SK14812001A3

SK14812001A3 - Maduraftalazínové deriváty a ich použitie ako inhibítorov prozápalových cytokínov

Info

Publication number: SK14812001A3
Application number: SK1481-2001A
Authority: SK
Inventors: Regina Draheim; Thomas Kronbach; Lothar Heinisch; Ernst Roemer; Norbert Hfgen; Hildegard Poppe; Peter J�Tten; Wolfgang Haas; Walter Werner; Udo Gr�Fe
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date: 1999-04-17
Filing date: 2000-04-11
Publication date: 2002-05-09
Also published as: YU72601A; EA200101096A1; IL145600A0; BR0009821A; HK1039932A1; JP2002542232A; CZ20013712A3; CN1347408A; MXPA01010050A; NO20015033L; EP1171425A1; HUP0200783A3; DE19917505A1; IS6093A; WO2000063181A1; KR20010108515A; CA2305893A1; EE200100537A; US6440968B1; TR200102984T2

Description

MlADURAFTALAZÍNOVE DERIVÁT? ^ÄKO INHIBÍTOROV PROZÁPALOVÝCH CYTOKÍNOV

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka použitia derivátov, ako známych, tak nových, kyseliny maduranovej ako inhibítorov prozápalových cytokínov na výrobu farmaceutík na liečenie porúch sprostredkovaných týmito cytokínmi.

Doterajší stav techniky

Imunitný systém je komplikovaná sústava vzájomných interakcií rôznych typov buniek a ich mediátorov. Mediátory sú intracelulárne signálne molekuly, ktoré regulujú napríklad rast, diferenciáciu a funkciu príslušných buniek (K. F. Arai a kol., Annu. Rev. Biochem., 59, 783, 1990). Dôležitou skupinou mediátorov sú cytokíny, ktoré zahrňujú kolóniu stimulujúcu faktory a interleukíny.

Cytokíny sú polypeptidy, ktorých rozličné molekulárne charakteristiky, mechanizmy účinku, fyziologické funkcie a úloha, ktorú majú pri rôznych poruchách, sú v súčasnosti predmetom intenzívneho výskumu.

Je teda známe, že mnohé cytokíny sú zodpovedné za riadenie imunologických obranných odpovedí na patogény. B lymfocyty a T lymfocyty majú kľúčovú úlohu pri identifikácii exogénnych častíc alebo látok a pre iniciáciu kaskády obranných odpovedí (H. Holtmann, K. Resch, Naturwissensch., 82, 178, 1995). U týchto buniek sú proliferácia, funkčná diferenciácia a bunková aktivita, ale tiež rýchlosť uvoľňovania iných cytokínov, riadené obzvlášť interleukínom 2 (IL-2) a interleukínom 4 (IL-4) (W. J. Pichler, Schweiz. Med. Wochenschr., 127, 341, 1997). Oba cytokíny rovnako pôsobia na zvýšené

813/B poskytnutie interleukínu (IL-5). IL-2 je teda schopný stimulovať syntézu IL-5 v T lymfocytoch (G. P. Anderson, A. J. Coyle, TiPS, 15, 324, 1994),

IL-4 riadi diferenciáciu T buniek kvôli zvýšeniu tvorby buniek Th2, ktoré prednostne tvoria IL-4 a IL-5 (A. Mori a kol., Intern. Immun., 8, 1889, 1996). Pôsobenie týchto 3 cytokínov eventuálne iniciuje odpovede zvládajúce patogén, ktoré sa môžu prejaviť ako zápal.

Predpokladá sa, že s poruchami tohto systému sú späté mnohé choroby. Prehnané odpovede na nerizikové cudzie materiály teda môžu spôsobiť alergický navodené poruchy, ako je napríklad astma, rinitída, konjunktivitída alebo dermatitída. Imunitné obranné odpovede po transplantáciách môžu viesť k nežiaducim odmietavým reakciám.

Látky schopné inhibovať pôsobenie interleukínu 2, interleukínu 4 a interleukínu 5 môžu teda znamenať veľký terapeutický prínos pri liečení porúch sprostredkovaných týmito cytokínmi.

U glukokortikosteroidov, ako napríklad beklometazonu alebo budesonidu, ktoré majú silnú protizápalovú a imunosupresívnu aktivitu, sa ukázalo, že inhibujú IL-2, IL-4 a IL-5 (P. J. Barnes, Eur. Respir. J., 9, suppl., 22, 154, 1996 a J. Schmidt a kol., Európ. J. Pharm., 260, 247, 1994). Vedľajšie účinky, ako je zvýšenie vnútroočného tlaku, zvýšená citlivosť na infekciu, zhoršenie hormonálneho riadiaceho systému (osteoporóza, spomalenie rastu u detí) môžu použitie glukokortikoidov obmedziť.

Konečne sa inhibičný účinok na tieto tri cytokíny tiež zistil u cyklosporínu A (CsA) (B. Ryffel, Pharmacol. Rev., 41, 407, 1989). V tomto prípade sa tiež zistili rôzne vedľajšie účinky (napríklad nefrotoxicita) (D. Faulds, K. L. Goa, P. Benfield, Drugs, 45, 953, 1993).

Pomocou tohto vynálezu sa majú poskytnúť veľmi aktívne inhibítory cytokínov interleukínu 2, interleukínu 4 a interleukínu 5 na výrobu farmaceutík na liečenie porúch sprostredkovaných týmito cytokínmi.

813/B

Kyselina maduranová alebo madurahydroxylaktón je prírodný produkt získaný z Actinomadura rubra fermentáciou (DD 285 614): W. F. Fleck a kol., Z.

Allg. Mikrobiol., 18, 368 - 398, 1978). Štruktúru tejto zlúčeniny (vzorec I) osvetlil

Paulus a kol. (E. F. Paulus, K. Domberger, W. Werner, D. Fenske, Acta Cryst.,

C50, 2064-2067, 1994).

(I)

U tejto zlúčeniny a jej alkylových homológov boli opísané antibakteriálne účinky, predovšetkým na grampozitívne baktérie (W. F. Fleck, D. G. Strauss, J. Mayer, Z. Allg. Mikrobiol., 18, 389, 1978).

Navyše syntéza niektorých derivátov maduraftalazínu vzorca (II):

v ktorom napríklad

-R znamená -H, -CH3, -(-CFhhChh, -(-ChhhOH, fenyl a všeobecného vzorca (III):

813/B

(III) v ktorom napríklad, r¹ = r² = r³ = r⁴ = _ch_3i

R¹ = R² = R³ = R⁴ = -COCH3,

R¹ = R² = _H a R³ = R⁴ = -CH₃,

R¹ = R² = -COCH3 a R³ = R⁴ = -CH3,

R¹ = R² = R⁴ = -H a R³ = -COOCH₃, už boli opísané a ich antimikrobiálny potenciál sa skúmal (E. Roemer a kol., 4^thInt. Conf. on Chemical Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products, Nashville USA, 1994).

Podstata vynálezu

V súčasnosti sa s prekvapením zistilo, že ako doteraz známe, tak mnohé nové maduroftalazíny sú schopné inhibičného pôsobenia na cytokíny interleukín 2, interleukín 4 a interleukín 5. Tieto zlúčeniny sú teda veľmi dôležité pri výrobe farmaceutík na liečenie porúch sprostredkovaných týmito cytokínmi. Napríklad sa tiež ukázalo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú schopné inhibovať migráciu eozinofilných granulocytov do tkaniva, čo je charakteristické pre astmatickú reakciu neskorej fázy.

813/B

Tento vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV):

(IV) v ktorom:

R¹ znamená -H a alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, priamu alebo rozvetvenú, prípadne substituovanú raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH2, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)2, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸, -OS02-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -OSO2-aryIovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -(CS)R⁷, skupinou -O(CO)R⁷, skupinou -(CO)R⁹, mono-, bialebo tricyklickými nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi kruhu, mono-, bi- alebo tricyklickými nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklamí s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S,

813/B pričom je možné, že arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocykllcké substituenty sú naopak prípadne substituované raz alebo viackrát substituentom R¹⁰, alkenylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, mono- alebo polynenasýtenú, priamu alebo rozvetvenú, pripadne substituovanú raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NHalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-aikylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸, -OSO₂-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -OSO₂-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -(CS)R⁷, skupinou -O(CO)R⁷, skupinou -(CO)R⁹, mono-, bi- alebo tricyklickými nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi kruhu, mono-, bi- alebo tricyklickými nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S, pričom je možné, že arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty sú naopak prípadne substituované raz alebo viackrát substituentom R¹⁰, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi kruhu, prípadne substituované raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou

813/B

-N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸, -OSO2alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -OSO₂-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -(CS)R⁷, skupinou -O(CO)R⁷, skupinou -(CO)R⁹, pričom je možné, že arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka sú naopak pripadne substituované raz alebo viackrát substituentom R¹⁰, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S, prípadne substituované raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸, -OS0₂-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -OSOC₂-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -(CS)R⁷, skupinou -O(CO)R⁷, skupinou -(CO)R⁸, pričom je možné, že arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka sú naopak pripadne substituované raz alebo viackrát substituentom R¹⁰, karbo- alebo heterocyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené spirocykly s 3 až 10 členmi kruhu, kde heterocyklické systémy obsahujú 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S, prípadne

813/B substituované raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou NH₂, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸, -OSO₂-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -OSO₂-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -(CS)R⁷, skupinou -O(CO)R⁷, skupinou -(CO)R⁸, pričom je možné, že arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka sú naopak prípadne substituované raz alebo viackrát R , čo znamená, že

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ môžu byť zhodné alebo rozdielne a môžu byť atóm vodíka a alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, priama alebo rozvetvená, prípadne substituovaná raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, skupinou -(CO)R⁸, skupinou -(CS)R⁷, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸,

CO-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NHalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová

813/B skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, skupinou -(CO)R⁸, skupinou -(CS)R⁷, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸,

COO-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH2, -NHalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, skupinou -(CO)R⁸, skupinou -(CS)R⁷, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸,

R⁷ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina NH₂, -NH-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), -S-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi kruhu alebo mono-, bi- alebo tricyklické

813/B nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S,

R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina -NH₂, -NH-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupina -NHCOR⁷, skupina -OH, -O-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, -S-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi kruhu alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S,

R⁹ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi kruhu alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S,

R¹⁰ je skupina -OH, skupina -SH, skupina -NH2, -NH-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina -N(a!kylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)2, -NH-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)2, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupina -NHCOR⁷, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -(CO)R⁸, skupina -(CS)R⁷, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina -O(CO)R⁷, -S-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina -SOR⁸, skupina -SO₂R⁸, a

813/B

A, B môžu byť skupina-CH₂-,-CH(OH) alebo

A + B môžu byť skupina -CH=CH-.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú nové s výnimkou príkladov 1 až 5, kde:

R², R³, R⁴, R⁵ = -H,

R⁶ je skupina -CH₃,

A, B sú skupina -CH₂- a

R¹ je -H, -CH₃, -(-CH₂)₂CH_3i -(-CH₂)₂OH, fenyl a nasledujúcich zlúčenín všeobecného vzorca (IV):

kde:

R¹ je fenyl,

R⁶ je skupina -CH₃,

A, B sú skupina -CH₂- a

a) R² = R³ = R⁴ = R⁵ = skupina -CH₃,

b) R² = R³ = R⁴ = R⁵ = skupina -COCH₃ (príklad 12), _C) r² = r³ = -h a R⁴ = R⁵ = skupina -CH₃,

d) R² = R³ = COCH3 a R⁴ = R⁵ = skupina -CH3,

e) r² = r⁴ = R⁵ = skupina -CH₃ a R³ = -H,

f) r² = r⁴ = r⁵ = skupina -CH3 a R³ = -COCH3,

g) R² = R³ = R⁵ = -H a R⁴ = -COCH₃,

h) R² = R³ = r⁵ = -H a R⁴ = -COOCH₃ (príklad 7),

i) r² = r³ = r⁵ = .R a R⁴ = -CH₂COOH.

Tento vynález sa ďalej týka farmakologicky vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca (IV).

813/B

Farmakologicky vhodné soli sa získajú bežným spôsobom neutralizáciou báz anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými alebo organickými bázami. Príkladmi vhodných anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina bromovodíková, príkladmi vhodných organických kyselín sú kyseliny karboxylové, sulfokyseliny alebo sulfónové kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina malónová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina trieslová, kyselina jantárová, kyselina algínová, kyselina benzoová, kyselina 2fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina salicylová, kyselina 3aminosalicylová, kyselina askorbová, kyselina embonová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina oxalová, aminokyseliny, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina etán-1,2-disulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4metylbenzénsulfónová alebo kyselina naftalén-2-sulfónová. Príkladmi vhodných anorganických báz sú roztok hydroxidu sodného, roztok hydroxidu draselného a amoniak a príkladmi organických báz sú amíny, ale výhodne terciárne amíny, ako je trimetylamín, trietylamin, pyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, chinolín, izochinolín, a-pikolín, β-pikolín, γ-pikolín, chinaldín alebo pyrimidín.

Ďalej je možné získať farmakologicky vhodné soli zlúčenín z príkladu 4 a konverziou derivátov, ktoré majú terciárne aminoskupiny, na zodpovedajúce kvartérne amóniové soli pomocou kvarternizačných činidiel známym spôsobom. Príkladmi vhodných kvarternizačných činidiel sú alkylhalogenidy, ako je metyljodid, etylbromid a n-propylchlorid, ale tiež aralkylhalogenidy, ako je benzylchlorid alebo 2-fenetylbromid.

Tento vynález sa ďalej týka D formy, L formy a D, L zmesí zlúčenín všeobecného vzorca (IV), ktoré obsahujú asymetrický atóm uhlíka a, v prípade viacpočetných asymetrických atómov uhlíka, diastereomérnych foriem. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), ktoré obsahujú asymetrické atómy uhlíka a zvyčajne sa získajú ako racemáty, sa môžu rozdeliť na opticky aktívne izoméry

813/B známym spôsobom, napríklad s použitím opticky aktívnej kyseliny. Je však tiež možné využiť od začiatku opticky aktívnu východiskovú látku, pričom v tomto prípade je získaným konečným produktom zodpovedajúca opticky aktívna alebo diastereomérna zlúčenina.

Tento vynález sa týka použitia zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo ich farmakologicky vhodných solí ako inhibítorov cytokínov IL-2, IL-4 a IL-5 na výrobu farmaceutík na liečenie porúch sprostredkovaných týmito cytokínmi.

Tieto poruchy zahrňujú napríklad bronchiálnu astmu, alergickú rinitídu, alergickú konjunktivitídu, atopickú dermatitídu, ekzémy, alergickú angiitídu, zápaly sprostredkované eozinofilmi, ako je eozinofilná fascitída, eozinofilná pneumónia a PIE syndróm, autoimunitné choroby, ako je reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, lupus erythematosus, roztrúsená skleróza, psoriáza, glomerulonefritída a uveitída, diabetes meliitus závislý od inzulínu a sepsa.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo ich farmaceutický vhodné soli sa ďalej používajú na výrobu farmaceutík na prevenciu odmietavých reakcií po transplantáciách buniek, tkanív alebo orgánov.

Farmaceutiká sa vyrábajú s použitím účinnej dávky zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo ich solí spolu s bežnými pomocnými látkami, nosičmi a prísadami.

Dávka aktívnych zložiek sa môže líšiť v závislosti od cesty podania, veku, hmotnosti pacienta, povahy a závažnosti porúch, ktoré sa majú liečiť a podobných faktorov.

Dennú dávku možno podať ako jednu dávku na jediné podanie alebo rozdelenú do dvoch či viacerých dávok za deň a táto dávka je spravidla 0,001 až 100 mg.

Orálne, parenterálne, intravenózne, transdermálne, topické, inhalačné a intranazálne prostriedky sú vhodné ako formy na podanie.

Používajú sa bežné galenické formulácie, ako sú tablety, potiahnuté tablety, kapsuly, disperzibilné prášky, granuláty, vodné roztoky, vodné alebo olejové suspenzie, sirupy alebo kvapky.

813/B

Tuhé liekové formy môžu obsahovať inertné zložky a nosiče, ako sú napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, laktóza, škrob, manitol, algináty, želatína, guma guar, stearát horečnatý alebo hlinitý, metylcelulóza, mastenec, vysoko disperzné kremičitany, silikónový olej, mastné kyseliny s vyššou molekulovou hmotnosťou (ako je kyselina steárová), želatína, agar-agar alebo rastlinné alebo živočíšne tuky a oleje, tuhé polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako je polyetylénglykol); prostriedky vhodné na orálne podanie môžu, ak je to potrebné, obsahovať ďalšie príchute a/alebo sladidlá.

Kvapalné liekové formy môžu byť sterilizované a/alebo, kde je to vhodné, môžu obsahovať pomocné činidlo, ako sú konzervačné činidlá, stabilizátory, zvlhčovadlá, penetračné činidlá, emulgátory, zmáčadlá, solubilizéry, soli, cukry alebo cukornaté alkoholy na riadenie osmotického tlaku alebo na pufrovanie a/alebo regulátory viskozity. Príkladmi prísad týchto typov sú vínanové a citrátové pufre, etanol, komplexačné činidlá (ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová a jej netoxické soli). Na riadenie viskozity sú vhodné polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako sú napríklad kvapalný polyetylénoxid, mikrokryštalické celulózy, karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidóny, dextrány alebo želatína. Príkladmi tuhých nosičov sú škrob, laktóza, manitol, metylcelulóza, mastenec, vysoko disperzné kremičitany, mastné kyseliny s vyššou molekulovou hmotnosťou (ako je kyselina steárová), želatína, agar - agar, fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, živočíšne a rastlinné tuky a tuhé polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako je polyetylénglykol.

Olejové suspenzie na parenterálne alebo topické použitie môžu obsahovať rastlinné, syntetické alebo polosyntetické oleje, ako sú napríklad kvapalné estery mastných kyselín, ktoré majú v reťazci mastnej kyseliny v každom prípade 8 až 22 atómov uhlíka, napríklad kyselina palmitová, laurová, tridecylová, margarová, steárová, arašidová, myristová, behénová, pentadecylová, linolová, elaidová, brasidová, eruková alebo olejová, ktoré sú esterifikované jedno- až trojmocnými alkoholmi s 1 až 6 atómami uhlíka, ako sú

813/B napríklad metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol alebo ich izoméry, glykol alebo glycerol. Príkladmi esterov mastných kyselín týchto typov sú komerčne dostupné Miglyoly, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, izopropylstearát, PEG 6-kyselina kaprínová, estery kaprylovej/kaprinovej kyseliny s nasýtenými alifatickými alkoholmi, trioleáty polyoxyetylénglycerolu, etyloleát, estery voskových mastných kyselín, ako sú umelý tuk na báze tuku z kačacej mazovej žľazy, izopropylester kokosových mastných kyselín, oleyloleát, decyloleát, etyllaktát, dibutylftalát, diizopropyladipát a medzi inými estery mastných kyselín s polyolmi. Podobne vhodné sú silikónové oleje s rôznou viskozitou alebo alifatické alkoholy, ako je izotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol alebo oleylalkohol, mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová. Ďalej možno použiť rastlinné oleje, ako je ricínový olej, mandľový olej, olivový olej, sezamový olej, bavlnený olej, arašidový olej alebo sójový olej.

Vhodnými rozpúšťadlami, gélujúcimi látkami a solubilizérmi sú voda alebo s vodou miešateľné rozpúšťadlá. Vhodnými príkladmi sú etanol alebo izopropylalkohol, benzylalkohol, 2-oktyldodekanol, polyetylénglykoly, tiež ftaláty, adipáty, propylénglykol, glycerol, di- alebo tripropylénglykol, vosky, Methylcellosolve, Cellosolve, estery, morfolíny, dioxán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, tetrahydrofurán, cyklohexanón, atď.

Látkami tvoriacimi film, ktoré možno použiť, sú étery celulózy, ktoré sa môžu rozpustiť alebo čiastočne napučať ako vo vode, tak v organických rozpúšťadlách, ako sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza alebo rozpustné škroby.

Zmiešané formy medzi gélujúcimi látkami a látkami tvoriacimi film sú podobne tiež veľmi dobre možné. V tomto prípade sa použijú obzvlášť iónové makromolekuly ako sú napríklad nátriumkarboxymetylcelulóza, kyselina polyakrylová, kyselina polymetakrylová a ich soli, nátriumamylopektínsemiglykolát, kyselina algínová alebo propylénglykolalginát ako sodná soľ, arabská guma, xantánová guma, guma guar alebo karagénan.

813/B

Ďalšími formulačnými pomocnými látkami, ktoré možno použiť, sú glycerol, parafín s rôznou viskozitou, trietanolamín, kolagén, alantoín a kyselina novantisolová. Rovnako môže byť nutné na formuláciu použiť povrchovo aktívne látky, emulgátory alebo zvlhčovadlá ako sú napríklad laurylsulfát sodný, sulfáty éterov alifatických alkoholov, dinátrium-N-lauryl-p-iminodipropionát, polyoxyetylovaný ricínový olej alebo sorbitanmonooleát, sorbitan monostearát, polysorbáty (napríklad Tween), metylalkohol, lecitín, glycerolmonostearát, polyoxyetylénstearát, alkylfenolpolyglykolétery, cetyltrimetylamóniumchlorid alebo monoetanolamínové soli éterov kyseliny fosforečnej s mono/dialkylpolyglykolmi.

Podobne môžu byť na výrobu požadovaných formulácií, kde je to vhodné, nevyhnutné stabilizátory, ako sú montmorilonit alebo koloidné oxidy kremičité kvôli stabilizácii emulzií alebo kvôli prevencii rozkladu aktívnych látok antioxidantmi, napríklad tokoferoly alebo butylovaný hydroxyanizol alebo konzervačné činidlá, ako sú estery kyseliny p-hydroxybenzoovej.

Produkty sa vyrábajú a dávkujú do obalov a uzatvárajú sa za bežných antimikrobiálnych a aseptických podmienok.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúci zástupcovia zlúčenín podľa tohto vynálezu sú tu uvedení ako príklad:

813/B

Zlúčenina	R¹	R²	R³	R⁴	R^&	R^B	A	B
1	H	H	H	H	H	ch₃	ch₂	ch₂
2	ch₃	H	H	H	H	ch₃	ch₂	ch₂
3	(CH₂)₂CH₃	H	H	H	H	ch₃	ch₂	ch₂
4	(CH₂)₂OH	H	H	H	H	ch₃	ch₂	ch₂
5	c₆h₅	H	H	H	H	ch₃	ch₂	ch₂
6	(CH₂)₂OCOCH₃	H	H	H	H	ch₃	ch₂	ch₂
7	c₆h₅	H	H	cooch₃	H	ch₃	ch₂	ch₂
8	(CH₂)₂NH₂	H	H	H	H	ch₃	ch₂	ch₂
9	2-pyridyl-	H	H	H	H	H	ch₂	ch₂
10	c₆h₅	H	H	H	H	H	ch₂	ch₂
11	CH₂CH(OC2H₅)2	H	H	H	H	ch₃	ch₂	ch₂
12	c₆h₅	coch₃	coch₃	coch₃	coch₃	ch₃	ch₂	ch₂
13	c₆h₅	H	H	H	H	ch₃	-CH=CH-
14	c₆h₅	H	H	H	H	ch₃	CHOH	CHOH
15	2-imidazolyl-	H	H	H	H	ch₃	ch₂	ch₂
16	2-pyridyl-	H	H	H	H	ch₃	ch₂	ch₂
17	c₆h₅	H	H	CH₂CH=CH₂	H	ch₃	ch₂	ch₂

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť za použitia syntetických známych postupov, napríklad nasledujúcimi variantmi:

2-fe ny I-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftafazín-1 -ón (5) % zmes madurahydroxylaktónu v ľadovej kyseline octovej sa zmieša s 2 molárnymi ekvivalentmi fenylhydrazínu a 30 minút sa zahrieva na teplotu spätného toku. Reakčná zmes sa potom nechá stáť pri teplote miestnosti asi 12 hodín. Červená tuhá látka, ktorá vykryštalizuje, sa odfiltruje za odsávania, premyje sa ľadovou kyselinou octovou a vysuší. Surový produkt sa extrahuje tetrahydrofuránom (THF) v Soxheltovom prístroji. Pri ochladení produkt

813/B vykryštalizuje a odfiltruje sa za odsávania a vysuší sa. Výťažok je okolo 83 % teórie.

Teplota topenia: 350 až 353 °C (rozklad).

MS (C₃2H22N₂O₈, M = 562): m/z = 563,0 [M+H]⁺

Nasledujúce príklady sa pripravia analogickým spôsobom:

10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1 -ón (1)

Teplota topenia: > 360 °C.

MS (C₂₆Hi₈N₂O₈, M = 486): m/z = 487,2 [M+H]⁺

2-metyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ón (2)

Teplota topenia: > 350 °C.

MS (C₂7H2oN20₈₎ M = 500): m/z = 501,1 [M+H]⁺

2-p ropy I-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-d ioxo-6,7,9,14tetrahydronaftaceno[1,2-gjftalazín-1-ón (3)

Teplota topenia: 350 až 351 °C.

MS (C₂gH24N₂O₈, M = 528): m/z = 529,1 [M+H]⁺

2-(2-hydroxyetyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo6.7.9.14- tetrahydronaftaceno[1,2-gjftalazín-1-ón (4)

Teplota topenia: > 300 °C.

MS (Ο₂₈Η₂2Ν2Ο₉, M = 530): m/z = 531,1 [M+H]⁺

2-(2-acetoxyetyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo6.7.9.14- tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ón (6)

Teplota topenia: > 350 °C.

MS (C30H24N2O10, M = 572): m/z = 573,1 [M+Hf

813/B

2-(2-aminoetyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo6,7,9,14-tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1 -ón (8)

Teplota topenia: > 350 °C (rozklad).

MS (C₂₈H₂₅N₃O₈, M = 529): m/z = 530,1 [M+H]⁺

2-(2,2-dietoxyetyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo6.7.9.14- tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1 -ón (11)

Teplota topenia: 285 °C.

MS (C₃₂H₃iN₂Oio, M = 603): m/z = 604,1 [M+H]⁺

2-(2-imidazolyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo6.7.9.14- tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ón (15)

Teplota topenia: > 350 °C (rozklad).

MS (C₂9H₂oN₄0₈, M = 552): m/z = 553,1 [M+H]⁺ a

2-(2-pyridyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ón (16)

Teplota topenia: > 350 °C.

MS (C₃iH₂iN₃O₈, M = 563): m/z = 564,1 [M+H]⁺.

Nasledujúce príklady sa pripravia s použitím demetylmadurahydroxylaktónu ako východiskového materiálu spôsobom analogickým k príkladu 5:

2-(2-py ridy l)-8,10,12,15,16-pentahydroxy-11 -metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1 -ón (9)

Teplota topenia: > 350 °C.

MS (C₃oHi9N₃0₈, M = 549): m/z = 550,1 [M+H]⁺

2-fenyl-8,10,12,15,16-pentahydroxy-11 -metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1 -ón (10)

Teplota topenia: > 350 °C.

MS (C₃₁H₂₀N₂O₈, M = 548): m/z = 549,1 [M+H]⁺.

813/B

Príprava demetylmadurahydroxylaktónu ml 35 % bromovodíka v ľadovej kyseline octovej sa pridá k roztoku 400 mg (0,8 mmol) madurahydroxylaktónu v 50 ml ľadovej kyseliny octovej a zmes sa 1 hodinu zahrieva k varu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha. Surový produkt sa extrahuje tetrahydrofuránom. Získa sa 280 mg demetylmadurahydroxylaktónu. Výťažok je 75 % teórie.

Teplota topenia: > 350 °C (rozklad).

MS (C25H16O10, M = 476): m/z = 477,3 [M+H]⁺.

2-feny I-10,15,16-trihydroxy-8-metoxy-12-metoxykarbonyloxy-11 -metyl-9,14dioxo-6,7,9,14-tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ón (7)

Roztok 281,2 mg (0,5 mmol) 2-fenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy11-metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ónu (5) v 2 ml 2M roztoku hydroxidu sodného sa nariedi 5 ml vody. Tento roztok sa temperuje pri teplote 5 °C, zatiaľ čo sa mieša, pridajú sa 2 ml metylchlórmravčanu. Zmes sa následne 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa neutralizuje kyselinou octovou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje za odsávania kvôli získaniu 260 mg produktu. Výťažok je 84 % teórie.

Teplota topenia: > 350 °C.

MS (C34H24N2OW, M = 620): m/z = 621,0 [M+H]⁺

2-fenyl-10,12,15,16-tetraacetoxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ón (12)

0,5 ml anhydrídu kyseliny octovej a 0,5 mi pyridínu sa pridá k roztoku

167 ml (0,3 mmol) 2-fenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11-metyl-9,14dioxo-6,7,9,14-tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ónu (5) v 5 ml

813/B dichlórmetánu. Po pridaní 1 mg DMAP sa zmes mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odparia do sucha. Získa sa 180 mg produktu. Výťažok je 83 % teória.

Teplota topenia: 273 °C.

MS (C40H30N2O12, M = 730,7): m/z = 731,5 [M+H]⁺

2-feny I-12-alyl-10,15,16-trihydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ón (17)

K roztoku 1 g (1,78 mmol) 2-fenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy11-metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ónu (5) v 10 ml dichlórmetánu sa za sebou za miešania pridá v intervaloch niekoľko minút 10 ml vody, 10 mg tetrabutylamóniumbromidu, 120 mg (3 mmol) jemne práškového hydroxidu sodného a 0,26 ml (2,8 mmol) alylbromidu. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes nariedi 40 ml vody a okyslí sa 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 30 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a bez predchádzajúceho odparenia sa prefiltrujú cez 20 g silikagélu 60, eluujú sa dichlórmetánom, až je roztok bezfarebný a odparia sa do sucha. Získa sa 370 mg produktu. Výťažok je 35 % teória.

Teplota topenia: 163 °C.

MS (C35H25N2O8, M = 602): m/z = 603,0 [M+H]⁺.

2-fenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo-9,14dihydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1 -ón (13)

Množstvo dibenzoylperoxidu, ktoré sa vojde na špičku špachtle, sa pridá k zmesi 1,1 g (1,5 mmol) 2-fenyl-10,12,15,16-tetraacetoxy-8-metoxy-11-metyl9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ónu (12) a 0,53 g (3

813/B mmol) N-brómsukcínimidu v 120 ml tetrachlórmetánu a 30 ml 1,1,2,2tetrachlóretánu a zmes sa za teploty mierneho spätného toku mieša, až je konverzia úplná. Po ochladení sa reakčná zmes premyje roztokom Na2SO₄ a vodou. Roztok sa vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Odparok sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu a pri chladení na ľade sa pridá 2,1 ml symkolidínu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa vleje do ľadovo studeného zriedeného roztoku kyseliny citrónovej. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia.

Roztok 112 mg (0,15 mmol) výsledného medziproduktu, 2-fenyl10,12,15,16-tetraacetoxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo-9,14-dihydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ónu, v 2,3 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša pri chladení na ľade s 2,3 ml 1M roztoku hydroxidu draselného a mieša sa pri teplote miestnosti 2 hodiny. Produkt sa vyzráža ako červená tuhá látka (78 mg) okyslením vodnou kyselinou citrónovou. Výťažok je 93 % teórie.

MS (C23H20N2O8, M = 560): m/z = 561 [M+H]⁺

2-fenyl-6,7,10,12,15,16-hexahydroxy-8-metoxy-11-metyl-9,14-dioxo-6,7,9,14tetrahydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ón (14)

222 mg (0,88 mmol) oxidu osmičelého a 142 μΙ (1,77 mmol) pyridínu sa pridá k roztoku 516 mg (0,71 mmol) 2-fenyl-10,12,15,16-tetraacetoxy-8-metoxy11-metyl-9,14-dioxo-9,14-dihydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ón v 7 ml dioxánu. Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti 6 dní. Kvôli rozkladu esteru osmia sa zmes nariedi etanolom a po pridaní vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného sa silno mieša 1 hodinu. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vysušia síranom sodným. Surový produkt sa absorbuje na silikagéli, eluuje sa zmesou 5 : 1 toluén/metanol. Získa sa 371 mg tmavožltej tuhej látky.

Roztok 100 mg (0,13 mmol) výsledného medziproduktu 2-fenyl10,12,15,16-tetraacetoxy-6,7-dihydroxy-8-metoxy-11 -metyl-9,14-dioxo-9,1431 813/B dihydronaftaceno[1,2-g]ftalazín-1-ónu, v 2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša pri ochladzovaní na ľade s 2 ml 1M roztoku hydroxidu draselného a 2 hodiny sa mieša pri teplote miestnosti. Produkt sa vyzráža ako červená tuhá látka (60 mg) okyslením vodnou kyselinou citrónovou. Výťažok je 77 % teórie.

MS (C32H22N2O101 M = 594): m/z = 595 [M+H]⁺.

Kvôli stanoveniu účinku zlúčenín podľa tohto vynálezu na uvedené cytokíny sa in vitro vyšetrí inhibícia uvoľňovania IL-2, IL-4 a IL-5 z T-buniek.

Inhibícia uvoľňovania IL-2 z Jurkatových buniek

Postup

Jurkatove bunky (kloň E6-1, šarža F-12871, od ATCC, Rockville, MD) sa naočkujú v množstve okolo 100 000 buniek v 50 μΙ na jamku v mikrotitračných doskách, preinkubujú sa v inkubátore (5 % CO₂/37 °C/100 % vlhkosť). Použitým médiom je RPMI-1640 s HEPES/10 % FKS/2 mM glutamín/100 U/ml penicilín/100 mg/ml streptomycín a 50 μΜ merkaptoetanolu. Po 3 hodinách sa aplikujú testované látky v rôznych koncentráciách (100 μΙ na jamku). Kvôli stanoveniu spontánnej hodnoty a maximálnych hodnôt sa v každom prípade aplikuje iba médium/0,2 % DMSO. 30 minút po aplikácii látok a inkubácii sa vykoná stimulácia, v každom prípade pomocou .25 μΙ iónomycínu (konečná koncentrácia 1 μΜ, Sigma I-0634) a forbolmyristátacetátu (PMA, konečná koncentrácia 25 ng/ml, Sigma P-8139) na jamku. Kvôli zmeraniu spontánnej hodnoty sa pridá 50 μΙ média namiesto zmesi iónomycín/PMA. Potom sa inkubuje cez noc. Supernatanty sa zmerajú nezdedené IL-2 ELISA (Pharmingen, zachytávači mab: 18951 D, detekčné mab: 20672 D). Stanovenie ICsosa analyzuje vynesením logit-log.

813/B

Zlúčenina	IC50 (pmol/liter)
1	0,08
5	0,20

Inhibícia uvoľňovania IL-4 z buniek D10.G4.1 (D10)

Postup dni po roztopení a kultivácii buniek D10 v médiu (RPMI-1640 s HEPES/10 % FKS/2 mM glutamín/100 U/ml penicilín/100 mg/ml streptomycín a 50 μΜ merkaptoetanolu) s Rat Stim™ (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) sa bunky odstredia, premyjú médiom bez Rat Stim™, naočkujú v koncentrácii 40 000 až 60 000 buniek na jamku v mikrotitračnej doske a inkubujú sa pri teplote 37 °C/5 % CO2/IOO % vlhkosť po dobu 3,5 hodiny. Testované látky sa potom aplikujú v rôznych koncentráciách, v každom prípade 50 μΙ na jamku. Na stanovenie maximálnej hodnoty a spontánnej hodnoty sa v každom prípade aplikuje len médium/0,4 % DMSO. Po ďalších 30 minútach inkubácie sa vykoná stimulácia, v každom prípade pomocou 25 μΙ protilátky proti CD3 (145-2C11, Cedarlane Laboratories Limited, Hornby/Ontario) na jamku (konečné riedenie 1 : 100). Na zmeranie spontánnej hodnoty sa použije 50 μΙ média. Po inkubácii cez noc sa supernatanty zmerajú nezdedené pomocou IL-4 ELISA (Pharmingen, zachytávači mab: 18031 D, detekčné mab: 18042 D). Stanovenie IC50 sa analyzuje vynesením logit-log.

Zlúčenina	IC₅o (pmol/liter)
1	0,86
2	1,46
3	2,91
8	2,58

813/B

Inhibícia uvoľňovania IL-5 z buniek D10.G4.1 (D10)

Postup dni po roztopení a kultivácii buniek D10 v médiu (RPMI-1640 s HEPES/10 % FKS/2 mM glutamín/100 U/ml penicilín/100 mg/ml streptomycín a 50 μΜ merkaptoetanolu) s Rat Stim™ (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) sa bunky odstredia, premyjú médiom bez Rat Stim™, naočkujú v koncentrácii 40 000 až 60 000 buniek na jamku v mikrotitračnej doske a inkubujú sa pri teplote 37 °C/5 % CO2/IOO % vlhkosť po dobu 3,5 hodiny. Testované látky sa potom aplikujú v rôznych koncentráciách, v každom prípade 50 μΙ na jamku. Na stanovenie maximálnej hodnoty a spontánnej hodnoty sa v každom prípade aplikuje len médium/0,4 % DMSO. Po ďalších 30 minútach inkubácie sa vykoná stimulácia, v každom prípade pomocou 25 μΙ protilátky proti CD3 (145-2C11, Cedarlane Laboratories Limited, Homby/Ontario) na jamku (konečné riedenie 1 : 100). Na zmeranie spontánnej hodnoty sa použije 50 μΙ média. Po inkubácii cez noc sa supernatanty zmerajú nezdedené pomocou IL-5 ELISA (Pharmingen, zachytávači mab: 18051 D, detekčné mab: 18062 D). Stanovenie IC50 sa analyzuje vynesením logit-log.

Zlúčenina	IC₅₀ (pmol/liter)
1	0,45
2	0,88
5	0,43
8	0,78
16	0,52

Význam inhibície zistenej pre cytokíny IL-2, IL-4 a IL-5 sa môže ukázať in vivo napríklad vyšetrením účinku zlúčeniny podľa tohto vynálezu na astmatickú reakciu neskorej fázy.

813/B

Inhibícia eozinofílie neskorej fázy 24 hodín po podnete aktívne senzibilizovaných morčiat navodenej inhaláciou ovalbumínu

Postup

Inhibícia pľúcnej infiltrácie eozinofilmi látkami podľa tohto vynálezu sa vyšetrí v in vivo teste na morčatách kmeňa Dunkin-Hartley, ktoré boli aktívne senzibilizované voči ovalbumínu. Senzibilizácia sa vykoná dvoma subkutánnymi injekciami suspenzie 10 pg ovalbumínu spolu s 1 mg hydroxidu hlinitého v 0,5 ml fyziologického roztoku ako adjuvans v intervale 14 dní. 7 dni po druhej injekcii sa zvieratá v kontrolnej skupine, ktoré majú byť vystavené aerosólu ovalbumínu, vopred ošetria mepyramínmaleátom (10 mg/kg i.p.) kvôli ochrane pred anafylaktickou smrťou. Po 30 minútach sa zvieratá vystavia v plastovej škatuli na 30 sekúnd aerosólu ovalbumínu (0,5 mg/ml), ktorý sa vytvorí atomizérom poháňaným stlačeným vzduchom (19,6 kPa). Kontrolné zvieratá sa vystavia pôsobeniu aerosólu fyziologického roztoku. 24 hodín po vystavení pôsobeniu aerosólu ovalbumínu (podnet) sa zvieratá anestetizujú nadmernou dávkou etyluretánu (1,5 g/kg telesnej hmotnosti i.p.) a vykoná sa bronchoalveolárna laváž 2 x 5 ml fyziologického roztoku. Lavážna kvapalina sa zachytí a 10 minút sa odsíred’uje pri frekvencii otáčok 300 za minútu a potom sa bunková peleta resuspenduje v 1 ml fyziologického roztoku. Eozinofily sa zafarbia s použitím kitu pre Bectonov-Dickinsonov test (č. 5877) pre eozinofily a tie sa potom čítajú v Neubauerovej komore. Každý test zahrňuje 2 kontrolné skupiny (expozícia aerosólu fyziologického roztoku a expozícia aerosólu roztoku ovalbumínu).

Testované látky sa podávajú intraperitoneálne alebo orálne ako suspenzia v 10 % polyetylénglykole 300 a 0,5 % hydroxyetylcelulóze 2 hodiny pred navodením podnetu alergénom. Kontrolné skupiny sa ošetria vehikulom vo forme zodpovedajúcej podaniu testovanej látky. Počet zvierat v každej kontrolnej skupine je 3 až 10. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

813/B

Tabuľka

Zlúčenina	Dávka (mg/kg)	Podanie	Eozinofily lO'Vzviera x ± s	Inhibícia (%)
			A	B	C
1	10	i.p. - 2 hod.	1,9 ±0,75	0,51 ±0,20	0,38 ±0,12	112,4
5	10	i.p. - 2 hod.	1,9 ±0,75	0,85 ±0,12	0,38 ±0,12	85,0

A = eozinofily v kontrolnej skupine s podnetom ovalbumínu a vehikula

B = eozinofily v skupine ošetrenej látkou s podnetom ovalbumínu

C = eozinofily v kontrolnej skupine s podnetom 0,9 % roztoku chloridu sodného a vehikula x = stredná hodnota s = smerodajná odchýlka

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú teda obzvlášť vhodné na výrobu farmaceutík na liečenie porúch, ktoré sú spojené s pôsobením eozinofilov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri (IV) v ktorom:

R¹ znamená -H a alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, priamu alebo rozvetvenú, prípadne substituovanú raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH2, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka^, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)2, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Ci, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸, -OS02-alkylovou skupinou s 1 až 6

31 813/B atómami uhlíka, -OS0₂-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -(CS)R⁷, skupinou -O(CO)R⁷, skupinou -(CO)R⁹, mono-, bialebo tricyklickými nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi kruhu, mono-, bi- alebo tricyklickými nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S, pričom je možné, že arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty sú naopak prípadne substituované raz alebo viackrát substituentom R¹⁰, alkenylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, mono- alebo polynenasýtenú, priamu alebo rozvetvenú, prípadne substituovanú raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NHalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸, -OSO₂-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -OSO₂-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -(CS)R⁷, skupinou -O(CO)R⁷, skupinou -(CO)R⁹, mono-, bi- alebo tricyklickými nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi kruhu, mono-, bi- alebo tricyklickými nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S, pričom je možné, že arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty sú naopak prípadne substituované raz alebo viackrát substituentom R¹⁰,

31 813/B mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi kruhu, prípadne substituované raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO₂, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -Oarylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -Salkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸, -OSO2alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -OSO2-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -(CS)R⁷, skupinou -O(CO)R⁷, skupinou -(CO)R⁹, pričom je možné, že arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka sú naopak prípadne substituované raz alebo viackrát substituentom R¹⁰, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S, prípadne substituované raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -Oalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸, -OSO₂-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -OSOC₂-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -(CS)R⁷, skupinou -O(CO)R⁷, skupinou -(CO)R⁸, pričom je

31 813/B možné, že arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka sú naopak prípadne substituované raz alebo viackrát substituentom R¹⁰, karbo- alebo heterocyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené spirocykly s 3 až 10 členmi kruhu, kde heterocyklické systémy obsahujú 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S, prípadne substituované raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou NH₂, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -Sarylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸, -OS0₂-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -OSO₂arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -(CS)R⁷, skupinou -O(CO)R⁷, skupinou -(CO)R⁸, pričom je možné, že arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka sú naopak prípadne substituované raz alebo viackrát R¹⁰, čo znamená, že

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ môžu byť zhodné alebo rozdielne a môžu byť atóm vodíka a alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, priama alebo rozvetvená, prípadne substituovaná raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhiíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO₂, skupinou -CN, skupinou -(CO)R⁸, skupinou -(CS)R⁷, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷,

31 813/B

-S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO₂R⁸,

CO-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NHalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -NO2, skupinou -CN, skupinou -(CO)R⁸, skupinou -(CS)R⁷, -F, -Cl, -Br, -I, -0alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸,

COO-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná raz alebo viackrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH₂, -NHalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupinou -NHCOR⁷, skupinou -N02, skupinou -CN, skupinou -(CO)R⁸, skupinou -(CS)R⁷, -F, -Cl, -Br, -I, -Oalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -O(CO)R⁷, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinou -SOR⁸, skupinou -SO2R⁸,

R⁷ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina NH₂, -NH-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami

31 813/B uhlíka)2, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), - S-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi kruhu alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S,

R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina -NH2, -NH-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)2, -NH-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka^, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupina -NHCOR⁷, skupina -OH, -O-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, -S-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi kruhu alebo mono-, bi- či tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S,

R⁹ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi kruhu alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne N, O a S,

R¹⁰ je skupina -OH, skupina -SH, skupina -NH2, -NH-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)₂, -NH-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina -N(arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka)₂, skupina -N(alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) (arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka), skupina -NHCOR⁷, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -(CO)R⁸,

31 813/B skupina -(CS)R⁷, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina -O(CO)R⁷, -S-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, -S-arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, skupina -SOR⁸, skupina -SO2R⁸, a

A, B môžu byť skupina -CH₂-, -CH(OH) alebo

A + B môže byť skupina -CH=CH-, ktorá je nová s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca, kde

R², R³, R⁴, R⁵ =-H,

R⁶ je skupina -CH3,

A, B sú skupina -CH₂- a

R¹ je -H, -CH₃, -(-CH₂)₂CH_3i -(-CH₂)₂OH, fenyl a nasledujúcich zlúčenín všeobecného vzorca (IV):

kde:

R¹ je fenyl,

R⁶ je skupina -CH₃,

A, B sú skupina -CH₂- a

a) R² = R³ = R⁴ = R⁵ = skupina -CH₃,

b) r² = r³ = r⁴ = r⁵ = skupina -COCH₃,

c) R² = R³ = -H a R⁴ = R⁵ = skupina -CH₃,

d) R² = R³ = COCH3a R⁴ = R⁵ = skupina -CH3,

e) R² = R⁴ = R⁵ = skupina -CH₃ a R³ = -H,

f) r² = r⁴ = r⁵ = skupina -CH3 a R³ = -COCH3,

g) R² = r³ = r⁵ = -H a R⁴ = -COCH3,

h) r² = r³ = R⁵ = -H a R⁴ = -COOCH₃,

i) r² = r³ = r⁵ = -H a R⁴ = -CH₂COOH.

31 813/B
2. Fyziologicky prijateľné soli ako zlúčenín známych ako takých, tak nových zlúčenín všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 1, charakterizované neutralizáciou báz anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými alebo organickými bázami alebo kvarternizáciou terciárnych amínov kvôli získaniu kvartérnych amóniových solí.
3. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a ich solí ako terapeuticky aktívnych zložiek na výrobu farmaceutík na liečenie porúch sprostredkovaných cytokinmi IL-2, IĽ-4 a IL-5.
4. Obzvlášť výhodné použitie zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a ich solí podľa nároku 3 ako terapeuticky aktívnych zložiek na výrobu farmaceutík na liečenie porúch, ktoré sú spojené s pôsobením eozinofilov.
5. Farmaceutikum, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero zlúčenín podľa nároku 3 spolu s bežnými fyziologicky prijateľnými nosičmi a/alebo riedidlami alebo pomocnými látkami.
6. Spôsob výroby farmaceutika podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že jedna alebo viacero zlúčenín podľa nároku 3 sa spracuje spolu s bežnými fyziologicky prijateľnými nosičmi a/alebo riedidlami alebo inými pomocnými látkami na farmaceutické prostriedky alebo sa uvedú do formy, ktorá sa môže použiť na terapiu.
7. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 3 a/alebo farmaceutického prostriedku podľa nárokov 5 a 6 samotných alebo vo vzájomnej kombinácii alebo v kombinácii s nosičmi a/alebo riedidlami alebo inými pomocnými látkami.