MXPA01010050A - Uso derivados de maduraftalazina como inhibidores de las citocinas proinflamatorias. - Google Patents

Abstract

Los derivados de maduraftalazina formula (4) (ver formula) son capaces de inhibir el efecto de las citocinas, interleucina-2, interleucina-4 e interleucina-5 y son adecuados para la produccion de productos farmaceuticos.

Description

USO DE DERIVADOS DE MADURAFTALAZINA COMO INHIBIDORES DE LAS CITOCINAS PROINFLAMATORIAS ÁREA TÉCNICA La invención se refiere al uso de derivados, ambos conocidos per se y nuevos, de ácido maduránico como inhibidores de citocinas proinflamatorias para producir productos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos mediados por estas citocinas.

TÉCNICA ANTERIOR El sistema inmunitario es una red complicada de interacciones de diferentes tipos de células y sus mediadores entre sí . Los mediadores son moléculas de señal intercelular que regulan, por ejemplo, el crecimiento, la diferenciación y la función de las células comprendidas (K.F. Arai et al., Ann . Rev . Biochem. 5J3 (1990), 783). Un importante grupo de mediadores son las citocinas, que incluyen los factores de estimulación de colonia y las interleucinas . Las citocinas son polipéptidos cuyas características moleculares diversas, mecanismos de acción, funciones fisiológicas y la parte jugada por las mismas en numerosos trastornos son actualmente los sujetos de investigación intensiva. De esta manera, se sabe que un número de citocinas es responsable del control de las respuestas defensivas inmunológicas a los patógenos. Los linfocitos B y los linfocitos T son de importancia crucial para identificar las partículas exógenas o sustancias exógenas y para iniciar la cascada de respuestas defensivas (H. Holtmann. K. Resch, Naturwissensch. 82_ (1995), 178). Para estas células, la proliferación, la diferenciación funcional y la actividad celular, pero también la velocidad de liberación de otras citocinas, se controlan en particular por interleucina-2 (IL-2) e interleucina-4 (IL-4) (W.J. Pichler, Schweiz. Med. Wochenschr. 127 (1997) , 341) . Ambas citocinas también actúan en la provisión mejorada de interleucina-5 (IL-5) . De esta manera, la IL-2 es capaz de estimular la síntesis de IL-5 en los linfocitos T (G.P. Anderson, A.J. Coyle, TiPS 15^ (1994) , 324) . La IL-4 controla la diferenciación de células T para incrementar la producción de células Th2 que producen de manera preferencial IL-4 e IL-5 (A. Mori et al., Intern. Immun . 8^ (1996), 1889). La acción de estas 3 citocinas inicia eventualmente las respuestas de control de patógenos que se puede manifestar como inflamación . Se piensa que numerosas enfermedades están relacionadas con los estudios de este sistema. De esta manera, la respuesta excesiva a materiales extraños no peligrosos puede ser la causa de trastornos que se inducen de forma alérgica tal, por ejemplo, asma, rinitis, conjuntivitis o dermatitis. Las respuestas protectoras inmunológicas después de los transplantes pueden conducir a reacciones indeseadas de rechazo. Las sustancias capaces de inhibir la acción de la interleucina-2 , interleucina-4 e interleucina-5 por consiguiente deben ser de un gran beneficio terapéutico para tratar trastornos mediados por estas citocinas . Los glucocorticosteroides tal como por ejemplo, beclometasona o budesonide que tienen una potente actividad anti-inflamatoria e inmunosupresora se ha demostrado que inhiben IL-2, IL-4 e IL-5 (P.J. Barnes, Eur. Respir. J. 9 (1996) Suppl . 22, 154 y J. Schmidt et al., Euro . J. Pharm. 260 (1994), 247). Los efectos laterales tal como un incremento en la presión intraocular, susceptibilidad incrementada infección, daño del sistema de control hormonal (osteoporosis, retardo del crecimiento en niños) pueden limitar el uso de glucocorticosteroides. Finalmente, la ciclosporina A (CsA) también se ha encontrado que tiene un efecto inhibitorio en las tres citocinas (B. Ryffel, Pharmacol. Rev . 41_ (1989), 407). En este caso también, se han encontrado varios efectos laterales (por ejemplo, nefrotoxicidad) (D. Faulds, K.L. Goa, P. Benfield, Drugs 45_ (1993), 953) . La finalidad de esta invención es proporcionar inhibidores muy activos de las citocinas, interleucina-2 , interleucina-4 e interleucina-5 para producir productos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos mediados por estas citocínas. El ácido maduránico o la madurahidroxilactona es un producto natural obtenido de Actinomadura rubra por fermentación (D 285 614: W.F. Fleck, D.G. Strauss, J. Meyer, Z. Allg. Mikrobiol. 18^ (1978) 368-398). La estructura de este compuesto (fórmula 1) se puso en claro por Paulus y colaboradores (E.F. Paulus . K. Dornberger . W. Werner, D. Fenske, Acta Cryst. C50 (1994) 2064-2067) : Se han descrito efectos antibacterianos, de manera preferencial en bacterias Gram-positivas , para este compuesto y sus homólogos de alquilo (W.F. Fleck et al., Z. Allg. Mikrobiol . 18 (1978), 389) . Además, la síntesis de algunos derivados de maduraftalazina de la fórmula 2 por ejemplo con -R: - H, -CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)2OH,-fenilo y de la fórmula 3 or ejemplo con R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3, R1 = R2 = R3 = R4 = -COCH3, R1 = R2 = -H y R3 = R4 = CH3, R1 = R2 = -COCH3 y R3 = R4 = -CH3, R1 = R2 = R4 = -H, y R3 = -COOCH3 se han descrito ya, y se ha investigado su potencial antimicrobiano (E. Roemer et al., 4th Int. Conf. on Chemical Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products, Nashville, USA, 1994).

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado, de manera sorprendente, que las maduraftalazinas , tan previamente conocidas como muchas nuevas, son capaces de inhibir la acción de las citocinas interleucina-2 , interleucina-4 e interleucina-5. Por consiguiente, estos compuestos son de gran importancia para producir productos farmacéuticos para la terapia de trastornos mediados por estas citocinas. De esta manera, por ejemplo, se ha demostrado que los compuestos de acuerdo con la invención son capaces de inhibir la migración de granulocitos eosinofí lieos en el tejido que es característico de la reacción de fase tardía asmática. La invención se refiere de esta manera a compuestos de la fórmula 4 en la cual R1 es hidrógeno, y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido uno o más veces por -OH, -SH, -NH2 , -NHCi ...6-alquilo , -N (Ci ...6-alquilo ) 2 , -NHCe...? arilo, -N (C6...? arilo ) 2 , -N (Ci...6-alquilo) (C6.. ,14arilo) , NHCOR7, -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci ...6-alqui lo , -0-C6...i4-arilo, -0-(CO)R7, -S-Ci...6-alquilo , -S-C6...?4arilo, -SOR8, -SOR2R8, -OS02C?...6alquilo , -OS02C6...i4arilo, -(CS)R7 -0(CO)R7, -(CO)R9, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos , saturados o mono- o poli-insaturados con 3-14 miembros de anillo, heterociclos mono-, o bi- o tri-cíclicos saturados o mono- o poli-insaturados con 5-15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos, que son de manera preferente N, 0 y S, siendo posible para los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono y los sustituyentes carbocíclicos y tricíclicos incluidos a su vez opcionalmente estén sustituidos una o más veces por R10, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, mono- o poli-insaturado , de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido una o más veces por OH, -SH, -NH2 , -NHCi ...6-alquilo , -N(C?...6-alquilo) 2, -NHC6...?4arilo , -N (C6...14arilo) 2 , -N(C?...e-alquilo) (C6...14arilo ) , -NHCOR7, -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci .. ,6-alquilo , -0-C6...? -arilo , -0-(CO)R7, -S-Ci...e-alquilo, -S-C6.. ,14arilo , -SOR8, SOR2R8, -OS02C1...6alquilo, -OS02C5...?4arilo , -(CS)R7 0(CO)R7, -(CO)R9, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 3-14 miembros de anillo, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 5-15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos, que son de manera preferente N, O y S, siendo posible para los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono y los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos a su vez están opcionalmente sustituidos una o más veces por R10, carbocíclicos mono, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 3-14 miembros de anillo, opcionalmente sustituidos una o más veces por OH, -SH, -NH2, -NHCi...6-alquilo, -N ( Ci ...6-alquilo ) 2 , NHC6...14arilo, -N(C6...? arilo)2, -N ( Ci ...6-alquilo ) (C6...?4arilo) , -NHCOR7, -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C? ...6-alqui lo , -0-C6...?4-arilo, -0-(CO)R7, -S-C?...6-alquilo, -S-C5...?4arilo, -SOR8, -SOR2R8, -OS02Cx...6alquilo , -OS02C6...?4arilo, -(CS)R7 -0(CO)R7, -(CO)R9, siendo posible para los grupos arílo de 6 a 14 átomos de carbono a su vez están opcionalmente sustituidos una o más veces por R10, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 5-15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos, que son de manera preferente N, O y S, opcionalmente sustituidos una o más veces por OH, -SH, -NH2, -NHCi ...6-alquilo , - N (Ci...6-alquilo) 2 , -NHCß...?4arilo , -N ( Ce . . . ? arilo ) 2 , -N(C?...6-alquilo) ( C6...14ari lo ) , -NHCOR7, -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci...6-alquilo, -0-C6...14-arilo , -0-(CO)R7, -S-C?...6-alquilo, -S-C6...?4arilo , -SOR8, S02R8, -OS02C?...6alquilo, -OS02C6...«arílo , -(CS)R7 0(C0)R7, -(CO)R8, siendo posible para los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono a su vez estar opcionalmente sustituidos una o más veces por R10, espirociclos carbo- o hetero-cíclicos , saturados o mono- o poli-insaturados con 3-10 miembros de anillo, donde los sistemas heterocíclicos contienen uno 1-6 heteroátomos que son de manera preferente N, O y S, opcionalmente substituidos uno o más veces por OH, -SH, -NH2 , -NHCi...6-alquilo, - N (Ci...6-alquilo) 2 , -NHC6.. ,?4arilo , -N(C6...?4arilo) 2, -N (Ci .. ,6-alquilo ) (C6...?4arilo) , NHCOR7, -N0 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci ...6-alquilo , -0-C6...14-arilo, -0(CO)R7, -S-Ci...6-alquilo , -S-C6...?4arilo, -SOR8, -SOR2R8, -OS02C?...6alquilo , OS02C6.. ,?4arilo , -(CS)R7, -0(CO)R7, -(CO)R8, siendo posible para los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono a su vez estar opcionalmente sustituidos una o más veces por R10; esto significa R2 , R3 , R4 , R5 , R6 pueden ser idénticos o diferentes y pueden ser hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido una o más veces por OH, -SH, -NH2 , -NHCi...6-alquilo , - N(C?...6-alquilo) 2 -NHC6...?4arilo , -N (C6...?4arilo) 2 , -N(C?...5-alquilo) (C6...i arilo) , -NHCOR7, -N02 , -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci ...6-alquilo , -0-C6...i4-arílo, -0(CO)R7, -S-Ci...6-alquilo , -S-C6...?4arilo, -SOR8, -SOR2R8, CO-Ci...6-alquilo, opcionalmente sustituido una o más veces por OH, -SH, -NH2, -NHCi...6-alquilo , - N (Cx...s-alquilo ) 2 , -NHC6...?4arilo, -N (C6...? arilo) 2 -N (Ci...6-alquilo ) ( C6... ?4arilo ) , NHCOR7, -N02, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci...6-alquilo, -0-C6...14-arilo , -0(CO)R7, -S-Ci...s-alquilo, -S-C6...14arilo , -SOR8, -SOR2R8, COO-Ci ...6-alquilo , opcionalmente sustituido una o más veces por OH, -SH, -NH2, -NHCi ...6-alquilo , - N(C?...5-alquilo) 2 , -NHC6.. ,?4arilo, -N ( C6.. ,?4ari lo ) 2 , -N ( Ci ...6-alquilo ) , (C6...?4arilo) , -NHCOR7, -N02 , -CN, -(CO)R8, -CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci...6-alquilo, -0-C6...14-arilo , 0(CO)R7, -S-Ci...6-alquilo, -S-C6...i4arilo , -SOR8, SOR2R8; 7 » R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- C?_6 alquilo, -0-C6-? arilo , -NH2 - NHC?_6-alquilo , -N(C?_ 6-alquilo)2, -NHC6-i4-arilo , -N (C6_14-arilo ) 2 , -N(C? ßalquilo) (C6 ?4arilo), -S-C?_6alquilo , -S-C6-?4arilo, o carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 3-14 miembros de anillo, o heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 5-15 miembros de anillo y uno 1-6 heteroátomos, que son de manera preferente N, O y S; R8 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH2, -NHCi-6-alquilo, -N (C?_6-alquilo ) 2 , -NHC6-i4-arilo , -N(C6-i4-arilo) 2, -N ( C?_6alquilo ) ( C6_14-arilo , -NHCOR7, -OH -0-C?_6-alquilo, -0-C6_?4-arilo ) , -S-C?_6alquilo , -S-C6-? -arilo o carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 3-14 miembros de anillo, o heterociclos mono-, bi- o tri-cícliclos , saturados o mono- o poli-insaturados con 5-15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos, que son de manera preferente N, 0 y S; R9 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o mono-o polí-insaturados con 3-14 miembros de anillo, o heterociclos mono-, o bi- o tri-cíclicos saturados o mono- o poli-insaturados con 5-15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos, que son de manera preferente N, O y S; R10 es -OH, -SH, -NH2 , -NHCi- 6alquilo , -N(C?_6-alquilo)2, -NHCd_14arilo ) , -N(C6-?4arilo)2, -N(C?_ 6alquilo) , (C6_14arilo) , -NHCOR7, -N02 , -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-6-alquilo, -0-C6_? -arilo , -0(CO)R7, -S-C?-6-alquilo, -S-C6-?4arilo , -SOR8, -S02R8 y A, B pueden ser -CH2-, -CH(OH) o A+B pueden ser -CH=CH- .

Los compuestos de acuerdo con la invención son nuevos excepto por los Ejemplos 1-5 de Uso, con: R2, R3, R4, R5 = -H, R6 = -CH3, A, B -CH2-y R1 -H, -CH3 :CH2)2CH3, -(CH2)2OH, -fenilo y los siguientes compuestos de la fórmula 4 : con R1 = -fenilo, R6 = -CH3, A, B = -CH2- y a) R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3, b) R2 = R3 = R4 = R5 = -COCH3 (Ejemplo de Uso 12) c) R2 = R3 = -H y R4 = R5 = -CH3, d) R2 = R3 = -COCH3 y R5 = -CH3, e) R2 = R4 = R5 = -CH3, y R3 = -H, f) R2 = R4 = R5 = -CH3, y R3 = -COCH3, g ) R2 = R3 = : R5 = - H , y R4 = - COCH3 h ) R2 = R3 = R5 = - H , y R4 = - COOCH3 ( E j emp 10 de Us o 7 ) , i ) R2 = R3 = = R5 = - H , y R4 = - CH2C00H . La invención se refiere adicionalmente a las sales farmacológicamente adecuadas de los compuestos de la fórmula 4. Las sales farmacológicamente adecuadas se obtienen de una manera convencional al neutralizar las bases con ácidos inorgánicos u orgánicos o al neutralizar los ácidos con bases inorgánicas u orgánicas, respectivamente. Los Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y de ácidos orgánicos son ácidos carboxílico, sulfo- o sulfónico tal como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido propíónico, ácido glicólico, ácido malónico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tánnico, ácido succínico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido 2-fenoxibenzoico , ácido 2-acetoxibenzoico , ácido cinámico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido málico, ácido salicílico, ácido 3-aminosalicí lico , ácido ascórbico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico , ácido oxálico, aminoácidos, ácido metansulfónico , ácido etansulfónico , ácido 2-hidroxietansulfónico , ácido etan-1 , 2-disulfónico , ácido bencensulfónico , ácido 4-metilbencensulfónico o ácido naftalen-2 -sulfónico . Los ejemplos de bases inorgánicas adecuadas son solución de hidróxido de sodio, solución de hidróxido de potasio, amoniaco y de bases orgánicas son aminas, pero de manera preferente aminas terciarias tal como trimetilamina , trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina , quinolina, isoquinolina, -picolina, ß-picolina, ?-picolina, quinaldina o pirimídina. Adicionalmente, es posible obtener sales farmacológicamente adecuadas de los compuestos del Ejemplo &_ al convertir los derivados que tienen grupos amino terciarios en las sales de amonio cuaternario, correspondientes con agentes de cuaternización de una manera conocida per se. Los ejemplos de agentes de cuaternización adecuados son haluros de alquilo tal como yoduro de metilo, bromuro de etilo y cloruro de n-propilo, pero también haluros de arilalquilo tal como cloruro de bencilo o bromuro de 2-feniletilo . La invención se refiere adicionalmente a la forma D, a la forma L y mezclas D, L de los compuestos de la fórmula _4 que contienen un átomo de carbono asimétrico y, en el caso de una pluralidad de átomos de carbono asimétricos, las formas diastereoméricas . Los compuestos de la fórmula _4 que contienen átomos de carbono asimétricos y usualmente se obtienen como racematos se pueden separar en los isómeros ópticamente activos de una manera conocida per se, por ejemplo usando un ácido ópticamente activo. Sin embargo, también es posible emplear desde el comienzo una sustancia de inicio ópticamente activa, caso en el cual el producto final obtenido es un compuesto diastereomérico u ópticamente activo, correspondiente. La invención se refiere al uso de los compuestos de acuerdo a la invención o sus sales farmacológicamente adecuadas como inhibidores de las citocinas IL-2, IL-4 e IL-5 para producir productos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos mediados por estas cítocinas. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, eccemas, angitis alérgicas, inflamaciones mediadas por eosinófilos, tal como fasciitis eosinofí lica , neumonía eosinofílica y síndrome de PIE, enfermedades autoinmunitarias tal como artritis reumatoide, espondilitis reumatoíde, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, psoriasis, glomerulonefri tis y uveítis, diabetes mellitus dependiente de insulina y sepsis. Los compuestos de acuerdo a la invención o sus sales farmacológicamente adecuadas se usan de manera adicional para producir productos farmacéuticos para impedir las reacciones de rechazo después de los transplantes de células, tejidos u órganos. Estos productos farmacéuticos se producen usando una dosis efectiva de los compuestos de acuerdo a la invención o sus sales, además del agente auxiliar convencional, portadores y aditivos. La dosis de los ingredientes activos puede variar dependiendo de la ruta de administración, edad, peso del paciente, naturaleza y severidad de los trastornos que se van a tratar de factores similares. La dosis diaria puede ser dada como una dosis individual que se va a administrar una vez o se divide en dos o más dosis un día, y es, como regla, de 0.001- 100 mg. Las preparaciones orales, parentérales , intravenosas, transdérmicas , tópicas, por inhalación e intranasales son adecuadas como la forma de administración . Las formulaciones ganélicas convencionales se usan, tal como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, polvos dispersables, granulos, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o aceitosas, jarabes, jugo o gotas . Las formas sólidas de fármaco pueden contener ingredientes inertes y portadores tal como por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, almidón, manitol, alginatos, gelatina, goma de guar, estearato de magnesio, aluminio, metilcelulosa , talco, sílices altamente dispersadas, aceite de silicón, ácidos grasos de alto peso molecular (tal como ácido esteárico), grasas y aceites vegetales o animales, gelatina, agar-agar, polímeros sólidos de alto peso molecular (tal como polietilenglicol) preparaciones adecuadas para la administración oral pueden, si se desea, contener saborizantes y/o edulcorantes . Las formas líquidas de fármaco se pueden esterilizar y/o donde es apropiado, pueden contener un agente auxiliar tal como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, agentes penetrantes, emulsionadores , agentes de expansión, solubilizadores, sales, azúcares o alcoholes de azúcar para controlar la presión osmótica o para amortiguar y/o regulares de viscosidad. Los ejemplos de adiciones de estos tipos son amortiguadores de tartrato y citrato, etanol, agentes de formación de complejos (tal como ácido etilendiaminatetracético y sus sales no tóxicas) . Adecuados para controlar la viscosidad son polímeros de alto peso molecular tal como por ejemplo, óxido de políetileno líquido, celulosas microcristalinas , carboximetilcelulosas , polivinilpirrolidonas , dextranos o gelatina. Los ejemplos de portadores sólidos son almidón, lactosa, manitol, metilcelulosa , talco, sílices altamente dispersadas, ácidos grasos de alto peso molecular (tal como ácido esteárico), gelatina, agar-agar, fosfato de calcio, estearato de magnesio, grasas animales y vegetales, polímeros sólidos de alto peso molecular tal como polietilenglicol.

Las suspensiones aceitosas para los usos parenterales o tópicos pueden contener aceites vegetales, sintéticos o semi-síntéticos tal como por ejemplo, esteres líquidos de ácido graso con, en cada caso, 8 a 22 átomos de carbono en las cadenas de ácido graso, por ejemplo, ácido palmítico, láurico, tridecílico, magárico, esteárico, arcaico, mirístico, behénico, pentadecílico , linoléico, elaidico, brássidico, erucico u oleico, que se esterifican con alcoholes mono- o tri-hídricos con 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o isómeros de los mismos, glicerol o glicol. Los ejemplos de esteres de ácido graso de estos tipos son Miglioles comercialmente disponibles, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, PEG, ácido 6-cáprico, esteres caprílicos/cápricos de alcoholes grasos saturados, trioleatos de polioxietilenglicerol , oleato de etilo, esteres cerosos de ácido graso tal como grasa artificial de la glándula de pluma de pato, éster isopropílico del ácido graso del coco, oleato de oleilo, oleato de decilo, lactato de etilo, ftalato de dibutilo, adipato de diisopropilo , esteres de ácido graso de poliol, inter alia. Igualmente, adecuados son los aceites de silicón que varían en viscosidad o los alcoholes grasos tal como alcohol isotridecílico, 2-octil-dodecanol , alcohol cetil-estearílico o alcohol oleílico, ácidos grasos tal como por ejemplo, ácido oleico. Adicionalmente es posible usar aceites vegetales tal como aceite de resino, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate o aceite de soya . Los solventes adecuados, formadores de geles y solubilizadores son solventes visibles en agua o agua. Los ejemplos adecuados son etanol o alcohol isopropilico, alcohol bencílico, 2-oct ildodecanol , poliet ilenglicoles , también ftalatos, adipatos, propilenglicol, glicerol, di- o tri- propilenglicol, ceras, Met ilcelosolve, Celosolve, esteres, morfolinas, dioxano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, ciciohexanona, etc. Los formadores de película que se pueden usar son éteres de celulosa, que pueden disolverse o parcialmente hincharse tanto en agua como en solventes orgánicos, tal como por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa , etilcelulosa o almidones solubles. Las formas mezcladas entre formadores de gel y formadores de película, igualmente son perfectamente posibles. Usados en este caso son, en particular, las macromoléculas iónicas tal, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico y sus sales, semí-glicolato de amilopectina sódica, ácido algínico o alginato de propilenglicol como sal sódica, goma arábica, goma de xantano, goma de guar o carragahen. Los auxiliares de formulación adicionales que se pueden enfriar son: glicerol, parafina de viscosidad variable, trietanolamina, colágeno, alantoína, ácido novantisólico . también puede ser necesario usar agentes tensioactivos, emulsionadores o agentes humectantes para la formulación, tal como por ejemplo, laurilsulfato de sodio, sulfatos de éter de alcohol graso, N-lauril-ß-iminodipropionato , de di-Na, aceite de ricino polioxietilado o monooleato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, polisorbatos (por ejemplo Tween), alcohol cetílico, lecitina, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietileno, éteres de alquilfenol-poliglicol , cloruro de cetiltrimetilamonio o sales de monoetanolamina de ácido ortofosfórico de éster mono/di-alquil-poliglicol . Los estabilizadores tal como montmorilloni ta o sílices coloidales para estabilizar emulsiones o para prevenir la desintegración de las sustancias activas tal como antioxidantes, por ejemplo, tocoferoles o hidroxianisol butilado, o conservadores tal como esteres p-hidroxibenzoicos , puede igualmente ser necesarios donde sea apropiado para preparar las formulaciones requeridas . Los productos se elaboran y dispersan en recipientes y se sellan bajo las condiciones usuales antimicrobianas y asépticas . Ejemplos de Uso Los siguientes representantes de los compuestos de acuerdo con la invención se mencionan a manera de ejemplo: Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden preparar usando métodos de síntesis conocidos per se, por ejemplo, por las siguientes variantes: 2-fenil-10 , 12, 15, 16- tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaftaceno [ 1 , 2-g] -ftalazin-1-ona (5) Una mezcla al 5 por ciento de madurahidroxilactona en ácido acético glacial se mezcla con 2 equivalentes molares de fenilhidrazina y se hierve bajo reflujo durante 30 minutos. La mezcla luego se deja reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. El sólido rojo que se ha cristalizado se filtra completamente con succión, se lava con ácido acético glacial y se seca. El producto crudo se extrae con tetrahidrofurano (THF) en un Soxhlet. En el enfriamiento, el producto cristaliza y se filtra completamente con succión y se seca. El rendimiento es de aproximadamente 83 % de la teoría. p.f.: 350-353°C (descomposición), MS (C32H22N2O8 , M = 562) : m/z = 563.0 [M+H]+ Los siguientes ejemplos de uso se prepararon de una manera análoga :+ 10,12,15, 16-Tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9 , 14-dioxo- 6,7,9, 14- tetrahidronaftaceno [ 1 , 2-g] ftalazin-1-ona (1 p.f . : >360°C, MS (C26H?8N2?8, M = 486) : m/z 487.2 [M+H]+ 2-Metil-10, 12, 15, 16- tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil- 9 , 14-dioxo- 6 ,7,9 , 14-tetrahidronaftaceno [1, 2-g] ftalazin- 1-ona (2 p.f . : >350°C, MS (C27H2oN208, M 500) m/z = 501.1 [M+H] + 2-Propil-10 , 12 , 15 , 16- tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil- , 14-dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaftaceno [ 1 , 2-g] ftalazin- 1-ona ( 3 ) p.f. : >350-351°C, MS (C29H24N208, M = 528) : m/z 529.1 [M+H] + 2- (2 -Hidroxietil ) -10 , 12 , 15 , 16- tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaf taceno [1,2-g] f talazin-1-ona (4) p.f . : >300°C, MS (C28H22N209, M = 530) : m/z = 531.1 [M+H] + 2- (2-Acetoxietil) -10, 12, 15, 16- tetrahidroxi -8 -metoxi- 11-metil-9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaftaceno [1,2-g] ftalazin- 1-ona (6) p.f. : >350°C, MS ( C3oH24N2O?o , M = 572) : m/z = 573.1 [M+H] + 2- (2 -Aminoetil ) -10 , 12 , 15 , 16-tetrahidroxi- 8 -metoxi -11-metil-9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14-tetrahidronaftaceno [1,2-g] ftalazin-1-ona (8) p.f . : >350°C, (descomposición) , MS (C28H25N3?8, M = 529) : m/z = 530.1 [M+H]+ 2- ( 2 , 2 -Dietoxietil ) -10 , 12 , 15 , 16- tetrahidroxi -8 -metoxi-ll-metil-9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14-tetrahidronaftaceno [1,2-g] f talazin-1-ona (11) p.f. : 285°C, MS (C32H31N2O10 , M = 603) : m/z 604.1 [M+H]+ 2- ( 2 , 2 -Imidazoli1 ) -10 , 12 , 15 , 16-tetrahidroxi -8 -meto i -ll-metil-9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14-tetrahidronaftaceno [1,2-g] ftalazin-1-ona (15) p.f.: >350°C (descomposición), MS (C29H2oN408, M = 552 m/z = 553.1 [M+H]+ 2-(2-Piridil)-10,12,15, 16- tetrahidroxi -8-metoxi-ll-metil- 9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaftaceno [1,2-g] ftalazin-1-ona (16á p.f.: >350°C, MS (C3?H2?N308, M = 563): m/z = 564.1 [M+H]+ Los siguientes ejemplos de uso adicionales se prepararon usando dimetilmadurahidroxilactona como material de inicio, de una manera análoga al Ejemplo (5): 2-(2-Piridil)-8,10,12,15, 16-pentahidroxi-ll-metoxi- 9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaf taceno- [1,2-g] f talazin-1-ona (9) p.f. : >350°C, MS (C3oH19N3?8, M = 549) : m/z = 550.1 [M+H]+ 2 -Fenil- 8, 10, 12 , 15, 16-pentahidroxi- ll-metil-9 , 14-dioxo-6,7,9, 14- tetrahidronaf taceno [ 1 , 2-g] f talazin-1-ona ( 10 ) p.f. : >350°C, MS (C3?H2oN2?8. M = 548) : m/z = 549.1 [M+H]+ Preparación de desmetilmadurahidroxilactona 40 mi de HBr al 35 por ciento en ácido acético glacial se adicionaron a una solución de 400 mg (0.8 mmol) de madurahidroxilactona en 50 mi de ácido acético glacial, y la mezcla se calienta a ebullición durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se extrae con THF. Se obtienen 280 mg de desmetilmadurahidroxilactona . El rendimiento es de 75 % de la teoría. p.f.: >350°C (descomposición), MS (C25H16O?0, M = 476): m/z = 477.3 [M+H]+ 2 -Fenil- 10, 15, 16- trihidroxi-8-metoxi-12-metoxicarboniloxi- ll-metil-9 , 14-dioxo-6 ,7,9,14-tetrahidronaftaceno [ 1 , 2-g] ftalazin-1-ona ( 7 ) Una solución de 281.2 mg (0.5 mmol) de 2-fenil- 10 ,12,15, 16- tetrahidroxi -8 -metoxi -ll-metil-9 ,14-dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaftaceno [ 1 , 2-g] ftalazin-1-ona (5) en 2 mi de solución de hidróxido de sodio 2 M se diluye con 5 mi de agua. Esta solución se entibia a 5°C y, mientas se agita, se adicionan 2 mi de cloroformiato de metilo. La mezcla se agita subsecuentemente a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se neutraliza con ácido acético. El producto precipitado se filtra completamente con succión para obtener 260 mg del producto. El rendimiento es de 84 % de la teoría. p.f.: >350°C, MS ( C34H24N2O?0 , M = 620) : m/z = 621.0 [M+H] + 2-Fenil-10, 12, 15, 16- tetraacetoxi-8-metoxi-ll-metil-9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaftaceno- [1,2-g] ftalazin-1-ona (12) 0.5 MI de cada uno de anhídrido acético y piridina se adicionaron a una solución de 167 mg (0.3 mmol) de 2-Fenil-10 , 12 , 15 , 16- tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaftaceno- [1,2-g] ftalazin-1-ona (5) en 5 mi de CH2C1 . Después de la adición de 1 mg de DMAP, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, y la fase acuosa se extrajo con CH2C1 . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a sequedad. Se obtuvieron 180 mg del producto. El rendimiento es de 83 % de la teoría . p.f.: >273°C, MS ( C4oH3oN2O?2 , M = 730.7): m/z = 731.5 [M+H]+ 2-Fenil-12 -allil-10 , 15, 16- trihidroxi-8-metoxi-ll-metil-9 , 14-dioxo- 6,7,9, 14- tetrahidronaftaceno- [1,2-g] ftalazin-1-ona (17) A una solución de lg (1.78 mmol) de 2-fenil- 10, 12 , 15, 16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9 , 14-dioxo- 6,7,9, 14 -tetrahidronaftaceno- [1 , 2-g] ftalazin-1-ona ( 5 ) en 10 mi de CH2C12 se adicionaron sucesivamente, mientras se agita, a intervalos de unos pocos minutos, 10 mi de agua, 10 mg de bromuro de tetrabutilamonio , 120 mg (3 mmol) de hidróxido de sodio en polvo fino, y 0.26 mi (2.8 mmol) de bromuro de alilo. Después de 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con 40 mi de agua y se acidifica con HCl acuoso al 10 por ciento. La fase orgánica se separa completamente y la fase acuosa se extrae dos veces con 30 mi de CH2Cl2-Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS0 y sin concentración previa, se filtran a través de 20 g de gel de sílice 60, eluido con CH2CI2 hasta ser incoloro, y se evapora a sequedad. Se obtienen 370 mg del producto. El rendimiento es de 35 % de la teoría, p.f.: >163°C, MS (C35H26 2O8, M = 602): m/z = 603.0 [M+H] + 2 -Fenil- 10 , 12, 15, 16- tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil- 9 , 14 -dioxo- 9 , 14-dihidronaftaceno- [ 1 , 2-g] ftalazin-1-ona (13) Se adiciona una punta de espátula de peróxido de dibenzoilo a una mezcla de 1.1 g (1.5 mmol) de 2-fenil-10 , 12 , 15 , 16- tetraacetoxi -8 -metoxi- 11 -metil- 9 ,14- dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaftaceno- [1, 2-g] ftalazin-1-ona (12) y 0.53 g (3 mmol) de N-bromosuccinimida en 120 mi de tetraclorometano y 30 mi de 1,1,2,2- tetracloroetano y la mezcla se agita bajo reflujo suave hasta que este completa la conversión. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se lava con solución de Na2S2?3 y agua. La solución secada sobre Na2S?4 se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 20 mi de tetrahidrof rano y mientras se enfría en hielo, se adicionan 2.1 mi de sy?r¡-colidina . La mezcla de reacción se agita durante la noche y luego se vierte en una solución de ácido nítrico, diluida, enfriada con hielo. El producto se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran. Una solución de 112 mg (0.15 mmol) del compuesto intermedio resultante, 2-fenil-10 , 12 , 15 , 16-tetraacetoxi- 8 -metoxi- ll-metil-9 , 14-dioxo-9 , 14-dihidro-naftaceno [ 1 , 2-g] talazin-1-ona en 2.3 mi de N,N-dimetilformamida se mezcla, en tanto que se enfría en hielo, con 2.3 mi de una solución de hidróxido de potasio 1 M y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se precipita como un sólido rojo (78 mg) por acidificación con ácido nítrico acuoso. El rendimiento es de 93 % de la teoría.

MS ( C23H2oN208 , M = 5 6 0 ) : m/ z = 5 61 [ M+H ." 2 -Fenil- 6 ,7,10,12,15, 16-hexahidroxi- 8 -metoxi- 11 -metí 1-9 , 14-dioxo-6 ,7,9, 14- tetrahidronaftaceno- [1,2-g] ftalazin-1-ona (14 Se adicionan 222 mg (0.88 mmol) de tetraóxido de osmio (VIII) y 142 µl (1.77 mmol) de piridina a una solución de 516 mg (0.71 mmol) de 2-fenil-10 , 12 , 15 , 16-ttetraacetoxi-8-metoxi-ll-metil-9 , 14-dioxo-9, 14-dihidronaftaceno [ 1 , 2-g] ftalazin-1-ona en 7 mi de dioxano. La mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante 6 días. Para compensar el éster ósmico, la mezcla se diluye con etanol y después de la adición de una solución acuosa de NaHS03 , se agita vigorosamente durante 1 hora. El producto se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan sobre Na2S04. El producto crudo se absorbe en gel de sílice y se eluye con tolueno/metanol 5:1. se obtienen 371 mg de un sólido amarillo oscuro. Una solución de 100 mg (0.13 mmol) del compuesto intermedio resultante 2 - fenil-10 , 12 , 15 , 16-tetraacetoxi-6 , 7 -dihidroxi- 8 -metoxi- ll-metil-9 ,14-dioxo-9 , 4-dihidronaftaceno [ 1 , 2-g] ftalazin-1-ona en 2 mi de N, N-dimetilformamida se mezcla, en tanto que se enfría en hielo, con 2 mi de una solución de hidróxido de potasio 1 M y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se precipita como un sólido rojo (60 mg) por acidificación con ácido cítrico acuoso. El rendimiento es de 77 % de la teoría. MS (C32H22 2O?o, M = 594) : m/z 0 595 [M+H) Para determinar el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención en estas citocinas, se investigó in vitro la inhibición de la liberación de IL-2, IL-4 e IL-5 de las células T.

Inhibición de la liberación de IL-2 de células Jurkat Método : Se sembraron células Jurkat (clon E6-1, lote F-12871, de ATCC, Rockville, MD) a aproximadamente 100.000 células en 50 µl por cavidad en placas en microtítulo se preincubaron en una incubadora (5 % DE CO2/37°C/100% de humedad) . El medio empleado es RPMI-1640 con HEPES/FKS al 10 %/glutamina 2 mM/100 U/ml de penicilina/100 mg/ml de estreptomicina y mercaptoetanol 50 µM . Después de 3 horas, las sustancias que se van a formar se aplican en varias concentraciones (100 µl por cavidad) . Para determinar el valor espontáneo y los valores máximos, en cada caso sólo se aplica el medio/DMSO al 0.2 %. 30 Minutos después de la aplicación de la sustancia y la incubación, se lleva a cabo la estimulación con, en cada caso, 25 µl de ionomicina (concentración final 1 µM, Sigma 1-0634) y acetato de miristato de forbol (PMA, concentración final 25 ng/ml, Sigma P-8139) por cavidad. El valor espontáneo recibe 50 µl del medio en lugar de ionomicina/PMA . Entonces se lleva a cabo la incubación durante la noche. Los sobrenadantes se miden sin diluir en un ELISA de IL-2 (Pharmingen, mab de captura: 18951 D, mab de detección: 20672 D) . La determinación de IC50 se analizó por una gráfica de logaritmo logít-log.

Inhibición de liberación de IL-4 de células D10.G4.1 ;DIO Método : 3 días después de la descongelación y el cultivo de células DIO en el medio (RPMI-1640 con HEPES/FKS al 10 %/glutamina 2 mM/100 U/ml de penicilina/100 mg/ml de estreptomicina y mercaptoetanol 50 µM) con Rat StimMR (Collaborative Biomedical Products, Bedford MA) se centrifugaron, se lavaron con medio sin Rat StimMR, se sembraron a una concentración de 40,000 a 60,000 por cavidad en una placa de microtítulo y se incubaron a 37°C/5 % de CO2/100 % de humedad durante 3.5 horas. Las sustancias que se van a probar entonces se aplican en varias concentraciones en cada caso, 50 µl por cavidad. Las determinaciones del valor máximo y el valor espontáneos reciben cada una 50 µl del medio/DMSO al 0.4 %. Después de 30 minutos adicionales de incubación, se llevó a cabo la estimulación en cada caso con 50 µl de anticuerpo anti- CD3 (145-2C11, Cedarlane Laboratories Limited, Hornby/Ontario ) por cavidad (dilución final 1:100) . La determinación del valor espontáneo recibe 50 µl del medio. Después de la incubación durante la noche, los sobrenadantes se miden en un ELISA de IL-4 (Pharmingen: mab de captura: 18031D; mab de detección: 18042 D) . La determinación de IC50 se analizó por una gráfica de logaritmo de logit-log.

Inhibición de la liberación de IL-5 de células D10.G4.1 (DIO) Método : 3 días después de la descongelación y el cultivo de células DIO en el medio (RPMI-1640 con HEPES/FKS al 10 %/glutamina 2 mM/100 U/ml de penicilina/ 100 mg/ml de estreptomicina y mercaptoetanol 50 µM) con Rat StimMR (Collaborative Biomedical Products, Bedford MA) se centrifugaron, se lavaron con medios Rat StimMR, se sembraron a concentración de 40,000 a 60,000 células por cavidad en una placa de microtítulo y se incubaron a 37°C/5 % de CO2/100 % de humedad durante 3.5 horas. Las sustancias que se van a probar entonces se aplican en varias concentraciones en cada caso 50 µl por cavidad. Las determinaciones del valor máximo y el valor espontáneo reciben cada una 50 ul del medío/DMSO al 0.4 %. Después de 30 minutos adicionales de incubación, se lleva a cabo la estimulación en cada caso con 50 µl de anticuerpo anti-CD3 (145-2C11, Cedarlane Laboratories Limited, Hornby/Ontario ) por cavidad (dilución final 1:100) . La determinación del valor espontáneo recibe 50 µl del medio. Después de la incubación durante la noche, los sobrenadantes se miden en un ELISA IL-5 (Pharmingen: mab de captura: 18051D; mab de detección: 18062 D) . La determinación de IC50 se analizó por una gráfica de logit-log .

El significado de la inhibición encontrada para las citocinas IL-2, IL-4 e IL-5 se puede demostrar in vivo por ejemplo al investigar el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención en la reacción de fase tardía asmática.

Inhibición de la eosinofilia de fase tardía 24 h después de la estimulación de cobayos activamente sensibilizados por inhalación de ovalbúmina Método : Se examina la inhibición de la infiltración pulmonar de eosinófilos por las sustancias en una prueba in vivo en los cobayos Dunkin-Hartley que se han sensibilizado activamente contra ovalbúmina. La sensibilización se efectúa por dos inyecciones subcutáneas de una suspensión de 10 µg de ovalbúmina junto con 1 mg de hidróxido de aluminio en 0.5 mi de solución salina fisiológica como adyuvante a un intervalo de 14 días. 7 Días después de la segunda inyección, los animales en el grupo de control que se van a exponer a un aerosol de ovalbúmina se pre-tratan con maleato de mepiramina (10 mg/kg de i.p.) a fin de protegerlos de la muerte anafiláctica . Después de 30 minutos, los animales se ponen en una caja plástica durante 30 segundos a una aerosol de ovalbúmina (0.5 mg/ml) que se produce por un atomizador impulsado por aire comprimido (19.6 KPa) los animales de control se exponen a un aerosol de solución salina fisiológica. 24 Horas después de la exposición al aerosol de ovalbúmina (estimulación) los animales se anestesian con una sobredosis de etiluretano (1.5 g/kg de peso corporal i.p.), y se lleva a cabo un lavado bronco al violar con 2 x 5 mi de su solución salina fisiológica. El fluido de lavado se recolecta y se centrífuga a 300 rpm durante 10 minutos, y luego se redispersa el sedimento celular en 1 mi de solución salina fisiológica. Los eosinófilos se tiñen usando el equipo de prueba Becton-Dickinson (N.5877) para los eosinófilos y se cuentan en una cámara Neubauer, cada prueba incluye dos grupos de control (exposición a un aerosol de solución salina fisiológica y exposición a un aerosol de solución de ovalbúmina) . Las sustancias de prueba se administran de manera intraperítoneal u oralmente como suspensión en polietilenglicol 300 al 10 % y 5-hidroxietilcelulosa con una concentración de 0.5 % 2 horas antes de la estimulación con el alérgeno. Los grupos de control se tratan con el vehículo en una forma que corresponde a la administración de la sustancia de prueba. El número de animales en cada grupo de control y prueba es de 3- 10. Los resultados se enlistan en las siguiente tabla: Tabla A = eosinófilos en el grupo de control con estimulación de ovalbúmina y vehículo B = eosinófilos en el grupo tratado con la sustancia con estimulación de ovalbúmina. C = eosinófilos en el grupo de control con estimulación de NaCl con concentración de 0.9 % y vehículo. x = media s = desviación estándar Los compuestos de acuerdo a la invención son de esta manera particularmente adecuados para producir productos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos que están relacionados con el efecto de eosinófilos.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES 1. El compuesto de la fórmula 4 en la cual R1 es hidrógeno, y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, de cadena recta o cadena ramificada, opcionalmente sustituido una o más veces por -OH, -SH, -NH2 , -NHC?-6-alquilo, -N (C?_6-alquilo) 2 , -NHC5_? arilo , -N(Ce-i4-arilo)2, -N(C?-6-alquilo) (C6_?4arilo ) , -NHCOR7, -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?_6-alquilo, -0-C6_?4-arilo , -0(CO)R7, -S-Ci .e-alquilo, -S-C6_?4arilo , -SOR8, -SOR2R8, -OS02C? 6alquilo, -OS02C6-.14arilo, -(CS)R7, -0(CO)R7, -(CO)R9, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 3-14 miembros de anillo, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 5-15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos, que son de manera preferente N, O y S, siendo posible que los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono y los sustituyentes carbociclos y heterocíclicos incluidos a su vez estén opcionalmente sustituidos una o más veces por R10, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, mono- o poli-insaturado , de cadena recta o cadena ramificada, opcionalmente sustituido uno o más veces por -OH, -SH, -NH2 , -NHCi ß ~ alquilo, -N (C?_6-alquilo) 2 , -NHC6-i4arilo , -N(C6 ?4- arilo)2, -N(Cx_6-alquilo) (C6.14arilo ) , -NHCOR7, -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?_6-alquilo , -0-C6_?4-arilo , -0(CO)R7, -S-C?-6-alquilo, -S-C6 -?4arilo , -SOR8, -S0R2R8, -OS02C?_6alquilo, -OS02C6-? arilo , -(CS)R7, -0(CO)R7, -(CO)R9, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 3-14 miembros de anillo, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 5-15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos, que son de manera preferente N, O y S, siendo posible para los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono y los sustituyentes carbociclos y heterocíclicos incluidos a su vez están opcionalmente sustituidos una o más veces por R10, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 3-14 miembros de anillo, opcionalmente sustituidos una o más veces por -OH, -SH, -NH2, -NHC?_6-alquilo , -N ( Ci 6-alquilo ) 2 , -NHC? i4arilo, -N (C6-?4-arilo ) 2 , -N(C? g-alquilo) ( ? ?4arilo) , -NHCOR7, -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?.6-alquilo , -0-C6_?4-arilo, -0(CO)R7, -S-C?-6-alquilo, -S-C6-? arilo , -SOR8, -SOR2R8, -OS02C?_6alquilo, -OS02C6..14arilo, -(CS)R7, -0(CO)R7, -(CO)R9, siendo posible que los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono a su vez estén opcionalmente sustituidos 1 o más veces por R10, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 5-15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos, y se prefieren N, O y S, opcionalmente sustituidos uno o más veces por -OH, -SH, -NH2, -NHCi 6-alquilo, -N (C?-6-alquilo) 2 , -NHC6_?4arilo , -N(C6 i4-arilo) 2, -N (C?_6-alquilo ) (C6-? arilo) , -NHCOR7, -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?_6-alquilo , -0-C6 i4-arilo, -0(CO)R7, -S-C^-alquilo, -S-C6_14arilo , -SOR8, -S02R8, -OS02C?_6alquilo, -OSOC C6_14arilo , -(CS)R7, 0(CO)R7, -(CO)R8, siendo posible que los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono, a su vez estén opcionalmente sustituidos una o más veces por R10, espirociclos por R10, espirociclos carbo- o heterocíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 3-10 miembros de anillo, en donde los sistemas heterocíclicos contienen 1-6 heteroátomos que son de manera preferente N, O y S, opcionalmente sustituidos una o más veces por -OH, -SH, -NH2, -NHC? 6-alquilo, -N (C?_6-alquilo ) 2 , -NHC6_?4arilo , -N(C6_i4-arilo) 2, -N (C?_6-alquilo ) (C6_?4arilo ) , -NHCOR7, -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?_6-alquilo , -0-C6-?4-arilo, -0(C0)R7, -S-C?_6-alquilo, -S-C6-? arilo , -SOR8, -SOR2R8, -OS02C?_6alquilo, -OS02C5_?4ari lo , -(CS)R7, 0(CO)R7, -(CO)R8, siendo posible que los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono a su vez estén opcionalmente sustituidos una o más veces por R10; significa que R2 , R3 , R4 , R5 , R6 pueden ser idénticos o diferentes y son hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o cadena ramificada, opcionalmente sustituido una o más veces por -OH, -SH, -NH2 , -NHC?_6-alquilo , -N(C?_6-alquilo)2, -NHC6-i4arilo, -N (C6-?4-arilo ) 2 , -N(C?_6-alquilo) (C6-?4arilo) , -NHCOR7, -N02 , -CN, -(CO)R8, (CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-e-alquilo, -0-C6-? -arilo, -0(C0)R7, -S-C?-6-alquilo, -S-C6_?4arilo , -SOR8, -SOR2R8 CO-C?_6-alquilo , opcionalmente sustituido una o más veces por -OH, -SH, -NH2 , -NHC?_6-alquilo , -N(C?_6-alquilo)2, -NHC5 14arilo, -N (C6_?4-arilo ) 2 , -N(C? 6-alquilo) (C6_?4arilo ) , -NHCOR7, -N02, -CN, -(CO)R8, (CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?-6-alquilo , -0-C6 14arilo, -0(CO)R7, -S-C?_6-alquilo, -S-C6_14arilo , -SOR8, -SOR2R8, COO-Cx.fsalquilo , opcionalmente sustituido uno o más veces por -OH, -SH, -NH2 , -NHC?_6-alquilo, -N(C?_6-alquilo)2, -NHC6_?4arilo , -N (C6_? -arilo) 2 , -N(C?_5-alquilo) (C6-? arilo) , -NHCOR7, -N02 , -CN, -(CO)R8, -0-C6-i4-arilo) , -S-C?-6-alquilo, -S-Ce- 14-arilo , o carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-saturados con 3-14 miembros de anillo, o heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o mono- o poli insaturados con 5-15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos, que son de manera preferente N, 0 y S; R9 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o mono- o poli-insaturados con 3-14 miembros de anillo, o heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o mono- o poli-insaturados con 5-15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos, que son de manera preferente N, 0 y S; R10 es -OH, -SH, -NH2, -NHC?_6-alquilo , -N(C? 6-alquilo)2, -NHC6-i4arilo , -N (C6-?4-arilo) 2 , -N(C? 6-alquilo) (C6-?4arilo ) , -NHCOR7, -N02, -CN, -(C0)R8, (CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?.6-alquilo, -0-C6_?4-arilo, -0(C0)R7, -S-Ci-e-alquilo, -S-C6.Harilo , -SOR8, -SOR2R8, y A, B pueden ser -CH2- . -CH(OH) o A + B puede ser -CH=CH- , sin embargo con excepción de lo conocido con los compuestos de excepción de la fórmula general _4 en la cual R2, R3, R4, R5 = -H, Rd = -CH3, A, B, -CH2-, y R1 = -H, -CH3 - (CH2)2CH3, -(CH2)2OH, -CH2CHO, -fenilo y los siguientes compuestos de la fórmula 4_: con R1 = -fenilo, R6 = -CH3, A,B = -CH2-, y a) R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3, b) R2 = R3 = R4 = R5 = -COCH3, c) R2 = R3 = -H y R4 = R5 = -CH3, d) R2 = R3 = -COCH3 y R4 = R5 = -CH3, e) R2 = R4 = R5 = -CH3, y R3 = -H, f) R2 = R4 = R5 = -CH3, y R3 = -COCH3,
2. 2. Sales fisiológicamente toleradas de ambos compuestos conocidos per se y de los nuevos compuestos de la fórmula 4_ según la reivindicación 1, caracterizadas por la neutralización de las bases con ácidos inorgánicos u orgánicos o por neutralización de los ácidos con bases inorgánicos u orgánicas o por cuaternización de aminas terciarias para dar sales de amonio cuaternario.
3. 3. El uso de los compuestos de la fórmula 4 y sus sales como ingredientes activos terapéuticos para producir productos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos mediados por las citocinas IL-2, IL-4 e IL-5.
4. 4. El uso particularmente preferido de los compuestos de la fórmula 4_ y sus sales de acuerdo a la reivindicación 3 como ingredientes activos terapéuticos para producir productos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos que están relacionados con el efecto de los eosinófilos.
5. 5. Producto farmacéutico que contiene uno o más compuestos de acuerdo a la reivindicación 3 además de los portadores fisiológicamente tolerados, o convencionales y/o agentes auxiliares.
6. 6. Proceso para la producción de un producto farmacéutico según la reivindicación 5, caracterizado en que uno o más compuestos de la reivindicación 3 se procesan con portadores y/o diluyentes farmacéuticos, convencionales u otros agentes auxiliares a las preparaciones farmacéuticas, o se ponen en una forma que se pueden usar para la terapia.
7. 7. El uso del compuesto de la fórmula general 4_ según la reivindicación 3 y/o de preparaciones farmacéuticas de acuerdo a las reivindicaciones 5 y 6 solos o en combinación entre sí o en combinación con portadores y/o diluyent :es con otros agentes auxiliares