DE60127860T2 - Imidazol- und benzimidazol- caspase inhibitoren und deren verwendung - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung beansprucht Priorität vor der vorläufigen U.S.-Patentanmeldung 60/252,252, die am 21. November 2000 eingereicht wurde.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und betrifft neue Verbindungen und Arzneimittel davon, die Caspasen, die Zellapoptose und Entzündung vermitteln, hemmen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Apoptose oder programmierter Zelltod ist ein Hauptmechanismus, durch den Organismen unerwünschte Zellen eliminieren. Die Deregulation der Apoptose, entweder übermäßige Apoptose oder ihr Versagen, wurde mit einer Reihe von Krankheiten, wie Krebs, akuten entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunkrankheiten, ischämischen Krankheiten und bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen, in Verbindung gebracht (siehe allgemein Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663).
  • Caspasen sind eine Familie von Cysteinproteaseenzymen, die Schlüsselmediatoren in den Signalwegen der Apoptose und des Zellabbaus sind (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). Diese Signalwege variieren abhängig vom Zelltyp und Stimulus, jedoch laufen offensichtlich alle Apoptosewege in einem gemeinsamen Effektorweg zusammen, der zur Proteolyse von Schlüsselproteinen führt. Caspasen sind sowohl an der Effektorphase des Signalweges als auch weiter stromaufwärts an seiner Initiation beteiligt. Die stromaufwärts liegenden Caspasen, die an den Initiationsvorgängen beteiligt sind, werden aktiviert und aktivieren wiederum andere Caspasen, die an den späteren Phasen der Apoptose beteiligt sind.
  • Caspase-1, die erste identifizierte Caspase, ist auch als Interleukin umwandelndes Enzym oder "ICE" bekannt. Die Caspase-1 wandelt den Vorläufer Interleukin-1β ("pIL-1β") durch spezifische Spaltung von pIL-1β zwischen Asp-116 und Ala-117 in die proentzündliche aktive Form um. Außer Caspase-1 gibt es auch 11 andere bekannte menschliche Caspasen, die alle spezifisch an Aspartylresten spalten. Es wird auch beobachtet, dass sie strenge Anforderungen an mindestens vier Aminosäurereste an der N-terminalen Seite der Spaltungsstelle stellen.
  • Die Caspasen wurden abhängig von der Aminosäuresequenz, die bevorzugt ist oder primär erkannt wird, in 3 Gruppen eingeteilt. Von der Gruppe der Caspasen, die die Caspase-1, -4 und -5 einschließt, wurde gezeigt, dass sie hydrophobe, aromatische Aminosäuren in der Position 4 an der N-terminalen Seite der Spaltungsstelle bevorzugt. Eine andere Gruppe, die die Caspase-2, -3 und -7 einschließt, erkennt Aspartylreste sowohl in Position 1 als auch 4 an der N-terminalen Seite der Spaltungsstelle und bevorzugt eine Sequenz von Asp-Glu-X-Asp. Eine dritte Gruppe, die die Caspase-6, -8, -9 und -10 einschließt, toleriert viele Aminosäuren in der primären Erkennungssequenz, bevorzugt jedoch offensichtlich Reste mit verzweigten, aliphatischen Nebenketten, wie Valin und Leucin, in Position 4.
  • Die Caspasen wurden auch gemäß ihrer putativen Funktion in Gruppen zusammengefasst. Die erste Unterfamilie besteht aus der Caspase-1 (ICE), -4 und -5. Von diesen Caspasen wurde gezeigt, dass sie an der Prozessierung proentzündlicher Cytokine beteiligt sind und daher bei Entzündungen eine wichtige Rolle spielen. Caspase-1, das am meisten untersuchte Enzym dieser Klasse, aktiviert den IL-1β-Vorläufer durch proteolytische Spaltung. Dieses Enzym spielt daher eine Schlüsselrolle bei der entzündlichen Reaktion. Caspase-1 ist auch an der Prozessierung des γ-Interferon induzierenden Faktors (IGIF oder IL-18) beteiligt, der die Bildung von γ-Interferon, einem Schlüsselimmunregulator, der die Antigenpräsentation, T-Zellen-Aktivierung und Zelladhäsion moduliert, stimuliert.
  • Die übrigen Caspasen bilden die zweite und dritte Unterfamilie. Diese Enzyme sind in den intrazellulären Signalwegen, die zu Apoptose führen, von zentraler Bedeutung. Eine Unterfamilie besteht aus den Enzymen, die an der Initiation von Ereignissen im apoptotischen Signalweg, einschließlich Transduktion von Signalen aus der Plasmamembran, beteiligt sind.
  • Mitglieder dieser Unterfamilie schließen die Caspase-2, -8, -9 und -10 ein. Die andere Unterfamilie, die aus der Effektorcaspase-3, -6 und -7 besteht, ist an den letzten stromabwärts gelegenen Spaltungsereignissen, die zu einem systematischen Zusammenbruch und Tod der Zelle durch Apoptose führen, beteiligt. Caspasen, die an der stromaufwärts gelegenen Signaltransduktion beteiligt sind, aktivieren die stromabwärts gelegenen Caspasen, die dann DNA-Reparaturmechanismen inaktivieren, DNA fragmentieren, das Cytoskelett der Zellen abbauen und schließlich die Zelle fragmentieren.
  • Die Kenntnis der Sequenz der vier Aminosäuren, die durch die Caspasen primär erkannt wird, wurde verwendet, um Caspaseinhibitoren zu konstruieren. Reversible Tetrapeptidinhibitoren mit der Struktur CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2CO2H, wobei P2 bis P4 eine optimale Aminosäureerkennungssequenz darstellen, und R ein Aldehyd, Nitril oder Keton ist, der/das an das Cysteinsulfhydryl der Caspase binden kann, wurden hergestellt. Rano und Thomberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson et al., Nature 376, 37-43 (1995). Irreversible Inhibitoren, die auf der analogen Tetrapeptiderkennungssequenz basieren, wurden hergestellt, wobei R ein Acyloxymethylketon, –COCH2OCOR', ist. R' wird durch ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie 2,6-Dichlorbenzoyloxy, beispielhaft angegeben, und R steht für COCH2X, wobei X eine Abgangsgruppe, wie F oder Cl, ist. Thornberry et al., Biochemistry 33, 3934 (1994); Dolle et al., J. Med. Chem. 37, 563-564 (1994).
  • Der Nutzen von Caspaseinhibitoren bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszuständen bei Säugern, die mit einer Zunahme der zellulären Apoptose im Zusammenhang stehen, wurde unter Verwendung von peptidischen Caspaseinhibitoren bewiesen. In Nagermodellen wurde zum Beispiel von Caspaseinhibitoren gezeigt, dass sie die Infarktgröße verringern und die Kardiomyozytenapoptose nach einem Myokardinfarkt hemmen, das Läsionsvolumen und das aus einem Schlaganfall resultierende neurologische Defizit verringern, die posttraumatische Apoptose und das neurologische Defizit bei einer traumatischen Hirnverletzung verringern, bei der Behandlung einer plötzlich auftretenden Leberzerstörung wirksam sind und das Überleben nach einem Endotoxinschock steigern. Yaoita et al., Circulation 97, 276 (1998); Endres et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 18, 238 (1998); Cheng et al., J. Clin. Invest. 101, 1992 (1998); Yakovlev et al., J. Neuroscience 17, 7415 (1997); Rodriquez et al., J. Exp. Med. 184, 2067 (1996); Grobmyer et al., Mol. Med. 5, 585 (1999).
  • Im Allgemeinen sind die vorstehend beschriebenen peptidischen Inhibitoren gegen einige der Caspaseenzyme sehr wirksam. Diese Wirksamkeit wurde jedoch in zellulären Modellen der Apoptose nicht immer wiedergegeben. Zusätzlich sind Peptidinhibitoren typischerweise durch unerwünschte pharmakologische Eigenschaften, wie schlechte orale Absorption, geringe Stabilität und schnellen Stoffwechsel, gekennzeichnet. Plattner und Norbeck, in Drug Discovery Technologies, Clark und Moos, Hrsg. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990).
  • Da der Bedarf an einer Verbesserung der pharmakologischen Eigenschaften der peptidischen Caspaseinhibitoren erkannt wurde, wurde von peptidomimetischen Inhibitoren und Peptidinhibitoren nicht-natürlicher Aminosäuren berichtet.
  • WO 95/35308 offenbart Inhibitoren des Interleukin-1β umwandelnden Enzyms, einschließlich unter anderem Verbindungen der Formeln:
    Figure 00040001
    wobei X unabhängig ausgewählt ist aus =N- oder =CH-; R5 Wasserstoff einschließt; R7 Wasserstoff ist, und R6 eine α-Aminosäureseitenkette einschließt; und R13 Wasserstoff, einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring, einen unverzweigten oder verzweigten C1-6-Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit F substituiert ist, einschließt. WO 95/35308 berichtet, dass diese Verbindungen gegen ICE wirksam sind und berichtet nicht von einer Wirksamkeit gegen andere Caspasen.
  • WO 98/10778 offenbart die Hemmung der Apoptose unter Verwendung des Interleukin-1β umwandelnden Enzyms (ICE)/Inhibitoren der CED-3-Familie der Formel:
    Figure 00040002
    wobei n 1 oder 2 ist; R1, R2 und R3 verschiedenartige Reste sind; A eine natürliche oder nicht-natürliche Aminosäure ist; B unter anderem einen Halogenmethylrest einschließt; und X und Y verschiedenartige Substituenten sind.
  • WO 00/061542 offenbart Dipeptidinhibitoren der Apoptose der Formel:
    Figure 00050001
    wobei R1 ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest oder ein Wasserstoffatom ist; R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist; Y ein Rest einer natürlichen oder nicht-natürlichen Aminosäure ist, und R3 ein Alkylrest, ein gesättigter, carbocyclischer Rest, ein teilweise gesättigter, carbocyclischer Rest, ein Arylrest, ein gesättigter, heterocyclischer Rest, ein teilweise gesättigter, heterocyclischer Rest oder ein Heteroarylrest ist, wobei der Rest gegebenenfalls substituiert ist; X für O, S, NR4 oder (CR4R5)n steht, wobei R4 und R5 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl, und n O, 1, 2 oder 3 ist; oder X für NR4 steht, und R3 und R4 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, heterocyclischen Rest, teilweise gesättigten, heterocyclischen Rest oder Heteroarylrest bilden, wobei der Rest gegebenenfalls substituiert ist oder X für CR4R5 steht, und R3 und R4 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, carbocyclischen Rest, teilweise gesättigten, carbocyclischen Rest, Arylrest, gesättigten, heterocyclischen Rest, teilweise gesättigten, heterocyclischen Rest oder sauerstoffhaltigen Heteroarylrest bilden, wobei der Rest gegebenenfalls substituiert ist; und mit der Maßgabe, dass wenn X für O steht, R3 nicht unsubstituiertes Benzyl oder t-Butyl ist; und wenn X für CH2 steht, R3 nicht H ist.
  • Obwohl von einer Reihe von Caspaseinhibitoren berichtet wurde, ist nicht ersichtlich, ob sie die geeigneten pharmakologischen Eigenschaften besitzen, um therapeutisch nützlich zu sein. Daher besteht ein ständiger Bedarf an niedermolekularen Caspaseinhibitoren, die wirksam und stabil sind und in Membranen eindringen, wobei eine wirksame Hemmung der Apoptose in vivo bereitgestellt wird. Solche Verbindungen sind bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten, bei denen Caspaseenzyme eine Rolle spielen, äußerst nützlich.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde nun festgestellt, dass Verbindungen dieser Erfindung und Arzneimittel davon als Inhibitoren von Caspasen und zellulärer Apoptose besonders wirksam sind. Diese Verbindungen weisen die folgenden Strukturen auf:
    [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}-4-oxopentansäure;
    [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}-4-oxopentansäure-tert-butylester;
    [3S/R,(2S)]-3-{2-[(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}-5-fluor-4-oxopentansäure;
    [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]butyrylamino}-4-oxopentansäure;
    [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]-3-methylbutyrylamino}-4-oxopentansäure;
    [3S/R,(2S)]-3-{2-{(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)amino]-3-methylbutyrylamino}-5-fluor-4-oxopentansäure;
    oder ein Additionssalz davon.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung weisen starke Hemmeigenschaften über einen Bereich von Caspasezielen mit einer guten Wirksamkeit in zellulären Modellen der Apoptose auf. Zusätzlich wird von diesen Verbindungen erwartet, dass sie eine verbesserte Zellpenetration und pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen, und als Folge ihrer Stärke eine verbesserte Wirksamkeit gegen Krankheiten, die mit Caspasen in Verbindung gebracht werden, aufweisen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt neue Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, die als Caspaseinhibitoren besonders wirksam sind, bereit. Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Verwendung der Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Caspase-vermittelten Krankheitszuständen in Säugern verwendbar ist, bereit.
  • Der Begriff "aliphatisch", wie hier verwendet, bedeutet unverzweigte, verzweigte oder cyclische C1-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind oder die eine oder mehrere ungesättigte Einheiten, die jedoch nicht aromatisch sind, enthalten. Geeignete aliphatische Reste schließen zum Beispiel substituierte oder unsubstituierte lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylreste und Hybride davon, wie (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl, ein. Die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy", "Hydroxyalkyl", "Alkoxyalkyl" und "Alkoxycarbonyl", die allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet werden, schließen sowohl unverzweigte als auch verzweigte Ketten, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, ein. Die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl", die allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet werden, sollen sowohl unverzweigte als auch verzweigte Ketten, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, einschließen. Der Begriff "Cycloalkyl", der allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet wird, soll cyclische C3-C12-Kohlenwasserstoffe einschließen, die vollständig gesättigt sind oder die eine oder mehrere ungesättigte Einheiten, die jedoch nicht aromatisch sind, enthalten.
  • Die Begriffe "Halogenalkyl", "Halogenalkenyl" und "Halogenalkoxy" bedeuten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, das je nach den Umständen mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist. Der Begriff "Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff "Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und schließt eine beliebige oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form eines beliebigen basischen Stickstoffs ein. Der Begriff "Stickstoff" schließt auch einen substituierbaren Stickstoff eines heterocyclischen Ringes ein. Als Beispiel kann in einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Die Begriffe "Carbocyclus", "Carbocyclyl", "Carbocyclo" oder "carbocyclisch", wie hier verwendet, bedeuten ein aliphatisches Ringsystem mit 3 bis 14 Gliedern. Die Begriffe "Carbocyclus", "Carbocyclyl", "Carbocyclo" oder "carbocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, beziehen sich auch auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Die Begriffe "Carbocyclus", "Carbocyclyl", "Carbocyclo" oder "carbocyclisch" schließen auch aliphatische Ringe ein, die an einen oder mehrere aromatische oder nichtaromatische Ringe kondensiert sind, wie in einem Decahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl, wobei sich der Rest oder Bindungspunkt an dem aliphatischen Ring befindet.
  • Der Begriff "Aryl", der allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet wird, wie in "Aralkyl", "Aralkoxy" oder "Aryloxyalkyl", bezieht sich auf Reste aus aromatischen Ringen mit 5 bis 14 Gliedern, wie Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Der Begriff "Aryl" bezieht sich auch auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff "Aryl" kann mit dem Begriff "Arylring" austauschbar verwendet werden. "Aryl" schließt auch kondensierte, polycyclische, aromatische Ringsysteme, in denen ein aromatischer Ring an einen oder mehrere Ringe kondensiert ist, ein. Beispiele schließen 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl ein. Im Umfang des Begriffes "Aryl", wie er hier verwendet wird, ist auch ein Rest eingeschlossen, in dem ein aromatischer Ring an einen oder mehrere nichtaromatische Ringe kondensiert ist, wie in einem Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydronaphthyl, wobei sich der Rest oder Bindungspunkt an dem aromatischen Ring befindet.
  • Der Begriff "Heterocyclus", "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch", wie hier verwendet, schließt nichtaromatische Ringsysteme mit 5 bis 14 Gliedern und bevorzugt 5 bis 10 Gliedern ein, in denen ein oder mehrere, bevorzugt ein bis vier Ringkohlenstoffe jeweils durch ein Heteroatom, wie N, O oder S, ersetzt sind. Beispiele heterocyclischer Ringe schließen 3-1H-Benzimidazol-2-on, (1-substituiertes)-2-Oxobenzimidazol-3-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, [1,3]-Dioxalanyl, [1,3]-Dithiolanyl, [1,3]-Dioxanyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 3-Thiomorpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl, Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl und Benzothianyl ein. Im Umfang des Begriffes "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch", wie er hier verwendet wird, ist auch ein Rest eingeschlossen, in dem ein nichtaromatischer, Heteroatome enthaltender Ring an einen oder mehrere aromatische oder nichtaromatische Ringe kondensiert ist, wie in einem Indolinyl, Chromanyl, Phenanthridinyl, Tetrahydrochinolinyl oder Tetrahydroisochinolinyl, wobei sich der Rest oder Bindungspunkt an dem nichtaromatischen, Heteroatome enthaltenden Ring befindet. Der Begriff "Heterocyclus", "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezieht sich auch auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Begriff "Heteroaryl", der allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet wird, wie in "Heteroaralkyl" oder "Heteroarylalkoxy", bezieht sich auf Reste aus heteroaromatischen Ringen mit 5 bis 14 Gliedern. Beispiele der Heteroarylringe schließen 2-Furanyl, 3-Furanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Furazanyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl, Isochinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl ein. Im Umfang des Begriffes "Heteraryl", wie er hier verwendet wird, ist auch ein Rest eingeschlossen, in dem ein heteroatomarer Ring an einen oder mehrere aromatische oder nichtaromatische Ringe kondensiert ist, wobei sich der Rest oder Bindungspunkt an dem heteroaromatischen Ring befindet. Beispiele schließen Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl ein. Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auch auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff "Heteroaryl" kann mit dem Begriff "Heteroarylring" oder dem Begriff "heteroaromatisch" austauschbar verwendet werden.
  • Ein Arylrest (einschließlich Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl und dergleichen) oder Heteroarylrest (einschließlich Heteroaralkyl und Heteroarylalkoxy und dergleichen) kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele geeigneter Substituenten an dem ungesättigten Kohlenstoffatom eines Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylrestes schließen ein Halogen, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, geschütztes OH (wie Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, -(CH2)yNHC(O)R° und -(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°) ein, wobei R° Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer Rest, ein unsubstituierter Heteroarylring oder heterocyclischer Ring, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph) oder substituiertes -CH2(Ph) ist; y 0-6 ist; und V eine Linkergruppe ist. Beispiele von Substituenten an dem aliphatischen Rest oder dem Phenylring von R° schließen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl ein.
  • Ein aliphatischer Rest oder ein nichtaromatischer, heterocyclischer Ring kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele geeigneter Substituenten an dem gesättigten Kohlenstoff eines aliphatischen Restes oder eines nichtaromatischen, heterocyclischen Ringes schließen die vorstehend für den ungesättigten Kohlenstoff eines Aryl- oder Heteroarylrestes aufgeführten und die Folgenden ein: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N–, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alkyl), =NNHSO2(alkyl) oder =NR*, wobei jedes R* unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem unsubstituierten, aliphatischen Rest oder einem substituierten, aliphatischen Rest. Beispiele von Substituenten an dem aliphatischen Rest schließen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl ein.
  • Geeignete Substituenten an dem Stickstoff eines nichtaromatischen, heterocyclischen Ringes schließen -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 und -NR+SO2R+ ein, wobei R+ Wasserstoff, ein aliphatischer Rest, ein substituierter, aliphatischer Rest, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), CH2(Ph), substituiertes CH2(Ph) oder ein unsubstituierter Heteroarylring oder heterocyclischer Ring ist. Beispiele von Substituenten an dem aliphatischen Rest oder dem Phenylring schließen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl ein.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur erlaubt, wenn eine solche Kombination zu einer stabilen oder chemisch realisierbaren Verbindung führt. Eine stabile Verbindung oder chemisch realisierbare Verbindung ist eine, bei der sich die chemische Struktur nicht wesentlich ändert, wenn sie bei einer Temperatur von 40°C oder weniger in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen mindestens eine Woche aufbewahrt wird.
  • Wenn der Rest R1 in Form eines Esters oder Amids vorliegt, erfahren die vorliegenden Verbindungen eine metabolische Spaltung in einem Säuger zu den entsprechenden Carbonsäuren, die die wirksamen Caspaseinhibitoren sind. Da sie eine metabolische Spaltung erfahren, ist die genaue Natur der Ester- oder Amidgruppe für das Funktionieren dieser Erfindung nicht kritisch. Die Struktur des Restes R1 kann von dem relativ einfachen Diethylamid bis zu einem steroiden Ester reichen. Beispiele von Ester der R1-Carbonsäuren schließen aliphatische C1-12-Reste, wie C1-6-Alkyl oder C3-10-Cycloalkyl, Aryl, wie Phenyl, Aralkyl, wie Benzyl oder Phenethyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heteroaryl und Heteroaralkyl, ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Beispiele geeigneter R1-Heterocyclylringe schließen 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Ringe mit einem oder zwei Heteroatomen, wie Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Beispiele geeigneter R1-Heteroarylringe schließen 5- bis 6-gliedrige Heteroarylringe mit einem oder zwei Heteroatomen, wie Pyridyl, Pyrimidinyl, Furanyl und Thienyl, ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die Amide der R1-Carbonsäuren können primäre, sekundäre oder tertiäre sein. Geeignete Substituenten an dem Amidstickstoff schließen einen oder zwei Reste, unabhängig voneinander ausgewählt aus den aliphatischen Resten, Aryl-, Aralkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroaralkylresten, die vorstehend für den R1-Esteralkohol beschrieben wurden, ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Desgleichen sind andere Prodrugs im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen. Siehe Bradley D. Anderson, "Prodrugs for Improved CNS Delivery" in Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 171-202.
  • Isostere oder Bioisostere der R1-Carbonsäuren, -Carbonsäureester und -Carbonsäureamide ergeben sich durch den Austausch eines Atoms oder einer Gruppe von Atomen, wobei eine neue Verbindung mit ähnlichen biologischen Eigenschaften wie die Ausgangscarbonsäure oder der Ausgangscarbonsäureester erzeugt wird. Der bioisostere Ersatz kann auf physikalisch-chemischer oder topologischer Basis erfolgen. Ein Beispiel eines isosteren Ersatzes für eine Carbonsäure ist CONHSO2(alkyl), wie CONHSO2Me.
  • Verbindungen der Formel I, wobei R1 CO2H oder CH2CO2H, γ-Ketosäuren beziehungsweise δ-Ketosäuren ist, können in Lösung entweder als offene Form (a) oder als Form des cyclisierten Hemiketals (b) vorkommen (y = 1 für γ-Ketosäuren, y = 2 für δ-Ketosäuren). Die hier gezeigte Darstellung einer isomeren Form soll bedeuten, dass die andere eingeschlossen ist.
  • Figure 00120001
  • Desgleichen ist es für einen Fachmann offensichtlich, dass bestimmte Verbindungen dieser Erfindung in tautomeren Formen oder hydratisierten Formen vorkommen können, wobei alle diese Formen der Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. Wenn es nicht anders angegeben ist, sollen die hier dargestellten Strukturen auch alle stereochemischen Formen der Struktur, d.h. die R- und S-Konfiguration für jedes Asymmetriezentrum, einschließen. Daher liegen einzelne stereochemische Isomere sowie Enantiomeren- und Diastereomerengemische der vorliegenden Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung. Wenn es nicht anders angegeben ist, sollen die hier dargestellten Strukturen auch Verbindungen, die sich nur in der Gegenwart von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden, einschließen. Verbindungen mit den vorliegenden Strukturen, bis auf den Ersatz eines Wasserstoffs durch Deuterium oder Tritium oder den Ersatz eines Kohlenstoffs durch 13C- oder 14C-angereicherten Kohlenstoff, liegen zum Beispiel innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Eine Reihe von dipeptidischen ICE-/Caspase-Inhibitoren, die in WO 95/35308 allgemein beschrieben wurden, wurden nun in dem nachstehend beschriebenen enzymatischen Test und Test auf Zellbasis auf die Wirksamkeit gegen Caspasen untersucht. Unter den untersuchten Verbindungen zeigte sich, dass die neuen Verbindungen der Formel I eine unerwartet gute Wirksamkeit gegen eine Reihe von Caspaseenzymen aufwiesen.
  • Wenn R4 und R5 zusammengenommen einen Ring bilden, der an das Imidazol kondensiert ist, werden die folgenden Ausführungsformen bereitgestellt:
    Figure 00130001
    wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben sind, und R einen oder mehrere mögliche Substituenten bedeutet. Beispiele von Resten R schließen C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl und Alkylcarbonyl ein, wenn sie in einer Stellung, die nicht zu einem Ringstickstoff benachbart ist, gebunden sind. Beispiele von Resten R schließen C1-6-Alkyl, Alkylamino und Dialkylamino ein, wenn sie in einer Stellung, die zu einem Ringstickstoff benachbart ist, gebunden sind.
  • Spezielle repräsentative Beispiele der Verbindungen der Formel I sind in Tabelle 1 gezeigt.
    Figure 00140001
    Nr. A-Ring R1 R2 R3
    1 Imidazol-2-yl CO2H CH3- H
    2 Benzimidazol-2-yl CO2H CH3- H
    3 Imidazol-2-yl CO2H CH3CH2- H
    4 Imidazol-2-yl CO2H (CH3)2CH- H
    5 Benzimidazol-2-yl CO2H (CH3)2CH- H
    Referenzbeispiel 6 9H-Purin-8-yl CO2H (CH3)2CH- H
    Referenzbeispiel 7 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl CO2H (CH3)2CH- H
  • Die Verbindungen der Formel I können im Allgemeinen durch Verfahren, die Fachleuten für analoge Verbindungen bekannt sind, wie durch das nachstehende allgemeine Schema I und durch die folgenden präparativen Beispiele veranschaulicht, hergestellt werden.
    Figure 00140002
    wobei:
    R1 für CO2H, CH2CO2H oder Ester, Amide oder Isostere davon steht;
    R2 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischer C1-6-Rest ist;
    R3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischer C1-6-Rest ist; und
    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten, aliphatischen C1-6-Rest oder R4 und R5 zusammengenommen mit dem Ring, an den sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten, bicyclischen Ring bilden, wobei der bicyclische Ring aus den Folgenden ausgewählt ist:
    Figure 00140003
    Schema I
    Figure 00150001
    • Reagenzien: (a) EDC, Diisopropylethylamin, HOBt, 2; (b) Hydrolyse oder TFA/DCM; (c) DMAP, EDC, Diisopropylethylamin, HOBt, 4; (d) Dess-Martin-Periodinan
  • Schema I zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: EDC ist 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid; HOBT ist 1-Hydroxybenzotriazol; TFA ist Trifluoressigsäure; DCM ist Dichlormethan; und DMAP ist 4-Dimethylaminopyridin. Die Reaktion der bekannten Imidazol-2-carbonsäure oder der bekannten Benzimidazo1-2-carbonsäure (durch die allgemeine Struktur 1 dargestellt) mit dem Aminoesterderivat 2 stellt das Amid 3 bereit. Wenn der Ester 3 ein tert-Butylester ist, wird TFA in DCM verwendet, um die Säure 4 bereitzustellen. Für andere Reste R kann eine Standardhydrolyse verwendet werden. Die Säure 4 wird dann mit dem Aminoalkohol 5 gekoppelt, wobei 6 bereitgestellt wird. Abhängig von der Art von R kann anstelle des Aminoalkohols 5 ein Aminoketon verwendet werden, das den nachfolgenden Oxidationsschritt vermeidet. Im Fall von Fluormethylketonen, wobei CO2R CO2tBu ist, kann der Aminoalkohol 5 gemäß dem Verfahren von Revesz et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693, erhalten werden. Schließlich wird das Hydroxyl in Verbindung 6 oxidiert, und die Verbindung wird dann gemäß der Art von R1 geeignet behandelt. Wenn das Produkt I zum Beispiel erfordert, dass R1 eine Carbonsäure ist, ist R1 in 7 bevorzugt ein Ester, und der Endschritt in dem Schema ist eine Hydrolyse.
  • Experimentelles
  • Beispiel 1
  • [3S/R,(2S)1-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}-4-oxopentansäuretrifluoracetatsalz (Verbindung 1)
    Figure 00160001
  • Verfahren A:
  • (2S)-2-[(1H-Imidazol-2-carbonyl)amino]propionsäure-tert-butylester
    Figure 00160002
  • Alanin-tert-butylesterhydrochlorid (0,22 g), Diisopropylethylamin (0,27 ml) und HOBT (0,41 g) wurden vor dem Kühlen auf 0°C zu einer Lösung von 1H-Imidazol-2-carbonsäure (0,17 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (3 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit EDC·HCl (0,32 g) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt, bevor es mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei sich die Untertitelverbindung als ein farbloses Öl (0,263 g, 73%) ergab: 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3: 1,50 (9H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,2), 3,70 (1H, m), 7,28 (2H, s), 7,78 (1H, d, J = 7,6), 11,49 (1H, br s).
  • Verfahren B:
  • [3S/R,4S/R,(2S)]-5-Fluor-4-hydroxy-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}pentansäure-tert-butylester
    Figure 00170001
  • Eine Lösung des (2S)-2-[(1H-Imidazol-2-carbonyl)amino]propionsäure-tert-butylesters (0,257 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde vor der tropfenweisen Zugabe von Trifluoressigsäure auf 0°C gekühlt, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und vor dem Eindampfen unter reduziertem Druck 2 h gerührt. Der Rückstand wurde zusammen mit Dichlormethan (zweimal) und Toluol (zweimal) eingedampft, wobei die erforderliche (2S)-2-[(1H-Imidazol-2-carbonyl)amino]propionsäure zurückblieb, die ohne weitere Reinigung (0,40 g) verwendet wurde.
  • Eine Lösung der (2S)-2-[(1H-Imidazol-2-carbonyl)amino]propionsäure und von 3-Amino-5-fluor-4-hydroxypentansäure-tert-butylester (0,254 g) in THF (7 ml) wurde vor der Zugabe von DMAP (0,151 g), Diisopropylethylamin (0,56 ml), HOBT (0,16 g) und EDC·HCl (0,23 g) auf 0°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt, bevor es unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wobei sich die Untertitelverbindung als ein farbloser Feststoff (0,386 g, 97%) ergab: 1H-NMR, 400 MHz, CDC13/CD3OD: 1,40 (12H, m), 3,92 (1H, m), 4,20-4,55 (4H, m), 7,11 (2H, d, J = 15); 19F-NMR, CDCl3 -229,74 (m), -229,84 (m), -230,54 (m), -230,87 (m).
  • Verfahren C:
  • [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}-4-oxopentansäure-tert-butylester
    Figure 00170002
  • Eine Lösung des [3S/R,(2S)]-5-Fluor-4-hydroxy-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}pentansäure-tert-butylesters (0,381 g) in Dichlormethan wurde vor der Zugabe von 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on (0,476 g) auf 0°C gekühlt. Das Gemisch wurde vor der Zugabe einer zusätzlichen Portion von 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on (0,05 g) bei Raumtemperatur 2 h gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde vor dem Konzentrieren unter reduziertem Druck 90 min gerührt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit einem Gemisch aus wässrigem NaHSO4 und wässrigem Na2S2O3, 1:1, gewaschen. Die organische Schicht wurde aufgenommen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wobei sich die Untertitelverbindung als ein farbloser Schaum (319 mg, 84%) ergab: 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3: 1,37+1,43 (9H, 2xs), 1,54 (3H, m), 2,85 (1H, m), 3,03 (1H, m), 4,85-5,30 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 16), 7,90 (1H, m), 7,98 (1H, m), 11,37+11,45 (1H, 2xs); 19F-NMR, 376 MHz, CDCl3: -231,85 (t, J = 48), -232,12 (t, J = 48).
  • Verfahren D:
  • Verbindung 1
    Figure 00180001
  • Eine Lösung des [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}-4-oxopentansäure-tert-butylesters (0,31 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde vor der tropfenweisen Zugabe von Trifluoressigsäure auf 0°C gekühlt, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und vor dem Eindampfen unter reduziertem Druck 2 h gerührt. Der Rückstand wurde zusammen mit Dichlormethan (zweimal) eingedampft und unter Ether verrieben, wobei sich die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff (0,35 g) ergab: IR: 1785,7, 1730,1, 1653,7, 1538,1, 1458,2, 1384,2, 1268,7, 1188,4, 1150,9, 1053,3, 992,13, 931,8, 867,9, 847,0, 768,5 cm-1; 1H-NMR, 400 MHz, DMSO-D6: 1,37 (3H, d), 2,40-2,85 (2H, m, Asp CH2); 4,34-4,75 (2,5H, m, 2xCH + 0,5CH2F); 5,13-5,41 (1,5H, m, CH2F); 7,50 (2H, s, Imidazol CHs); 8,58-8,79 (2H, m, NHs); 13C-NMR, 100 MHz, DMSO-D6: 18,13, 18,85 (Ala CH3); 33,13, 34,75 (Asp CH2); 48,68, 52,41 (CHs); 83,46, 85,21 (CH2F); 123,67 (Imidazol CH); 139,57, 158,86, 172,35 (m) (C=O's); 202,70 (5 Ketonpeaks); 19F-NMR, 376 MHz, DMSO-D6, entkoppelt: -75,19 (3F, s, CF3COOH); -(226,89, 226,96, 230,80, 231,59, 232,95, 233,06 (1F, 6xs, COCH2F, Ring geöffnet und Ring geschlossen)).
  • Beispiel 2
  • [3S/R,(2S)]-3-{2-[(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}-5-fluor-4-oxopentansäuretrifluoracetatsalz (Verbindung 2)
    Figure 00190001
  • Dieses wurde aus 1H-Benzimidazol-2-carbonsäure unter Verwendung von Verfahren, die den in den vorstehenden Verfahren A-D beschriebenen entsprechen (142 mg, 90% für den Endschritt), hergestellt: (Verbindung als das TFA-Salz isoliert) grauweißer Feststoff; IR (fest, cm-1) 3277,9, 1654,6, 1526,6, 1188,6, 1142,5, 1050,4, 927,5, 748,2, 712,4; 1H-NMR (DMSO-D6): 1,42 (3H, d), 2,51-2,95 (2H, m), 4,21-4,75 (2H, m), 4,76-5,60 (3H, br m), 7,41 (2H, m), 7,65 (2H, m), 8,21-9,05 (2H, m); 13C-NMR (DMSO-D6): 18,0, 18,7, 18,8 (Ala CH3), 37,2, 34,6, 34,7 (Asp CH2), 47,6, 48,8, 48,85, 49,1 (Asp CH), 52,0, 52,5 (Ala CH), 83,5, 85,2, 85,3, 103,8, 106,0 (CH2F), 116,6, 123,9 (Aryl CH), 145,3, 145,4 (Aryl C), 158,4, 158,7, 158,8, 172,1, 172,2, 172,4, 172,5, 172,6, 172,7, 173,2 (NC=O), 202,6, 202,7, 202,8, 202,9 (C=O); Gefunden M+ 364,1177. C16H17FN4O5 erfordert M+ 364,1183 (1,8 ppm).
  • Beispiel 3
  • [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]butyrylamino}-4-oxopentansäuretrifluoracetatsalz (Verbindung 3)
    Figure 00190002
  • Dieses wurde aus 1H-Benzimidazol-2-carbonsäure unter Verwendung von Verfahren, die den in den vorstehenden Verfahren A-D beschriebenen entsprechen (147 mg, 64% für den Endschritt), hergestellt: IR: 3280,0, 1659,5, 157,9, 1192,5, 1141,6, 784,7, 721,1 cm-1; 1H-NMR, 400 MHz, DMSO-D6: 0,95 (3H, m), 1,78 (2H, m), 2,58-2,98 (2H, m), 4,30-4,78 (2,5H, m), 5,10-5,42 (1,5H, m), 7,41 (2H, s), 8,44+8,75 (2H, 2xm); 13C-NMR, 100 MHz, DMSO-D6: 10,19, 10,29, 15,52 (CH3), 25,42, 25,49, 26,03, 33,06, 33,13, 34,65, 34,80 (CH2), 47,45, 47,53, 52,0, 53,96, 54,13 (CH) 65,27 (CH2), 84,36 (d, J = 177, CH2F), 103,81, 104,00 (C), 123,89 (CH), 139,74 (C=O), 156,90, 158,39, 158,74, 171,51, 171,80, 171,83, 172,02, 173,11 (C=O), 202,51, 202,66, 202,76, 202,90 (CH2FC=O); 19F-NMR, 376 MHz, DMSO-D6: -226,82 (t, J = 45), -226,84 (t, J = 45), -230,67 (t, J = 45), -231,43 (t, J = 45), -232,79 (t, J = 45), -232,82 (t, J = 45).
  • Beispiel 4
  • [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]-3-methylbutyrylamino}-4-oxopentansäure (Verbindung 4)
    Figure 00200001
  • Diese wurde aus 1H-Benzimidazol-2-carbonsäure unter Verwendung von Verfahren, die den in den vorstehenden Verfahren A-D beschriebenen entsprechen (80 g, 85% für den Endschritt), hergestellt: weißes Pulver, IR (fest, cm-1): 1736, 1649, 1557, 1511, 1455, 1434, 1393; 1H-NMR (DMSO+TFA): 0,92-0,95 (6H, m), 2,06-2,15 (1H, m), 2,56-2,90 (2H, m), 4,33-5,36 (4H, m), 7,79 (2H, s), 8,58-8,90 (2H, m); 19F-NMR (DMSO+TFA): -226,8 (t), -230,6 (t), -231,0 (t), -232,5 (t), -232,6 (t); 13C-NMR (DMSO+TFA): 18,1/18,4 (CH3), 19,2/19,3 (CH3), 34,5/34,8 (CH2), 51,9/52,2 (CH), 58,5/58,8 (CH), 84,3/84,4 (2d, J = 178,7/178,7, CH2F), 122,0 (CH), 137,5 (C), 153,7 (C), 170,6 (C), 171,9/172,0 (C), 202,5/202,8 (2d, J = 14,6/14,6, CO).
  • Beispiel 5
  • [3S/R,(2S)]-3-{2-[(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)amino]-3-methylbutyrylamin}-5-fluor-4-oxopentansäure (Verbindung 5)
    Figure 00210001
  • Diese wurde aus 1H-Benzimidazol-2-carbonsäure unter Verwendung von Verfahren, die den in den vorstehenden Verfahren A-D beschriebenen entsprechen (90 mg, 87% für den Endschritt), hergestellt: weißes Pulver, IR (fest, cm-1): 1737, 1665, 1527, 1373, 1194, 1137; 1H-NMR (DMSO): 0,90-0,95 (6H, m), 2,15-2,18 (1H, m), 2,59-2,92 (2H, m), 4,33-4,76 und 5,12-5,38 (4H, 2m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,66-7,68 (2H, m), 8,36-8,82 (2H, m); 19F-NMR (DMSO+TFA): -226,7 (t), -226,9 (t), -232,4 (t), -232,6 (t); 13C-NMR (DMSO): 18,3/18,4/18,5/18,7 (CH3), 19,4/19,5 (CH3), 31,0/31,1/31,6 (CH), 34,7/34,8 (CH2), 51,8/52,1 (CH), 57,9/58,3/58,6 (CH), 84,3/84,4 (2d, J = 178,7/178,7, CH2F), 124,0 (CH), 145,2/145,2 (C), 158,4/158,5/158,7/158,8 (C), 170,9/171,1/171,2 (C), 172,0/172,0 (C), 173,1 (C), 173,9 (C), 202,06/202,6 (2d, J = 13,8, CO).
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind zur Hemmung von Caspasen bestimmt. Daher können die Verbindungen dieser Erfindung auf ihre Fähigkeit, Apoptose, die Freisetzung von IL-1β oder die Caspaseaktivität direkt zu hemmen, untersucht werden. Tests für jede der Aktivitäten sind in dem Fachgebiet bekannt und nachstehend in dem Untersuchungsabschnitt ausführlich beschrieben.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung eine Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie vorstehend beschrieben, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, bereit.
  • Wenn pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen dieser Erfindung in diesen Zusammensetzungen verwendet werden, sind die Salze bevorzugt von anorganischen oder organischen Säuren und Basen abgeleitet. Unter solchen Säuresalzen sind die Folgenden eingeschlossen: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und so weiter.
  • Die basischen, stickstoffhaltigen Reste können auch mit solchen Mitteln, wie Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromid und -iodid; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromid und anderen, quaternisiert werden. Dadurch werden wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
  • Die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendeten Verbindungen können auch durch Anhängen geeigneter Funktionalitäten modifiziert werden, um selektive biologische Eigenschaften zu verbessern. Solche Modifikationen sind in dem Fachgebiet bekannt und schließen diejenigen ein, die das biologische Eindringen in ein bestimmtes biologisches System (z.B. Blut, Lymphsystem oder Zentralnervensystem) verstärken, die orale Verfügbarkeit steigern, die Löslichkeit erhöhen, um eine Verabreichung durch Injektion zu ermöglichen, den Stoffwechsel ändern und die Ausscheidungsgeschwindigkeit ändern.
  • Pharmazeutisch verträgliche Träger, die in diesen Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Gemische partieller Glyceride gesättigter, pflanzlicher Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen- Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die Zusammensetzungen dieser Erfindung für die pharmazeutische Verabreichung an einen Patienten, bevorzugt einen Menschen formuliert. Eine Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung einer Caspase-bedingten Krankheit in einem Patienten, der sie benötigt, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Arzneimittels davon an den Patienten umfasst. Der Begriff "Patient" schließt menschliche und tierische Patienten ein.
  • Solche Arzneimittel der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, durch ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder durch ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Begriff "parenteral", wie hier verwendet, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektion oder Infusionstechniken ein. Bevorzugt werden die Zusammensetzungen oral oder intravenös verabreicht.
  • Sterile, injizierbare Formen der Zusammensetzungen dieser Erfindung können eine wässrige oder ölartige Suspension sein. Diese Suspensionen können gemäß in dem Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotone Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden herkömmlicherweise sterile, nichtflüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes, nichtflüchtiges Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von Injektionsmitteln, wie natürlichen, pharmazeutisch verträglichen Ölen, wie Olivenöl oder Rizinusöl, besonders in ihren polyoxyethylierten Versionen, verwendbar. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel aus einem langkettigen Alkohol, wie Carboxymethylcellulose, oder ähnliche Dispergiermittel enthalten, die bei der Formulierung von pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen, einschließlich Emulsionen und Suspensionen, allgemein verwendet werden. Andere allgemein verwendete oberflächenaktive Mittel, wie Tweens, Spans und andere Emulgiermittel, oder Bioverfügbarkeitsverstärker, die allgemein bei der Herstellung einer pharmazeutisch verträglichen festen, flüssigen oder anderen Dosierungsform verwendet werden, können auch für die Zwecke der Formulierung verwendet werden.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können in einer beliebigen oral verträglichen Dosierungsform, die Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen oder Lösungen einschließt, jedoch nicht darauf beschränkt ist, oral verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Träger, die allgemein verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden auch typischerweise zugegeben. Zur oralen Verabreichung in einer Kapselform verwendbare Verdünnungsmittel schließen Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können auch bestimmte Süßungsmittel, Geschmacksstoffe oder Färbemittel zugegeben werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Arzneimittel dieser Erfindung in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Mittels mit einem geeigneten nichtreizenden Exzipienten, der bei Raumtemperatur fest ist, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, wobei der Arzneistoff freigesetzt wird, hergestellt werden. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole ein.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden, besonders wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe einschließt, die durch topische Anwendung leicht zugänglich sind, einschließlich Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Darmtrakts. Geeignete topische Formulierungen werden für jeden dieser Bereiche oder jedes dieser Organe leicht hergestellt.
  • Die topische Anwendung für den unteren Darmtrakt kann in der Formulierung eines rektalen Suppositoriums (siehe vorstehend) oder in einer geeigneten Einlaufformulierung durchgeführt werden. Topisch-transdermale Pflaster können auch verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die Arzneimittel in einer geeigneten Salbe, die den Wirkstoff in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder gelöst enthält, formuliert werden. Träger für die topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung schließen Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Propylenglycol, Polyoxyethylen, eine Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. In einer anderen Ausführungsform können die Arzneimittel in einer geeigneten Lotion oder Creme, die die Wirkstoffe in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern suspendiert oder gelöst enthält, formuliert werden. Geeignete Träger schließen Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Wachs aus Cetylestern, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Für die ophthalmische Verwendung können die Arzneimittel als mikronisierte Suspensionen in isotoner, steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH-Wert oder bevorzugt als Lösungen in isotoner, steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH-Wert entweder mit oder ohne ein Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. In einer anderen Ausführungsform für ophthalmische Verwendungen können die Arzneimittel in einer Salbe, wie Vaseline, formuliert werden.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können auch durch ein Nasenaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß in dem Fachgebiet der Arzneimittelformulierung allgemein bekannten Verfahren hergestellt, und können als Lösungen in Kochsalzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsbeschleunigern, um die Bioverfügbarkeit zu verstärken, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen herkömmlichen löslich machenden oder dispergierenden Mitteln hergestellt werden.
  • Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen sind besonders zur Behandlung von Caspase-bedingten Krankheiten verwendbar. Der Begriff "Caspase-bedingte Krankheit" bezieht sich auf eine IL-1-vermittelte Krankheit, eine Apoptose-vermittelte Krankheit, eine entzündliche Erkrankung, eine Autoimmunkrankheit, eine destruktive Knochenerkrankung, eine proliferative Erkrankung, eine infektiöse Erkrankung, eine degenerative Erkrankung, eine Erkrankung, die mit Zelltod im Zusammenhang steht, eine Erkrankung aufgrund von übermäßiger diätetischer Alkoholaufnahme, eine Virusvermittelte Krankheit, Uveitis, inflammatorische Peritonitis, Osteoarthritis, Pankreatitis, Asthma, Schocklunge (ARDS), Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermie, chronische Schilddrüsenentzündung, Basedow-Krankheit, autoimmune Gastritis, Diabetes, autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunneutropenie, Thrombozytopenie, chronisch aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Reizdarm, Morbus Crohn, Psoriasis, atopische Dermatitis, Narbenbildung, Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, Organtransplantatabstoßung, Osteoporose, Leukämien und in Beziehung stehende Störungen, myelodysplastisches Syndrom, mit multiplem Myelom in Beziehung stehende Knochenerkrankung, akute myelogene Leukämie, chronische myelogene Leukämie, metastatisches Melanom, Kaposi-Sarkom, multiples Myelom, hämorrhagischen Schock, Sepsis, septischen Schock, Verbrennungen, Bakterienruhr, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Kennedy-Krankheit, Prionenkrankheit, cerebrale Ischämie, Epilepsie, myokardiale Ischämie, akute und chronische Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Stauungsinsuffizienz, Atherosklerose, eine koronare Bypass-Operation, spinale muskuläre Atrophie, amyotrophe Lateralsklerose, multiple Sklerose, HIV-bedingte Enzephalitis, Altern, Alopezie, einen neurologischen Schaden aufgrund von Schlaganfall, ulzeröse Colitis, traumatische Hirnverletzung, Rückenmarkverletzung, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis G, Gelbfieber, Dengue-Fieber oder japanische Enzephalitis, verschiedene Formen von Leberleiden, Nierenkrankheit, polyaptische Nierenerkrankung, eine mit H. pylori im Zusammenhang stehende Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür-Erkrankung, HIV-Infektion, Tuberkulose und Meningitis.
  • Bevorzugte Verwendungen der vorliegenden Zusammensetzungen schließen eine IL-1-vermittelte Krankheit, eine Apoptose-vermittelte Krankheit, eine entzündliche Erkrankung, eine Autoimmunkrankheit, eine destruktive Knochenerkrankung, eine infektiöse Erkrankung, eine degenerative Erkrankung, eine Erkrankung, die mit Zelltod im Zusammenhang steht, eine Erkrankung aufgrund von übermäßiger diätetischer Alkoholaufnahme, eine Virus-vermittelte Krankheit, Uveitis, inflammatorische Peritonitis, Osteoarthritis, Pankreatitis, Schocklunge (ARDS), Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, Diabetes, Thrombozytopenie, Reizdarm, Morbus Crohn, Psoriasis, Narbenbildung, Organtransplantatabstoßung, Osteoporose, hämorrhagischen Schock, Sepsis, septischen Schock, Verbrennungen, Bakterienruhr, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Kennedy-Krankheit, Prionenkrankheit, cerebrale Ischämie, Epilepsie, akute und chronische Herzkrankheit, eine koronare Bypass-Operation, amyotrophe Lateralsklerose, multiple Sklerose, Alopezie, ulzeröse Colitis, traumatische Hirnverletzung, Rückenmarkverletzung, verschiedene Formen von Leberleiden, Nierenkrankheit, eine mit H. pylori im Zusammenhang stehende Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür-Erkrankung und Meningitis ein.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen sind auch bei der Behandlung von Komplikationen, die mit koronaren Bypass-Operationen im Zusammenhang stehen, verwendbar. Die Verbindungen und Zusammensetzungen sind auch besonders zur Behandlung von Krebs, entweder allein oder in Kombination mit einer anderen Therapie, wie Chemotherapie oder Radiotherapie, verwendbar. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können auch als Komponente einer Immuntherapie zur Behandlung von verschiedenen Krebsformen verwendet werden.
  • Die Menge der in den vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung sollte ausreichen, um eine nachweisbare Abnahme der Schwere der Krankheit oder der Caspaseaktivität und/oder der Zellapoptose, wie sie durch einen beliebigen der in den Beispielen beschriebenen Tests gemessen wurden, hervorzurufen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform können die Zusammensetzungen dieser Erfindung ferner ein weiteres therapeutisches Mittel umfassen. Solche Mittel schließen thrombolytische Mittel, wie den Gewebe-Plasminogen-Aktivator und Streptokinase, ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Wenn ein zweites Mittel verwendet wird, kann das zweite Mittel entweder als getrennte Dosierungsform oder als Teil einer einzeldosierten Arzneiform mit den Verbindungen oder Zusammensetzungen dieser Erfindung verabreicht werden.
  • Es ist auch selbstverständlich, dass ein spezielles Dosierungs- und Behandlungsschema für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneistoffkombination und der Beurteilung des behandelnden Arztes und der Schwere der einzelnen zu behandelnden Krankheit, abhängen.
  • Die Menge der Wirkstoffe hängt auch von der einzelnen Verbindung und, falls vorhanden, dem anderen therapeutischen Mittel in der Zusammensetzung ab.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen bereit, die zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung eines Säugers, der eine der vorstehend erwähnten Krankheiten aufweist, verwendbar sind. Wenn ein weiteres therapeutisches Mittel oder ein weiterer Caspaseinhibitor ebenfalls als Medikament verwendet wird, kann es/er in dieser Ausführungsform zusammen mit der Verbindung dieser Erfindung in einer einzeldosierten Arzneiform oder als eine getrennte Dosierungsform verabreicht werden. Wenn der andere Caspaseinhibitor oder das andere Mittel als getrennte Dosierungsform verabreicht wird, kann er/es vor der Verabreichung, gleichzeitig mit der Verabreichung oder nach der Verabreichung einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung dieser Erfindung, verabreicht werden.
  • Damit diese Erfindung besser verstanden wird, werden die folgenden präparativen Beispiele und Untersuchungsbeispiele angegeben.
  • Beispiel 6
  • Enzymtests
  • Die Tests für die Caspasehemmung basieren auf der Spaltung eines fluorogenen Substrats durch rekombinante, gereinigte, menschliche Caspase-1, -3 oder -8. Die Tests werden im Wesentlichen auf dieselbe Art und Weise, wie in WO 0142216 beschrieben, durchgeführt.
  • Die Verbindungen 1-5 besitzen jeweils einen kinact-Wert gegenüber der Caspase-1, Caspase-3 und Caspase-8 von mehr als 20000 M-1 s-1.
  • Beispiel 7
  • Hemmung der IL-1β-Sekretion einer gemischten Population aus peripheren, einkernigen Blutzellen (PBMC)
  • Die Prozessierung von pre-IL-1β durch Caspase-1 kann in Zellkultur unter Verwendung einer Vielzahl von Zellquellen gemessen werden. Menschliche PBMC, die von gesunden Spendern erhalten wurden, stellen eine gemischte Population aus Lymphozyten und einkernigen Zellen bereit, die als Antwort auf viele Klassen von physiologischen Stimulatoren ein Spektrum aus Interleukinen und Cytokinen erzeugen. Die Testbedingungen, die zur Hemmung der IL-1β-Sekretion einer gemischten Population aus peripheren, einkernigen Blutzellen verwendet wurden, kann man in WO 0142216 finden.
  • Die Hemmwirksamkeit der Verbindungen kann durch einen IC50-Wert dargestellt werden, der die Konzentration des Inhibitors ist, bei der im Vergleich zu den positiven Kontrollen 50% des reifen IL-1β im Überstand nachgewiesen werden. Bei den untersuchten Verbindungen wurde festgestellt, dass sie einen IC50-Wert von weniger als 1 μM für die Hemmung der IL-1β-Sekretion aus PBMC bereitstellen.
  • BEISPIEL 8
  • Test der durch Anti-FAS ausgelösten Apoptose
  • Zelluläre Apoptose kann durch die Bindung des Fas-Liganden (FasL) an seinen Rezeptor, CD95 (Fas), ausgelöst werden. Die Bedingungen für einen Test zur Messung der Wirkung der Verbindungen auf die Hemmung des durch die Caspase-8 vermittelten apoptotischen Weges kann man in WO 0142216 finden.
  • Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen 1-5 in dem Test der durch FAS ausgelösten Apoptose jeweils einen IC50-Wert von weniger als 200 nM hinsichtlich der Wirksamkeit bereitstellen.

Claims (9)

  1. Verbindung ausgewählt aus: [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}-4-oxopentansäure; [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}-4-oxopentansäure-tert-butylester; [3S/R,(2S)]-3-{2-[(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)amino]propionylamino}-5-fluor-4-oxopentansäure; [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]butyrylamino}-4-oxopentansäure; [3S/R,(2S)]-5-Fluor-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonyl)amino]-3-methylbutyrylamino}-4-oxopentansäure; [3S/R,(2S)]-3-{2-[(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)amino]-3-methylbutyrylamino}-5-fluor-4-oxopentansäure; oder ein Additionssalz davon.
  2. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Caspase-bedingten Krankheit.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Krankheit oder Behandlung ausgewählt ist aus einer IL-1-vermittelten Krankheit, einer Apoptose-vermittelten Krankheit, einer entzündlichen Erkrankung, einer Autoimmunkrankheit, einer destruktiven Knochenerkrankung, einer proliferativen Erkrankung, einer infektiösen Erkrankung, einer degenerativen Erkrankung, einer Erkrankung, die im Zusammenhang mit Zelltod steht, einer Erkrankung aufgrund von übermäßiger diätetischer Alkoholaufnahme, einer Virus-vermittelten Krankheit, Uveitis, inflammatorischer Peritonitis, Osteoarthritis, Pankreatitis, Asthma, Schocklunge (ARDS), Glomerulonephritis, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Sklerdodermie, chronischer Schilddrüsenentzündung, Basedow-Krankheit, autoimmuner Gastritis, Diabetes, autoimmunhämolytischer Anämie, Autoimmunneutropenie, Thrombozytopenie, chronisch aktiver Hepatitis, Myasthenia gravis, Reizdarm, Morbus Crohn, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Narbenbildung, Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, Organtransplantatabstoßung, Osteoporose, Leukämien und in Beziehung stehende Störungen, myelodysplastischem Syndrom, mit multiplen Myelom in Beziehung stehender Knochenstörung, akuter myelogener Leukämie, chronischer myelogener Leukämie, metastatischem Melanom, Kaposi-Sarkom, multiplem Myelom, hämorrhagischem Schock, Sepsis, septischem Schock, Verbrennungen, Bakterienruhr, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Kennedy-Krankheit, Prionen-Krankheit, cerebraler Ischämie, Epilepsie, myokardialer Ischämie, akuter und chronischer Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Stauungsinsuffizienz, Atherosklerose, koronarer Bypass-Operation, spinaler muskulärer Atrophie, amyotropher Lateralsklerose, multipler Sklerose, HIV-bedingter Enzephalitis, Altern, Alopezie, neurologischem Schaden aufgrund von Schlaganfall, ulzeröser Colitis, traumatischer Hirnverletzung, Rückenmarkverletzung, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis G, Gelbfieber, Dengue-Fieber, oder japanischer Enzephalitis, verschiedenen Formen von Leberleiden, Nierenkrankheit, polyaptischer Nierenerkrankung, mit H. pylori in Zusammenhang stehender Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür-Erkrankung, HIV-Infektion, Tuberkulose, Meningitis, einer Behandlung von Komplikationen, die im Zusammenhang mit koronaren Bypass-Operationen stehen, oder einer Immuntherapie zur Behandlung verschiedener Formen von Krebs.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus einer IL-1-vermittelten Krankheit, einer Apoptose-vermittelten Krankheit, einer entzündlichen Erkrankung, einer Autoimmunkrankheit, einer destruktiven Knochenerkrankung, einer infektiösen Erkrankung, einer degenerativen Erkrankung, einer Erkrankung, die im Zusammenhang mit Zelltod steht, einer Erkrankung aufgrund von übermäßiger diätetischer Alkoholaufnahme, einer Virusvermittelten Krankheit, Uveitis, inflammatorischer Peritonitis, Osteoarthritis, Pankreatitis, Schocklunge (ARDS), Glomerulonephritis, rheumatoider Arthritis, Diabetes, Thrombozytopenie, Reizdarm, Morbus Crohn, Psoriasis, Narbenbildung, Organtransplantatabstoßung, Osteoporose, hämorrhagischem Schock, Sepsis, septischem Schock, Verbrennungen, Bakterienruhr, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Kennedy-Krankheit, Prionen-Krankheit, cerebraler Ischämie, Epilepsie, akuter und chronischer Herzkrankheit, koronarer Bypass-Operation, amyotropher Lateralsklerose, multipler Sklerose, Alopezie, ulzeröser Colitis, traumatischer Hirnverletzung, Rückenmarkverletzung, verschiedenen Formen von Leberleiden, Nierenkrankheit, mit H. pylori in Zusammenhang stehender Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür-Erkrankung und Meningitis.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Krankheit oder der Zustand eine mit koronaren Bypass-Operationen in Zusammenhang stehende Komplikation ist.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Krankheit Krebs ist.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Verfahren in Kombination mit Chemotherapie oder Radiotherapie verwendet wird.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Verbindung eine Komponente der Immuntherapie zur Behandlung von Krebs ist.
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