DE19917505A1 - Verwendung von Maduraphthalazin-Derivaten als Inhibitoren proinflammatorischer Cytokine - Google Patents
Verwendung von Maduraphthalazin-Derivaten als Inhibitoren proinflammatorischer CytokineInfo
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Abstract
Die Maduraphthlalazin-Derivate der Formel (4) DOLLAR F1 sind in der Lage, die Wirkung der Cytokine Interleukin-2, Interleukin-4 und Interleukin-5 zu inhibieren und eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von an sich bekannten sowie neuartigen
Derivaten der Maduransäure als Inhibitoren proinflammatorischer Cytokine zur
Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von durch diese Cytokine
vermittelten Erkrankungen.
Das Immunsystem ist ein kompliziertes Netzwerk von Wechselwirkungen
verschiedenartiger Zellen und deren Mediatoren miteinander. Die Mediatoren sind
interzelluläre Signalmoleküle, die zum Beispiel das Wachstum, die Differenzierung
und die Funktion von beteiligten Zellen regulieren (K. F. Arai et al., Annu. Rev.
Biochem. 59 (1990), 783). Eine wichtige Mediator-Gruppe sind die Cytokine, zu
denen die Kolonie-stimulierenden Faktoren und die Interleukine gehören.
Cytokine sind Polypeptide, deren vielfältige molekulare Charakteristiken,
Wirkungsmechanismen, physiologische Funktionen sowie deren Rolle bei
zahlreichen Erkrankungen gegenwärtig intensiv erforscht werden.
So ist bekannt, daß eine Reihe von Cytokinen für die Steuerung der immuno
logischen Abwehrreaktionen gegenüber Pathogenen verantwortlich sind. Für die
Identifizierung körperfremder Partikel oder Substanzen sowie für die Initiierung der
Kaskade von Abwehrreaktionen sind B-Lymphozyten und T-Lymphozyten von
entscheidender Bedeutung. (H. Holtmann, K. Resch, Naturwissensch. 82 (1995), 178).
Für diese Zellen werden die Proliferation, die funktionelle Differenzierung und die
Zellaktivität aber auch die Freisetzungsrate anderer Cytokine vor allem durch
Interleukin-2 (IL-2) und Interleukin-4 (IL-4) geregelt. (W. J. Pichler, Schweiz. Med.
Wochenschr. 127 (1997), 341). Beide Cytokine wirken auch auf die verstärkte
Bereitstellung von Interleukin-5 (IL-5). So kann IL-2 die Synthese von IL-5 in T-
Lymphozyten stimulieren (G. P. Anderson, A. J. Coyle, TiPS 15 (1994), 324).
IL-4 steuert die T-Zell-Differenzierung zur vermehrten Bildung von Th2-Zellen, die
bevorzugt IL-4 und IL-5 produzieren (A. Mori et al., Intern. Immun. 8 (1996), 1889).
Die Wirkung dieser 3 Cytokine löst schließlich die Pathogen-bekämpfenden
Reaktionen aus, die sich als Entzündung darstellen können.
Mit Störungen dieses Systems werden zahlreiche Krankheiten in Verbindung
gebracht. So können Überreaktionen gegenüber ungefährlichen Fremdstoffen die
Ursache allergisch induzierter Erkrankungen wie zum Beispiel Asthma, Rhinitis,
Konjunktivitis oder Dermatitis sein. Immunologische Schutzreaktionen nach
Transplantationen können zu unerwünschten Abstoßungsreaktionen führen.
Substanzen, die in der Lage sind, die Wirkung von Interleukin-2, Interleukin-4 und
Interleukin-5 zu inhibieren, sollten demzufolge von großem therapeutischen Nutzen
für die Behandlung von Erkrankungen sein, die durch diese Cytokine vermittelt
werden.
Für Glukocortikosteroide, wie zum Beispiel Beclomethason oder Budesonid, die
stark entzündungshemmend und immunsuppressiv wirksam sind, wurde die
Hemmung von IL-2, IL-4 und IL-5 nachgewiesen. (P. J. Barnes, Eur. Respir. J. 9
(1996) Suppl. 22, 154 und J. Schmidt et al., Europ. J. Pharm. 260 (1994), 247)
Nebenwirkungen wie Erhöhung des Augeninnendrucks, erhöhte
Infektionsanfälligkeit, Beeinträchtigung des hormonellen Regelkreises (Osteoporose,
bei Kindern Retardierung des Wachstums) können den Einsatz von
Glukocortikosteroiden einschränken.
Schließlich wurde auch für Cyclosporin A (CsA) eine Hemmwirkung auf die drei
Cytokine gefunden (B. Ryffel, Pharmacol. Rev. 41 (1989), 407). Auch in diesem Fall
wurden verschiedene Nebenwirkungen (zum Beispiel Nephrotoxizität) festgestellt
(D. Faulds, K. L. Goa, P. Benfield, Drugs 45 (1993), 953).
Das Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung hochwirksamer Inhibitoren der
Cytokine Interleukin-2, Interleukin-4 und Interleukin-5 zur Herstellung von
Arzneimitteln für die Behandlung von durch diese Cytokine vermittelten
Erkrankungen.
Maduransäure bzw. Madurahydroxylacton ist ein durch Fermentation aus
Actinomadura rubra gewonnenes Naturprodukt (DD 285 614; W. F. Fleck,
D. G. Strauss, J. Meyer, Z. AIIg. Mikrobiol. 18 (1978) 368-398). Die Struktur dieser
Verbindung (Formel 1) wurde von Paulus und Mitarbeitern aufgeklärt (E. F. Paulus,
K. Dornberger, W. Werner, D. Fenske, Acta Cryst. C50 (1994) 2064-2067):
Für diese Verbindung einschließlich ihrer Alkylhomologa wurden antibakterielle
Wirkungen, vorzugsweise gegen gram-positive Bakterien beschrieben (W. F. Fleck
et al., Z. Allg. Mikrobiol. 18 (1978), 389).
Weiterhin wurde bereits die Synthese einiger Maduraphthalazin-Derivate der Formel
2
beispielsweise mit -R: -H, -CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)2OH, -Phenyl
sowie der Formel 3
beispielsweise mit
R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3,
R1 = R2 = R3 = R4 = -COCH3,
R1 = R2 = -H und R3 = R4 = -CH3
R1 = R2 = -COCH3 und R3 = R4 -CH3,
R1 = R2 = R4 = -H, und R3 = -COOCH3
beschrieben, und deren antimikrobielles Potential untersucht. (E. Roemer et al., 4th Int. Conf. on Chemical Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products, Nashville, USA, 1994).
R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3,
R1 = R2 = R3 = R4 = -COCH3,
R1 = R2 = -H und R3 = R4 = -CH3
R1 = R2 = -COCH3 und R3 = R4 -CH3,
R1 = R2 = R4 = -H, und R3 = -COOCH3
beschrieben, und deren antimikrobielles Potential untersucht. (E. Roemer et al., 4th Int. Conf. on Chemical Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products, Nashville, USA, 1994).
Überraschender Weise wurde nun gefunden, daß sowohl die bereits bekannten, als
auch zahlreiche neuartige Maduraphthalazine in der Lage sind, die Wirkung der
Cytokine Interleukin-2, Interleukin-4 und Interleukin-5 zu inhibieren. Demzufolge
sind diese Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von
durch diese Cytokine vermittelten Erkrankungen von großer Bedeutung.
So wurde beispielsweise nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
in der Lage sind, die für die asthmatische late phase Reaktion charakteristische
Einwanderung von eosinophilen Granulozyten in das Gewebe zu inhibieren.
Die Erfindung betrifft somit die Verbindungen der Formel 4
worin
R1 Wasserstoff, sowie
-C1-12-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl) -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-C1-12-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-carbo- oder heterocyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Spirocyclen mit 3-10 Ringgliedern, wobei heterocyclische Systeme 1-6 Heteroatome enthalten, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
bedeutet;
R2, R3, R4, R5, R6 können gleich oder verschieden sein und für Wasserstoff, sowie
-C1-6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl; -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8 -CO-C1-6-Alkyl,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8 -COO-C1-6-Alkyl,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8 stehen;
R7 bedeutet
-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R8 steht für
-H, -C1-6-Alkyl, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -OH, -O-C16-Alkyl, -O-C6-14-Aryl), -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R9 bedeutet
-H, -C1-6-Alkyl oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R10 für
-OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8
steht und
A, B -CH2-, -CH(OH) oder
A+B -CH=CH- sein können.
R1 Wasserstoff, sowie
-C1-12-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl) -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-C1-12-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-carbo- oder heterocyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Spirocyclen mit 3-10 Ringgliedern, wobei heterocyclische Systeme 1-6 Heteroatome enthalten, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
bedeutet;
R2, R3, R4, R5, R6 können gleich oder verschieden sein und für Wasserstoff, sowie
-C1-6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl; -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8 -CO-C1-6-Alkyl,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8 -COO-C1-6-Alkyl,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8 stehen;
R7 bedeutet
-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R8 steht für
-H, -C1-6-Alkyl, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -OH, -O-C16-Alkyl, -O-C6-14-Aryl), -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R9 bedeutet
-H, -C1-6-Alkyl oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R10 für
-OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8
steht und
A, B -CH2-, -CH(OH) oder
A+B -CH=CH- sein können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, außer den Anwendungsbeispielen
1-5 mit:
R2, R3, R4, R5 = -H,
R6 = CH3,
A, B -CH2-,
und
R1 = -H, -CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)2OH, -Phenyl,
sowie den folgenden Verbindungen gemäß Formel 4:
mit R1 = -Phenyl, R6 = -CH3, A, B = -CH2- und:
R2, R3, R4, R5 = -H,
R6 = CH3,
A, B -CH2-,
und
R1 = -H, -CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)2OH, -Phenyl,
sowie den folgenden Verbindungen gemäß Formel 4:
mit R1 = -Phenyl, R6 = -CH3, A, B = -CH2- und:
- 1. R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3
- 2. R2 = R3 = R4 = R5 = -COCH3 (Anwendungsbeispiel 12)
- 3. R2 = R3 = -H und R4 = R5 = -CH3,
- 4. R2 = R3 = -COCH3 und R4 = R5 = -CH3,
- 5. R2 = R4 = R5 = -CH3, und R3 = -H,
- 6. R2 = R4 = R5 = -CH3, und R3 = -COCH3,
- 7. R2 = R3 = R5 = -H, und R4 = -COCH3,
- 8. R2 = R3 = R5 = -H, und R4 = -COOCH3 (Anwendungsbeispiel 7),
- 9. R2 = R3 = R5 = -H, und R4 = -CH2COOH.
Weiterhin betrifft die Erfindung die pharmakologisch verträglichen Salze der
Verbindungen gemäß Formel 4.
Die pharmakologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch
Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch
Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen erhalten. Als
anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel
Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäure wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure,
Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure,
Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-
Acetoxybenzosäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure,
Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure,
Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-
Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-
Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure in Frage. Als anorganische
Basen kommen zum Beispiel Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak sowie als
organische Basen Amine, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, wie Trimethylamin,
Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Chinolin, Isochinolin, α-Picolin, β-Picolin,
γ-Picolin, Chinaldin oder Pyrimidin in Frage.
Desweiteren können pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß
Formel 4 dadurch gewonnen werden, daß Derivate, die tertiäre Amino-Gruppen
besitzen, in an sich bekannter Weise mit Quaternierungsmitteln in die
entsprechenden quaternären Ammoniumsalze überführt werden. Als
Quaternierungsmittel kommen beispielsweise Alkylhalogenide wie Methyliodid,
Ethylbromid und n-Propylchlorid, aber auch Arylalkylhalogenide wie Benzylchlorid
oder 2-Phenylethylbromid in Frage.
Weiterhin betrifft die Erfindung von den Verbindungen der Formel 4, die ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die D-Form, die L-Form und D,L-
Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die
diastereomeren Formen. Diejenigen Verbindungen der Formel 4, die asymmetrische
Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an
sich bekannter Weise beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure in die optisch
aktiven Isomeren getrennt werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine
optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine ent
sprechende optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten
wird.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen bzw. deren pharmakologisch verträglichen Salze als Inhibitoren der
Cytokine IL-2, IL-4 und IL-5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
durch diese Cytokine vermittelten Erkrankungen.
Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise Asthma bronchiale, allergische
Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Ekzeme, allergische
Angiitis, durch Eosinophile vermittelte Entzündungen wie eosinophile Fasciitis,
eosinophile Pneumonie und PIE-Syndrom, Autoimmunerkrankungen wie
rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Lupus erythematosus, Multiple
Sklerose, Psoriasis, Glomerulonephritis und Uveitis, Insulin abhängige Diabetes
mellitus und Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren pharmakologisch verträglichen
Salze werden weiterhin zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verhinderung von
Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen von Zellen, Geweben oder Organen
verwendet.
Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und
Zusatzstoffen eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen oder
deren Salze verwendet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter, Gewicht des
Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen und ähnlichen
Faktoren variieren.
Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2
oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und beträgt in der Regel 0,001-100 mg.
Als Applikationsform kommen orale, parenterale, intravenöse, transdermale,
topische, inhalative und intranasale Zubereitungen in Frage.
Zur Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie
Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige Lösungen,
wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirup, Säfte oder Tropfen.
Feste Arzneiformen können inerte Inhalts- und Trägerstoffe enthalten, wie z. B.
Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Mannit,
Alginate, Gelatine, Guar-Gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat,
Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikonöl, höhermolekulare
Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar oder pflanzliche oder tierische
Fette und Öle, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol); für orale
Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche
Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe
wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel,
Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze, Zucker oder Zuckeralkohole zur
Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder
Viskositätsregulatoren enthalten.
Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol,
Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze).
Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie
beispielsweise flüssiges Polyethylenoxid, mikrokristalline Cellulosen
Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste
Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum,
hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette, feste hochmolekulare Polymere wie Polyethylenglykol.
Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwendungen können vegetabile
synthetische oder semisynthetische Öle wie beispielsweise flüssige Fettsäureester
mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-,
Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-,
Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen
Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol,
Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sind sein.
Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole,
Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure,
Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen,
Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie
künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-isopropylester, Ölsäureoleylester,
Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibutylphthalat,
Adipinsäurediisopropylester, Polyol-Fettsäureester u. a. Ebenso geeignet sind
Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole wie Isotridexylalkohol, 2-
Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren wie
beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle wie Rizinusöl, Mandelöl,
Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl Verwendung
finden.
Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen Wasser oder mit
Wasser mischbare Lösungsmittel in Frage. Geeignet sind beispielsweise Ethanol
oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldoclecanol, Polyethylenglykole, ferner
Phthalate, Adipate, Propylenglykol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse,
Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.
Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser
als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können, wie
beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder
lösliche Stärken.
Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich: Hier
kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z. B.
Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren
Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als
Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan.
Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin
unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure.
Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur
Formulierung notwendig sein, wie z. B. von Na-Laurylsulfat,
Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat, polyoxyethyliertes
Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Polysorbaten (z. B.
Tween), Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat,
Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-
/Dialkylpolyglykolether-orthophosphorsäure-monoethanolaminsalzen.
Stabilisatoren wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren zur Stabilisierung
von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie
Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder
Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, können ebenfalls zur
Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.
Die Herstellung, Abfüllung und Verschließung der Präparate erfolgt unter den
üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen werden folgende Vertreter beispielhaft
benannt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit an sich bekannten
Synthesemethoden beispielsweise nach folgenden Varianten hergestellt werden:
2-Phenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14- tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (5)
2-Phenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14- tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (5)
Eine 5 prozentige Mischung von Madurahydroxylacton in Eisessig wird mit 2
Moläquivalenten Phenylhydrazin versetzt und 30 min am Rückfluß gekocht. Das
Reaktionsgemisch wird anschließend ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Der auskristallisierte rote Feststoff wird abgesaugt, mit Eisessig
gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird im Soxhlett mit Tetrahydrofuran
(THF) extrahiert. Beim Erkalten kristallisiert das Produkt aus und wird abgesaugt
und getrocknet. Die Ausbeute beträgt ca. 83% der Theorie.
mp: 350-353°C (Zers.), MS (C32H22N2O8, M = 562): m/z = 563,0 [M+H]+
mp: 350-353°C (Zers.), MS (C32H22N2O8, M = 562): m/z = 563,0 [M+H]+
In analoger Weise wurden folgende Anwendungsbeispiele hergestellt:
10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydro naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (1)
mp: < 360°C, MS (C26H18N2O5, M = 486): m/z = 487,2 [M+H]+
2-Methyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14- tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-orr (2)
mp: < 350°C, MS (C27H20N2O8, M = 500): m/z = 501,1 [M+H]+
2-Propyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14- tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (3)
mp: 350-351°C, MS (C29H24N2O8, M = 528): m/z = = 529,1 [M+H]+
2-(2-Hydroxyethyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (4)
mp: < 300°C, MS (C28H22N2O9, M = 530): m/z = 531,1 [M+H]+
2-(2-Acetoxyethyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (6)
mp: < 350°C, MS (C30H24N2O10, M = 572): m/z = 573,1 [M+H]+
2-(2-Aminoethyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (8)
mp: < 350°C (Zers.), MS (C28H25N3O8, M = 529): m/z = 530,1 [M+H]+
2-(2,2-Diethoxyethyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14- dioxo-6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (11)
mp: 285°C, MS (C32H31N2O10, M = 603): m/z = 604,1 [M+H]+
2-(2-Imidazolyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (15)
mp: < 350°C (Zers.), MS (C29H20N4O8, M = 552): m/z = 553,1 [M+H]+
2-(2-Pyridyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (16)
mp: < 350°C, MS (C31H21N3O8, M = 563): m/z = 564,1 [M+H]+.
10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydro naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (1)
mp: < 360°C, MS (C26H18N2O5, M = 486): m/z = 487,2 [M+H]+
2-Methyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14- tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-orr (2)
mp: < 350°C, MS (C27H20N2O8, M = 500): m/z = 501,1 [M+H]+
2-Propyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14- tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (3)
mp: 350-351°C, MS (C29H24N2O8, M = 528): m/z = = 529,1 [M+H]+
2-(2-Hydroxyethyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (4)
mp: < 300°C, MS (C28H22N2O9, M = 530): m/z = 531,1 [M+H]+
2-(2-Acetoxyethyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (6)
mp: < 350°C, MS (C30H24N2O10, M = 572): m/z = 573,1 [M+H]+
2-(2-Aminoethyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-an (8)
mp: < 350°C (Zers.), MS (C28H25N3O8, M = 529): m/z = 530,1 [M+H]+
2-(2,2-Diethoxyethyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14- dioxo-6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (11)
mp: 285°C, MS (C32H31N2O10, M = 603): m/z = 604,1 [M+H]+
2-(2-Imidazolyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (15)
mp: < 350°C (Zers.), MS (C29H20N4O8, M = 552): m/z = 553,1 [M+H]+
2-(2-Pyridyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (16)
mp: < 350°C, MS (C31H21N3O8, M = 563): m/z = 564,1 [M+H]+.
Unter Verwendung von Desmethylmadurahydroxylacton als Ausgangsstoff wurden
folgende weitere Anwendungsbeispiele in ebenfalls analoger Weise zu Beispiel (5)
hergestellt:
2-(2-Pyridyl)-8,10,12,15,16-pentahydroxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14- tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (9)
mp: < 350°C, MS (C30H19N3O8, M = 549): m/z = 550,1 [M+H]+
2-Phenyl-8,10,12,15,16-pentahydroxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydro naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (10)
mp: < 350°C, MS (C31H20N2O8, M = 548): m/z = 549,1 (M+H]+.
2-(2-Pyridyl)-8,10,12,15,16-pentahydroxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14- tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (9)
mp: < 350°C, MS (C30H19N3O8, M = 549): m/z = 550,1 [M+H]+
2-Phenyl-8,10,12,15,16-pentahydroxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydro naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (10)
mp: < 350°C, MS (C31H20N2O8, M = 548): m/z = 549,1 (M+H]+.
Zu einer Lösung von 400 mg (0,8 mmol) Madurahydroxylacton in 50 ml Eisessig
werden 40 ml einer 35 prozentigen HBr in Eisessig gegeben und 1 Stunde zum
Sieden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung
bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird mit THF extrahiert. Man erhält
280 mg Desmethylmadurahydroxylacton. Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie.
mp: < 350°C (Zers.), MS (C25H16O10, M = 476): m/z = 477,3 [M+H]+
2-Phenyl-10,15,16-trihydroxy-8-methoxy-12-methoxycarbonyloxy-11-methyl- 9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydronaphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (7)
mp: < 350°C (Zers.), MS (C25H16O10, M = 476): m/z = 477,3 [M+H]+
2-Phenyl-10,15,16-trihydroxy-8-methoxy-12-methoxycarbonyloxy-11-methyl- 9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydronaphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (7)
Eine Lösung von 281,2 mg (0,5 mmol) 2-Phenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-
methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-
on (5) in 2 ml 2 M Natronlauge wird mit 5 ml Wasser verdünnt. Diese Lösung wird
auf 5°C temperiert und unter Rühren mit 2 ml Chlorameisensäuremethylester
versetzt. Die Mischung wird anschließend 30 min bei Raumtemperatur gerührt und
dann mit Essigsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und
man erhält 260 mg des Produktes. Die Ausbeute beträgt 84% der Theorie.
mp: < 350°C, MS (C34H24N2O10, M = 620); m/z = 621,0 [M+H]+
2-Phenyl-10,12,15,16-tetraacetoxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14- tetrahydronaphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (12)
mp: < 350°C, MS (C34H24N2O10, M = 620); m/z = 621,0 [M+H]+
2-Phenyl-10,12,15,16-tetraacetoxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14- tetrahydronaphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (12)
Zu einer Lösung von 167 mg (0,3 mmol) 2-Phenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-
methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1 -
on (5) in 5 ml CH2Cl2 werden je 0,5 ml Acetanhydrid und Pyridin gegeben. Nach
Zusatz von 1 mg DMAP wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und
die wäßrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 180 mg des
Produktes. Die Ausbeute beträgt 83% der Theorie.
mp: 273°C, MS (C40H30N2O12, M = 730,7): m/z = 731,5 [M+H]+
2-Phenyl-12-allyl-10,15,16-trihydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9, 14- tetrahydronaphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (17)
mp: 273°C, MS (C40H30N2O12, M = 730,7): m/z = 731,5 [M+H]+
2-Phenyl-12-allyl-10,15,16-trihydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9, 14- tetrahydronaphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (17)
Zu einer Lösung von 1 g (1,78 mmol) 2-Phenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-
11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (5) in
10 ml CH2Cl2 werden nacheinander unter Rühren im Abstand von einigen Minuten
10 ml Wasser, 10 mg Tetrabutylammoniumbromid, 120 mg (3 mmol) fein gepulvertes
Natriumhydroxid und 0,26 ml (2,8 mmol) Allylbromid gegeben. Nach 24 h bei
Raumtemperatur wird der Ansatz mit 40 ml Wasser verdünnt und mit 10 prozentiger
wäßriger HCl angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige
Phase zweimal mit 30 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über MgSO4 getrocknet und ohne vorheriges Einengen über 20 g Kieselgel
60 filtriert. Mit CH2Cl2 wird bis zur Farblosigkeit eluiert und zur Trockene eingeengt.
Man erhält 370 mg des Produktes. Die Ausbeute beträgt 35% der Theorie.
mp: 163°C, MS (C35H26N2O8, M = 602): m/z = 603,0 [M+H]+
2-Phenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-9,14- dihydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (13)
mp: 163°C, MS (C35H26N2O8, M = 602): m/z = 603,0 [M+H]+
2-Phenyl-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-9,14- dihydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (13)
Zu einem Gemisch aus 1.1 g (1.5 mmol) 2-Phenyl-10,12,15,16-tetraacetoxy-8-
methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-
on (12) und 0.53 g (3 mmol) N-Bromsuccinimid in 120 ml Tetrachlormethan und
30 ml 1,1,2,2-Tetrachlorethan wird eine Spatelspitze Dibenzoylperoxid zugegeben
und unter gelindem Rückfluß bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Nach dem
Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Na2S2O3-Lösung und Wasser gewaschen.
Die über Na2SO4 getrocknete Lösung wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand
wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung mit 2.1 ml sym-Collidin
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Pacht gerührt und dann in eine
eisgekühlte verdünnte Citronensäure-Lösung gegossen. Das Produkt wird mit
Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4
getrocknet und eingeengt.
Eine Lösung von 112 mg (0.15 mmol) des erhaltenen Zwischenproduktes 2-Phenyl-
10,12,15,16-tetraacetoxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-9,14-dihydro
naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on in 2.3 ml N,N-Dimethylformamid wird unter
Eiskühlung mit 2.3 ml 1 M Kalilauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Produkt fällt man als roten Feststoff (78 mg) durch Ansäuern mit
wäßriger Citronensäure. Die Ausbeute beträgt 93% der Theorie.
MS (C23H20N2O8, M = 560): m/z = 561 [M+H]+
2-Phenyl-6,7,10,12,15,16-hexahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (14)
MS (C23H20N2O8, M = 560): m/z = 561 [M+H]+
2-Phenyl-6,7,10,12,15,16-hexahydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo- 6,7,9,14-tetrahydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on (14)
Zu einer Lösung von 516 mg (0.71 mmol) 2-Phenyl-10,12,15,16-tetraacetoxy-8-
methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-9,14-dihydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on in
7 ml Dioxan werden 222 mg (0.88 mmol) Osmium(VIII)tetroxid und 142 µl (1.77
mmol) Pyridin gegeben. Danach wird die Mischung 6 Tage bei Raumtemperatur
gerührt. Zur Zerstörung des Osmiumsäureesters verdünnt man mit Ethanol, versetzt
mit einer wäßrigen Lösung von NaHSO3 und läßt 1 h kräftig rühren. Das Produkt
wird mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser
gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wird auf Kieselgel
aufgezogen und mit Toluol/Methanol 5 : 1 eluiert. Man erhält 371 mg eines
dunkelgelben Feststoffs.
Eine Lösung von 100 mg (0.13 mmol) des erhaltenen Zwischenproduktes 2-Phenyl-
10,12,15,16-tetraacetoxy-6,7-dihydroxy-8-methoxy-11-methyl-9,14-dioxo-9,14-
dihydro-naphthaceno[1,2-g]-phthalazin-1-on in 2 ml N,N-Dimethylformamid wird
unter Eiskühlung mit 2 ml 1 M Kalilauge versetzt und 2 h bei Raumtemperatur
gerührt. Das Produkt fällt man als roten Feststoff (60 mg) durch Ansäuern mit
wäßriger Citronensäure. Die Ausbeute beträgt 77% der Theorie.
MS (C32H22N2O10, M = 594): m/z = 595 [M+H]+
Zur Bestimmung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die
genannten Cytokine wurde die Inhibition der Freisetzung von IL-2, IL-4 und IL-5 aus
T-Zellen in vitro untersucht.
Jurkat-Zellen (Klon E6-1, Batch F-12871, von ATCC, Rockville, MD) werden in
Mikrotiterplatten zu ca. 100 000 Zellen in 50 µl pro weil ausgesät und im Brutschrank
(5% CO2/37°C/100% Luftfeuchte) vorinkubiert. Als Medium wird RPMI-1640 mit
HEPES/10% FKS/2 mM Glutamin/100 U/ml Penicillin/100 mg/ml Streptomycin
sowie 50 µM Mercaptoethanol eingesetzt. Nach 3 Stunden werden die zu prüfenden
Substanzen in verschiedenen Konzentrationen (100 µl pro well) aufgetragen. Für die
Spontanwert- und Maximalwerte-Bestimmung wird jeweils nur Medium/0,2%
DMSO aufgetragen. 30 Minuten nach Substanzauftragung und Inkubation wird mit
jeweils 25 µl Ionomycin (Endkonzentration 1 µM, Sigma I-0634) und Phorbolmyristat-
Acetat (PMA Endkonzentration 25 ng/ml, Sigma P-8139) pro well stimuliert. Der
Spontanwert erhält statt Ionomycin/PMA 50 µl Medium. Anschließend erfolgt eine
Inkubation über Nacht. Die Überstände werden in einem IL-2-ELISA (Pharmingen,
capture mab: 18951 D, detection mab: 20672 D) unverdünnt gemessen. Die IC50-
Bestimmung wurde durch logit-log-plot ausgewertet.
D10-Zellen werden 3 Tage nach Auftauen und Kultivierung in Medium (RPMI-1640
mit HEPES/10% FKS/2 mM Glutamin/100 U/ml Penicillin /100 mg/ml
Streptomycin sowie 50 µM Mercaptoethanol) mit Rat Stim™ (Collaborative
Biomedical Products, Bedford MA) abzentrifugiert, mit Medium ohne Rat Stim™
gewaschen, in einer Konzentration von 40 000 bis 60 000 Zellen pro weIl in eine
Mikrotiterplatte eingesät und bei 37°C/5% CO2/100% Luftfeuchte 3,5 Stunden
inkubiert. Anschließend werden die zu prüfenden Substanzen in verschiedenen
Konzentrationen je 50 µl pro well aufgetragen. Die Maximalwert- und Spontanwert-
Bestimmungen erhalten je 50 µl Medium/0,4% DMSO. Nach weiteren 30 Minuten
Inkubation wird mit je 50 µl anti-CD3-Antikörper (145-2C11, Cedarlane Laboratories
Limited, Hornby/Ontario) pro well (Endverdünnung 1 : 100) stimuliert. Die
Spontanwert-Bestimmung erhält 50 µl Medium. Nach Inkubation über Nacht werden
die Überstände im IL-4-ELISA (Pharmingen: capture mab: 18031 D; detection mab:
18042 D) gemessen. Die IC
D10-Zellen werden 3 Tage nach Auftauen und Kultivierung in Medium (RPMI-1640
mit HEPES/10% FKS/2 mM Glutamin/100 U/ml Penicillin/100 mg/ml
Streptomycin sowie 50 µM Mercaptoethanol) mit Rat Stim™ (Collaborative
Biomedical Products, Bedford MA) abzentrifugiert, mit Medium ohne Rat Stim™
gewaschen, in einer Konzentration von 40 000 bis 60 000 Zellen pro weil in eine
Mikrotiterplatte eingesät und bei 37°C/5% CO2/100% Luftfeuchte 3,5 Stunden
inkubiert. Anschließend werden die zu prüfenden Substanzen in verschiedenen
Konzentrationen je 50 µl pro well aufgetragen. Die Maximalwert- und Spontanwert-
Bestimmungen erhalten je 50 µl Medium/0,4% DMSO. Nach weiteren 30 Minuten
Inkubation wird mit je 50 µl anti-CD3-Antikörper (145-2C11, Cedarlane Laboratories
Limited, Hornby/Ontario) pro well (Endverdünnung 1 : 100) stimuliert. Die
Spontanwert-Bestimmung erhält 50 µl Medium. Nach Inkubation über Nacht werden
die Überstände im IL-5-ELISA (Pharmingen: capture mab: 18051 D; detection mab:
18062 D) gemessen. Die IC50-Bestimmung wurde durch logit-log-plot ausgewertet.
Die Bedeutung der gefundenen Hemmung der Cytokine IL-2, IL-4 und IL-5 kann in
vivo beispielsweise durch die Untersuchung des Einflusses der erfindungsgemäßen
Verbindungen auf die asthmatische Spätphase-Reaktion nachgewiesen werden.
Die Hemmung der pulmonalen Eosinophilen-Infiltration durch die Substanzen wird in
einem in vivo Test an aktiv gegen Ovalbumin sensibilisierten Dunkin-Hartley
Meerschweinchen geprüft. Die Sensibilisierung erfolgt mit zwei subcutanen
Injektionen einer Suspension von 10 µg Ovalbumin zusammen mit 1 mg
Aluminiumhydroxid in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung als Adjuvans im
Abstand von 14 Tagen. Sieben Tage nach der zweiten Injektion werden die Tiere
der Kontrollgruppe, die mit Ovalbumin vernebelt werden sollen, mit Mepyramin
maleat (10 mg/kg i.p.) vorbehandelt, um vor dem anaphylaktischen Tod zu schützen.
Nach 30 Minuten werden die Tiere in einer Plastikbox für 30 sec einem Ovalbumin-
Aerosol ausgesetzt (0,5 mg/ml) das von einem mit Pressluft (19,6 kPa) getriebenen
Vernebler erzeugt wird. Kontrolltiere werden mit physiologischer Kochsalzlösung
vernebelt. 24 Stunden nach der Vernebelung mit Ovalbumin (Challenge) werden die
Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan (1,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und
eine bronchoalveoläre Lavage mit 2 × 5 ml physiologischer Kochsalzlösung
durchgeführt. Die Lavage-Flüssigkeit wird gesammelt, bei 300 rpm für 10 min
zentrifugiert und anschließend das Zellpellet in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung
resuspendiert. Die Eosinophilen werden unter Verwendung des Becton-Dickinson
Test Kit (N. 5877) für Eosinophile gefärbt und in einer Neubauerkammer gezählt. Bei
jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit physiologischer
Kochsalzlösung und Vernebelung mit Ovalbuminlösung) mitgeführt.
Die Testsubstanzen werden intraperitoneal oder oral als Suspension in 10%
Polyethylenglycol 300 und 0,5%iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der
Allergen-challenge appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der
Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehicel behandelt. Die Anzahl der Tiere
pro Kontroll- und Versuchsgruppe beträgt 3-10. Die Ergebnisse sind in der
nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit besonders geeignet für die
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem
Wirken von Eosinophilen verbunden sind.
Claims (7)
1. Die Verbindungen gemäß Formel 4
worin
R1 Wasserstoff, sowie
-C1-12-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-C1-12-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-carbo- oder heterocyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Spirocyclen mit 3-10 Ringgliedern, wobei heterocyclische Systeme 1-6 Heteroatome enthalten, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
bedeutet;
R2, R3, R4, R5, R6 können gleich oder verschieden sein und für Wasserstoff, sowie
-C1-6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8
-CO-C1-6-Alkyl,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8
-COO-C1-6-Alkyl,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8
stehen;
R' bedeutet
-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R5 steht für
-H, -C1-6-Alkyl, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -OH, -O-C16-Alkyl, -O-C6-14-Aryl,), -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R9 bedeutet
-H, -C1-6-Alkyl oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R10 für
-OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8,
-SO2R8
steht und
A, B -CH2-, -CH(OH) oder
A+B -CH=CH- sein können
sind neu, mit Ausnahme von Verbindungen der allgemeinen Formel 4, worin
R2, R3, R4, R5 = -H,
R6 = -CH3,
A, B -CH2,
X = O und
R1 = -H, -CH3, -(CH2)2OH3, -(CH2)2OH, -CH2CHO, -Phenyl bedeuten, sowie den folgenden Verbindungen gemäß Formel 4:
mit R1 = -Phenyl, R6 = -CH3, A, B = -CH2-, X = O und
worin
R1 Wasserstoff, sowie
-C1-12-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-C1-12-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
-carbo- oder heterocyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Spirocyclen mit 3-10 Ringgliedern, wobei heterocyclische Systeme 1-6 Heteroatome enthalten, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8,
wobei die C6-14Aryl-Gruppen ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
bedeutet;
R2, R3, R4, R5, R6 können gleich oder verschieden sein und für Wasserstoff, sowie
-C1-6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8
-CO-C1-6-Alkyl,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8
-COO-C1-6-Alkyl,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8, -SO2R8
stehen;
R' bedeutet
-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R5 steht für
-H, -C1-6-Alkyl, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -OH, -O-C16-Alkyl, -O-C6-14-Aryl,), -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R9 bedeutet
-H, -C1-6-Alkyl oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind;
R10 für
-OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R7, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR8,
-SO2R8
steht und
A, B -CH2-, -CH(OH) oder
A+B -CH=CH- sein können
sind neu, mit Ausnahme von Verbindungen der allgemeinen Formel 4, worin
R2, R3, R4, R5 = -H,
R6 = -CH3,
A, B -CH2,
X = O und
R1 = -H, -CH3, -(CH2)2OH3, -(CH2)2OH, -CH2CHO, -Phenyl bedeuten, sowie den folgenden Verbindungen gemäß Formel 4:
mit R1 = -Phenyl, R6 = -CH3, A, B = -CH2-, X = O und
- a) R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3,
- b) R2 = R3 = R4 = R5 = -COCH3,
- c) R2 = R3 = -H und R4 = R5 = -CH3,
- d) R2 = R3 = -COCH3 und R4 = R5 = -CH3,
- e) R2 = R4 = R5 = -CH3, und R3 = -H,
- f) R2 = R4 = R5 = -CH3, und R3 = -COCH3,
- g) R2 = R3 = R5 = -H, und R4 = -COCH3,
- h) R2 = R3 = R5 = -H, und R4 = -COOCH3,
- i) R2 = R3 = R5 = -H, und R4 = -CH2COOH.
2. Physiologisch verträgliche Salze sowohl der an sich bekannten, als auch der
neuen Verbindungen nach Formel 4 gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch
Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch
Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch
Quaternierung tertiärer Amine zu quaternären Ammoniumsalzen.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Formel 4 und deren Salze als
therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
durch die Cytokine IL-2, IL-4 und IL-5 vermittelten Erkrankungen.
4. Besonders bevorzugte Verwendung der Verbindungen nach Formel 4 und deren
Salze gemäß Anspruch 3 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von
Eosinophilen verbunden sind.
5. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 3
neben üblichen physiologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln
beziehungsweise Hilfsstoffen.
6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 5, gekennzeichnet
dadurch, daß eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 3 mit gebräuch
lichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungs
weise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet
beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 4 nach Anspruch 3
und/oder von pharmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprüchen 5 und 6 allein
oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trägerstoffen und/oder
Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen.
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