WO1999024403A1 - N,n'-substituierte harnstoffe als medikament - Google Patents

N,n'-substituierte harnstoffe als medikament Download PDF

Info

Publication number
WO1999024403A1
WO1999024403A1 PCT/EP1998/006934 EP9806934W WO9924403A1 WO 1999024403 A1 WO1999024403 A1 WO 1999024403A1 EP 9806934 W EP9806934 W EP 9806934W WO 9924403 A1 WO9924403 A1 WO 9924403A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substances
urethane
substituted urea
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1998/006934
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernd Buchmann
Werner Skuballa
Hartwig Hennekes
Claudia Giesen
Iris Pribilla
Luisella Toschi
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1997149979 external-priority patent/DE19749979C2/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to AU17532/99A priority Critical patent/AU1753299A/en
Publication of WO1999024403A1 publication Critical patent/WO1999024403A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to the group of substances of N, N '- substituted ureas as a therapeutic agent.
  • the substance group shows pharmacological properties, in particular the substance group is suitable for the treatment of pathological processes with interleukin-4 and / or interleukin-13 involvement, for example allergic reactions, atopic dermatitis or asthma.
  • This application claims German priority DE 197 49 979 with the filing date of November 5, 1997. Furthermore, the priority of November 17, 1997 with the US-SN 60/065885 is also claimed for the USA application.
  • Interleukin-4 is secreted by T lymphocytes, mast cells and basophils (BROWN MA JURAL J. Crit Rev Immunol 1997, Vol. 17, 1-32). It is an essential differentiation factor for T lymphocytes, especially helper T lymphocytes, and does not lead to their differentiation into cells which secrete the cytokines IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 and IL-13 however IFN- ⁇ and IL-2, and are characterized as Th2 cells on the basis of this cytokine pattern (PAUL WE Ciba Found Symp 1997, Vol. 204, 208-216).
  • IL-4 and interleukin-13 upregulate the low affinity receptor for IgE (Fc ⁇ RII or CD23) on B lymphocytes (DEFRANCE T. et al. J Exp Med, 1987, Vol. 165, 1459 - 1467) and monocytes ( VERCELLI D.
  • an anti-IL-4 antibody prevents the formation of Disease symptoms (ZHOU CY J Asthma 1997, vol. 34, 195-201 and PARK JS et al. J Immunol 1997, vol 158, 5002-5006).
  • the administration of the anti-IL-4 antibody leads to a significant increase in the survival rate of the transplant (MALISZEWSKI CR Cell Immunol 1992, Vol 143, 434-448).
  • IL-4 interleukin-13
  • IL-4 receptor knockout mice Another cytokine whose spectrum of action largely overlaps that of IL-4 is interleukin-13, which can also bind to the IL-4 receptor (review: DE VRIES JE J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 165-9) .
  • Th2 immune responses in IL-4 knockout mice that can no longer produce IL-4 with those in IL-4 receptor knockout mice that no longer respond to IL -4 or IL-13 can react, was compared.
  • immunosuppressive agents such as cyclosporin A (KEOWN PA, Primmett DR Transplant Proc. 1998; 30: 1712-5) or tacrolimus (VANRENTERGHEM Y Transplant Proc 1998; 30: 2171-3).
  • N, N '-substituted ureas as therapeutic active ingredients which, in particular, inhibit the action of interleukirr-4 and interleukin-13.
  • N, N '- substituted urea as a therapeutic agent from the group of substances according to formula (1).
  • A stands for an alkanediyl group with 1 to 10 carbon atoms, preferably the methylene group, for O, CO, S, SO, SO2 and NH
  • X stands for alkyl with 1 to 18 carbon atoms, for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms, for aralkyl with 4 to 14 carbon atoms, the aryl radical contained therein being unsubstituted, and the aryl radical optionally being a heteroaryl radical
  • Y stands for alkyl with 1 to 12 carbon atoms, halogen atoms or hydrogen.
  • the bonds of the substituents A and Y, and furthermore the urethane group can be in the para, ortho, or meta position.
  • a to Y in the ortho division and A to the urethane group in the meta or para position are preferred: A to Y in the ortho division and A to the urethane group in the meta or para position.
  • Group A is advantageous if A stands for an alkanediyl group with 1 to 10 carbon atoms, preferably the methylene group, for O, CO, S, and SO2.
  • the group X is also advantageous when X is aralkyl having 4 to 14 carbon atoms.
  • the substance groups of the invention show pharmacological activity and can be used as medicaments.
  • the group of substances can be used for the treatment of allergies and infections. They can be induced virally, bacterially and parasitically. Allergic reactions include asthma, allergic asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis and atopic dermatitis. Treatment includes prophylactic and therapeutic measures.
  • the alkanediyl group of the substituent A can consist of: methylene, ethanediyl, propanediyl, butanediyl, pentanediyl, hexanediyl, heptanediyl, octanediyl, nonanediyl or decanediyl, methylene is preferred.
  • the other alkanediyl groups can be branched or unbranched.
  • the alkyl group of the substituent X can consist of: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, alkyl having 13 to 18 carbon atoms.
  • the other alkyl groups can be branched or unbranched.
  • the cycloalkyl group of the substituent X can consist of: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, or cyclodecyl, and also bicyclic systems, such as, for example, norbornyl.
  • the aralkyl group of the substituent X can consist of: Examples include benzyl, 2-pyridylmethyl, 2- (pyrid-2-yl) ethyl, 1- (pyrid-2-yl) ethyl, 2- (pyrid-3- yl) ethyl, 1- (pyrid-3-yl) ethyl, 2- (pyrid-4-yl) ethyl, 1- (pyrid-4-yl) ethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2 Furanylmethyl, 3-furanylmethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl,
  • the alkyl group of the substituent Y can consist of: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl or dodecyl, here In addition to methyl and ethyl, all other alkyl groups can be straight or branched.
  • the halogen atoms can be fluorine, chlorine and bromine, fluorine is preferred.
  • N, N '- substituted urea as a therapeutic agent
  • N, N '-substituted urea is preferred as a therapeutic active ingredient from the group of substances having the formula (1a), in which
  • N, N '-substituted urea as therapeutic agent from the group of substances with the formula (1b), in which formula is
  • N, N '-substituted urea as a therapeutic agent from the group of substances having the formula (1c), in which
  • N, N '-substituted urea as a therapeutic agent from the group of substances with the formula (1d) in which
  • a ' has the meaning given above and X for alkyl having 1 to 8 carbon atoms, ethyl, propyl, isopropyl and 1,3-dimethylbutyl in particular being mentioned, for cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, where here in particular cyclopentyl and cyclohexyl may be mentioned and represents aralkyl, in particular 3-pyridylmethyl, 2-pyrazinylmethyl, 5-pyrimidylmethyl, 4-pyridazinylmethyl, 3-quinolinylmethyl, 4-isoquinolylmethyl, 3-indolylmethyl, 4-imidazolylmethylmethyl , 5-thiazolylmethyl, 4-isoxazolylmethyl, 3-pyrazolylmethyl, 4-pyrazolylmethyl or
  • N, N ' - substituted ureas are preferred as therapeutic active substances, the substances being selected from the following group: 4,4'-methylenebis [1-phenyl-3- (3-pyridylmethyl) urethane], 4 , 4'-oxybis [1-phenyl-3- (3-pyridylmethyl) urethane], 4,4'-methylenebis [1-phenyl-3-pyrazin-2-yl) urethane], 4,4'-carbonylbis [1 -phenyl-3- (3- (pyridylmethyl) urethane], 4,4'-ethane-1,2-diyl bis [1 -phenyl-3- (3- (pyridylmethyl) urethane], 4, 4'-methylenebis [1-phenyl-3-cyclohexyl) urethane], 4,4'-methylenebis [1-phenyl-3-cyclopentyl) urethane] and 4,4'-methylenebis [1-phenyl
  • the more preferred substances 4,4'-methylenebis [1 -phenyl-3- (3-py ⁇ dylmethyl) urethane] are further 4,4'-oxybis [1 - phenyl-3- (3- pyhdylmethyl) urethane], 4,4'-methylenebis [1-phenyl-3-pyrazin-2-yl) urethane], 4,4'-ethan-1,2-diyl-bis [1-phenyl-3- (3- (pyridylmethyl) urethane] and 4,4'-carbonylbis [1 -phenyl-3- (3- (pyridylmethyl) urethane.
  • the most preferred substance is 4,4'-methylenebis [1-phenyl-3- (3-pyridylmethyl) urethane].
  • the invention further encompasses the aforementioned N, N '-substituted ureas of the corresponding formulas 1 and 1a to 1d, as defined in the formula, as therapeutic active substances, these being tested in the test with the Burkitt lymphoma cell line Ramos and / or at least in another test system corresponding to the examples of the pharmacological activity (in particular examples 2.1 to 2.7) of the substance groups show activity, (i) the activity is defined as a half-maximum inhibitory concentration in the described in vitro tests with a value of ⁇ 10 6 mol / l. Values of ⁇ 10 7 mol / l are preferred. Values of ⁇ 10 "8 mol / l are more preferred.
  • the invention further comprises pharmaceutical compositions containing a previously mentioned N, N '- substituted urea of the corresponding formulas 1, and 1a to 1d and at least one pharmaceutically acceptable carrier and / or auxiliary.
  • Pharmacological auxiliaries and carriers are described in Remington's Pharmaceutical Science, 15 th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980).
  • the invention also comprises a process for the preparation of an N, N '- substituted urea from the group of substances of the general formula 1 to 1d, which is characterized in that a corresponding known isocyanate of the general formula 2,
  • X has the meaning given above in an inert solvent or in a mixture of the solvents mentioned, such as toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, ether, dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrolidone, acetonitrile or dimethyl sulfoxide at temperatures between -20 ° C and the boiling point of the solvent is reacted;
  • solvents mentioned such as toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, ether, dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrolidone, acetonitrile or dimethyl sulfoxide at temperatures between -20 ° C and the boiling point of the solvent is reacted;
  • solvents mentioned such as toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, ether, dime
  • the invention further encompasses the aforementioned N, N '-substituted ureas of the corresponding formulas 1 and 1a to 1d for use as active ingredients which counteract or improve DISEASES.
  • DISEASES are further defined under items (i) to (ix): (i) Allergies and / or atopic diseases:
  • tumor growth especially lymphomas and plasmacytomas
  • parasitic infections such as those caused by Plasmodium, Schistosoma or Leishmania
  • leprosy especially lepromatous forms
  • the invention further comprises DISEASES which act or improve counteracting diseases containing the aforementioned N, N '- substituted ureas of the corresponding formulas 1 and 1a to 1d and at least one pharmaceutically acceptable carrier and / or auxiliary.
  • the invention includes the use of at least one group of substances as therapeutic active substances, the active substances optionally comprising pharmacological auxiliaries and carriers which are physiologically tolerated.
  • the weight ratio of the group of substances as therapeutic active ingredients can be varied within wide limits when used for the DISEASES described, (i) The invention further provides
  • ( ⁇ ) a method of treating a DISEASE, the method comprising administering an amount of substance according to the invention, the amount suppressing the disease, and the amount of substance being given to a patient in need of such a medicament;
  • a pharmaceutical composition for the treatment of a DISEASE which treatment comprises at least one substance from the substance group according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier and additive.
  • the suitable dose for these therapeutic effects is different and depends, for example, on the N, N '- substituted urea from the Substance group of the invention, the host, the mode of administration and the type and severity of the conditions to be treated.
  • a recommended daily dose of 0.01-100 mg / kg N, N '- substituted urea from the substance group of the invention a recommended daily dose of 0.01-100 mg / kg N, N '- substituted urea from the substance group of the invention.
  • the daily dose of the N, N '- substituted urea can expediently be administered in partial doses per day.
  • N, N '-substituted urea from the substance group of the invention can be administered in systemic treatment in any conventional way, in particular enterally, preferably orally, most preferably parenterally. Suppositories, tablets, capsules, drops, solutions for injection or suspensions are the appropriate forms for administration.
  • N, N '-substituted urea from the group of substances of the invention can be processed with the additives, carrier substances and / or taste correctants customary in galenical pharmacy according to methods known per se to form the usual forms of administration.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for oral administration.
  • Gels, ointments, powder and milk for topical application are also possible.
  • N, N '- substituted ureas from the substance group of the invention can also be used in combination with, for example, lipoxygenase inhibitors, cyclooxygenase inhibitors, glucocorticoids, immunosuppressants, prostacyclin agonists, thromboxane antagonists, leukotriene antagonists or inhibitors, lipoxin agonists, phosphodiesteras agonists, phosphodiesteras or other known forms of therapy for the respective diseases.
  • lipoxygenase inhibitors for example, lipoxygenase inhibitors, cyclooxygenase inhibitors, glucocorticoids, immunosuppressants, prostacyclin agonists, thromboxane antagonists, leukotriene antagonists or inhibitors, lipoxin agonists, phosphodiesteras agonists, phosphodiesteras or other known forms of therapy for the respective diseases.
  • IR (KBr): 3320 (broad), 3040, 3020, 2930, 1635, 1597, 1575, 1550, 1513, 1440, 1411, 1312, 1240, 762 cm- 1 .
  • Example 1.2 4,4'-oxybis [1-phenyl-3- (3-pyridylmethyl) urethane] 858 is added dropwise to a solution of 1.0 g of 4,4'-oxy-bis- (phenyl isocyanate) in 5 ml of toluene mg of 3-picolylamine at 22 ° C under nitrogen. The crystalline precipitate formed is crushed, diluted with 25 ml of toluene and then heated at 80 ° C for one hour. After cooling to 22 ° C is suctioned off through a G4 frit. This gives 496 mg of the title compound as a crystalline compound. Melting point: 231 ° C
  • connection mentioned above can also be established in analogy to example 1.2.
  • a solution of 1.34 g of diisopropylethylamine and 509 mg of 3-picolylamine in 16.4 ml of methylene chloride is slowly added dropwise to a solution of 517 mg of triphosgene in 9.3 ml of methylene chloride. After stirring for 30 minutes at 22 ° C., a mixture of 500 mg of 4,4'-diaminobibenzyl and 670 mg of diisopropylethylamine in 4.7 ml of methylene chloride is then quickly added dropwise.
  • Example 1.2 Analogously to Example 1.2, 1 g of 4,4'-methylene-bis (phenyl isocyanate) and 472 mg of isopropylamine give 1.08 g of the title compound as a crystalline compound. Melting point:> 300 ° C IR (KBr): 3330 (broad), 3280, 2920, 1640, 1630, 1608, 1597, 1550, 1514, 1460, 1452, 1409, 1323, 1233, 1170 cm "1 .
  • IR (KBr): 3340 (broad), 3280, 2955, 1632, 1605, 1597, 1552, 1514, 1410, 1313, 1304, 1237 cm “ 1 .
  • Example 1.8 4,4'-methylenebis [1-phenyl-3-pyrazin-2-yl) urethane] Analogously to Example 1.2, 4,4'-methylene-bis (phenyl isocyanate) and 436 mg pyrazine are obtained from 500 mg -2-methylamine 589 mg of the title compound as a crystalline compound. Melting point: 216 ° C IR (KBr): 3330 (broad), 3040, 2920, 1635, 1596, 1548, 1512, 1410, 1310, 1248, 1228 cm “1 . 2.
  • the human Burkitt lymphoma cell line Ramos can be stimulated by incubation with interleukin-4 to express the surface marker CD23 (Fc ⁇ RII, low-affinity IgE receptor).
  • interleukin-4 to express the surface marker CD23 (Fc ⁇ RII, low-affinity IgE receptor).
  • CD23 Fc ⁇ RII, low-affinity IgE receptor
  • 10,000 cells / well containing 3 ng / ml (200 pmol / l) human interleukin-4 are incubated in a 96-well microtiter plate in the presence and absence of different concentrations of the substances for four days. The cells are then transferred to another microtiter plate that had previously been coated with an anti-CD23 antibody. After an hour's incubation, the unbound cells are washed away and the number of bound cells is determined by measuring the cellular LDH activity.
  • any cytotoxic effects of the substances are checked by measuring the cell proliferation.
  • An antagonistic IL-4 mutant protein is used as a reference substance for inhibiting the IL-4 effect.
  • the substances inhibit CD23 expression with an IC50 of about 10 nmol / l without exerting cytotoxic effects. Higher concentrations of the substances lead to a complete inhibition of CD23 expression.
  • the Burkitt lymphoma cell line mentioned above can be transfected by electroporation with a plasmid containing a reporter gene under the control of an IL-4 regulable promoter.
  • the gene for luciferase is used as the reporter gene
  • the promoter is an artificial promoter which contains three IL-4 responsive elements from the human IgE promoter (Ezernieks et al. (1996) Eur. J. Biochem., Vol. 240 (No. 3), pp 667-673).
  • the measurable luciferase activity is increased by a factor of two to five by stimulation with 3 ng / ml (200 pmol / l) IL-4.
  • Interleukin-4 also induces CD23 expression on human monocytes (Vercelli D et al. Int Arch Allergy Appl Immunol 1989; 88: 119-21; Noma T et al. Immunol Lett. 1989; 21: 323-8).
  • WO96 / 00078 states that the inhibition of IL-4-induced CD23 expression on monocytes correlates well with the therapeutic effectiveness of an IL-4 inhibitor in atopic dermatitis.
  • the promonocytic cell line U937 was used as a model system for the inhibition of IL-4-induced CD23 expression on monocytes.
  • B lymphocytes are purified from the peripheral blood of healthy volunteers using nylon wool adsorption. These cells are incubated at a density of 5 ⁇ 10 5 cells / ml for four days with 1 ng / ml IL-4 or 10 ng / ml IL-13 in the presence and absence of the substances.
  • the proportion of CD23-expressing B lymphocytes which are characterized by the ability to be stained with a fluorescence-labeled anti-CD19 antibody is then determined in flow cytometry by staining with a fluorescence-labeled anti-CD23 antibody. Under these conditions, the substances inhibit IL-4 and IL-13-induced CD23 expression with an IC 50 of 0.4 nmol / l, higher concentrations lead to complete inhibition.
  • the substances induce programmed cell death, apoptosis, in human lymphoid cell lines.
  • the Incubation of the human B cell line Ramos or the human T cell line Jurkat in a cell density of 10 5 cells / ml with the substances in a concentration of 10 nmol / l leads to the appearance of apoptosis.
  • the substances therefore generally have an immunosuppressive effect after a long period of exposure and can therefore be used as therapeutic agents for diseases and conditions with an undesired increased immune response.
  • a protein pellet is applied subcutaneously to mice on day 0.
  • an ovalbumin solution is injected intradermally and the resulting allergic inflammatory reaction at the injection site is examined 24 hours later (Facincone S et al. Med. Inflam. 1997; 6: 127-133).
  • this inflammatory reaction is primarily regulated by type 2 IL-4-producing T helper cells (Grunewald S et al. J Immunol 1998; 160: 4004-4009).
  • Eosinophil infiltration (enzymatic) and the concentration of IL-4 (ELISA) are determined as parameters in the skin homogenate.
  • Antigen-specific IgE can also be measured in animal serum (ELISA). The substances are given either subcutaneously once on day -1 or once on day 13.
  • DNFB dinitrofluorobenzene
  • Atopic diseases which include some forms of allergy such as hay fever, allergic conjunctivitis, neurodermatitis (atopic dermatitis) and asthma, are largely regulated in their development by type 2 helper cells (Th2 cells) and interleukin-4 (Leung DY Mol Genet Metab 1998; 63: 157-67).
  • An inhibitor of the biological action of interleukin-4 therefore inhibits, on the one hand, the IL-4-dependent generation of Th2 cells and, on the other hand, the processes mediated by IL-4 or IL-13 in effector cells.
  • the effectiveness of such a principle has recently been demonstrated by a clinical trial with an IL-4 complexing soluble IL-4 receptor in patients with asthma (Drug News Perspect 1998; 11: 126). Six of eleven patients in this study showed a significant improvement in symptoms after administration of the soluble IL-4 receptor.
  • Th2-mediated immune response seems to be in the defense against extracellular, protozoan and metazoic parasites, but also against fungal infections.
  • animal experiments show that an excessive immune response to such parasites, which can lead to large tissue damage and fatal outcome in animals, can be reduced by the administration of an IL-4 inhibitor and thus improve the symptoms and strengthen the immune system against the Parasites can be reached (Gessner A, Rollinghoff M Behring Inst Mitt 1994; 95: 35-41).
  • Th2 or ThO cells At certain times during an AIDS disease, there is an excess of Th2 or ThO cells in the patient's blood. Further is known that these IL-4 producing subpopulations support replication of HIV better than Th1 cells (Romagnani S, Maggi E, Del Prete G AIDS Res Hum Retroviruses 1994; 10: iii-ix). The normalization of the balance between Th1 and Th2 cells in these patients could therefore lead to an improvement in the clinical picture.
  • Scleroderma is a life-threatening growth disorder of human fibroblasts with increased collagen production. It has recently been shown in an animal model (Ong C et al. Eur J Immunol 1998; 28: 2619-29) that the administration of an IL-4 inhibitor normalizes collagen deposition in the skin. An IL-4 inhibitor is therefore expected to be a successful therapeutic principle for this disease.
  • leprosy There are two main types of leprosy, the more benign tuberculoid and the lepromatous form. It could be shown that the lepromatous form leads to an IL-4 regulated Th2 cell mediated inadequate immune response, while the tuberculoid form, which shows a benign course, is Th1-dominated (Misra N et al.
  • an IL-4 inhibitor could therefore be used as a therapeutic principle. Because of their property of inducing apoptosis in lymphocytes, the substances can be used as therapeutic agents for leukemias, in particular lymphomas and plasmacytomas.
  • immunosuppressive properties of the substances allow them to be used in transplantation medicine, since there are different levels of defense reactions when organs are implanted, which today are caused by immunosuppressants such as cyclosporin A (Keown PA, Primmett DR Transplant Proc 1998; 30: 1712-5). or tacrolimus (Vanrenterghem Y Transplant Proc 1998; 30: 2171-3) can be suppressed.
  • immunosuppressants such as cyclosporin A (Keown PA, Primmett DR Transplant Proc 1998; 30: 1712-5). or tacrolimus (Vanrenterghem Y Transplant Proc 1998; 30: 2171-3) can be suppressed.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft einen N,N'-substituierten Harnstoff als therapeutischen Wirkstoff aus der Substanzgruppe gemäß der Formel (1) gelöst. Dabei steht A für eine Alkandiylgruppe, bevorzugt die Methylengruppe, für O, S, SO, SO2 und NH, dabei steht X für Alkyl, für Cycloalkyl, für Aralkyl, dabei steht Y für Alkyl, Halogenatomen oder Wasserstoff. Die folgenden Krankheiten sind durch einen N,N'-substituierten Harnstoff aus der erfindungsgemässen Substanzgruppe therapierbar: (i) Allergien und atopische Erkrankungen; (ii) Transplantationen, (iii) Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren, (iv) parasitäre Erkrankungen, (v) Lepra, (vi) Pilzinfektionen, (vii) HIV-Infektionen, (viii) Entzündungen und (ix) Sklerodermie.

Description

N,N' - substituierte Harnstoffe als Medikament
Die Erfindung betrifft die Substanzgruppe der N,N' - substituierten Harnstoffe als therapeutischer Wirkstoff. Die Substanzgruppe zeigt pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ist die Substanzgruppe zur Behandlung von pathologischen Prozessen mit lnterleukin-4 und / oder lnterleukin-13 Beteiligung geeignet, so zum Beispiel allergischen Reaktionen, atopischer Dermatitis oder Asthma. Diese Anmeldung nimmt die deutsche Priorität DE 197 49 979 mit dem Anmeldetag vom 5. November 1997 in Anspruch. Weiterhin wird für die USA- Anmeldung auch die Priorität vom 17. November 1997 mit der US-SN 60/065885 in Anspruch genommen.
Stand der Technik
Aus der DE 44 23 131 (Wild et al., Anmeldetag 1.7.1994) sind lnterleukin-4 - Mutationsproteine als Antagonisten oder partielle Agonisten des humanen Inter- leukin-4 beschrieben.
Bei einigen Krankheiten ist bekannt, daß im Verlauf der Krankheit Veränderungen der Subpopulationen von lymphozytären und monozytären Zellen auftreten. (vgl. DE 43 22 330, Anmeldetag 5.7.1993) So treten zum Beispiel die T - Helferzellen des Typs 2 vermehrt auf. Zu den Krankheiten zählen Allergien und Infektionen, insbesondere virale, bakterielle und parasitäre Infektionen sowie Pilzinfektionen. Es können aber auch allergische Reaktionen vom Sofort - Typ, insbesondere IgE - vermittelte Reaktionen behandelt oder prophylaktisch versorgt werden. Vor allem zählt dazu atopische Dermatitis, Asthma, allergische Rhinitis und Konjunktivitis (Übersicht: MAGGI E. Immunotechnology 1998, Vol. 3, 233 - 244; RICCI M. et al. J Investig Allergol Clin Immunol 1997, Vol. 7, 144 - 150).
lnterleukin-4 wird von T Lymphozyten, Mastzellen und Basophilen sezerniert (BROWN M.A. JURAL J. Crit Rev Immunol 1997, Vol. 17, 1 - 32). Es ist ein wesentlicher Differenzierungsfaktor für T Lymphozyten, insbesondere Helfer T Lymphozyten und führt zu deren Differenzierung zu Zellen, die die Zytokine IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 sezernieren, nicht jedoch IFN-γ und IL-2, und anhand dieses Zytokin-Musters als Th2 Zellen charakterisiert werden (PAUL W.E. Ciba Found Symp 1997, Vol. 204, 208 - 216). Zellen dieses Zytokinmusters sind wesentlich an der Regulation derjenigen humoralen Immunantwort beteiligt, die der Abwehr von Parasiteninfektionen dient, aber auch zu allergischen Reaktionen führen kann. Neben der zentralen regulatorischen Eigenschaft in Bezug auf die Entwicklung von Th2-Zellen, die ihrerseits wesentliche Prozesse bei allergischen Prozessen, Parasitenabwehr und einigen Formen der Transplantatabstoßung regulieren, wirkt IL-4 und lnterleukin-13 auch direkt auf pathophysiologisch wichtige Effektorzellen. So bewirken IL-4 und IL-13 eine Hochregulation des niedrig - affinen Rezeptors für IgE (FcεRII oder CD23) auf B Lymphozyten (DEFRANCE T. et al. J Exp Med, 1987, Vol. 165, 1459 - 1467) und Monozyten (VERCELLI D. J Biol Regul Homeost Agents 1995, Vol. 9, 1-6), ebenso wie die Hochregulation der Transplantationsantigene der Klasse II, HLA-DP, DQ, DR (ROUSSET F. et al. J. Immunol 1988, Vol. 140, 2625 - 2632). Diese Vorgänge führen zu einer erhöhten Kapazität dieser Zellen, IgE - gebundene Antigene zu binden und den T Lymphozyten zu präsentieren, was zu einer Verstärkung der Immunantwort führt. Ebenso wirkt IL-4 und IL-13 auf B Lymphozyten dergestalt, daß es die Umschaltung der Immunglobulinsynthese dieser Zellen auf den IgE und lgG4 Subtyp induziert(VERCELLI D. J Biol Regul Homeost Agents 1995, Vol. 9, 1-6). Dieser Mechanismus korreliert mit dem bei Allergikern beobachteten erhöhten IgE - Konzentrationen im Serum. Im Zusammenhang mit dem auch durch IL-4 und IL-13 hochregulierten hoch - affinen IgE - Rezeptor (FcεRI) auf kutanen Mastzellen (TORU H. et al. Int Immunol 1996, Vol. 8 1367 - 1373) ergibt sich eine Grundlage für die anaphylaktische Reaktion bei kutaner Applikation von Allergenen bei Patienten mit Atopischer Dermatitis oder bei Allergeninhalation bei Patienten mit Asthma. Weiterhin induziert IL-4 und IL-13 die Expression des Zelladhäsionsmoleküls VCAM-1 auf Endothelzellen, das Lymphozyten über deren Oberflächenmarker zu binden vermag und so die Extravasation von Lymphozyten, wie sie bei allergischen Reaktionen beobachtet wird, ermöglicht (SCHNYDER B. et al. ß/ood 1996, Vol. 87, 4286 - 4295). Die wesentliche Bedeutung von IL-4 für diese Immunantworten konnte auch in verschiedenen Tiermodellen belegt werden: In einer transgenen Maus, in der das IL-4 Gen zerstört wurde, konnte weder durch Parasiten noch durch bekannte Allergene eine IgE - Antwort induziert werden, noch kam es zu einer meßbaren Ausbildung von Th2 Zellpopulationen. Ebenso konnte gezeigt werden, daß in Tiermodellen, bei denen eine Parasiteninfektion einen letalen Ausgang hat, die Neutralisation von IL-4 durch einen anti-IL-4 Antikörper einen therapeutischen Effekt hatte und das Überleben der Tiere ermöglichte (KING C.L. et al. Exp Parasitol 1996 Vol. 84, 245, 252). In Tiermodellen des menschlichen atopischen Asthmas und der Typ I Allergie verhindert die Applikation eines anti-IL-4 Antikörpers die Ausbildung der Krankheitssymptome (ZHOU C.Y. J Asthma 1997, Vol. 34, 195 - 201 und PARK J.S. et al. J Immunol 1997, Vol 158, 5002 - 5006). In Tiermodellen der chronischen Abstoßungsreaktion führt die Gabe des anti-IL-4 Antikörpers zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebensrate des Transplantats (MALISZEWSKI C.R. Cell Immunol 1992, Vol 143, 434 - 448). In einem Tiermodell, in dem einer immundefizienten scid-Maus humane Lymphozyten infundiert wurden, führte die gleichzeitige Gabe eines antagonistischen IL-4 Mutationsproteins zu einer Hemmung der spontanen Synthese von humanem IgE in diesen Tieren CARBALLIDO J.M. et al. Int Arch Allergy Immunol 1995, Vol 107, 304 - 307).
In einer klinischen Verträglichkeitsstudie am symptomatischen Patienten wurde die extrazelluläre Domäne des humanen IL-4 Rezeptors, die mit hoher Affinität IL-4 bindet und dadurch neutralisiert, Asthma - Patienten als Aerosol appliziert. Bei einigen dieser Patienten konnte eine deutliche Verbesserung der Symptomatik beobachtet werden, die die Bedeutung von IL-4 für den Krankheitsprozeß hervorhebt (Drug News Persp 1998, Vol. 11 , 126).
Ein weiteres Cytokin, dessen Wirkungsspektrum sich weitgehend mit dem von IL-4 überlagert, ist das lnterleukin-13, das auch an den IL-4 Rezeptor binden kann (Übersicht: DE VRIES JE J Allergy Clin Immunol 1998;102:165-9). Um eine umfassende Unterdrückung von Th2-mediierten Immunantworten zu erreichen, ist es daher vorteilhaft, sowohl die Wirkung von IL-4 als auch die Wirkung von IL-13 zu unterdrücken. Dies wird belegt durch eine neuere tierexperimentelle Studie, in der die Entwicklung von Th2-lmmunantworten in IL-4 knockout-Mäusen, die kein IL-4 mehr produzieren können, mit denen in IL-4 Rezeptor knockout-Mäusen, die nicht mehr auf IL-4 oder IL-13 reagieren können, verglichen wurde. Es zeigte sich, daß bei der Infektion dieser Mäuse mit dem Nematoden Nippostrongylus brasiliensis, der in Mäusen eine sehr starke Th2-lmmunantwort auslöst, in den IL-4 knockout-Mäusen noch eine abgeschwächte Th2-Antwort zu beobachten war, während sie in den IL-4 Rezeptor knockout-Mäusen ausblieb (BARNER M et al. Curr Biol 1998;8:669- 72).
Eine Hemmung von IL-4 und IL-13 Wirkung führt daher zu einer stärkeren Hemmung einer Th2-Zell-vermittelten Immunantwort, als dies bei der alleinigen Hemmung von IL-4 erreicht wird.
Andere Substanzen, welche immunsuppressiv sind, werden bei der Transplantationsmedizin eingesetzt. Da es bei Implantationen von Organen zu unterschiedlich stark ausgeprägten Abwehrreaktionen kommt, werden diese Reaktionen heute durch Immunsuppressiva wie Cyclosporin A (KEOWN PA, Primmett DR Transplant Proc. 1998;30:1712-5) oder Tacrolimus (VANRENTERGHEM Y Transplant Proc 1998;30:2171-3) unterdrückt.
Aufgabe und Lösung
Es stellt sich somit die Aufgabe, N,N' - substituierten Harnstoffe als therapeutische Wirkstoffe anzubieten, die insbesondere dabei die Wirkung des lnterleukirr-4 und lnterleukin-13 inhibieren.
Die Aufgabe wird durch einen N,N' - substituierten Harnstoff als therapeutischer Wirkstoff aus der Substanzgruppe gemäß der Formel (1) gelöst.
Figure imgf000006_0001
(1 )
dabei steht A für eine Alkandiylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt die Methylengruppe, für O, CO, S, SO, SO2 und NH dabei steht X für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei der hierin enthaltene Arylrest unsubstituiert ist, und wobei der Arylrest gegebenenfalls ein Heteroarylrest ist; dabei steht Y für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Wasserstoff. Die Bindungen der Substituenten A und Y, und weiterhin der Urethangruppe kann in Para -, Ortho -, oder Metastellung sein.
Bevorzugt sind die folgenden Stellungen: A zu Y in der Orthosteilung und A zu der Urethangruppe in der Meta- oder Parastellung. Vorteilhaft ist die Gruppe A, wenn A steht für eine Alkandiylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt die Methylengruppe, für O, CO, S, und SO2. Vorteilhaft ist weiterhin die Gruppe X, wenn X steht für Aralkyl mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen.
Die Substanzgruppen der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind als Medikament einsetzbar. Insbesondere ist die Substanzgruppe einsetzbar zur Behandlung von Allergien und Infektionen. Dabei sind diese viral, bakteriell und parasitär induzierbar. Allergische Reaktionen sind zum Beispiel Asthma, allergisches Asthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis und atopische Dermatitis. Die Behandlung umfaßt prophylaktische und therapeutische Maßnahmen.
Definitionen
Die Alkandiylgruppe des Substituenten A kann bestehen aus: Methylen, Ethandiyl, Propandiyl, Butandiyl, Pentandiyl, Hexandiyl, Heptandiyl, Octandiyl, Nonandiyl oder Decandiyl, bevorzugt ist Methylen. Außer Methylen können die anderen Alkandiylgruppen verzweigt oder unverzweigt sein. Die Alkylgruppe des Substituenten X kann bestehen aus: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Alkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen. Außer Methyl und Ethyl können die anderen Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt sein. Die Cycloalkylgruppe des Substituenten X kann bestehen aus: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, oder Cyclodecyl, sowie auch bicyclische Systeme, wie beispielsweise Norbornyl. Die Aralkylguppe des Substituenten X kann bestehen aus: beispielsweise seien genannt Benzyl, 2-Pyridylmethyl, 2-(Pyrid-2-yl)-ethyl, 1-(Pyrid-2-yl)-ethyl, 2-(Py rid-3-y l)-ethyl , 1-(Pyrid-3-yl)-ethyl, 2-(Pyrid-4-yl)-ethyl, 1-(Pyrid-4-yl)-ethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Furanylmethyl, 3-Furanylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl,
1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Pyrazinylmethyl, 5-Pyrimidylmethyl, 4-Pyridazinylmethyl, 3-Chinolinylmethyl, 4-lsochinolylmethyl, 3-lndolylmethyl, 4-lmidazolylmethyl, 5-Oxazolylmethyl, 5-Thiazolylmethyl, 4-lsoxazolylmethyl, 4-lsothioazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrazolylmethyl.
Die Alkylgruppe des Substituenten Y kann bestehen aus: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl, dabei können außer Methyl und Ethyl alle anderen Alkylgruppen gerade oder verzweigt sein.
Die Halogenatome können Fluor, Chlor und Brom sein, bevorzugt ist Fluor.
Weitere Ausführungsformen des N,N' - substituierten Harnstoffes als therapeutischer Wirkstoff
Bevorzugt ist ein N,N' - substituierter Harnstoff als therapeutischer Wirkstoff aus der Substanzgruppe mit der Formel (1a), in der steht
-X
Figure imgf000008_0001
(1a) worin A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Mehr bevorzugt ist ein N,N' - substituierter Harnstoff als therapeutischer Wirkstoff aus der Substanzgruppe mit der Formel (1b), in welcher Formel steht
Figure imgf000008_0002
(1b) worin A und X die oben angegebene Bedeutung hat und die Verknüpfung des Urethans zum A meta - oder paraständig ist.
Noch mehr bevorzugt ist ein N,N' - substituierter Harnstoff als therapeutischer Wirkstoff aus der Substanzgruppe mit der Formel (1c), in der steht
Figure imgf000009_0001
(1c)
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und A' Methylen, Ethan-1 ,2-diyl, O, S, SO, SO2 und CO ist.
Am meisten bevorzugt ist ein N,N' - substituierter Harnstoff als therapeutischer Wirkstoff aus der Substanzgruppe mit der Formel (1d), in der steht
Figure imgf000009_0002
(1d)
worin A' die oben angegebene Bedeutung hat und X für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatome, wobei hier im besonderen Ethyl, Propyl, iso-Propyl und 1 ,3-Dimethylbutyl genannt seien, für Cycloalkyl mit 3 bis 8 C - Atomen, wobei hier im besonderen Cyclopentyl und Cyclohexyl genannt seien und für Aralkyl steht, wobei im besonderen 3-Pyridylmethyl, 2-Pyrazinylmethyl, 5-Pyrimidylmethyl, 4-Pyridazinylmethyl, 3-Chinolinylmethyl, 4-lsochinolylmethyl, 3-lndolylmethyl, 4-lmidazolylmethyl, 5-Oxazolylmethyl, 5-Thiazolylmethyl, 4-lsoxazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrazolylmethyl oder
4-lsothioazolylmethyl genannt seien.
Bei den konkreten Substanzen sind N,N' - substituierte Harnstoffe als therapeutische Wirkstoffe bevorzugt, wobei die Substanzen aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan], 4,4'-Oxybis[1-phenyl-3- (3-pyridylmethyl)-urethan], 4,4'-Methylenbis[1 -phenyl-3-pyrazin-2-yl)-urethan], 4,4'-Carbonylbis[1 -phenyl-3-(3-(pyridylmethyl)-urethan], 4,4'-Ethan-1 ,2-diyl- bis[1 -phenyl-3-(3-(pyridylmethyl)-urethan], 4,4'-Methylenbis[1 -phenyl-3- cyclohexyl)-urethan], 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-cyclopentyl)-urethan] und 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-isopropyl)-urethan]. Aus der zuvor genannten Gruppe sind die mehr bevorzugten Substanzen, 4,4'-Methylenbis[1 -phenyl-3-(3-pyπdylmethyl)-urethan], weiterhin 4,4'-Oxybis[1 - phenyl-3-(3-pyhdylmethyl)-urethan], 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-pyrazin-2-yl)- urethan], 4,4'-Ethan-1 ,2-diyl-bis[1-phenyl-3-(3-(pyridylmethyl)-urethan] und 4,4'-Carbonylbis[1 -phenyl-3-(3-(pyridylmethyl)-urethan.
Aus der zuletzt genannten Gruppe ist die am meisten bevorzugte Substanz ein 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan].
Die Erfindung umfaßt weiterhin die zuvor genannten N,N' - substituierten Harnstoffe der entsprechenden Formeln 1 , und 1a bis 1d, wie sie in der Formel definiert sind, als therapeutische Wirkstoffe, wobei diese in dem Test mit der Burkitt - Lymphom Zellinie Ramos und / oder mindestens in einem anderen Testsystem entsprechend der Beispiele zur pharmakologischen Wirksamkeit (insbesondere Beispiel 2.1 bis 2.7) der Substanzgruppen eine Wirksamkeit zeigen, (i) Die Wirksamkeit ist definiert als eine halbmaximale Hemmkonzentration in den beschriebenen in vitro Tests mit einem Wert von < 106 mol/l. Bevorzugt sind Werte von < 107 mol/l. Mehr bevorzugt sind Werte von < 10"8 mol/l.
Weiterhin umfaßt die Erfindung Arzneimittel enthaltend einen zuvor genannten N,N' - substituierten Harnstoffe der entsprechenden Formeln 1 , und 1a bis 1d und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und / oder Hilfsstoff. Pharmakologische Hilfs- und Trägerstoffe sind in Remington's Pharmaceutical Science, 15tn ed. Mack Publishing Cmpany, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben.
Verfahren zur Herstellung des N,N' - substituierten Harnstoffes
Die Erfindung umfaßt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von einem N,N' - substituierten Harnstoff aus der Substanzgruppe der allgemeinen Formel 1 bis 1d, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes bekanntes Isocyanat der allgemeinen Formel 2,
Figure imgf000011_0001
(2)
worin A und Y die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Amin der allgemeinen Formel 3 *-NH2 (3)
wobei X die oben angegebene Bedeutung hat in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch der genannten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrolidon, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht wird; als bevorzugte Lösungsmittel seien genannt: Toluol und Dimethylsulfoxid.
N,N' - substituierten Harnstoffe als Medikament mit spezieller Indikation
Die Erfindung umfaßt weiterhin die zuvor genannten N,N' - substituierten Harnstoffe der entsprechenden Formeln 1 , und 1a bis 1d zur Anwendung als ERKRANKUNGEN entgegenwirkende oder verbessernde Wirkstoffe. ERKRANKUNGEN sind im weiteren unter den Punkten (i) bis (ix) definiert: (i) Allergien und / oder atopische Erkrankungen:
(Blockierung der Primär- und der IgE vermittelten Antwort, Desen- sibilisierung bei bekannter Allergie, und auch als Adjuvanz; Atopische Dermatitis (Neurodermitis), Asthma, Heuschnupfen, allergische Bindehautentzündung; Hyper IgE Syndrom;
(ii) Transplantat - Abstoßungen:
Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), Einsatz beim Purgen von Knochenmark; (iii) Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren:
Hemmung des Tumorwachstums, insbesondere Lymphome und Plasmozytome; (iv) Parasitäre Infektionen, wie z.B. hervorgerufen durch Plasmodium, Schistosoma oder Leishmania; (v) Lepra, insbesondere lepromatöse Formen;
(Vi) Pilzinfektionen, insbesondere durch die Gattung Candida hervorgerufen ;
(vii) HIV-Infektionen;
(viii) Entzündungen; und
(ix) Sklerodermie.
Die Erfindung umfaßt weiterhin ERKRANKUNGEN entgegenwirkende oder verbessernde Wirkstoffe enthaltend die zuvor genannten N,N' - substituierten Harnstoffe der entsprechenden Formeln 1 , und 1a bis 1d und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und / oder Hilfsstoff.
Verwendung zur Behandlung
Die Erfindung schließt die Verwendung von mindestens einer Substanzgruppe als therapeutischer Wirkstoffe ein, wobei die Wirkstoffe gegebenenfalls phar- makologische Hilfs- und Trägerstoffe, die physiologisch verträglich sind, um- faßen.
Das Gewichtsverhältnis der Substanzgruppe als therapeutische Wirkstoffe kann bei der Anwendung für die beschriebenen ERKRANKUNGEN in weiten Grenzen variiert werden, (i) Die Erfindung liefert weiterhin
(α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der Substanzgruppe der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
(ß) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
(γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
Für diese therapeutische Wirkungen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von dem N,N' - substituierten Harnstoff aus der Substanzgruppe der Erfindung, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab.
Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten bei täglichen Dosen von 0,01 - 100 mg/kg N,N' - substituiertem Harnstoff aus der Substanzgruppe der Erfindung.
Bei größeren Säugetieren, beispielsweise Menschen, beträgt eine empfohlene tägliche Dosis von 0,01 - 100 mg/kg N,N' - substituiertem Harnstoff aus der Substanzgruppe der Erfindung. Die tägliche Dosis des N,N' - substituierten Harnstoffes kann zweckmäßiger Weise in Teildosen pro Tag verabreicht werden.
Der N,N' - substituierte Harnstoff aus der Substanzgruppe der Erfindung kann bei systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, am meisten bevorzugt parenteral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Der N,N' - substituierte Harnstoff aus der Substanzgruppe der Erfindung kann mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage. Auch Gele, Salben, Puder und Milch zum topischen Auftragen sind möglich.
N,N' - substituierter Harnstoff in Kombination
Die N,N' - substituierten Harnstoffe aus der Substanzgruppe der Erfindung können auch in Kombination verwendet werden mit zum Beispiel Lipoxygena- sehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Immunsuppressiva, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien-Antagonisten oder -Inhibitoren, Lipoxinagonisten, Phosphodiesterasehemmer, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen,.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Beispiele:
1. Herstellung der N,N' - substituierten Harnstoffe aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe
Beispiel 1.1 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan]
Zu einer Lösung von 50,1 g 4,4'-Methylen-bis-(phenylisocyanat) in 250 ml Toluol tropft man 43.3 g 3-Picolylamin bei 22 °C unter Stickstoff zu. Den gebildeten kristallinen Niederschlag zerkleinert man, verdünnt mit 250 ml Toluol und erhitzt anschließend eine Stunde bei 80 °C. Dann gibt man bei dieser Temperatur soviel Dimethylsulfoxid (circa 300 ml ) zu bis sich der Niederschlag gelöst hat, um anschließend solange Toluol zuzugeben bis sich gerade wieder ein Niederschlag bildet. Es wird dann sofort über eine G4-Fritte abfiltriert. Das Filtrat wird mit 1 I Toluol verdünnt und 1 Stunde im Eisbad gekühlt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhält man 46,3 g der Titelverbindung als kristalline Substanz. Schmelzpunkt: 228 °C
IR (KBr): 3320 (breit), 3040, 3020, 2930, 1635, 1597, 1575, 1550, 1513, 1440, 1411 , 1312, 1240, 762 cm-1.
Beispiel 1.2 4,4'-Oxybis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan] Zu einer Lösung von 1 ,0 g 4,4'-Oxy-bis-(phenylisocyanat) in 5 ml Toluol tropft man 858 mg 3-Picolylamin bei 22 °C unter Stickstoff zu. Den gebildeten kristallinen Niederschlag zerkleinert man, verdünnt mit 25 ml Toluol und erhitzt anschließend eine Stunde bei 80 °C. Nach Abkühlen auf 22 °C wird über eine G4-Fritte abgesaugt. Man erhält auf diese Weise 496 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmelzpunkt: 231 °C
IR (KBr): 3300 (breit), 3040, 2870, 1638, 1597, 1558, 1495, 1424, 1403, 1298, 1218, 710 cm-1.
Beispiel 1.3 4,4'-Carbony lbis[1 -pheny l-3-(3-(py ridy Imethy l)-urethan]
Zu einer Suspension von 1 ,0 g 4,4'-Diaminobenzophenon in einer Mischung aus 9,5 ml Tetra hydrofu ran und 1 ml Pyridin gibt man langsam bei 0 °C 1 ,52 g Chlorameisensäurephenylester hinzu. Nach 5 Minuten Rühren bei 0 °C wird noch eine Stunde bei 22 °C gerührt. Man verdünnt mit 300 ml Essigester und wäscht anschließend einmal mit je 50 ml 1 mol Salzsäure, Wasser, gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und halbkonzentrierter Natriumchlorid- Lösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80 % Essigester erhält man 1 ,96 g des entsprechenden Bis-phenylcarbamats. Zu einer Lösung von 1 ,45 g des vorstehend hergestellten Bis-phenylcarbamats in 6,4 ml DMSO gibt man langsam 728 mg 3-Picolylamin und rührt 3 Stunden bei 22 °C. Dann gibt man 70 ml Toluol hinzu und rührt für weitere 18 Stunden bei 22 °C. Anschließend saugt man die Kristalle ab und trocknet unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1 ,18 g der kristallinen Titelverbindung. Schmelzpunkt: 204 °C IR (KBr): 3330 (breit), 3040, 2920, 1670, 1650, 1595, 1535, 1475, 1425, 1408, 1310, 1280, 1240, 1164 cm-1.
In Analogie zum Beispiel 1.2 ist die oben genannte Verbindung ebenfalls herstellbar.
Beispiel 1.4
4,4'-Ethan-1 ,2diylbis[1 -pheny l-3-(3-(pyridy lmethyl)-urethan]
Zu einer Lösung von 517 mg Triphosgen in 9,3 ml Methylenchlorid tropft man langsam bei 0 °C eine Mischung von 1 ,34 g Diisopropylethylamin und 509 mg 3-Picolylamin in 16,4 ml Methylenchlorid zu. Nach 30 Minuten Rühren bei 22 °C wird dann zügig eine Mischung von 500 mg 4,4'-Diaminobibenzyl und 670 mg Diisopropylethylamin in 4,7 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach einer weiteren Stunden Rühren bei 22 °C wird mit 100 ml Essigester verdünnt, einmal mit 30 ml 10% - iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung gewaschen und über eine G4-Fritte abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wird in DMF gelöst und auf Kieselgel aufgezogen. Das so präparierte Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 0 - 20 % Methanol erhält man 349 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Schmelzpunkt: >300 °C IR (KBr): 3325 (breit), 3040, 2935, 1650, 1635, 1600, 1556, 1515, 1482, 1430, 1413, 1315, 1240 cm"1.
In Analogie zum Beispiel 1.2 ist die oben genannte Verbindung ebenfalls herstellbar. Beispiel 1.5 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-cyclohexyl)-urethan]
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis- (phenylisocyanat) und 793 mg Cyclohexylamin 1 ,52 g der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmelzpunkt: >300 °C
IR (KBr): 3350, 3280, 2930, 1630, 1605, 1564, 1518, 1488, 1409, 1309, 1240, 1224 cm"1.
Beispiel 1.6
4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-isopropyl)-urethan]
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis- (phenylisocyanat) und 472 mg Isopropylamin 1 ,08 g der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmelzpunkt: >300 °C IR (KBr): 3330 (breit), 3280, 2920, 1640, 1630, 1608, 1597, 1550, 1514, 1460, 1452, 1409, 1323, 1233, 1170 cm"1.
Beispiel 1.7 4,4'-Methy lenbis[1 -phenyl-3-cyclopentyl)-urethan]
In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis- (phenylisocyanat) und 681 mg Cyclopentylamin 1 ,31 g der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmelzpunkt: >300 °C
IR (KBr): 3340 (breit), 3280, 2955, 1632, 1605, 1597, 1552, 1514, 1410, 1313, 1304, 1237 cm"1.
Beispiel 1.8 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-pyrazin-2-yl)-urethan] In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 500 mg 4,4'-Methylen-bis- (phenylisocyanat) und 436 mg Pyrazin-2-methylamin 589 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmelzpunkt: 216°C IR (KBr): 3330 (breit), 3040, 2920, 1635, 1596, 1548, 1512, 1410, 1310, 1248, 1228 cm"1. 2. Beispiel zur pharmakologischen Wirksamkeit der Substanzgruppen
2.1. Wirkung der Substanzen auf die IL-4 induzierte Hochregulation des niedrigaffinen IgE Rezeptors (FcεRII oder CD23):
Die humane Burkitt - Lymphom Zellinie Ramos läßt sich durch Inkubation mit lnterleukin-4 zur Expression des Oberflächenmarkers CD23 (FcεRII, niedrigaffiner IgE - Rezeptor) anregen. Zu diesem Zweck werden in einer 96 Loch Mikrotiterplatte 10000 Zellen/Loch mit 3 ng/ml (200 pmol/l) humanem lnterleukin-4 in Gegenwart und Abwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen der Substanzen für vier Tage inkubiert. Die Zellen werden dann in eine andere Mikrotiterplatte transferiert, die zuvor mit einem anti-CD23 Antikörper beschichtet worden war. Nach einstündiger Inkubation werden die nicht - gebundenen Zellen weggewaschen und die Zahl der gebundenen Zellen durch Messung der zellulären LDH-Aktivität bestimmt. Durch Messung der Zellproliferation werden eventuelle zytotoxische Effekte der Substanzen überprüft. Als Referenzsubstanz für die Hemmung der IL-4 Wirkung wird ein antagonistisches IL-4 Mutantenprotein eingesetzt. Unter diesen Bedingungen hemmen die Substanzen die CD23-Expression mit einer IC50 von etwa 10 nmol/l ohne zytotoxische Effekte auszuüben. Höhere Konzentrationen der Substanzen führen zu einer vollständigen Hemmung der CD23 Expression.
2.2. Wirkung der Substanzen in einem IL-4 Transaktivierungstest:
Die oben erwähnte Burkitt - Lymphom - Zellinie kann durch Elektroporation mit einem Plasmid transfiziert werden, das ein Reportergen unter der Kontrolle eines IL-4 regulierbaren Promotors enthält. Verwendet wird als Reportergen das Gen für Luciferase, der Promotor ist ein künstlicher Promotor, der drei IL-4 responsive elements aus dem humanem IgE Promotor enthält (Ezernieks et al. (1996) Eur. J. Biochem., Vol. 240(No.3), pp 667 - 673). Durch Stimulation mit 3 ng/ml (200 pmol/l) IL-4 wird die meßbare Luciferaseaktivität um den Faktor zwei bis fünf erhöht. Diese Erhöhung läßt sich durch die Substanzen bzw. durch das als Referenz verwendete IL-4 Mutationsprotein dosisabhängig hemmen. Unter diesen experimentellen Bedingungen hemmen die Substanzen die IL-4 induzierte Luciferaseaktivität mit einer IC50 von etwa 2 nmol/l. Höhere Konzentrationen der Substanzen führen zu einer vollständigen Hemmung der Aktivität. 2.3. Wirkung der Substanzen auf die IL-4 induzierte CD23 Expression in promonocytären Zellen:
lnterleukin-4 induziert ebenfalls die CD23-Expression auf humanen Monocyten (Vercelli D et al. Int Arch Allergy Appl Immunol 1989;88:119-21 ; Noma T et al. Immunol Lett. 1989;21 :323-8). In WO96/00078 ist dargelegt, daß die Hemmung der IL-4 induzierten CD23 Expression auf Monocyten gut mit der therapeutischen Wirksamkeit eines IL-4 Inhibitors bei der atopischen Dermatitis korreliert. Als Modellsystem für die Hemmung der IL-4 induzierten CD23-Expression auf Monocyten wurde die promonocytäre Zellinie U937 verwendet. Hierzu wurden 105 U937-Zellen/ml für 48 h mit 3 ng/ml IL-4 in Gegenwart und Abwesenheit der Substanzen inkubiert und die Oberflächenexpression des Moleküls CD23 mittels Durchflußzytometrie nach Färbung mit einem fluoreszenzmarkierten anti- CD23-Antikörper vermessen. Unter diesen experimentellen Bedingungen hemmten die Substanzen die IL-4-induzierte CD23 Expression mit einer IC50 von 2 nmol/l. Höhere Konzentrationen führten zu einer vollständigen Hemmung der CD23 Expression. Daher ist die atopische Dermatitis beim Menschen zu behandeln.
2.4. Hemmung der IL-4 oder IL-13-induzierten CD23-Expression auf primären humanen B Lymphozyten
Aus dem peripheren Blut von gesunden Probanden werden B Lymphozyten über eine Nylonwolle-Adsorption aufgereinigt. Diese Zellen werden in einer Dichte von 5 x 105 Zellen/ml für vier Tage mit 1 ng/ml IL-4 oder 10 ng/ml IL-13 in Gegenwart und Abwesenheit der Substanzen inkubiert. Anschließend wird in der Durchflußzytometrie durch Färbung mit einem fluoreszenzmarkierten anti- CD23 Antikörper der Anteil der CD23-exprimierenden B Lymphocyten, die durch die Färbbarkeit mit einem fluoreszenzmarkierten anti-CD19 Antikörper charakterisiert sind, bestimmt. Unter diesen Bedingungen hemmen die Substanzen die IL-4 und die IL-13-induzierte CD23 Expression mit einer IC50 von 0.4 nmol/l, höhere Konzentrationen führen zu einer vollständigen Hemmung.
2.5. Apoptose-Induktion durch die Substanzen:
Neben ihren IL-4 inhibitorischen Wirkungen induzieren die Substanzen in humanen lymphoiden Zellinien den programmierten Zelltod, die Apoptose. Die Inkubation der humanen B Zellinie Ramos bzw. der humanen T Zellinie Jurkat in einer Zelldichte von 105 Zellen/ml mit den Substanzen in einer Konzentration von 10 nmol/l führt zum Auftreten von Apoptose. Nach 48 h (Ramos) bzw. 72 h (Jurkat) lassen sich etwa 40% der Ramos - Zellen bzw. 25% der Jurkat - Zellen mit Annexin V aber nicht mit Propidiumiodid anfärben (Vermes I et al. J Immunol Methods 1995;184:39-51). Die Substanzen wirken daher nach längerer Einwirkungsdauer allgemein immunsuppressiv und können daher als Therapeutika für Erkrankungen und Zustände mit unerwünschter verstärkter Immunreaktion eingesetzt werden.
2.6 Wirkung der Substanzen in einem Tiermodell der antigen - induzierten allergischen Hautentzündung (late phase reaction of immediate type hypersensitivity):
Mäusen wird subkutan am Tag 0 ein Eiweißpellet appliziert. Am Tag 14 wird intradermal eine Ovalbumin - Lösung gespritzt und 24 h später wird die resultierende allergische Entzündungsreaktion an der Injektionsstelle untersucht (Facincone S et al. Med. Inflam. 1997;6:127-133). Aus der Literatur ist bekannt, daß diese Entzündungsreaktion vor allem durch IL-4 produzierende T Helferzellen vom Typ 2 reguliert wird (Grunewald S et al. J Immunol 1998;160:4004-4009). Als Parameter werden im Hauthomogenat Eosinophileninfiltration (enzymatisch) und die Konzentration an IL-4 (ELISA) bestimmt. Es kann ferner antigen - spezifisches IgE im Serum der Tiere (ELISA) gemessen werden. Die Substanzen werden entweder einmalig am Tag -1 oder einmalig am Tag 13 subkutan gegeben.
Unter diesen Bedingungen hemmt die Applikation von 1 mg/kg der Substanz die Entzündungsreaktion sowie kutanes IL-4 bzw. Serum - IgE zu etwa 50%. Dieser Test belegt, daß die Substanzen der Erfindung bei Allergien anwendbar sind.
2.7. Wirkung der Substanzen in einem Tiermodell der hapten - induzierten allergischen Kontaktdermatitis (Typ IV Reaktion)
Mäusen wird topisch am Tag 0 eine Lösung von 0.5% Dinitrofluorbenzol (DNFB) appliziert. Am Tag 6 wird topisch eine 0.3% DNFB - Lösung aufgetragen und 24 h später wird die resultierende kontaktallergische Entzündungsreaktion an der Injektionsstelle untersucht. Aus der Literatur ist bekannt, daß diese Entzündungsreaktion vor allem durch Interferon-γ produzierende T - Helferzellen vom Typ 1 reguliert wird, möglicherweise aber auch lnterleukin-4 an der Immunreaktion beteiligt ist (Dearman RJ et al. Toxicol Appl Pharmacol 1996;138:308-316). Als Parameter werden die Ödembildung und die Zellinfiltration bestimmt. Die Substanzen werden entweder einmalig am Tag 1 oder einmalig am Tag 5 subkutan gegeben. Unter diesen Bedingungen hemmt die subkutane einmalige Applikation von 0.1 mg/kg der Substanz die Entzündungsreaktion zu etwa 50%.
Aufgrund der oben beschriebenen in vitro und in vivo Charakterisierung der Substanzen sind diese besonders geeignet, überschießende Immunreaktionen zu behandeln. Insbesondere kommen dabei solche Erkrankungen in Frage, bei denen die Hemmung der IL-4 Wirkung in der Literatur als therapeutisches Prinzip beschrieben ist, aber auch solche Erkrankungen müssen betrachtet werden, bei denen eine allgemeinere Immunsuppression als therapeutisches Prinzip bekannt ist. Atopische Erkrankungen, zu denen einige Allergieformen wie der Heuschnupfen, die allergische Bindehautentzündung, die Neurodermitis (Atopische Dermatitis) und das Asthma gehören, werden in ihrer Entstehung wesentlich durch T - Helferzellen vom Typ 2 (Th2-Zellen) und lnterleukin-4 reguliert (Leung DY Mol Genet Metab 1998;63:157-67). Ein Inhibitor der biologischen Wirkung von lnterleukin-4 hemmt daher zum einen die IL-4- abhängige Entstehung von Th2-Zellen und zum zweiten die durch IL-4 oder IL- 13 vermittelten Prozesse bei Effektorzellen. Die Wirksamkeit eines solchen Prinzips konnte kürzlich durch eine klinische Prüfung mit einem IL-4 komplexierenden löslichen IL-4 Rezeptor bei Patienten mit Asthma demonstriert werden (Drug News Perspect 1998;11 :126). Sechs von elf Patienten in dieser Untersuchung zeigten eine deutliche Verbesserung der Symptomatik nach Gabe des löslichen IL-4 Rezeptors.
Die wesentliche biologische Bedeutung einer Th2-vermittelten Immunantwort scheint in der Abwehr von extrazellulären, protozoischen und metazoischen Parasiten aber auch von Pilzinfektionen zu liegen. Hier zeigen tierexperimentelle Untersuchungen, daß eine überschießende Immunantwort auf solche Parasiten, die zu großen Gewebeschädigungen und im Tier zu letalem Ausgang führen kann, durch die Gabe eines IL-4 Inhibitors vermindert werden kann und so eine Verbesserung der Symptomatik und eine Stärkung der Immunabwehr gegen die Parasiten erreicht werden kann (Gessner A, Rollinghoff M Behring Inst Mitt 1994;95:35-41).
Zu bestimmten Zeitpunkten während einer Erkrankung an AIDS kommt es zu einem Überhang an Th2 oder ThO-Zellen im Blut der Patienten. Ferner ist bekannt, daß diese IL-4 produzierende Subpopulationen die Replikation von HIV besser unterstützen als Th1-Zellen (Romagnani S, Maggi E, Del Prete G AIDS Res Hum Retroviruses 1994;10:iii-ix). Die Normalisierung des Gleichgewichts zwischen Th1 und Th2-Zellen bei diesen Patienten könnte daher zu einer Verbesserung des Krankheitsbildes führen.
Bei der Sklerodermie handelt es sich um eine lebensbedrohende Wachstumsstörung von humanen Fibroblasten mit erhöhter Collagenproduktion. Kürzlich konnte in einem Tiermodell gezeigt werden (Ong C et al. Eur J Immunol 1998;28:2619-29), daß die Gabe eines IL-4 Inhibitors die Collagendeposition in der Haut normalisiert. Es ist daher zu erwarten, daß ein IL-4 Inhibitor ein erfolgreiches therapeutisches Prinzip für diese Erkrankung darstellt. Bei der Lepra unterscheidet man im wesentlichen zwei Unterformen, die eher benigne tuberkuloide und die lepromatöse Form. Es konnte gezeigt werden, daß es bei der lepromatösen Form zu einer IL-4 regulierten Th2-Zell mediierten inadäquaten Immunantwort kommt, während die tuberkuloide Form, die einen benignen Verlauf zeigt, Th1 -dominiert ist (Misra N et al. Immunology 1995;86:97-103; Sieling PA, Modlin RL Immunobiology 1994;191 :378-87). Hier könnte ein IL-4 Inhibitor daher als therapeutisches Prinzip eingesetzt werden. Aufgrund ihrer Eigenschaft, in Lymphozyten Apoptose zu induzieren, können die Substanzen als Therapeutikum bei Leukämien, insbesondere Lymphomen und Plasmozytomen eingesetzt werden.
Die allgemeine immunsuppressive Eigenschaft der Substanzen erlaubt ihren Einsatz in der Transplantationsmedizin, da es bei der Implantation von Organen zu unterschiedlich stark ausgeprägten Abwehrreaktionen kommt, die heute durch Immunsuppressiva wie Cyclosporin A (Keown PA, Primmett DR Transplant Proc 1998;30:1712-5) oder Tacrolimus (Vanrenterghem Y Transplant Proc 1998;30:2171-3) unterdrückt werden.
Neben den IL-4 abhängigen allergischen Erkrankungen zeigt die Untersuchung der Substanzen im Tiermodell, daß auch solche antigen - vermittelten Hautentzündungen, die nicht vornehmlich IL-4 abhängig sind, durch die Substanzen positiv beeinflußt werden können. Es sind somit auch Entzündungsreaktionen, die über den allergischen Formenkreis hinausgehen, durch diese Substanzen therapierbar (vgl.: Langford CA Ann Intern Med 1998;128:1021-8 und 129:49-58).
Die in diesen Beispielen genannten Werte wurden mit der Substanz 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan] erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. N,N' - substituierter Harnstoff als therapeutischer Wirkstoff aus der Substanzgruppe gemäß der Formel (1):
Figure imgf000022_0001
(1 )
dabei steht A für eine Alkandiylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt die Methylengruppe, für O, CO, S, SO, SO2 und
NH; dabei steht X für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei der hierin enthaltene Arylrest unsubstituiert ist, und wobei der Arylrest gegebenenfalls ein Heteroarylrest ist; dabei steht Y für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Wasserstoff.
2. N,N' - substituierter Harnstoff nach Anspruch 1 , wobei A zu Y in der Orthosteilung und
A zu der Urethangruppe in der Meta- oder ParaStellung angeordnet sind.
3. N,N' - substituierter Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 aus der Substanzgruppe mit der Formel (1a), in der steht
Figure imgf000023_0001
(1a) worin A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
4. N,N' - substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 aus der Substanzgruppe mit der Formel (1 b), in der steht
Figure imgf000023_0002
(1b) worin A und X die oben angegebene Bedeutung hat und die Verknüpfung des Urethans zum A meta- oder paraständig ist.
5. N,N' - substituierter Harnstoff nach Anspruch 4 aus der Substanzgruppe mit der Formel (1c), in der steht
Figure imgf000023_0003
(1c)
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und A' Methylen, Ethan-1 ,2-diyl, O und S ist.
6. N,N' - substituierter Harnstoff nach Anspruch 5 aus der Substanzgruppe mit der Formel (1d), in der steht
Figure imgf000024_0001
(1d)
worin
A' die oben angegebene Bedeutung hat und X für
Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatome,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 C - Atomen, und
Aralkyl steht,
7. N,N' - substituierter Harnstoff nach Anspruch 6 mit der Bezeichnung: 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan], 4,4'-Oxybis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan], 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-pyrazin-2-yl)-urethan], 4,4'-Ethan-1 ,2-diyl-bis[1 -phenyl-3-(3-(pyridylmethyl)-urethan] und 4,4'-Carbonylbis[1-phenyl-3-(3-(pyhdylmethyl)-urethan.
8. N,N' - substituierter Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche als Medikament.
9. N,N' - substituierter Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche als Medikament zur Behandlung von (i) Allergien und / oder atopische Erkrankungen:
(Blockierung der Primär- und der IgE vermittelten Antwort, Desen- sibilisierung bei bekannter Allergie, oder als Adjuvanz; Atopische Dermatitis (Neurodermitis) Asthma, Heuschnupfen, allergische Bindehautentzündung; Hyper IgE Syndrom; (ii) Transplantationen:
Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), Einsatz beim Purgen von Knochenmark;
(iii) Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren:
Hemmung des Tumorwachstums; (iv) parasitäre Erkrankungen; (v) Lepra; (Vi) Pilzinfektionen;
(Vii) HIV-Infektionen;
(viii) Entzündungen; oder
(ix) Sklerodermie.
10. Verwendung von mindestens einem N,N' - substituierten Harnstoff nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
(i) zur Behandlung von Allergien und / oder atopische Erkrankungen; (ii) zur Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation,
Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark; (iii) zur Behandlung von Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren: Hemmung des Tumorwachstums; (iv) zur Behandlung von parasitäre Erkrankungen;
(v) zur Behandlung von Lepra; (vi) zur Behandlung von Pilzinfektionen; (vii) zur Behandlung von HIV-Infektionen; (viii) zur Behandlung von Entzündungen; oder (ix) zur Behandlung von Sklerodermie.
PCT/EP1998/006934 1997-11-05 1998-11-04 N,n'-substituierte harnstoffe als medikament WO1999024403A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU17532/99A AU1753299A (en) 1997-11-05 1998-11-04 N,n'-substituted carbamides used as a medicament

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1997149979 DE19749979C2 (de) 1997-11-05 1997-11-05 Arzneimittel, enthaltend N,N'-substituierte Harnstoffe und deren Derivate
DE19749979.1 1997-11-05
US6588597P 1997-11-17 1997-11-17
US60/065,885 1997-11-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999024403A1 true WO1999024403A1 (de) 1999-05-20

Family

ID=26041525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1998/006934 WO1999024403A1 (de) 1997-11-05 1998-11-04 N,n'-substituierte harnstoffe als medikament

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU1753299A (de)
WO (1) WO1999024403A1 (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0720983A1 (de) * 1994-12-26 1996-07-10 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diphenyl-disulfid Verbindungen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0720983A1 (de) * 1994-12-26 1996-07-10 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diphenyl-disulfid Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU1753299A (en) 1999-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60120421T2 (de) Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
EP0771197B1 (de) Verwendung heterocyclischer verbindungen als dopamin-d 3 liganden
DE60037726T2 (de) Carbonsäurederivate die die bindung von integrinen an ihre rezeptoren hemmen
DE2557438A1 (de) N-substituierte n&#34;cyano-n&#39;pyridylguanidin-verbindungen
EP0116967A1 (de) N-Phenyl-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19540475A1 (de) Chirale Methylphenyloxazolidinone
DE69925462T2 (de) Substituierte cycloalkyl-4-oxonicotinische karboxamide; gaba gehirn-rezeptorligande
DE2713389C2 (de)
DE2847792C2 (de)
EP0104423B1 (de) 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0526395A1 (de) Arylalkylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0224159B1 (de) Neue basisch substituierte Pyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung
EP0180115A2 (de) 1,2,4-Triazolo-carbamate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE19749979C2 (de) Arzneimittel, enthaltend N,N&#39;-substituierte Harnstoffe und deren Derivate
WO1999024403A1 (de) N,n&#39;-substituierte harnstoffe als medikament
DE2535599C2 (de) Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE2832309C2 (de)
EP0006217A1 (de) Substituierte Aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE19917505A1 (de) Verwendung von Maduraphthalazin-Derivaten als Inhibitoren proinflammatorischer Cytokine
DE3709699C2 (de) 5-Fluoruracil-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1938512B2 (de) Aminopiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Derivate enthaltende Arzneimittel
EP1572685B1 (de) Substituierte benzdioxepine
DE19749977A1 (de) N,N&#39;-substituierte Harnstoffe
EP0068240A1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA