−Ｓｎ−
グリセリル−３−ホスホリルコリンであると最近同定さ
れた（ハナハン（Ｈａｎａｈａｎ）　　Ｄ　、　、丁．
等、Ｊ　、　Ｂ　ｊｏｌ．　Ｃｈｅｍ．第２５５巻、５
　５　１〜　４頁、１９８０年）。　それが化学的に同
定される以前に於てさえ、Ｐ　Ａ　Ｆは種々の生物学的
活性及び経路と関係づけられており、従って血小板の活
性化又は凝集、免疫複合体の分解の発病原因、平滑筋の
収縮、炎症、低血圧、ショック、痛み、浮腫並びに呼吸
系、心臓血管系及び静脈系の変調を含む種々の生理学的
過程の原因でなる重要な媒体の１つとなってい７ （ｈ）アミジノフェニルチオ−Ｃ１〜６アルキル及び （１）フェニルスルホニル−０１〜６アルキルからなる
群から選択される 請求項１０記載の化合物。

１、２．　　Ｒ２が＜ａ）ｃｌ．、ａアルキル、（ｂ）
置換Ｃ　、−　６アルキル（置換基はヒドロキシである
）及び （ｃ）ｃ＋．−ｒアルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキ
ルからなる群から選択され、 Ｒ６が（ｄ）Ｃ，ｔ〜６アルキル、 （ｅ）Ｃ１〜６ヒトロキシアルキル及び（ｆ）ｃ，−。

アルキルカルボニル− Ｃ１〜〇アルキルからなる群から 選択される 請求項１↓記載の化合物。

１３、　　請求項１記載の化合物の無毒性の治療上有効
な量及び医薬的に使用し得る担体を包含しているＰ　Ａ
　Ｆの作用を拮抗するための医薬組成物。

一１６＝ た。これらの生理学的過程は従って多くの病気、例えば
炎症、心臓血管障害、低血圧症、ショック、乾式、アレ
ルギー皮膚病、喘息。

肺浮腫、消化性又は胃潰瘍、歯痛及び成人性呼吸器系苦
痛症候群と関係しているためにこれらの普遍的な病気を
予防し治療するためのＰＡＦ−拮抗体又は阻害剤の探索
について科学的な研究が行なわれてきた。

本発明の化合物は特異的なＰＡＦ−拮抗体である。これ
らの化合物はβ−炭素に結合した２個のフェニルプロピ
ル基を含有することを特徴とするリクナンと呼ばれる化
合物の一群に類似している。テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）誘導体は図大工に示すように８個の異った立体化学
的配置として存在し得る。

８ （３） （４） （５） （６） （７） （８） に蒙−よ− 我々は異なった置換基を持つテトラ上１〜ロフランリク
ナン類似体のすべての可能な異性体を製造することがで
き活性が立体特異的で９ 釘、アレルギー又は皮膚病、喘息、疼痛特に歯痛、消化
性又は胃潰瘍、肺浮腫、成人性呼吸器系苦痛症候群又は
心臓血管障害、移植片対宿主反応、腎炎、膵炎及び狼癒
にかかっている患者にこれらのＰＡＦ拮抗剤の治療上適
切な量を投与することからなる治療方法を提供すること
である。

本発明は式（Ｉ） ［式中Ａｒはピリジル、ジメトキシ−ピリジル又はジメ
トキシ−ピラジル基であり、Ｒ４はアルキルチオ、アル
キルスルフィニル又はアルキルスルホニル含有基であり
、３，４又は５位の置換基の少なくとも１個は複素環、
ヘテロアリール又は置換フェニルチオ基を含む６］で表
わされる個々に置換されたテＩ−ラ１〜 あることを見い出した。

従って本発明は、Ｐ　Ａ　Ｆ拮抗体としての既知又は新
規のテトラヒドロフラン誘導体の最も強力な異性体を製
造し、これらの異性体を血小板凝集、低血圧、炎症、喘
息、肺浮腫、成人性呼吸器系苦痛症候群、種々のショッ
ク症候群、心臓血管系障害及び他の関連した骨格筋障害
、移植片対宿主反応、腎炎、膵炎及び狼癒の予防を含む
種々の病気の治療に使用することを目的とする。

本発明のもう工つの目的は、有効成分として工種以上の
テトラヒドロフラン誘導体及び／又は類似体を含む医薬
的に使用し得る組成物を提供することである。ＰＡＦ拮
抗体として、これらの新規な組成物は種々の骨格筋に関
連した病気の治療に有効であるはずである。

本発明の更にもう１つの目的は炎症を含む種々の骨格筋
の病気、例えば骨関節炎、リウマチ関節炎や痛風、低血
圧症、ショック、乾０ ヒドロフランに関する。

本発明は次の構造式 で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩に関
する。

［式中、 Ａｒはピリジル、２，３−ジメトキシピリジル又は２，
８−ヅメ１〜キシピラジルである。

Ｒ４は（ａ）　Ｓ　（○）ｆｉＲ”（ｎはＯｌｌ又は２
であり、Ｒ２は （］−）ｃｊ〜６アルキル、 （２）置換０１〜Ｇアルキル（置換基はヒドロキシ及び
アミノからな る群から選択される）、 （３）ｃ２〜６アルケニル、 ２ （４，）　ｃｉ、−ｂアルキルカルボニルＣ１〜６アル
キル、 （５）Ｎ−置換Ｃ１，−ｒ、アミノアルキル（置換基は
Ｃ１〜６アルキル である）、 （６）Ｎ、Ｎ−ジ置換Ｃ１〜、アミノアルキル（置換基
は各々独立し てＣ４，，６アルキルを表わす）、 （７）イミダゾリル−Ｃ０，，６アルキル、（８）ピロ
リジニル−〇、−，アルキル、（９）モルホリニル−Ｃ
１，−Ｃアルキル、（１０）デアシリニル−Ｃ１＋ｓア
ルキル、（１１）ピペリジニル−Ｃ１〜６アルキルから
なる群から選択される） （ｂ）イミダゾリルカルボニル、 （ｃ）モルホリニルカルボニル、 （ｄ）モルホリニル・−Ｃ１〜、アルキルアミノカルボ
ニル （ｅ）Ｎ−ピリル及び （ｆ）チアゾリルカルボニルである。

３ アルキル、 （ｎ）テトラゾリルチオ−Ｃ，〜，デアルル、 （０）テトラゾリルフェニルチオ−Ｃ　）　−６アルキ
ル、 （ｐ）アミノフェニルチオ−〇，〜６アルキル、 （ｑ）Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノフェニルチオ−〇，−６ア
ルキル（置換基は各々 独立してＣ，、、１．Ｃアルキルを表わす）、（ｒ）ア
ミジノフェニルチオ−〇ｉ〜６ミル６アル キル）フェニルスルフィニル−〇，〜６アルキル及び （チ）フェニルスルホニル−Ｃ１〜６アルキルからなる
群から選択される。

Ｒ６は（ａ）Ｃｌ〜６アルキル、 （ｂ）置換Ｃ　１．＋ｌｉアルキル（置換基はヒドロキ
シ及びアミノからなる群から 選択される）、 ５ Ｙは（ａ）Ｃ，〜１２アルキル、 （ｂ）置換Ｃ，．．８アルキル（置換基はヒ１ヘロキシ
、アミノ、　Ｎ−Ｃ．、、、アルキルアミノ及びＮ，Ｎ
−ジーＣ，．．４アルキルアミノからなる群から選 択される）、 （Ｃ）Ｃｌ−□アルコキシーＣ，−，アルキル、（ｄ）
Ｃ．、アルケニル、 （ｅ）ｃｉ−ｒ．アルキルＳ　（０）、、ｌ−Ｃ，−、
アルキル（ｍはＯ、１又は２である）、 （ｆ）ピリジル−０１〜．、、アルキル、（ｇ）ピリジ
ルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（ｈ）モルホリニル−Ｃ１
〜６アルキル、（］）］ヒドロキシフェニルチオーＣ，
．６アルキル （ｊ）シアノフェニルチオ−Ｃ１〜６アルキル。

（ｋ）イミダゾリルチオ−Ｃ，〜６アルキル、（Ｑ）　
　１〜リアゾリルチオ−Ｃ，〜６アルキル、（ｍ）１〜
リアソリルフェニルチオーＣ，．．６４ （Ｃ）Ｃｌ−Ｃアルキル−○−Ｒ”０　（Ｒ”は （１）−ＰＯ２（ＯＨ）−Ｍ”　（Ｍ＋は医薬的に使用
し得るカチオンで ある）、 （２）　　−Ｃ（０）（ＣＨ２）、−ＣＯ２−Ｍ＋又は （３）−ＳＯ２−Ｍ＋である） （ｄ）Ｃｌ−Ｃアルキルカルボニル−Ｃ．−。

アルキル、 （ｅ）Ｃ，、、６カルボキシアルキル、（ｆ）ｃｉ．−
４アルキルアミノ−Ｃ，−〇アルキル、 （ｇ）Ｎ，Ｎ−シ置換Ｃ１〜６アミノアルキル（置換基
は各々独立してＣ，−６ア ルキルを表わす）、 （ｈ）ピリジル−Ｃ，−６アルキル、 （ｊ）イミダゾリル−Ｃ１〜、アルキル、（、ｊ）イミ
ダゾリル−Ｘ−Ｃ，−。アルキル（Ｘはチオ又はアミノ
である）、 ６ （ｋ、）モルホリニル−Ｃ１４アルキル、（Ｑ）ピロリ
ジニル−Ｃ、−６アルキル、（ｍ）チアソリニル−Ｃｌ
　−Ｇアルキル、（ｎ）ピペリジニル−Ｃ４−６アルキ
ル、（０）モルホリニル−Ｃ３−。ヒドロキシアルキル
、 （ｐ）Ｎ−ピリル、 （ｑ）ピペラジニル−〇、−。アルキル、（丁・）Ｎ−
置換ピペラシニル−Ｃ１〜６アルキル（置換基はＣ，、
アルキルで ある）、 （ｓ）１〜リアゾリル−〇７．．６アルキル、（１，）
テ１〜ラゾリルー〇、−６アルキル、（ｕ）テトラゾリ
ルアミノ−Ｃ１〜Ｇアルキル及び （■）チアゾリル−〇、−６アルキルからなる群から選
択される。

但し、Ｒ４、Ｙ及びＲ６の少なくとも１つは複素環、ヘ
テロアリール又は置換フェニルチオ部分を含む］。

７ （ｄ）モルホリニル−Ｃ１，，６アルキル、（ｅ）ピロ
リジニル−〇〇、アルキル、（ｆ）モルホリニル−Ｃｌ
　−Ｇアルキル、（ｇ）チアゾリニル−〇、−６アルキ
ル、（ｈ）ピペリジニル−〇、−６アルキル、０）モル
ホリニル−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、 （ｊ）Ｎ−ピリル、 （ｋ）ピペラジニル−０１４アルキル、（１１）　Ｎ−
置換ピペラジニルー〇、−６アルキル（置換基はＣ１，
，４アルキル である）、 （ｍ）トリアソリルーＣ０−６アルキル、（ｎ）テ１〜
ラゾリルー〇１．．ｃアルキル、（ｏ）テＩ−ランリル
アミノーＣ，，，ｃアルキル及び （ｐ）チアゾリル−〇３．．６アルキルからなる群から
選択される置換祖 素環又はヘテロアリールであ る化合物である。

２ｇ 当業者に理解されるように医薬的に使用し得る塩は無機
酸との塩例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ニリン酸塩
、臭化水素酸塩、硝酸堝又はイＪ゛機酸との塩例えばリ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハ
ク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン
酸塩、ｐ−１〜ルエンスルホン酸塩、パーム酸塩、サリ
チル酸塩及びステアリン酸塩を含むものとするがこれら
に限定されない。

同様に医薬的に使用し得るカチオンはすｌ〜リウム、カ
リウム、カルシウム、リチウム、アルミニウム及びアン
モニウムを含むものとするがこれらに限定されない。

本発明のｌ実施態様は式（Ｉ）のテ１〜ラヒドロフラン
の２位と５位の置換基がＩ−ランス関係にあり、 Ｒ６が（ａ）ピリジル−Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）イミ
ダゾリル−Ｃ１〜。アルキル、（ｃ）イミダゾリル−Ｘ
−Ｃ，−、アルキル（Ｘばチオ又はアミノである）、 ８ この実施態様の例示としては式（Ｉ）のＲ４がＳ（○）
ｎＲ２（ｎは２であり、Ｒ２は（ａ）Ｃ，６アルキル、 （ｂ）置換Ｃ，，アルキル（置換基はヒドロキシ、オキ
ソ及びアミノからなる群 から選択される）。

（ｃ）Ｎ−置換Ｃ，−６アミノアルキル（置換基はＣ１
，アルキルである）及び （ｄ）Ｎ−ジ置換Ｃ４〜６アミノアルキル（置換基は各
々独立してＣ１〜６アルキル を表わす） からなる群から選択される化合物である。

下位分類のこれらの化合物としては式（Ｉ）のＹがＣ１
〜１７アルキル又はヒドロキシＣ１，−Ｒアルキルであ
る化合物である。

更に小さい下位分類のこれらの化合物としては式（丁）
のＲ６が （ａ）　ピリジル−〇、−。アルキル、（ｂ）イミダゾ
リル−Ｃ１４アルキル、（ｃ）イミダゾリル−Ｘ−０１
，、ｌ、ア３０ ルキル（Ｘはチオ又はアミノで ある）、 （ｄ）モルホリニル−Ｃ１，＋ｌ；アルキル、（ｅ）モ
ルホリニル−Ｃ３−６ヒ１〜ロキシアルキル、 （ｆ）チアゾリル−Ｃ１，，６アルキル、（ｇ）ピペラ
ジニル−〇、−６アルキル、（１１）ピロリジニル−〇
、４アルキル及び （ｉ）ピペリジニル−Ｃ１＋　６アルキルからなる群か
ら選択される化 合物である。

また更に小さい下位分類のこれらの化合物としては式（
Ｉ）のＲ２が （ａ）ｃｔ−ａアルキル、 （ｂ）０１〜３アルキルカルボニル Ｃ＋、＋３アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ−０１，−４アルキキルからなる群か
ら選択され、 Ｙかｎ−プロピルである化合物である。

１ ェニルコー５−　［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジ
ルコテ１〜ラヒドロフラン、（ｃ）トランス−２−［３
−（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−（３−［１〜モルホリノ］プロポキシ）
フェニル］　−５−［５−（２，３−ジメトキシ）ピリ
ジルコテ１〜ラヒドロフラン、 （ｆ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−［ｌ−
モルホリノ］工１〜キシ）フェニルコー５−　［５−（
２゜３−ヅメ１〜キシ）ピリジルコテトラヒドロフラン
、 （ｇ）１〜ランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピ
ル）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−［１
〜イミダゾリ ルコプロポキン）フェニル］　−５−［５−（２，３−
ヅメ１〜キシ）ピリジルコテ１〜ラヒＩ−ロフラン、 ３３ 式（Ｉ）の化合物のこの下位分類の具体例は （ａ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−ｎ−プロポキシ−５＝ （２−［：１〜モルホリノコエトキシ）フェニル］　−
５−［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジルコテトラヒ
ドロフラン、（ｂ）トランス−２−（３−ｎ−プロピル
スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５ （３−［１〜モルホリノ）プロボキシコフェニル）−５
−［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジルコテトラヒド
ロフラン、（ｃ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルス
ルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５ （３−［１〜イミダゾリル］プロポキン）フェニル］　
−５−［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジルコテ１〜
ラヒトロフラン、（ｄ）トランス−２−［３−ｎ−プロ
ピルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５ （２−［１〜イミダゾリル］エトキシ）フコ２ （ｈ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−［１〜
イミダゾリ ルコエトキシ）フェニル］−５−［５ （２，３−ジメトキシ）ピリジルコテトラヒドロフラン
、 （ｉ）トランス−２−（３−（２−オキソプロピル）ス
ルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−［１〜モル
ホリノ］プロポキシ）フェニルコー５−　［５−（２，
３＝ジメトキシ）ピリジルコテトラヒドロフラン、 （ｊ）ｌ〜ランス−２−［３−（２−オキソプロピル）
スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−［１〜モ
ルホリノ］エトキシ）フェニルコー５−　［５−（２，
３−ジメトキシ）ピリジルコテトラヒドロフラン、 （ｋ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピル）ス
ルホニル−４−ｎ−プロポキー請− シー５−　（３−［１〜イミダゾリル］プロポキシ）フ
ェニルコー５−［５−（２゜３−ジメトキシ）ピリジル
コテ１〜ラヒトロフラン、 （Ｑ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピル）ス
ルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−［１〜イミ
ダゾリルフェトキシ）フェニル］　−５−［５−（２，
３ジメトキシ）ピリジルコテ１〜ラヒトロフラン、 （ｍ）１〜ランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル
−４−ｎ−プロポキシ−５ （３−［１〜モルホリノコブロポキシ）フェニル］　−
５−［６−（２，３−ジメＩ〜キシ）ビラジルコテトラ
ヒドロフラン、（ｎ）１〜ランス−２−［３−ｎ−プロ
ピルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５ （２−［１〜モルホリノフェトキシ）フ工二ルコー５−
　［６−（２，３−シフ１ヘキシ）ビラシルコテトラヒ
ドロフラン、 ５ ３−ジメトキシ）ビラジルコテ１〜ラヒ１〜ロフラン、 （ｓ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−（１〜
イミダゾリル）プロポキシ］フェニル］−５−［６ （２，３−ヅメ１ヘキシ）ビラジルコテトラヒドロフラ
ン、 （ｔ）トランス−２−［３−（２−ヒ１へロキシプロピ
ル）スルホニル−４，−ｎ−プロポキシ−５−［２−（
１〜イミダゾリル）工１〜キシ］フェニルコー５−　［
６−（２゜３−ジメトキシ）ビラジルコテトラヒドロフ
ラン、 （ｕ）ｈランス−２−［３−（２−オキソプロピル）ス
ルホニル−４，−ｎ−プロポキシ−５−［３−（１〜モ
ルホリノ）プロポキシコフェニル］　−５−［６−（２
，３ジメ１〜キシ）ビラジルコテトラヒドロフラン、 ７ （Ｏ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−ｎ−プロポキシ−５ （３−［１〜イミダゾリル］プロポキシ）フェニルコー
５−［６−（２，３−ジメＩ−キシ）ビラジルコテトラ
ヒドロフラン、（ｐ）トランス−２−［３−ｎ−プロピ
ルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５＝ （２−［１〜イミダゾリルコエトキシ）フェニル］−５
−［６−（２，３−ジメトキシ）ビラジルコテ１〜ラヒ
ドロフラン、（ｑ）１〜ランス−２−［３−（２−ヒド
ロキシプロピル）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５
−［３−（１〜モルホリノ）プロポキシ）フェニル］　
−５−［６ （２，３−ジメトキシ）ビラジルコテ１〜ラヒトロフラ
ン、 （ｒ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−［２−（１〜
モルホリノ）エトキシ］フェニル］−５−［６−（２゜
６ （Ｖ）　Ｉ〜フランス２−　［３−（２−オキソプロピ
ル）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−［２−（１
〜モルホリノ）エトキシコフェニルコー５−　［６−（
２，３ジメトキシ）ビラジルコテトラヒドロフラン、 （ｗ）１〜ランス−２−［３−（２−オキソプロピル）
スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−（１〜イ
ミダゾリル）プロポキシ］フェニル］　−５−［６−（
２゜３−ジメトキシ）ビラジルコテトラヒドロフラン、 （ｘ）　を−ランス−２−［３−（２−オキソプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−［２−（１〜
イミダゾリル）エトキシ］フェニル］−５−［６−（２
，３＝ジメトキシ）ピラジルコテトラヒドロフラン 及びこれらの（２Ｓ、５Ｓ）配置の立体化学異性体であ
る。

＝３８ 式（１）の化合物のこの下位分類の具体例は特に （ａ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−［１〜
モルホリノ］２−ヒドロキシプロピル）フェニル］ ５−　［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジルコテトラ
ヒドロフラン、 （ｂ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−［ｌ−
モルホリノ］プロポキシ）フェニル］−５−［：５ （２，３−ジメトキシ）ピリジルコテトラヒドロフラン
、 （ｃ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピル）ス
ルホニル−４−〇−プロポキシー５−　（３−［１〜モ
ルホリノコプロポキシ）フェニルコー５−　［５−（２
゜３−ヅメ１ヘキシ）ピリジルコテトラヒドロフラン、 ３９ シー５−　［３−（１〜イミダゾリル）プロポキシ］フ
ェニル］　−５−［６−（２゜３−ツメ１〜キシ）ビラ
ジル］テトラヒ１〜ロフラン である。

本発明の第２の実施態様は式（１）のテ１〜ラヒドロフ
ランの２位と５位の置換基が互いにトランス関係にあり
、 Ｒ４が（ａ）Ｓ（○）ｆｉＲ”（ｎは２であり、Ｒ２は （１）イミダゾリル−Ｃ１，アルキル、（２）ピロリジ
ニル−Ｃ□−６アルキル、（３）モルホリニル−Ｃ，、
，６アルキル、（４）チアゾリニル−Ｃ１〜、アルキル
、（５）ピペリジニル−Ｃ，、アルキル である）、 （ｂ）イミダゾリルカルボニル、 （ｃ）モルホリニルカルボニル、 （ｄ）モルホリニル−Ｃ１４アルキルアミノカルボニル
、 １〜 （ｄ）トランス−１〜［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−［１〜
イミダゾリル］プロポキシ）フェニルコー５−［５ （２，３−ジメトキシ）ピリジル］テトラヒ１〜ロフラ
ン、 （ｅ）トランス−２−［：３−　（２−オキソプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−［１〜
イミダゾリルコプロポキシ）フェニル］　−５−［５−
（２゜３−ジメトキシ）ピリジルコテ１〜ラヒトロフラ
ン、 （ｆ）１〜ランス−２−［３−（２−オキソプロピル）
スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−［３−（１〜モ
ルホリノ）プロポキシ］フェニルコー５−　［６−（２
゜３−ジメトキシ）ビラジルコテトラヒドロフラン及び （ｇ）１〜ランス−２−［３−（２−オキソプロピル）
スルホニル−４−ｎ−プロポキ０ （ｅ）Ｎ−ピリル及び （ｆ）チアゾリルカルボニルからなる群から選択される
置換複素環基である化合物である・ この実施態様の例示としては、式（Ｉ）のＲ″は（ａ）
ｃ、、−ａアルキル、 （ｂ）置換Ｃ１＋ｉアルキル（置換基はヒドロキシ及び
アミノからなる群から 選択される）、 （０）Ｃｘ−ｒアルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル （ｄ）Ｃ，、、６カルボキシアルキル及び（ｅ）ｃｘ−
４ジアルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から
選択される 化合物である。

これらの化合物の下位分類としては式（Ｉ）のＲ４がＳ
　（０）ｆｌＲ’　（ｎは２であり、Ｒ２は（ａ）ピロ
リジニル−Ｃ，−６アルキル又は（ｂ）モルホリニル−
Ｃ，、、６アルキルである）であり、 ２− ＹがＣ１，、アルキルである 化合物である。

これらの化合物の更に下位分類としては式％式％ （１））ヒドロキシ０１〜４アルキルからなる群から選
択され、 Ｙがエチル又はｎ−プロピルである 化合物である。

本発明の３番目の実施態様は式（Ｉ）のテトラヒドロフ
ランの２位と５位の置換基が互いにトランス関係にあり
、 Ｙが（ａ）ピリジル−Ｃ４４アルキル、（ｂ）ピリジル
チオ−Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ，）モルホリニル−Ｃ１
〜６アルキル、（ｄ）ヒドロキシフェニルチオ−Ｃ４−
６アルキル、 （ｅ）シアノフェニルチオ−〇１．．６アルキル、 （ｆ）イミダゾリルチオ−〇１．アルキル、４３ （ｂ）置換Ｃ＋＋ｃアルキル（置換基はヒドロキシ又は
アミノである）、 （Ｃ）ｃ、−６フルケニル、 （ｄ）ＣＸ〜６アルキルカルボニルーＣ１〜。

アルキル及び （ｅ）ｃｘ−ｅ　ジアミノアルキルからなる群から選択
される 化合物である。

これらの化合物の下位分類としては式（Ｉ）のＲ６が （ａ）Ｃ＋−ｃアルキル、 （ｂ）置換Ｃ１＋ｉアルキル（置換基はヒドロキシ又は
アミノである）、 （Ｃ）Ｃ，〜６アルキルカルボニルーＣ３−６アルキル （ｃｌ）Ｃニー６カルボキシアルキル及び（ｅ）Ｎ，Ｎ
−ジ置換Ｃ，−６アルキル（置換基は各々独立してＣ，
〜６アルキ ルを表わす） からなる群から選択される化合物である。

５ （ｇ）トリアゾリルチオ−Ｃよ〜ｌｌアルキル、（ｈ）
トリアゾリルフェニルチオ−Ｃ＋＋ｅアルキル、 （１）テトラゾリルチオ−〇よ．、Ｆ．アルキル、（、
］）］テトラゾリルフェニルチオーＣ−。

アルキル （ｋ）アミノフェニルチオ−Ｃ，、、、アルキル、 （Ｑ）ｃｌ−６ジアルキルアミノフエニルチオーＣ１〜
６アルキル、 （ｍ）アミジノフェニルチオ−Ｃ，＋Ｉ，アルキル、 （ｎ）フェニルスルフィニル−Ｃ１〜、アルキル及び （０）フェニルスルホニル−Ｃ１〜６アルキルからなる
群から選択される置換 複素環基である化合物である。

この実施態様の例示としては式（Ｉ）のＲ４がＳ（○）
ＦＩＲ２（ｎは２であり、Ｒ２は（ａ）Ｃ．、、−６ア
ルキル。

４ これらの化合物の更に小さい下位分類としては式（Ｉ）
のＹが （ａ）ピリジルチオ−Ｃｉ．、６アルキル、（ｂ）ヒド
ロキシフェニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、 （Ｃ）シアノフェニルチオ−Ｃ，、アルキル、 （ｄ）イミダゾリルチオ−Ｃ１４アルキル、（ｃ）トリ
アゾリルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（ｆ）テトラゾリル
フェニルチオ−Ｃ，、、６アルキル。

（ｇ）Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノフェニルチオ−〇，−，ア
ルキル（Ｗ挽茶は各 々独立してＣ，−６アルキルを表わ す）、 （ｈ）アミジノフェニルチオ−０１〜Ｇアルキル及び （１）フェニルスルホニル−〇，−６アルキルからなる
群から選択される 化合物である。

６ これらの化合物のまた更に小さい下僚分類としては式（
Ｉ）のＲ２が （ａ）Ｃ，−。アルキル、 （ｂ）置換Ｃ１，，６アルキル（置換基はヒ１〜ロキシ
である）及び （ｃ）Ｃ，＋５アルキルカルボニル−Ｃ１，＋ｌｉアル
キルからなる群から選択され、 Ｒ″が（ａ）　Ｃ，＋ｊｉアルキル、 （ｂ）置換Ｃ１，，６アルキル（置換基はヒドロキシで
ある）及び （ｃ）　Ｃ１〜６アルキルカルボニルーＣ３〜。

アルキルからなる群から選択され る化合物である。

弐Ｔの化合物は次の反応図式（Ｒ２、Ｙ及びＲ６は特に
ことわらない限り上記で定義した通りである）に示され
る方法で製造することができる。また、当業者に明白で
あり、実施例に示される通り、アミン、ヒドロキシ、カ
ルボキシ等の反応基は標準方法により保護され順次適当
なときに脱保護することができる。

４９ １０ ｕ＋＋’” ＼ −５２− 反応図式 ％式％ −　５３− 図式Ａ： 大工の化合物はＪ、チェム（Ｔｈｉｅｍ）　　［Ｊ　。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、パーキンエ、１．１８６一エ１９
０頁（１９７７年）コによって記載された方法に従って
製造することができる５−ベンジルオキシ−３−ブロモ
−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１で開始する順序に
より製造することができる。ジケトン３を製造する別法
の工つはアルデヒド２をビニルケトンエ及びトリエチル
アミンのような塩基とＤＭＦ中触媒量のシアニドあるい
はＤＭＦ中臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルチアゾリウムと共に反応させることに
よる。ビニルケトンｌはアリールメチルケトンからマン
ニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基への変換、四基化及び脱
離により標準方法によって製造することができる。また
、ビニルケトンは臭化ビニルマグネシウムのようなビニ
ル求核基をアリールアルデヒドに加え、次にアルコール
をケトンに二酸化マンガンのような試薬を−馴 用いて酸化して製造することができる。ジケトン３は適
当な二硫化物（ＳＲ”）２及び銅末とピリジン中高温で
反応させて化合物４を生成させる。次に４位を適当なア
ルキルハライド、メシレー１〜又はトシレートＹ−Ｘで
に２Ｃ○３のような塩基を用いてジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような
適当な溶媒中でアルキル化して誘導し、化合物５を生成
させる。また最後の２工程の順序を逆にして化合物５を
製造することも可能である。化合物５のスルフィド基を
ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（ｍ　ＣＰ　Ｂ　Ａ　）
のような酸化剤と塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｕｆｆ２）中
で酸化するとスルホン６が生成する。アリールビニルケ
トン１９の製造で開始する別経路によりジケトン５を製
造することはしばしば便利である。この化合物はアルデ
ヒド２を適当な二硫化物（ＳＲ２）２及び銅末とピリジ
ン中高温で反応させて化合物エフを生成することにより
製造することがで５− きる。次に４位を適当なアルキルハライド、メジ１ノー
ト又はトシレートＹ−Ｘでに２Ｃ○。

のような塩基を用いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適当な溶媒
中でアルキル化して誘導し、化合物上８を生成させるこ
とができる。

また、最後の２工程の順序を逆にして化合物１８を製造
することも可能である。次にアルデヒド１８を臭化ビニ
ルマグネシウムと反応させ、次に酸化してアリールビニ
ルケ１〜ン１９を得、次に前述の方法によりジケトンＳ
に変換させる。

フラン８ａはフケ１ヘン６をナトリウムボロヒドリド（
Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４）のような還元剤とエチルアルコール
（ＥｔＯＨ）、ＴＨＦとメタノール（ＣＨ３０Ｈ）の混
合液中高温であるいは水素化アルミニウムリチウム（Ｌ
　ｉ　Ａ　Ｑ　Ｈ４）とジエチルエーテル又はＴＨＦ中
Ｏ℃で還元することにより製造する。別法としては水素
と触媒例えばパラジウム、５６− 還元することにより製造することができる。

ケトアルコール７ｂはその３−０−メチルマンプレート
エステルにより化学的に分割して不均斉（Ｓ）−ケ１〜
アルコール７ｂを生成することができる。また化合物７
ｂはリチウムアルミニウムヒドリド−（Ｓ）−（−）−
１，ｌ’−ビー２−ナフトール複合体のような不均斉還
元剤を用いＴ　ＨＦ中通常−７８°Ｃで不均斉（Ｓ）形
として製造することができる。不均斉１〜ランスーフラ
ン８ｂは残りのケ１〜基をＮａＢＨ４で連続して還元し
、化合物８ａのようにＴＦＡで速比して製造される。次
に５′位をパラジウム／炭素のような触媒を用いてメタ
ノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）又は酢酸
エチルのような溶媒中で水素化のような標準脱保護方法
によってベンジル保護基を除去して誘導される。次に遊
離フェノールを適当なアルキル化剤Ｒ’Ｘ（Ｘはハライ
ド、メシレート又は１〜シレートである）及びに、Ｃｏ
３のような塩基とＤＭＦ、ＥｔＯＨ又８ 白金又はロジウムを用いる接触還元がある。

得られたジアルコール７ａをクロロホルム（ＣＨＣＱ３
）に溶解し、ＣＨＣＱ３中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
の希釈溶液と０℃で注意して反応させる。十分な注意が
この反応で取られる場合、主生成物としてトランス−フ
ラン８ａが生成され、通常ヘキサンと酢酸エチルの混合
液で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィーでシ
スジアステレオマーから分離することができる。７ａか
らフランを生成する別法としては、塩化メタンスルホニ
ル−トリエチルアミン又は三臭化トリフェニルホスフィ
ンのような試薬がある。この望ましいトランス異性体８
ａは、通常シリカゲル上シス異性体より極性の小さい物
質である。通常好ましい不均斉（Ｓ、Ｓ）−鏡像異性体
はジケトン６からリチウムトリーｔ−ブトキシアルミニ
ウムヒドリド［ＬｉＡＱＨ（ＯｔＢｕ）３コのようなか
さのある還元剤を用いるケトアルコール７ｂに特異的還
元又はＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４で制御７ は他の適当な溶媒中でアルキル化することができる。

図式Ａの変法はＲ２がメチルである化合物８ａ又は８ｂ
の生成である。この化合物は、Ｔ　ＨＦ中−７８°Ｃで
ｎ−ブチルリチウムと、次に酢酸エチル、塩化アセチル
又は酢酸無水物のようなエステル、酸塩化物又は無水物
と反応させてアシル化することができ、ケトスルホン１
３得、これはまた前述の方法により化合物１〜３に生成
させることができる。更にケトスルホン１３をＮ　ａ　
Ｂ　Ｈ４のような還元剤を用いてＥ　ｔ　Ｏ）Ｉ又はＴ
　Ｉ（ＦとＣＨ，ＯＨ中でヒドロキシスルーホン土４に
還元する。また化合物１１を同様にヒドロキシスルホン
１５に還元し、次に脱保護し、アルキル化して１４を得
ることができる。またヒドロキシスルホン１５を化合物
８から８ａ又は８ｂをｎブチルリチウム又は同様の塩基
と反応させた後、適当なアルデヒドと反応させて直接生
成することができる。

９ 化合物８ａ又は８ｂ　（Ｒ２＝Ｃ：Ｈ，、エチル等）で
出発する３位に於ける他の方法は、本明細書の記載と類
似の方法によって行なうことができる。

一連のアミノ化合物１４ａもケトスルホン１３又は１５
からヒドロキシルアミン又は置換アミンＲ３ＮＨ７とエ
タノール（ＥＴＯＨ）のようなアルコール性溶媒中で反
応させてオキシム又はイミンを得ることにより製造する
ことができる。これらのイミン又はオキシムは次に還元
剤例えばす１〜リウムボロヒドリト、ナトリウムシアノ
ボロヒドリドを用いてＥｔＯＨ中であるいは前述の方法
による接触水素化によって置換されないか又は置換され
たアミン１４ａに還元することができる。

図式Ｂ：３’　−（２−アミノエチルスルホン）類似体
（２１） 一連の置換された又は置換されない２−アミノエチルス
ルホン類似体２１はＢプロセスについて記載される図式
により製造すること０ 本発明はまた上述したＰＡＦに帰因する障害又は病気ト
こかかっている患者（又は酪農、食肉又は毛皮産業に於
てあるいはペットとして飼育されている哺乳動物）の治
療方法、更に詳細には有効成分として式（Ｉ）のＰＡＦ
拮抗体を投与することを含む治療方法に関する。

従って式（Ｉ）の化合物はとりわけ、痛み及び炎症をな
くし、呼吸系、心臓血管系及び静脈系の変調又は障害を
正常化し、血小板の活性化又は凝集を調整し、ショック
中の低血圧、免疫複合体の沈着の発病原因及び平滑筋収
縮を正常化するために使用することができる。

リウマチ様関節炎、骨関節炎及び眼炎症のような炎症、
心臓−血管の不調、喘息、ショック症候群又はＰ　Ａ、
　Ｆによって媒介される他の病気を治療するために、式
（１）の化合物は常法の無毒性の医薬的に使用し得る担
体、佐剤及び賦形剤を含む投薬単位処方として経６２ ができる。２−ヒドロキシエチルスルホン化合物１０ａ
は前述の方法によって製造することができ、次に当業者
に既知の方法によ・つてそのトシレート又はメタンスル
ホネートとしての誘導体とすることができる。またヒド
ロキシ基を一般に使用される種々の方法例えばトリフェ
ニルホスフィン及びＮ−ブロモスクシンイミド又は四臭
化炭素によっであるいは三臭化リンによってプロそのよ
うなハロゲン化物に変換することができる。ビニルスル
ホン２０への脱離はプロミド、トシレート又はメシレー
トをトリエチルアミンのような第三アミンと反応させる
ことにより達成することができる。次にビニルスルホン
２０をアミンＲ’ＲＩＩＮＨとアセトニトリルのような
溶媒中で反応させてアミノエチルスルホン２１を生成す
ることができる。構造２１の化合物も前暇体メシレート
等からアミンＲ”　Ｒ”　Ｎ　Ｈと直接反応させること
により製造することができる。

１ 口約、局所的、非経口的、吸入噴霧で又は直腸的に投与
することができる。本明細書で使用される非経口という
用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨的注射又は注入
手法を含む。

本発明の化合物は、マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、
猫等の温血動物の治療に加えて、ヒトの治療に有効であ
る。

有効成分を含む医薬組成物は例えば錠剤、トローチ剤、
ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若
しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシ
ロップ剤若しくはエリキシル剤の経口投与に適した形に
することができる。経口投与用の組成物は、医薬組成物
の製造のための当業者に既知のあらゆる方法に従って調
製することができ、このような組成物は医薬的に優美で
美味な製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及
び防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬品を含
むことができる。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適した
無毒性の医薬的に使用３ し得る賦形剤と混和して含む。これらの賦形剤は、例え
ば炭酸カルシウム、炭酸す１〜リウム、乳糖、リン酸カ
ルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性賦形剤、
コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒及び崩壊剤
、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤
及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタル
クのような滑沢剤であることができる。錠剤は被覆しな
くてもあるいは胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、そ
れによってより長時間作用を持続させるように既知の手
法によって被覆してもよい。例えばグリセリルモノステ
アレート又はグリセリルジステアレートのような時間を
遅らせる物質を使用することができる。錠剤は米国特許
第４．２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及
び同第４．．２６５，８７４号に記載される手法によっ
て被覆して放出を制御するための浸透治療錠剤とするこ
ともできる。

経口投与用処方は、有効成分を例えば炭酸一ルから誘導
された部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエ
チレンジルビ１〜−ルモノオレエート、又はエチレンオ
キシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導され
た部分エステルとの縮合生成物例えばポリエチレンソル
ビタンモノオレエ−１へであることができる。水性懸濁
液剤は１種以上の防腐剤例えばエチル又はｎ−プロピル
、Ｐ−ヒドロキシベンゾエート、工種以上の着色剤、１
種以上の香味剤及び工種以上の甘味剤例えば砂糖やサッ
カリンを含むこともできる。

油性懸濁液剤は有効成分を植物油、例えば落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油又はやし油、又は流動パラフィンのよ
うな鉱油に懸濁させて処方することができる。油性懸濁
液剤は、増粘剤例えばみつろう、固形パラフィン又はセ
チルアルコールを含むことができる。上述したような甘
味剤及び香味剤は美味な経口製剤を提供するために加え
ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸の
ような抗６６ カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不
活性固体賦形剤と混和した硬ゼラチンカプセル剤、又は
有効成分を水若しくは例えば落花生油、流動パラフィン
あるいはオリーブｎｔ＋のような油媒質と混合した軟ゼ
ラチンカプセル剤として供給することもできる。

水性懸濁液剤は、有効成分を水性懸濁液の製造に適した
賦形剤と混和して含む。このような賦形剤は例えばカル
ボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ
トリウム、ポリビニルピロリドン、１へラガントゴム及
びアラビアゴムのような沈殿防止剤であり、分散又は湿
潤剤は天然ホスファチド例えばレシチン、又はアルキレ
ンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエ
チレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪
族アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレン
オキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸およ
びヘキシト５− 酸化剤を加えることにより保存することができる。

水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散
性散剤及び顆粒剤は有効成分を分散又は湿潤剤、沈殿防
止剤及び１種以上の防腐剤と混和して供給する。適当な
分散又は湿潤剤及び沈殿防止剤は既に上述したようなも
のである。更に賦形剤例えば甘味剤、香味剤及び着色剤
を加えることもできる。

本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形とする
こともできる。油相は植物油、例えばオリーブ油、落花
生油、又は鉱油例えば流動パラフィン又はこれらの混合
物であることができる。適当な乳化剤は天然ゴム例えば
アラビアゴム又はトラガントゴム、天然ホスファチド例
えば大豆、レシチン及び脂肪酸とへキシトール無水物か
ら誘導されたエステル又は部分エステル、例えばソルビ
タンモノオレエート及び該部分エステルとエチレンオキ
シドとの縮合生成物例えばポリオキシエチ７− レンソルビタンモノオレエートであることができる。乳
剤は甘味剤及び香味剤を含むこともできる。

シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロ
ール、プロピレングリコール、ソルビ１〜−ル又は砂糖
と処方することができる。このような処方は、保護剤、
防腐剤、香味剤及び着色剤を含むこともできる。医薬組
成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液とすることがで
きる。この懸濁液は、上述したこれらの適当な分散又は
湿潤剤及び沈殿防止剤を用いて既知の方法により処方す
ることができる。滅菌注射用製剤は無毒性の非経口的に
使用し得る希釈剤又は溶剤中の滅菌注射用溶液又は懸濁
液例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とすることが
できる。使用し得る賦形剤及び溶剤として用いられるの
は水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。更
に溶剤又は懸濁媒質として滅菌した不揮発油を使用する
のも便利である。この目的には合８ 治療すると効果的である（患者１日につき約０．５ｍｇ
から３．５ｇ）。

単一投薬形を調製するために担体物質と混合することが
できる有効成分の量は、治療される宿主及び個々の投与
方法によって異なる。例えばヒトの経口投与用処方は、
全組成物の約５〜９５％で変わってよい適当Ｈ６つ便利
な量の担体物質と配合した有効薬剤０．５ｍｇから５ｇ
を含むことができる。投薬単位形は一般に有効成分約工
〜５００ｍｇを含む。

しかし個々の患者に対する特定の投与量は使用される特
定化合物の活性、年齢、体重、全身状態、性別、食餌、
投与時間、投与経路、排出速度、薬剤併用及び治療を受
ける個々の病気の程度を含む種々の因子に依存すること
は理解されるであろう。

式（Ｉ、　）の本発明の代表的な化合物は試験管内に於
てＩ）　Ａ　Ｆに対する拮抗活性を示す。

式（Ｉ）の化合物は、ＰＡＦがその特異的０ 成モノ又はジグリセリドを含むいかなる無刺激揮発油も
使用することができる。またオレフィン酸のような脂肪
酸が注射剤の調製に使用することができる。

式（Ｉ）の化合物は、薬剤の直腸投与のための生薬とし
て投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を常
温では固体であるが、直＠温度では液体であり、従って
直腸中で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤
と混合して調製することができる。このような物質はカ
カオ脂及びポリエチレングリコールである。

局所用には式（Ｉ）の化合物を含むクリーム剤、軟膏、
ゼリー剤、液剤又は懸濁液等が用いられる。

上述した病状を治療するのには１日当り体重工ｋｇにつ
き約０．０５−１４０ｍｇの投薬量が有用である（患者
１日につき約２．５ｍｇから７ｇ）。例えば炎症は１日
当り体重１ｋｇにつき化合物約０．０１〜５０ｍｇを投
与して９ な受容部位に結合することを阻害することにより細胞及
び組織レベルの両方でＰＡＦ誘発機能を抑制する。ＰＡ
Ｆがウサギあるいはヒト血小板又はＰＭＮ血漿膜上の特
異的受容部位に結合することを阻害する式（Ｉ）の化合
物の能力は最近開発された検定によって測定した。

式（Ｉ）のＰＡＦ拮抗剤による１［ＨコＰＡＦ又は３［
Ｈ］Ｎ−メチルカルバモイル−ＰＡＦのヒト又はウサギ
の血小板又は、ＰＭＮ血漿膜への結合の阻害は、アイソ
１〜−プ標識付及び濾過法を用いて決定した。−膜内に
選択された化合物の所定濃度の一連のトリス緩衝液を調
製した。これらの溶液は各々１ピコモルの３Ｈ−ＰＡＦ
、既知量の試験拮抗剤を含み、十分量のｐＨ７，５ｈリ
ス緩衝液（水ＩＱ当り１０ｍＭ１〜リス、０．２５％ウ
シ血清アルブミン及び１５０　ｍ　Ｍ　ＮａＣＱ　）を
加えて最終容量１ｍｎとした。−組の試験管に各々血小
板血漿膜懸濁液（Ｓ　、　Ｉ３　、　Ｉ（ｔｉａｎｇ等
、生化学、第１ ２２巻、４７５６〜４７６３頁、■９８３年）１００μ
ｇと上述のトリス緩衝液の工っを加えた後、得られた各
試験管の混合液をＯ″Ｃで１時間あるいは反応が完了す
るまで装置した。（Ｃ３）が拮抗剤を除いた上述の成分
全部を含み、もう一方の（Ｃ２）がＣ□に非標識のＰＡ
Ｆの１０００倍過剰量を加えたものである２本の対照試
料も調製し、試験試料と同時に装置した。装置が完了し
た後、真空下でワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフ
ィルターにより各試験管の内容物を濾過し、残留物を全
量２０ｍＱの冷却（０〜５℃）トリス緩衝液で数回すば
やく洗浄した。次いで洗浄した残留物をシンチレーショ
ン溶液（アクアゾル２、二ニーイングランド　ヌクレア
社。

コネチカット州）１０ｍＱに懸濁し、放射能をパラカー
ドトリーカーブ４．６０　ＣＤ液体シンチレーションシ
ステムでカラン１〜測定した。試験試料のカウントを″
拮抗剤との全結合″、対照試料Ｃ３のカウントを″全結
合０１″２ による回腸の収縮を全くあるいは殆んど阻害しない。

１〜ランス配置の構造式（Ｉ）の代表的化合物の拮抗活
性は次の表に要約される。

Ｓｏ、Ｃ１ｌ、ＣＨ（Ｏｆ（）ＣＩ＋。

ＣＨ２Ｃｌ、、、ＣＨｌＣＩ、ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１１２−
］３０ｎＭ　　３９％ モルホリン ３ｎＭ　　１１％ 傘［３１１：ＩＮ−メチルカルバモイル−ＰＡＦのヒト
血小板１１嗅への結合の阻害％ ４ および対照試料Ｃ２のカウントを″非特異的結合Ｃ２′
″と定義すると各試験拮抗剤の阻害％は次の等式で決定
することができる。

特異的結合−（全結合Ｃ１）−（非特異的結合Ｃ２）式
（Ｉ）の試験化合物は、Ｒ７−受容体拮抗剤ではないが
、試験管内に於て））　Ａ　Ｉ”誘発血小板凝集（ウザ
ギ又はヒ１へ血小板）、ＰＡＦ誘発モルモット腹膜ＰＭ
Ｎ（多形核白血球）凝集、ＰＡＦ誘発ヒトＰＭＮ分泌及
びＰＡＦ誘発誘発モルモー１滑筋収縮を阻害する。これ
らの阻害実験に於て式（Ｉ）の化合物はＰＡＦに対して
非常に特異的であることも示される。例えばこれらの化
合物はＨ１拮抗剤（”Ｈ−ピリルアミン）のモルモット
脳膜への結合を阻害しないし、単離したラット膵臓膜に
ついての検定に基づけばコレシストキニン（ＣＣＫ）受
容体への結合も阻害しない。更にこれらの薬剤はモルモ
ットのヒスタミン誘発３ 以下の実施例は本発明の代表的化合物の製造及びその医
薬組成物を具体的に説明するものであるが、添付の特許
請求の範囲で言及した発明を限定するものとして見なさ
れるべきではない。またＲ４、Ｙ及びＲ″の置換基の生
成は、この出願と同時に出願した代理人整理番号１６８
８２１Ｅ、米国出願番号第３６２．９王５号出願日１９
８９年６月８日として確認される出願の実施例部分にあ
り、これを引用する。

機械的撹拌機を備えた５Ｑのフラスコに３ブロモ−４−
ヒドロキシ−５−ペンジルオキシベンズアルデヒド１０
０ｇ、Ｃｕ末８０ｇ、５ メチルジスルフィド８０　ｍ　（ｌ及びピリジン１．７
氾　を充填し、この混合液を９０℃で一晩穏やかに撹拌
しながら加熱した。翌ｌ」この反応混合液を濾過し、ピ
リジン（１，３（１）のほとんどを留去した。残りの固
形残留物を塩化メチレン約２Ｑで洗浄し、ピリジン蒸発
後に残った残留物と合わせた。この合わせた有機分を暗
褐色塩化メチレン層が淡褐色に変わり、水層が澄明にな
るまで１．５ＮＩ−ＴＣＱで洗浄した。得られた淡褐色
塩化メチレン層をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲル床に
より濾過した。蒸発させ、塩化メチレン−ヘキサンから
結晶化して７４．．５ｇ（８４％）の２を得た。Ｎ　Ｍ
　Ｒ（２００Ｍ　ＨＺ　、　ＣＤ　ＣＱ　、　）δ２．
５０　　（ｓ　、　　Ｓ　ＣＨ３）、５’、２０　（ｓ
。

０ＣＨ２Ａｒ）、６．７２　（ｓ、ＯＨ）、７．３４７
．４６　（ｍ、ＡｒＨ）、９．７８　（ｓ。

Ａ、ｒＣＨＯ）。

１ｉ１Ｂ　　３−メチルチオ−４−ｎ−プロポキシ−５
−ペンジルオキシベンズアルデヒ６ ２．３−ヅメｌ−キシピリジル−５−カルボキシアルデ
ヒド１．５．２ｇを滴下した。室温で０．７５時間撹拌
した後、この反応混合液にＮＨ４ＣＱ　７　ｇ　、　Ｈ
２０１００ｍＱおよび塩化メチレン１．　ＯＯｍΩを注
意して加えた。有機分をＭｇＳＯ４で乾燥しシリンゲル
の薄層により濾過し真空中で蒸発させた。次にビニルア
ルコールを塩化メチレン１００ｍＱとヘキサン’Ｊ、　
ＯＯｍ　Ｑに溶解し、この溶液にＭｎＯ２１５ｇを加え
、この反応液を反応が完結するまで室温で撹拌した。粗
反応混合液をシリカゲル溶媒：　Ｍ　ｅ　ＣＱ　２　／
ヘキサン（ＳＯ／８０）のショートカラムによるクロマ
Ｉ−グラフィーで生成して標記化合物６．８ｇを得た。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、ＣＤＣＭ、）６３．９５＋４
．］−０（２ｓ、２０ＣＨ３）　、５．９４　（ｄ、Ｊ
＝１２＋ｉＨｚ。

Ｃ０ＣＨ＝ＣＨ３）、６．４６　　（ｄ、Ｊ＝１８＋１
、Ｈｚ、　Ｃ０ＣＨ＝ＣＨ２）、　７．１４　（ｄｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ＋上Ｏｉ（ｚ　　ＣＯＣＨ＝　ＣＨ＝　）
　。

８− Ｄ　Ｍ　Ｆ　７５　ｍ　Ｑに溶解した３−メチルチ第４
−ヒドロキシー５−ベンジルオキシベンズアルデヒド６
４．５ｇをに、Ｃｏ、５０ｇとｌ−ブロモプロパン３２
ｇで処理し、７０℃で一晩撹拌した。翌日塩化メチレン
約１．５Ｑと同量の水をこの反応混合液に加えた。有機
層を除去し蒸留水で３回洗浄しＭ、ｇＳＯ４で乾燥し蒸
発させて７３ｇ（９８％）の３を粘性液体として得、こ
れは徐々に固化した。

ＭＮＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ（ｉ３）δ１．０２（ｔ
　、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８２　　（ｍ。

ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ，）、２．４．８　（Ｓ、５ＣＨ３）
。

４．１２　（ｔ、○ＣＨ２ＣＨ，，ＣＨ３）　、　５．
１８（ｓ　、　ＯＣＨ２Ａｒ）　、７−２６　７−５２
　（ｒｎ　。

ＡｒＨ）、９．８６　（ｓ、ＡｒＣＨ○）。

０℃に於て臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０　
Ｍ）　ヘＴ　ｌ−１〜Ｆ　１００ｍＱに溶解した７− ７．６５　　＋　　８．３８　　（ｄ、　　Ｊ＝１．５
Ｈｚ。

ＡｒＨ）。

ジメチルホルムアミド５０　ｍ　Ｑに溶解した３−メチ
ルチオ−４−ｎ−プロポキシ−５ベンジルオキシベンズ
アルデヒド１〜１ｇ、５（２，３−ジメトキシ）ピリジ
ルビニルケ１〜ン６．８ｇ、３−エチル−５−（２−ヒ
１〜゛ロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムプロミ
ド３ｇ、トリエチルアミン５ｍｆｌを６０℃で一晩加熱
し、この反応混合液を１．５ＮＨＣＤ、ｒｏｏｍＱで処
理し水層を傾瀉した。

残留物を新しい↓、５Ｎ　ＨＣΩ　１００ｍ（ｌで再処
理し、２回以上傾瀉した。残りの残留物をメタノール４
００ｍｎから結晶化しメタノール、ヘキサン及びメタノ
ールで十分に洗浄し、乾燥して標記化合物８．４−５ｇ
を結晶質９ として得た。ＮＭ、Ｒ（２００Ｍ、Ｈｚ　、　ＣＤＣＱ
３）　　δ　１．．０４−（ｔ、　　○ＣＨ２ＣＨ，Ｃ
Ｉ−（３）。

１、．８２（ｍ、　　○Ｃ１〜ｌ２ＣＨ７ＣＨ３）、　
　２．４８（Ｓ、　　　５ＣＨ３）　　　＋　　　３．
４２　　　（ｓ＋　　　Ｃ○　−ＣＩ−Ｔ　２−ＣＨ２
−ＣＯ）、３．９４　＋４．１２　　（２ｓ　。

２０ＣＨ３）４．１１（ｔ、ＯＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，）５
．１８　　（ｓ　、　　〇−ＣＨ，，−Ｐｈ）　　　７
．３０７．５０　（ｍ、○ＣＨ７Ｐ　ｈ　＋１〜Ａ　ｒ
　Ｈｓ　）７．６３＋８．５２（２ｄ、、丁＝↓、５Ｈ
ｚ。

４、ＰｙｒＨｓ）。

塩化メチレンｉｏｏｍＱに溶解した１〜４３メチルチオ
−４−プロポキシ−５−ペンシルオキシフェニル）−４
−［５−（２，３−ヅメ１〜キシ）−ピリジルコブタン
−１，４−ジオン８．４５　ｇを水浴で冷却し、ｍ　Ｃ
Ｐ　Ｂ　Ａ（８０％）６ｇで少量ずつ処理した。２〜３
時０ 乾燥ＴＨＦ８０ｍ（＋とメタノール２　Ｑ　ＯｍＭの混
合液に溶解したニー（３−メチルスルホニル−４−ｎ−
プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−４−［５
−（２，３−ジメトキシ）−ピリジルコブタン−１，４
−ジオン（工程Ｅ）を０℃に於てＮａＢ　Ｈ，０、９ｇ
で処理（滴下）し、３時間撹拌した。次に反応混合液を
室温に徐々に温め更に２時間撹拌を続けた。反応が完結
した後（ｔ　Ｑ　ｃ、シリカ、４：６のヘキサン：酢酸
エチル）、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を
酢酸エチル３００ｍ０．に再溶解した。有機層を１．５
Ｎ　ＨＣｆｌ、蒸留水と食塩水で各々洗浄し、蒸留し次
にＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発させて黒色のシロップ３４．
９ｇを得、これを精製せずに使用した。

工按上旦　）〜ランスー２−（３−メチルスル２− 間撹拌した後、この混合液を０℃に冷却し濾過して３−
クロロ安息香酸を除去し少量に蒸発させた。得られた残
留物をそのまま酢酸エチルに溶解し、水性ＮａＯＨ１水
、食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発させた。残留
物をメタノールから結晶化して標記化合物８．７ｇ　を
得た。’Ｔ’　Ｌ　Ｃ、シリカゲル（４：６、ヘキサン
：　酢酸エチル）Ｒ＋＝０．５９゜ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣＱ３）　　ＮＭＲ（２００Ｍ　Ｈ７，、ＣＤ
　ＣＱ　３）　δ０．９９　（ｔ。

○ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８６　（ｍ、○ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）　、３．３０　（ｓ　、Ｓ○２全２旦旦。

３．５２　　（ｓ、ＣＯ−ＣＨ２−文旦、−ｃ○）。

３．９２＋４．１２　（２ｓ、２０ＣＨ３）４−．２８
（１＋○ＣＨ２Ｃ１〜（、、ＣＨ３）　　５．２０　（
ｓ、〇−ＣＨ，−Ｐｈ）７．４２（ｍ、０ＣＲ２Ｐｈ）
。

７　、６２　　＋　　８　、５２　（２ｄ　、　Ｊ　＝
　１　、５　Ｈｚ　。

４　　Ｐｙ　ｒ　　Ｈｓ）、’７．９４＋８．２７　（
２ｄ。

、１Ｉ＝１〜．５Ｈｚ、ＩＡ、ｒＨ）。

１ ｊ≦□ クロロホルム１００ｍＱに溶解した」−一（３−メチル
スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシ
フェニル）−４［５−（２，３−ジメトキシ）−ピリジ
ルコブタン−１，４−ジオール（工程ＩＦで製造）をト
リフルオロ酢酸１０ｍｆｌで滴下処理し、０℃で１６時
間撹拌した。この反応混合液を５％Ｎ　ａ　ＯＨ１水、
食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ。

で乾燥し蒸発させて、結晶質の塩４．５ｇを得た。標記
化合物のトランス異性体２．３５ｇをエーテルから結晶
化した。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ３）　δ１．
００　（ｔ、○ＣＭ２ＣＨ２ＣＨ，）、１．８５　　（
ｍ、○ＣＨ，Ｃ旦。

ＣＨ３）、　　２．ＯＯ＋２．４９　（２ｍ、３Ｈｓ＋
４Ｈｓ）、３．２８　　（ｓ、Ｓ○２ｃ　Ｈ１１）　。

３．９３＋４．０４　（２ｓ、２０ＣＨ３）４．１９３ （ｔ　、　　０ＣＨ７ＣＨ７ＣＨ３）、　　５．２０　
　（ｓ　。

ＯＣＲ，、Ａ、ｒ）、５．２０　　（ｓ、　　０ＣＴ（
２Ａｒ）。

５．２０　　（ｍ　　２１〜Ｔ＋ＳＨ）、７．１４．＋
７．７３（２ｄ、Ｊ＝↓、　５　Ｈｙ、　、　　５　Ｐ
　ｙ　ｒ　　Ｈｓ　）　。

７．３６＋７．５４　　（２ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ。

２−ＡｒＨｓ）、７．４２　　（ｍ、Ｐｈ）。

２Ｉ石Ｚ −７８°Ｃに於て１”　ＨＦ７　ｍ　Ｑ中トランス２−
（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベ
ンジルオキシフェニル）−５［５−（２，３−ヅメ１ヘ
キシ）ピリジルコテ１〜ラヒトロフラン１ｇの溶液にｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中　１．３Ｍ　を客演）１
．３ｍＱを加えた。２０分撹拌した後ヨーＩ〜エタン０
　、２５　ｍ　Ｑをこの反応混合液に加えた。

更に３０分撹拌した後、ＮＨ，ＣＱ　＋　Ｔ−■２ｏ及
鋪− ラン 酢酸エチ＃６０ｍｎおよびＰｄ／Ｃ（１，０％）０．１
　ｇ　中トランスー２−（３−ｎ−プロピルスルホニル
−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）
　　５−［５−（２，３＝ジメトキシ）ピリジルコテト
ラヒドロフラン０．５５ｇの溶液は４０ｐｓｉで２．５
時間水素添加した。この得られた反応混合液をシーライ
ｌ−の薄いパッドにより濾過し、真空中で蒸発させて標
記化合物０．５ｇを得た。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｆ１．）６１．００（ｔ
、、５Ｏ２ＣＨ７ＣＨ３）　　１．０９（ｔ、○ＣＨ２
ＣＨ２ＣＩ（３）１．７２　（ｍ、Ｓ○２ＣＨ２ＣＨ、
。

ＣＨ，）　　１．９１　（ｍ、○ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）
。

２、ＯＯ＋２．４９　（２ｍ、３Ｈｓ＋４Ｈｓ）３．３
４．（ｔ、Ｓ○２ＣＨ７ＣＨ２ＣＨ３）３．９２＋４．
０３　（２ｓ、２０ＣＨ３）４−．１．３（ｔ、　　０
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　　５．２２　（ｔ。

＝８６ びエーテルをこの反応混合液に加えた。合わせた有機分
をＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発乾固し、酢酸エチル：ヘキサ
ン６０：４０で溶離するシリカゲルによりクロマ１〜グ
ラフィー処理して標記化合物０．５５ｇを得た。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ３）　　δ１．０２（
ｄｔ、○ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ３＋５Ｏ７ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３）、１．６６−１．９２　（ｍ、○ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
、→Ｓ○、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、ＯＯ＋２．４９（
２ｍ、３Ｈｓ＋４Ｈｓ）３．４１　　（ｔ、Ｓ○２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ３）３．９４＋４．０４　（２ｓ、５ＯＣ
Ｈ，）４．１８（ｔ＋　　０ＣＨ２ＣＩ（２ＣＨ３）　
　５．２０　（ｓ。

○旦旦２Ｐｈ）　　５．２０　（ｍ、２Ｈ＋　　５Ｉ−
Ｉ）７　、１４．　　＋　　７　、７４．　（２ｄ　、
　、）　＝　１　、５　Ｈｚ　。

５Ｐｙｒ　　Ｈｓ）７．３６−７．５２　（２ｄ。

Ｊ＝１．．５Ｉ−Ｉ７．．２−Ａｒｈｓ）　　７．４３
　（ｒｒｚｐｈ）。

５ ２Ｈ＋５Ｈ）５．６５　　（ｍ、ＯＨ）、７．１４＋７
．７３　　（２ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、５−ＰｙｒＨｓ）
、７．３３＋７．４８　　（２ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、　
　２−ＡｒＨｓ）。

アセトン２ＯｍＱ中トランス−２−（３ｎ−プロピルス
ルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニ
ル）−５−［５（２，３−ジメトキシ）ピリジルコテ１
〜ラヒドロフラン　０．５　ｇの溶液に　１，２−ジブ
ロモエタン３ｍＱと微細に粉砕したに、Ｃ○３１．５ｇ
を加え、この反応混合液を　５５℃で一晩撹拌した。次
にこの反応混合液を塩化メチレン（５０ｍＱ）で希釈し
、濾過し、真空中で十分に蒸発させた。標記化合物０．
６　ｇを得、これを精製せずに使用した。

７一 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ、ｌ）　δ　１．００
（ｔ、５ｏ２ＣＩ−■、ＣＨ３）、　　２．０２＋２．
５０（２ｍ、３Ｈｓ＋４Ｈｓ）３．４０　　（ｔ、５ｏ
２Ｃ）（、ＣＩ（、Ｃｌ−ｌ３）、３．７２（ｔ、○Ｃ
Ｉ−Ｊ２ＣＩＩ。

Ｂ　ｒ　　）、３．９１＋４．０３（２ｓ、２０ＣＨ３
）４、．２０（ｔ　、　　０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　　
４．４１（ｔ、０ＣＨ２ＣＨ７Ｂｒ）、　　５．２２　
　（ｍ。

２Ｈ＋５Ｈ）　　７．１２＋７．７３　　（２ｄ。

Ｊ　＝　１　、５　Ｈｚ　、　　５−Ｐ　ｙ　　ｒ　Ｉ
−Ｉ　ｓ　）　　７　、２５＋７．５３　　（２ｄ、　
　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　　２ＡｒＨｓ）。

標記化合物は工程１Ｊで製造したトランス２−（３−ｎ
−プロピルスルホニル−４ｎ−プロポキシ−５−（２−
ブロモジ１へキシ）フェニル）−５−［５−（２，３−
ジメトキ８ ０ シ）ピリジルコテトラヒドロフランの溶液を塩基性アル
ミナ又はに、ＣＯ３と過剰のモルホリンと共にアセトニ
１〜リル又はアセトン中で４０〜６０℃に於て撹拌する
ことにより製造することができる。

標記化合物は工程↓Ｊで記載した方法に従って製造する
ことができる。実施例１で記載した方法から、以下の化
合物を製造することができる。

９ １ ジルコテトラヒドロフラン 標記化合物２１４ｇをトランス−２−（３−メチルスル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ５−ペンシルオキシフェニ
ル）−５−［５（２，３−ジメトキシ）ピリジルコテト
ラヒドロフランから実施例１、工程Ｈで記載した方法に
従い、ヨードエタンの代りにアセトアルデヒドを用いて
製造した。

Ｎ　Ｍ、　Ｒ（２００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＱ、３）
　δ０．９８（１，○ＣＨ７ＣＨ２ＣＨ３）１．２６　
　（ｄ　。

Ｓ○２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）　　１〜８５　（ｍ　。

○ＣＨ，，ＣＨ２ＣＨ３）２．００＋２．４９（２ｍ、
３Ｈｓ＋４Ｈｓ）、３．４０−３．６６（ｍ、Ｓ○２Ｃ
Ｈ２ＣＨＯＨＣＨ３）　　３．９／１．＋４．０４−　
（２ｓ　、　２０ＣＨ３）　、　４．２０　（ｍ。

２− ４、．３６　　（ｍ、０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ＣＨＯＨＣ
Ｈ３）５．２２　　（ｔ、２−ＣＨ＋５−ＣＨ）６．０
８（ｍ、　　○Ｉ−Ｉ）　　７．１４　＋　７．７４　
　（２ｄ　。

Ｊ　＝　１　、５　Ｈｚ　、　　Ｓ　−Ｐ　ｙ　ｒ　Ｈ
ｓ　）　　７　、３４＋　７　、５０　　（２ｄ　ｄ　
、　　Ｊ　＝　１　、５　Ｈｚ　、　　２−ＡｒＩ（ｓ
）。

工ｆＪｉｆ３Ｂで製造したフェノール１００ｍｇ、エビ
クロロヒト’Ｊン１００ｍｆ１．ｌＣ２Ｃ０３２００ｍ
ｇ、アセトン３ｍｆｌを２時間撹拌し、濾過し、蒸発さ
せ、残留物を分取用Ｔ［、Ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４
ｏ：６ｏ）で精製し、この物質８０ｍｇを塩基性アルミ
ナ２００ｍｇ、モルホリン１５０ｍｇ、エーテル５ｍＱ
と室温で撹拌した。この反応混合液を炉肋 ○ＣＨ２ＣＨ，、ＣＩ−（３＋　Ｓ○２ＣＨ２ＣＨＯＨ
ＣＨ３）、５．２０　　（ｓ、○ＣＨ２Ａｒ）５．２０
（ｍ　、　２−　ＣＨ＋５−ＣＨ）　、　７　、１４　
＋７　、７４　　（２ｄ　、　　Ｊ　＝　１　、５　Ｈ
ｚ　、　　５−　Ｐ　ｙ　ｒＨｓ）、　　７．３４−７
．５６　　（ｍ、２ＡｒＨｓ＋Ｐｈ）。

標記化合物を実施例１、工程１で記載した方法に従って
製造した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍ　Ｈｚ、ＣＤ　ＣＱ　ａ）　８１
．０８（１＋　○ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）１．２６　　（
ｄ。

５ｏ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）　　１．９０（ｍ。

０ＣＩ（、ＣＨ７ＣＨ３）２．ＯＯ＋２．５０（２ｍ　
、　３−　ＣＨ＋　４　ＣＨ２）　３　、３６−３　、
６０（ｍ、Ｓ○２ＣＨ７ＣＨＯＨＣＨ）　　３．９２　
　＋４．０４　　（２ｓ、２０ＣＨ１）　　４．０６３ 過し、蒸発させた。新しく生成した極性の大きい方のス
ポット（ｒ　ｆ　　Ｏ，１２）をシリカ分取用ＴＬＣ（
酢酸エチル）で回収した。適切なＮ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍ
　ｈ　ｚ　、ＣＤ　ＣＱ　３）　δ１、．０６　（ｔ　
、　ＣＩ−Ｔ３ＣＨ，ＣＨ２）、　１．２６（ｄ、Ｃ，
旦、、ＣＨＯＨＣＨ２）、３．Ｑ２（ｍ。

ＣＨ，ＮＣＨ７）、３．７８（ｍ、ＣＨ７ＯＣＨ２）。

３．９２及び４．０４　（２ｓ、２　０ＣＨａ）。

４．１２　（ｍ、Ａｒ０ＣＨ２）　　５．．２２　（ｍ
。

２−　ＣＨ及び５−ＣＨ）、７．１．２−７．７４（ｍ
、Ａｒ　　Ｈ）。

前述の方法により以下の化合物を製造することができる
。

フラン 実施例４Ｂ　　ｌ−ランス−２ ［３ （２−ヒ ５ ドロキシプロピル） スルホニル ４−ｒ） フラン ヒドロフラン ヒドロフラン ５≦乙 フラン 尖り〔Ｅ− １〜ランス − （２−オキ ルコ プロポキシ） フェニル］ ［５ ヒドロフラン フラン ヒドロフラン ７ ラン 標記化合物を実施例上で記載した方法に従い、ここで記
載した方法によって製造した中間体を用いて製造するこ
とができる。

標記化合物２．３４ｇをトランス−２−（３−メチルス
ルホニル−４−ｎ−プロポキシ５−ベンジルオキシフェ
ニル）−５−［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジルコ
テトラヒドロフランから実施例１、工程Ｈで記載した方
法に従い、ヨー１〜エタンの代わりに酢酸無水物を用い
て製造した。

９ 特徴的Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍ　Ｈｙ、　、ＣＤ　ＣＱ　
、）δ　０．９９　　　（ｔ、　　　ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ
２）、　　　２．３６（ｓ、ＣＨ，Ｃｏ）　　、　　３
．９２　　ａｎｄ　　’１．．０２（２ｓ、２０Ｃ１〜
Ｔ３）　　、　　４．４８　　（ｓ　、　ＣＩ−（。

Ｃ０ＣＨ，、、）、７．１〜７．７　　（ｍ、Ａｒ−Ｈ
）。

ラヒドロフラン 標記化合物を工程］−１で記載しした方法に従って製造
した。Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍ　Ｉ−Ｉ　ｚ　。

ＣＤＣＱ３）δ１．０６　（ｔ、　ＣＨ３ＣＩ−Ｌ　Ｃ
Ｈ２）。

２．３９　（ｓ　、　ＣＨ３Ｃｏ）、　３．９３　＋４
．０３（２ｓ、２０ＣＨ３）、４．１．６　及び４．２
３（２ｔ、○ＣＨ２ＣＨ２）、　４．２８　（ｓ　、　
ＣＨ３Ｃ０ＣＨ７）、５．２０（ｍ、２−ｃＨ＋５ＣＨ
）　、　７　、１．−７　、７２　（Ａ　ｒ　−Ｈ）　
。

工程５Ｃｌ〜ランス−２−［３−（２−オキソプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポ００ ラン ｉ乞 フラン フラン 一寒隨鮭見旦　１〜ランス−２−［３ （２ 第 ０２ キシ−５−（３−［、Ｌ−モルホリノ］プロラン 標記化合物をトランス−２−［３−（２オキソプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフ
ェニルゴー５−［５−（２，３−ジメトキシ）−ピリジ
ルコテトラヒドロフランから実施例↓で記載した方法で
製造することができる。

以下の化合物は１ヘランス−２−［３−（２オキソプロ
ピル）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキ
シフェニルコー５−［５−（２，３−ジメトキシ）ピリ
ジルコテトラヒドロフランから製造することもできる。

０１ フラン フラン フラン ０３− オ］プロポキシ）フェニル］ ５ ［５ 一五タフラン ドロフラン メタノール中す１〜リウムメ１ヘキシド２２ｍＱの溶液
（２５％ｗ　／　ｗ　）を２，３−ジクロロピラジン（
６，３ｇ、０．０４モル）の攪拌溶液にＮ、下２５°Ｃ
で加えた。↓６時間攪拌した後、別のナトリウムメトキ
シド３ｍＱ０４ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）　　δ４．０，４．０２（２ｓ。

６　Ｈ、−○ＣＨａ）　　、７−７０　　（ｓ　、１．
Ｈ）　　。

ニー粧工見　２，３−ヅメ１ヘキシー５−ホルミルピラ
ジン Ｎ２下−３５°Ｃに於て乾燥エーテル８０ｍＱ中２−ブ
ロモー５，６−ジメ１〜キシピラジン４．８５ｇの攪拌
溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．　、６　Ｎ
　）　１４．　、５　ｍ　Ｑを滴下した。−３５℃で　
０．５時間攪拌した後、乾燥ＤＭＦ５．７４ｍｆｌをこ
の反応混合液に滴下した。この暗褐色均一溶液を一２０
℃で１時間と２５°Ｃで０．５時間攪拌し、次にＮＨ４
ＣＱの水溶液で急冷した。この反応混合液を塩化メチレ
ンで抽１１１＋Ｊシ有機分を水、食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４でｖｉ、燥し濾過し、蒸発させて赤色油状物質を
得た。シリカゲルショートカラムによりクロマトグラフ
ィー処理して標記アルデヒドとその水和物の混合物１．
５　ｇを得、これを精製せずに使用した。

工程７−リ　ニー（３−メチルチオ−４−プロ１０６ を加え更に５時間攪拌した。この反応混合液を塩化メチ
レンで稀釈し、濾過し、炉液を真空中で蒸発させた。残
留物を塩化メチレンに溶解し、水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、蒸発させて標記化合物５．７１ｇを結晶質
固形物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ４．０１（
ｓ、６Ｈ，−〇ＣＭ３）、’７．６０（ｓ、２Ｈ。

ＡｒＨ）。

江−＠１〜毘　２−ブロモ−５，６−ジメトキジピラジ
ン Ｎ−ブロモスクシンアミド１４．６ｇ、乾燥ＤＭＦ３２
ｍＲの溶液をＤＭＦ１４ｍＱ中２゜３−ジメトキシピラ
ジン１１　ｇ（０，０７８モル）の攪拌溶液にＯ″Ｃで
加え、その後、この反応液を２５°Ｃに温め１６時間攪
拌した。次にこの反応混合液を水浴で冷却しそれに水性
Ｎａ、ＳＯ３を加えて臭素を除去し、これを氷水に注ぎ
入れた。得られた結晶質固形物質を濾過し、水で摩砕し
乾燥して標記化合物１０．４８　ｇを得た。

】０５ 標記化合物１．．７６ｇを２，３−ジメトキシ５−ホル
ミルピラジンと３−メチルチオ−４−プロポキシ−５−
ベンジルオキシフェニルビニルケトン（３−メチルチオ
−４−ｎプロポキシ−５−ベンジルオキシベンズアルデ
ヒドから実施例１、工程Ｃの方法に従って製造）から実
施例１、工程りで記載した方法に従って製造した。適切
なＮ　Ｍ、　Ｒシグナル２．４８（ｓ、　３Ｈ，５ＣＨ
３）、　３．４，３．５５（２ｍ　、　４　Ｉ−Ｉ　、
　Ｃ−３、Ｃ−４Ｈ）　。

標記化合物を１〜（３−メチルチオ−４＝プロポキシ−
５−ベンジルオキシフェニル）０７ −４−［：６−　（２，３−ジメトキシ）−ピラジルコ
ブタンーコー７４−ジオンから実施例１、工程Ｅ−ＴＩ
で記載した方法に従って製造した。ＮＭＲ（ＣＤＣｆ１
．、）δ土、Ｑ（２ｔ；、６Ｔ−１、ＣＨ２Ｃ８つ）　
、　１　、６−２　、６　（ｍ　、　ＣＨ。

ＣＩ（２ＣＨ３，Ｃ−３Ｈ，Ｃ−４Ｈ）、３．３８（ｍ
、２Ｈ，５ｏ２ＣＨ７ＣＨ，、ＣＨ３）＋　４．０゜４
　Ａ、　（２ｓ　、６　Ｈ９ＯＣＩＩ３）、４．、１５
　（ｔ　。

２　Ｈ、ＯＣＨ、ＣＨ２ＣＨ３）　、　５　、１〜５　
、３（ｍ、４Ｈ，○ＣＨ７Ａｒ、Ｃ−２Ｈ，Ｃ３Ｈ）、
７．３−７．５４．５　（ｍ、ＡｒＨ）。

７．７１　　（ｓ、ＬＨ，ピラジンＨ）標記化合物を１
〜ランス−２−（３−ｎプ ロピルスルホニルー４−−　ｎ−プロポキシ一ベンジル
オキシフェニル）　　５−［６０８ １０ （２，３−ジメトキシ）−ピラシルコテ１〜ラヒドロフ
ランから実施例１、工程Ｉ及び実施例２で記載した方法
に従って製造することができる。

以下の化合物は実施例７で記載した方法に従って製造す
ることができる。

フェニル］ ［６−（２，３−ジメト ０９ ］１１ ロポキシ］ フェニルコー５− ［６ （２゜ うじヒ 標記化合物を実施例４で記載した方法に従って製造する
ことができる。

同様の方法により以下の化合物を製造することができる
。

−２−ｊ３□ フラン １２ ヒドロフラン ヒドロフラン １４ ドロキシプロピル） スルホニル−４ ヒドロフラン ヒドロフラン １３ ラン 標記化合物は実施例５で記載した方法に従って製造する
ことができる。

同様の方法によって以下の化合物を製造することかでき
る。

ラン １５− １〜キシ］ フェニル］ ［６ （２゜ ラ ンラ ンラ ン １８− フラン フラン フラン ヒドロフラン 実施例ＩＩＩ トランス ［３− （２−第 １７ 手続補正書 （方式） （１）別紙の通り ｒＩＡｍ書１通全１通致しまず。

平成２年９月１２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩。 ［式中 Ａｒはピリジル、２，３−ジメトキシピリジル又は２，
   ３−ジメトキシピラジルである。Ｒ＾４は（ａ）Ｓ（Ｏ
   ）＿ｎＲ＾２（ｎは０、１又は２であり、Ｒ＾２は （１）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （２）置換Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（置換基はヒドロキ
   シ及びアミノからなる群から選択される）、 （３）Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル、 （４）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル、 （５）Ｎ−置換Ｃ＿１＿〜＿６アミノアルキル（置換基
   はＣ＿１＿〜＿６アルキルである）、 （６）Ｎ，Ｎ−ジ置換Ｃ＿１＿〜＿６アミノアルキル（
   置換基は各々独立してＣ＿１＿〜＿６アルキルを表わす
   ）、 （７）イミダゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （８）ピロリジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （９）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （１０）チアゾリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （１１）ピペリジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルからな
   る群から選択される） （ｂ）イミダゾリルカルボニル、 （ｃ）モルホリニルカルボニル、 （ｄ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルアミノカ
   ルボニル、 （ｅ）Ｎ−ピリル及び （ｆ）チアゾリルカルボニルである。 Ｙは （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿２アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿８アルキル（置換基はヒドロキ
   シ、アミノ、Ｎ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノ及びＮ
   ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノからなる群か
   ら選択される）、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿８アルコキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、 （ｄ）Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルＳ（Ｏ）＿ｍ−Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル（ｍは０、１又は２である）、 （ｆ）ピリジル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｇ）ピリジルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｈ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｉ）ヒドロキシフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、 （ｊ）シアノフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｋ）イミダゾリルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｌ）トリアゾリルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｍ）トリアゾリルフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、 （ｎ）テトラゾリルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｏ）テトラゾリルフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、 （ｐ）アミノフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｑ）Ｎ，Ｎ−ジ−置換アミノフェニルチオ−Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル（置換基は各々独立してＣ＿１＿〜＿６
   アルキルを表わす）、 （ｒ）アミジノフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   、 （ｓ）フェニルスルフィニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   及び （ｔ）フェニルスルホニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルか
   らなる群から選択される。 Ｒ＾６は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（置換基はヒドロキ
   シ及びアミノからなる群から選択される）、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル−Ｏ−Ｒ＾１＾０｛Ｒ＾
   １＾０は （１）−ＰＯ＿２（ＯＨ）＾−Ｍ＾＋（Ｍ＾＋は医薬的
   に使用し得るカチオンである）、（２）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２−ＣＯ＿２＾−Ｍ＾＋又は （３）−ＳＯ＿３＾−Ｍ＾＋である｝ （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿６カルボキシアルキル、（ｆ）Ｃ＿
   １＿〜＿４アルキルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｇ）Ｎ，Ｎ−ジ−置換Ｃ＿１＿〜＿６アミノアルキル
   （置換基は各々独立してＣ＿１＿〜＿６アルキルを表わ
   す）、 （ｈ）ピリジル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｉ）イミダゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｊ）イミダゾリル−Ｘ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（Ｘ
   はチオ又はアミノである）、 （ｋ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｌ）ピロリジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｍ）チアゾリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｎ）ピペリジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｏ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６ヒドロキシアルキ
   ル、 （ｐ）Ｎ−ピリル、 （ｑ）ピペラジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｒ）Ｎ−置換ピペラジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   、（置換基はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）、 （ｓ）トリアゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｔ）テトラゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｕ）テトラゾリルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル及
   び （ｖ）チアゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルからなる群
   から選択される。 但し、Ｒ＾４、Ｙ及びＲ＾６の少なくとも１つは複素環
   、ヘテロアリール又は置換フェニルチオ部分を含む。］ ２、Ｒ＾４がＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（ｎは２であり、Ｒ＾
   ２は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（置換基はヒドロキ
   シ、オキソ及びアミノからなる群から選択される）、 （ｃ）Ｎ−置換Ｃ＿１＿〜＿６アミノアルキル（置換基
   はＣ＿１＿〜＿６アルキルである）及び（ｄ）Ｎ−ジ−
   置換Ｃ＿１＿〜＿６アミノアルキル（置換基は各々独立
   してＣ＿１＿〜＿６アルキルを表わす）からなる群から
   選択される）であり、 Ｒ＾６が （ａ）ピリジル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）イミダゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｃ）イミダゾリル−Ｘ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（Ｘ
   はチオ又はアミノである）、 （ｄ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｅ）ピロリジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｆ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｇ）チアゾリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｈ）ピペリジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｉ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６ヒドロキシアルキ
   ル、 （ｊ）Ｎ−ピリリル、 （ｋ）ピペラジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｌ）Ｎ−置換ピペラジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   、（置換基はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）、 （ｏ）トリアゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｐ）テトラゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｑ）テトラゾリルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル及
   び （ｒ）チアゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルからなる群
   から選択され、 テトラヒドロフランの２位と５位の置換基が互いにトラ
   ンス関係にある請求項１記載の化合物。 ３、ＹがＣ＿１＿〜＿１＿２アルキル又はヒドロキシＣ
   ＿１＿〜＿８アルキルであり、 Ｒ＾６が （ａ）ピリジル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）イミダゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｃ）イミダゾリル−Ｘ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（Ｘ
   はチオ又はアミノである）、 （ｄ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｅ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６ヒドロキシアルキ
   ル、 （ｆ）チアゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｇ）ピペラジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｈ）ピロリジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル及び （ｉ）ピペリジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルからなる
   群から選択される請求項２記載 の化合物。 ４、Ｒ＾２が （ａ）Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、 （ｂ）Ｃ＿１＿〜＿３アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿〜
   ＿３アルキル及び （ｃ）ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルであり、 Ｙがｎ−プロピルである請求項３記載の化合物。 ５、トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル）
   スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−［１−モ
   ルホリノ］−２−ヒドロキシプロピル）フェニル］−５
   −［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル］テトラヒド
   ロフランである請求項４記載の化合物。 ６、Ｒ＾４が （ａ）Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（ｎは２であり、Ｒ＾２は（
   １）イミダゾリル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、（２）ピ
   ロリジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、（３）モルホリ
   ニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、（４）チアゾリニル−
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、（５）ピペリジニル−Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルである）、 （ｂ）イミダゾリルカルボニル、 （ｃ）モルホリニルカルボニル、 （ｄ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルアミノカ
   ルボニル、 （ｅ）Ｎ−ピリル及び （ｆ）チアゾリルカルボニルであり、 テトラヒドロフランの２位と５位の置換基が互いにトラ
   ンス関係にある請求項１記載の化合物。 ７、Ｒ＾６が （ａ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（置換基はヒドロキ
   シ及びアミノからなる群から選択される）、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿６カルボキシアルキル及び （ｅ）Ｎ，Ｎ−ジ−置換Ｃ＿１＿〜＿６アミノアルキル
   （置換基はＣ＿１＿〜＿６アルキルである）からなる群
   から選択され、 Ｒ＾４がＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（ｎは２であり、Ｒ＾２は
   （ａ）ピロリジニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、（ｂ）
   モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルである）であり
   、 ＹがＣ＿１＿〜＿６アルキルである請求項６記載の化合
   物。 ８、Ｒ＾６が （ａ）Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシＣ＿１＿〜＿４アルキル からなる群から選択され、 Ｙがエチル又はｎ−プロピルである請求項７記載の化合
   物。 ９、Ｙが （ａ）ピリジル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）ピリジルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｃ）モルホリニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｄ）ヒドロキシフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、 （ｅ）シアノフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｆ）イミダゾリルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｇ）トリアゾリルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｈ）トリアゾリルフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、 （ｉ）テトラゾリルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｊ）テトラゾリルフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、 （ｋ）アミノフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｌ）Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル（置換基は各々独立してＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルを表わす）、 （ｍ）アミジノフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   、 （ｎ）フェニルスルフィニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル （ｏ）フェニルスルホニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルか
   らなる群から選択され、 テトラヒドロフランの２位と５位の置換基 が互いにトランス関係にある請求項１記載の化合物。 １０、Ｒ＾４がＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾２｛ｎは２であり、Ｒ
   ＾２が （ａ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（置換基はヒドロキ
   シ及びアミノからなる群から選択される）、 （ｃ）Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル及び （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿６ジアミノアルキルからなる群から
   選択され、 Ｒ＾６が （ａ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（置換基はヒドロキ
   シ及びアミノからなる群から 選択される）、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿６カルボキシアルキル及び （ｅ）Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   （置換基は各々独立してＣ＿１＿〜＿６アルキルを表わ
   す）からなる群から選択される 請求項９記載の化合物。 １１、Ｙが （ａ）ピリジルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）ヒドロキシフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、 （ｃ）シアノフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｄ）イミダゾリルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｅ）トリアゾリルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｆ）テトラゾリルフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、 （ｇ）Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル（置換基は各々独立して　Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルを表わす）、 （ｈ）アミジノフェニルチオ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   及び （ｉ）フェニルスルホニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルか
   らなる群から選択される 請求項１０記載の化合物。 １２、Ｒ＾２が （ａ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（置換基はヒドロキ
   シである）及び （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルからなる群から選択され、 Ｒ＾６が （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿６ヒドロキシアルキル及び （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルからなる群から 選択される請求項１１記載の化合物。 １３、請求項１記載の化合物の無毒性の治療上有効な量
   及び医薬的に使用し得る担体を包含しているＰＡＦの作
   用を拮抗するための医薬組成物。 １４、請求項１記載の化合物の無毒性の治療上有効な量
   を患者に投与することを特徴とするこれについて必要と
   している患者のＰＡＦの作用の拮抗方法。