JP2002542232A - マズラフタラジン誘導体の前炎症性サイトカインの抑制剤としての使用 - Google Patents

マズラフタラジン誘導体の前炎症性サイトカインの抑制剤としての使用

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JP2002542232A JP2000612273A JP2000612273A JP2002542232A JP 2002542232 A JP2002542232 A JP 2002542232A JP 2000612273 A JP2000612273 A JP 2000612273A JP 2000612273 A JP2000612273 A JP 2000612273A JP 2002542232 A JP2002542232 A JP 2002542232A
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ポッペ ヒルデガルト
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ハース ヴォルフガング
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アルツナイミッテルヴェルク ドレスデン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明はマズラフタラジン誘導体の前炎症性サイトカインの抑制剤としての使用に関する。式（４）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、マズラン酸（Ｍａｄｕｒａｎｓａｅｕｒｅ）の自体公知で、新規の
誘導体を、前炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｉｓｃｈ）サイトカインの
抑制剤として同サイトカインによって促進される疾患の治療用薬剤の製造のため
に使用することに関する。
【０００２】 技術の水準 免疫系は、種々の細胞及びそれらのメデイエイター（Ｍｅｄｉａｔｏｒｅｎ）
相互の相互作用の複雑なネットワークである。メデイエイターは、例えば関与す
る細胞の生長、分化及び機能を調節する細胞間シグナル分子である（Ｋ．Ｆ．Ａ
ｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５９（１９９０）
，７８３）。重要なメデイエイター群はサイトカインであり、これにはコロニー
刺戟因子及びインターロイキンが属する。サイトカインはポリペプチドであり、
それらの多様な分子的特徴、作用機構、生理学的機能及び多数の疾患におけるそ
れらの役割は現在熱心に研究されている。すなわち、多数のサイトカインが病原
体に対する免疫学的防御反応の制御を担っていることは公知である。異質の粒子
又は物質の同定ならびに防御反応のカスケードの開始に関しては、Ｂ−リンパ球
及びＴ−リンパ球が決定的に重要である（Ｈ．Ｈｏｌｔｍａｎｎ，Ｋ．Ｒｅｓｃ
ｈ，Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈ．８２（１９９５），１７８）。これらの細
胞に関しては増殖、機能的分化及び細胞活性、および他のサイトカインの遊離速
度が特にインターロイキン−２（ＩＬ−２）及びインターロイキン−４（ＩＬ−
４）によって調節される（Ｗ．Ｊ．Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ｓｃｈｗｅｉｚ．Ｍｅｄ．
Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．１２７（１９９７），３４１）。２種のサイトカインは
またインンターロイキン−５（ＩＬ−５）の供給を強化する効果も有する。すな
わちＩＬ−２はＩＬ−５のＴ−リンパ球への合成を刺戟する（Ｇ．Ｐ．Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．Ｃｏｙｌｅ，ＴｉＰＳ１５（１９９４），３２４）。ＩＬ−
４はＴ−細胞の分化を調節して、好ましくはＩＬ−４及びＩＬ−５を産生するＴ
ｈ２細胞の形成を増大させる（Ａ．Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉ
ｍｍｕｎ．８（１９９６），１８８９）。これらの３種のサイトカインの作用は
最終的に、炎症として表現されうる病原体抑制反応を惹起する。
【０００３】 多数の疾患はこの系の障害と関連している。すなわち危険のない異物に対する
過剰反応は、例えば喘息、鼻炎、結膜炎又は皮膚炎のようなアレルギー的に誘導
された疾患の原因である可能性がある。移植後の免疫学的防衛反応は不所望の反
発反応を起こす恐れがある。
【０００４】 したがってインターロイキン−２、インターロイキン−４及びインターロイキ
ン−５の作用を抑制することができる物質は、これらのサイトカインによって促
進される疾患の治療のために大きな治療的有効性を有するのが望ましい。
【０００５】 著しく炎症抑制的かつ免疫抑制的に有効なグルココルチコステロイド、例えば
ベクロメタゾン又はブデソニド（Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄ）に関しては、ＩＬ−２、
ＩＬ−４及びＩＬ−５の抑制が確認された（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｅｕｒ．Ｒ
ｅｓｐｉｒ．Ｊ．９（１９９６）Ｓｕｐｐｌ．２２．，１５４及びＪ．Ｓｃｈｍ
ｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２６０（１９９４），２
４７）。眼内圧の増大、感染感受性の増大、ホルモン抑制範囲の妨害（骨粗しよ
う症、子供における生長遅延）のような副作用はグルココルチコステロイドの使
用を制限しうる。
【０００６】 最後にまたサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）に関しても３種のサイトカインに対
する抑制作用が見出された（Ｂ．Ｒｙｆｆｅｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．
４１（１９８９），４０７）。またこの場合には種々の副作用（例えば腎毒性）
も確認された（Ｄ．Ｆａｕｌｄｓ，Ｋ．Ｌ．Ｇｏａ，Ｐ．Ｂｅｎｆｉｅｌｄ，Ｄ
ｒｕｇｓ４５（１９９３），９５３）。
【０００７】 本発明の目的は、サイトカインによって促進される疾患の治療用薬剤の製造の
ためにサイトカイン、インターロイキン−２、インターロイキン−４及びインタ
ーロイキン−５の高効能の抑制剤の供給である。
【０００８】 マズラン酸（Ｍａｄｕｒａｎｓａｕｅｒｅ）又はマズラヒドロキシラクトン（
Ｍａｄｕｒａｈｙｄｒｏｘｙｌａｃｔｏｎ）はアクチノマズラ・ルブラ（Ａｃｔ
ｉｎｏｍａｄｕｒａ ｒｕｂｒａ）から発酵によって得られる天然物質である（
ＤＤ ２８５ ６１４；Ｗ．Ｆ．Ｆｌｅｃｋ，Ｄ．Ｇ．Ｓｔｒａｕｓｓ，Ｊ．Ｍ
ｅｙｅｒ，Ｚ．Ａｌｌｇ．Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌ．１８（１９７８） ３６８〜３
９８）。この化合物（式１）の構造はパウルス（Ｐａｕｌｕｓ）及び共同研究者
によって解明された（Ｅ．Ｆ．Ｐａｕｌｕｓ，Ｋ．Ｄｏｒｎｂｅｒｇｅｒ，Ｗ．
Ｗｅｒｎｅｒ，Ｄ．Ｆｅｎｓｋｅ，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｃ５０（１９９４）
２０６４〜２０６７）：
【０００９】
【化２】
【００１０】 これらのアルキル同族体を含む前記化合物に関しては、特にグラム陽性菌に対
する抗菌作用が記載された（Ｗ．Ｆ．Ｆｌｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｚ．Ａｌｌｇ
．Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌ．１８（１９７８），３８９）。
【００１１】 またすでに式２：
【００１２】
【化３】
【００１３】 〔例えば−Ｒ＝−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、
−フェニル〕 及び式３：
【００１４】
【化４】
【００１５】 〔例えばＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝−ＣＨ３、 Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝−ＣＯＣＨ３、 Ｒ１＝Ｒ２＝−Ｈ及びＲ３＝Ｒ４＝−ＣＨ３、 Ｒ１＝Ｒ２＝−ＣＯＣＨ３及びＲ３＝Ｒ４＝−ＣＨ３、 Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝−Ｈ及びＲ３＝−ＣＯＯＣＨ３〕 で示される若干のマズラフタラジン（Ｍａｄｕｒａｐｈｔｈａｌｚｉｎ）誘導体
の合成も記載されかつそれらの抗菌効力が試験された（Ｅ．Ｒｏｅｍｅｒ ｅｔ
ａｌ．，４thＩｎｔ．Ｃｏｎｆ．ｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉ
ａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ，ＵＳＡ，１９９４）。
【００１６】 発明の説明 さて意外にも、すでに公知であって、多数の新規のマズラフタラジンが、サイ
トカイン、すなわちインターロイキン−２、インターロイキン−４及びインター
ロイキン−５の作用を抑制することができることが見出された。したがってこれ
らの化合物は、前記サイトカインによって促進される疾患の治療用薬剤の製造の
ために極めて重要である。すなわち例えば、本発明の化合物が喘息の後期反応に
とって特徴的な、組織中への好酸性顆粒球の移動を阻止することができることが
立証された。
【００１７】 したがって本発明は、式４：
【００１８】
【化５】
【００１９】 〔式中 Ｒ１は水素、ならびに 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール） ２ 、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、
−（ＣＯ）Ｒ９、３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽和又は一
個以上の不飽和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及
びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和又は一個
以上の不飽和を有する複素環（Ｃ６…１４アリール基及び閉鎖された炭素環及び
複素環の置換基は場合によりＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で、１回
以上置換されている直鎖又は枝分れ−Ｃ１…１２−アルキル、 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール） ２ 、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…6−アルキル、−
Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、
−（ＣＯ）Ｒ９、３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽和又は一
個以上の不飽和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及
びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和又は一個
以上の不飽和を有する複素環（Ｃ６…１４アリール基及び閉鎖された炭素環及び
複素環の置換基は場合によりＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で、１回
以上置換されていて、１個以上の不飽和を有する直鎖又は枝分れ−Ｃ１…１２−
アルケニル、 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール） ２ 、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、
−（ＣＯ）Ｒ９（Ｃ６…１４アリール基は場合によりＲ１０で１回以上置換され
ていてもよい）で１回以上置換されている、３…１４個の環状員を有する単環、
二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽和を有する炭素環、 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール） ２ 、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、
−（ＣＯ）Ｒ８（Ｃ６…１４アリール基は場合によりＲ１０で１回以上置換され
ていてもよい）で１回以上置換されている、５…１５個の環状員及び好ましくは
Ｎ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和
又は一個以上の不飽和を有する複素環、 場合によりＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１… ６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリール
）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ７ 、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル
、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル
、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール，−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１… ６ −アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６…１４−アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ
）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８（Ｃ６…１４−アリール基は場合によりＲ１０で１回以
上置換されていてもよい）で１回以上置換されている、３…１０個の環状員を有
する炭素環又は複素環の飽和又は１個以上の不飽和を有するスピロ環（複素環は
好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する）を表し、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同じか又は異なっていて、水素、ならびに場合
により −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
キル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリール）２、−
Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−（ＣＯ）Ｒ８−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−
Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール，−ＳＯＲ８、−ＳＯ２ Ｒ８で１回以上置換されている直鎖又は枝分れの−Ｃ１…６−アルキル、 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリー
ル）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ ７ 、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂ
ｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（Ｃ
Ｏ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール，−ＳＯＲ ８ 、−ＳＯ２Ｒ８で１回以上置換されている−ＣＯ−Ｃ１…６−アルキル、 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリー
ル）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ ７ 、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂ
ｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（Ｃ
Ｏ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール，−ＳＯＲ ８ 、−ＳＯ２Ｒ８で１回以上置換されている−ＣＯＯ−Ｃ１…６−アルキルを表
し； Ｒ７は−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−
アリール、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル） ２ 、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ １…６ −アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｓ−Ｃ６…１４−アリール、又は３…１４個の環状員を有する、単環、二環又は
三環の飽和又は１個以上の不飽和の炭素環、又は５…１５個の環状員及び好まし
くはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する単環、二環又は三環の飽
和又は１個以上の不飽和を有する複素環を表し； Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１…６−アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ
（Ｃ１…６−アルキル）２、ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−ア
リール）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、ＮＨＣＯ
Ｒ７、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｓ
−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール、又は３…１４個の環状員
を有する単環、二環又は三環の飽和又は１個以上の不飽和を有する炭素環、又は
５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を
有する単環、二環又は三環の飽和又は１個以上の不飽和を有する複素環を表し； Ｒ９は−Ｈ、Ｃ１…６−アルキル又は３…１４個の環状員を有する単環、二環又
は三環の飽和又は１個以上の不飽和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及び
好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は
三環の飽和又は１個以上の不飽和を有する複素環を表し、 Ｒ１０は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１… ６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリール
）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ７ 、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ
）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール，−ＳＯＲ８ 、−ＳＯ２Ｒ８を表しかつ Ａ、Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）であるか又は Ａ＋Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であってよい〕で示される化合物に関する。
【００２０】 本発明の化合物は、使用例１〜５ 〔Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝−Ｈ、 Ｒ６＝−ＣＨ３、 Ａ、Ｂ＝−ＣＨ２−、 及び Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−フェニ
ルである〕 ならびに式４において Ｒ１＝−フェニル、Ｒ６＝−ＣＨ３、Ａ、Ｂ＝−ＣＨ２−、及び ａ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、 ｂ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＯＣＨ３（使用例１２）、 ｃ）Ｒ２＝Ｒ３＝−Ｈ及びＲ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、 ｄ）Ｒ２＝Ｒ３＝−ＣＯＣＨ３及びＲ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、 ｅ）Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、及びＲ３＝−Ｈ、 ｆ）Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、及びＲ３＝−ＣＯＣＨ３、 ｇ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝−Ｈ、及びＲ４＝−ＣＯＣＨ３、 ｈ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝−Ｈ、及びＲ４＝−ＣＯＯＣＨ３（使用例７）、 ｉ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝−Ｈ、及びＲ４＝−ＣＨ２ＣＯＯＨ である化合物を除いて新規である。
【００２１】 さらに本発明は式４で示される化合物の薬理学的認容性塩に関する。薬理学的
認容性塩は通常は塩基と無機又は有機酸との中和又は酸と無機又は有機塩基との
中和によって得られる。無機酸としては例えば塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素
酸、有機酸としては例えばカルボン酸、スルホ酸、スルホン酸、すなわち酢酸、
酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸
、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２
−アセトキシ安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、サルチル酸
、３−アミノサルチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸（Ｅｍｂｏｎｓａｕｅｒ
ｅ）、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスル
ホン酸、ベンゾールスルホン酸、４−メチルベンゾールスルホン酸又はナフタリ
ン−２−スルホン酸が適当である。無機塩基としては、例えば苛性ソーダ液、苛
性カリ液、アンモニアならびに有機塩基としては、アミン、しかし好ましくは第
三アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、δ−
ピコリン、キナルジン又はピリミジンが適当である。
【００２２】 さらに式４で示される化合物の薬理学的認容性塩は、第三アミノ基を有する誘
導体を、四級化剤を用いて自体公知の方法で相応の第四アンモニウム塩に変える
ことによっても製造されうる。四級化剤としては例えばアルキルハロゲン化物、
例えばヨウ化メチル、臭化エチル及びｎ−塩化プロピルが適当であるが、しかし
またアリールアルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジル又は２−フェニルエチ
ルブロミドも適当である。
【００２３】 本発明はまた、不斉炭素原子を有する式４の化合物のうちＤ形、Ｌ形及びＤ，
Ｌ−混合物ならびに数個の不斉炭素原子の場合にはジアステレオ異性体にも関す
る。不斉炭素原子を有しかつ一般にはラセミ体として生じる式４の化合物は自体
公知の方法で例えば光学活性酸を用いて光学活性異性体に分離することができる
。しかしまた初めから光学活性出発物質を使用してもよく、この場合には最終生
成物として相応の光学活性化合物又はジアステレオマー化合物が得られる。
【００２４】 本発明の対象は、本発明の化合物又はそれらの薬理学的認容性塩を、サイトカ
インによって促進される疾患の治療用薬剤の製造のためにサイトカイン、すなわ
ちＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＬ−５の抑制剤として使用することである。
【００２５】 これらの疾患には例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎
、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性血管炎、好酸球によって媒介される炎
症、例えば好酸性筋膜炎、好酸性肺炎及びＰＩＥ症候群、自己免疫疾患、例えば
リュウマチ様関節炎、リュウマチ様脊椎炎、皮膚ループス、多発性硬化症、乾癬
、糸球体腎炎及びぶどう膜炎、インスリン依存真性糖尿病及び敗血病が属する。
【００２６】 本発明の化合物又はそれらの薬理学的認容性塩はさらに、細胞、組織又は器官
の移植後の反発反応の予防用薬剤の製造のためにも使用される。
【００２７】 該薬剤の製造のためには常用の助剤、賦形剤及び添加剤の他に、有効用量の本
発明の化合物又はそれらの塩を使用する。
【００２８】 作用物質の投与量は、投与法、患者の年齢、体重、治療すべき疾患の種類及び
重度等の因子に応じて変えることができる。日用量は一度に投与すべき単一用量
として又は２回以上の日用量に区分して投与してもよく、一般には０．００１〜
１００ｍｇである。
【００２９】 投与形としては経口、非経口、静脈内、経皮、局所、吸入及び鼻腔内製剤が適
当である。 通常の製薬的製剤形、すなわち錠剤、糖衣錠、カプセル、分散性粉
末、顆粒、水性溶液、水性又は油性懸濁液、シロップ、ジュース又は滴剤を使用
する。
【００３０】 固体薬剤形は不活性内容物及び賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニット、アルギン酸塩、
ゼラチン、グアル−ゴム（Ｇｕａｒ−ｇｕｍｍｉ）、ステアリン酸マグネシウム
又は−アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、シリコーン
油、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天又は植物性又は動物
性油脂、固体高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を含有すること
ができる。経口投与に適当な製剤は所望ならば補足的な調味料及び／又は甘味料
も含有してよい。
【００３１】 液状薬剤形は、滅菌されており及び／又は場合により助剤、例えば防腐剤、安
定剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、溶解補助剤、浸透圧の調節又は緩衝の
ための塩、糖又糖アルコール及び／又は粘度調節剤を含有することができる。
【００３２】 このような添加物は例えば酒石酸塩−及びクエン酸塩緩衝液、エタノール、錯
形成剤 （例えばエチレンジアミン−テトラ酢酸及びそれらの非毒性塩）である
。粘度を調節するためには高分子ポリマー、例えば液状ポリエチレンオキシド、
微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デ
キストラン又はゼラチンが適当である。固体賦形剤は例えばデンプン、ラクトー
ス、マンニット、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子脂肪酸（
例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、動物性及び植物性脂肪、固体高分子ポリマー、例えばポリエチレング
リコールである。
【００３３】 非経口的又は局所的使用のための油状懸濁液は植物性の合成油又は半合成油、
例えば脂肪酸連鎖中にそれぞれＣ原子８〜２２個を有する液状脂肪酸エステル、
例えばＣ原子１〜６個を有する１〜３価のアルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール又はそれらの異性体、グリコ
ール又はグリセロールでエステル化されているパルミチン酸、ラウリン酸、トリ
デシル酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸
、ペンタデシル酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸又はオ
レイン酸を含有することができる。このような脂肪酸エステルは、例えば市販の
ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌｅ）、イソプロピルミリステート、イソプロピル
パルミテート、イソプロピルステアレート、ＰＥＧ６−カプリン酸、飽和脂肪ア
ルコールのカプリル／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールト
リオレエート、エチルオレエート、ロウ状脂肪酸エステル、例えば合成エンテン
ビュルツセルドリュウーゼン脂肪（Ｅｎｔｅｎｂｕｅｒｚｅｌｄｒｕｅｓｅｎｆ
ｅｔｔ）、ココヤシ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイン酸オレイルエステル
、オレイン酸デシルエステル、乳酸エチルエステル、ジブチルフタレート、アジ
ピン酸ジイソプロピルエステル、ポリオール−脂肪酸エステル等である。同様に
種々の粘度のシリコーン油又は脂肪アルコール、例えばイソトリデシルアルコー
ル、２−オクチルドデカノール、セチルステアリル−アルコール又はオレイルア
ルコール、脂肪酸、例えばオレイン酸も適当である。さらに植物性油、例えばひ
まし油、ヘントウ油、オリーブ油、ごま油、綿実油、落花生油又は大豆油も使用
できる。
【００３４】 溶剤、ゲル形成剤及び溶解補助剤としては水又は水と混合可能な溶剤が適当で
ある。例えばエタノール又はイソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、２
−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、さらにフタレート、アジペ
ート、プロピレングリコール、グリセリン、ジ−又はトリプロピレングルコール
、ワックス、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルホリン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シク
ロヘキサノン等が適当である。
【００３５】 皮膜形成剤としては水中でも有機溶剤中でも溶解するか又は膨潤することがで
きるセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル
セルロース、エチルセルロース又は可溶なデンプンを使用することができる。
【００３６】 ゲル形成剤と皮膜形成剤との間の混合形も全く同様に可能である。この場合に
は特にイオン高分子、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアク
リル酸、ポリメタクリル酸及びそれらの塩、ナトリウムアミロペクチンセミグリ
コレート、アルギン酸又はナトリウム塩としてのプロピレングリコール−アルギ
ン酸塩、アラビアゴム、キサンタンゴム（Ｘａｎｔｈａｎ−Ｇｕｍｍｉ）、グア
ルゴム（Ｇｕａｒ−Ｇｕｍｍｉ）又はカラゲナン（Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）を
使用する。
【００３７】 他の製剤助剤としては次ぎのものを使用することができる：グリセリン、種々
に粘度のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン、ノバ
ンチゾール酸（Ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｓａｕｅｒｅ）。また界面活性剤、乳化剤
又は湿潤剤の使用も製剤のためには必要になることもある、例えばＮａ−ラウリ
ルスルフェート、脂肪アルコールエーテルスルフェート、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリ
ル−β−イミノジプロピオネート、ポリオキシエチル化ひまし油又はソルビタン
−モノオレエート、ソルビタン−モノステアレエート、ポリソルベーテン（Ｐｏ
ｌｙｓｏｒｂａｔｅｎ）（例えばツイーン）、セチルアルコール、レシチン、グ
リセリンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、アルキルフェノ
ールポリグリコールエーテル、セチルトリメチルアンモニウムクロリド又はモノ
−／ジアルキルポリグリコールエーテル−オルトリン酸−モノエタノールアミン
塩を使用する。
【００３８】 同様に、エマルションを安定化するため及び活性物質、例えば酸化防止剤、例
えばトコフェロール又はブチルヒドロキシアニソールの分解を防止するための安
定剤、例えばモンモリロナイト又はコロイド状ケイ酸、又は防腐剤、例えばｐ−
ヒドロキシ安息香酸エステルも所望の製剤の調合のために場合により必要になる
こともある。
【００３９】 製剤の製造、容器詰め及び密封は通常の抗菌及び局面（ａｓｐｅｔｉｓｃｈ）
条件下で行う。 使用例 本発明の化合物から次ぎの代表的なものを例として挙げる：
【００４０】
【表１】
【００４１】 本発明の化合物は自体公知の合成方法で例えば次ぎの変法により製造すること
ができる： ２−フェニル−１０，１２，１５，１６−テトラヒドロキシ−８−メトキシ−１
１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロ−ナフタセ
ノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（５） 酢酸中のマズラヒドロキシラクトン（Ｍａｄｕｒａｈｙｄｏｘｙｌａｃｔｏｎ
）の５％混合物にフェニルヒドラジン２モル当量を加え、３０分還流煮沸する。
次ぎにこの反応混合物を室温で約１２時間放置する。晶出した赤色固体を吸引濾
過し、酢酸で洗浄しかつ乾燥する。粗製生成物をソックスレー抽出器でテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）により抽出を行う。冷却時に生成物が結晶として析出し、
これを吸引濾過し、乾燥する。収率は理論値の約８３％である。
【００４２】 mp:350-353℃(Zers.)，MS(C３２H２２N２O８，M=562):m/z=563.0[Ｍ+H]＋ 同様にして次ぎの使用例を製造した： １０，１２，１５，１６−テトラヒドロキシ−８−メトキシ−１１−メチル−９
，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロ−ナフタセノ［１，２−ｇ
］−フタラジン−１−オン（１） mp:＞360℃，MS(C２６H１８N２O８，M=486):m/z=487.2[Ｍ+H]＋ ２−メチル−１０，１２，１５，１６−テトラヒドロキシ−８−メトキシ−１１
−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロ−ナフタセノ
［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（２） mp:＞350℃，MS(C２７H２０N２O８，M=500):m/z=501.1[Ｍ+H]＋ ２−プロピル−１０，１２，１５，１６−テトラヒドロキシ−８−メトキシ−１
１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロ−ナフタセ
ノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（３） mp:350-351℃，MS(C２９H２４N２O８，M=528):m/z=529.1[Ｍ+H]＋ ２−（２−ヒドロキシエチル）−１０，１２，１５，１６−テトラヒドロキシ−
８−メトキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラ
ヒドロ−ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（４） mp:＞300℃，MS(C２８H２２N２O９，M=530):m/z=531.1[Ｍ+H]＋ ２−（２−アセトキシエチル）−１０，１２，１５，１６−テトラヒドロキシ−
８−メトキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラ
ヒドロ−ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（６） mp:＞350℃，MS(C３０H２４N２O１０，M=572):m/z=573.1[Ｍ+H]＋ ２−（２−アミノエチル）−１０，１２，１５，１６−テトラヒドロキシ−８−
メトキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒド
ロ−ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（８） mp:＞350℃(Zers.)，MS(C２８H２５N３O８，M=529):m/z=530.1[Ｍ+H]＋ ２−（２，２−ジエトキシエチル）−１０，１２，１５，１６−テトラヒドロキ
シ−８−メトキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テ
トラヒドロ−ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（１１） mp:285℃，MS(C３２H３１N２O１０，M=603):m/z=604.1[Ｍ+H]＋ ２−（２−イミダゾリル）−１０，１２，１５，１６−テトラヒドロキシ−８−
メトキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒド
ロ−ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（１５） mp:＞350℃(Zers.)，MS(C２９H２０N４O８，M=552):m/z=553.1[Ｍ+H]＋ ２−（２−ピリジル）−１０，１２，１５，１６−テトラヒドロキシ−８−メト
キシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロ−
ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（１６） mp:＞350℃，MS(C３１H２１N３O８，M=563):m/z=564.1[Ｍ+H]＋ 出発物質としてデスメチルマズラヒドロキシラクトンを使用して例５と同様に
して次ぎの別の使用例を製造した： ２−（２−ピリジル）−８，１０，１２，１５，１６−ペンタヒドロキシ−１１
−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロ−ナフタセノ
［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（９） mp:＞350℃，MS(C３０H１９N３O８，M=549):m/z=550.1[Ｍ+H]＋ ２−フェニル−８，１０，１２，１５，１６−ペンタヒドロキシ−１１−メチル
−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロ−ナフタセノ［１，２
−ｇ］−フタラジン−１−オン（１０） mp:＞350℃，MS(C３１H２０N３O８，M=548):m/z=549.1[Ｍ+H]＋ デスメチルマズラヒドロキシラクトンの製造 酢酸５０ｍｌ中のマズラヒドロキシラクトン４００ｍｇ（０．８ｍモル）の溶
液に酢酸中の３５％ＨＢｒ４０ｍｌを加え、１時間加熱沸騰させる。室温に冷却
後反応混合物を蒸発乾固する。粗製生成物からＴＨＦで抽出を行う。デスメチル
マズラヒドロキシラクトン２８０ｍｇが得られる。収率は理論値の７５％である
。
【００４３】 mp:＞350℃(Zers.)，MS(C２５H１６O１０，M=476):m/z=477.3[Ｍ+H]＋ ２−フェニル−１０，１５，１６−トリヒドロキシ−８−メトキシ−１２−メト
キシカルボニルオキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４
−テトラヒドロナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（７） ２Ｍ苛性ソーダ液２ｍｌ中の２−フェニル−１０，１２，１５，１６−テトラ
ヒドロキシ−８−メトキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，
１４−テトラヒドロ−ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（５）
２８１．２ｍｇ（０．５ｍモル）の溶液を水５ｍｌで希釈する。この溶液を５℃
に温度調節し、撹拌下にクロロギ酸メチルエステル２ｍｌを加える。次ぎにこの
混合物を室温で３０分撹拌し、次いで酢酸で中和する。沈殿した生成物を吸引濾
過して生成物２６０ｍｇを得る。収率は理論値の８４％である。
【００４４】 mp:＞350℃，MS(C３４H２４N２O１０，M=620):m/z=621.0[Ｍ+H]＋ ２−フェニル−１０，１２，１５，１６−テトラアセトキシ−８−メトキシ−１
１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロナフタセノ
［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（１２） ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ中の２−フェニル−１０，１２，１５，１６−テトラヒド
ロキシ−８−メトキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４
−テトラヒドロ−ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（５）１６
７ｍｇ（０．３ｍモル）の溶液にアセトアンヒドリド及びピリジン各０．５ｍｌ
を加える。ＤＭＡＰ１ｍｇを添加した後室温で１時間撹拌する。後処理のために
反応混合物を稀薄塩酸で酸性化し、水相にＣＨ２Ｃｌ２で抽出を施す。集めた有
機相をＭｇＳＯ４により乾燥し、蒸発乾固する。生成物１８０ｍｇが得られる。
収率は理論値の８３％である。
【００４５】 mp:273℃，MS(C４０H３０N２O１２，M=730.7):m/z=731.5[Ｍ+H]＋ ２−フェニル−１２−アリル−１０，１５，１６−トリヒドロキシ−８−メトキ
シ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロナフ
タセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（１７） ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中の２−フェニル−１０，１２，１５，１６−テトラヒ
ドロキシ−８−メトキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１
４−テトラヒドロ−ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（５）１
ｇ（１．７８ｍモル）の溶液に、撹拌下に数分の間隔をおいて水１０ｍｌ、テト
ラブチルアンモニウムブロミド１０ｍｇ、微細粉末状水酸化ナトリウム１２０ｍ
ｇ（３ｍモル）及び臭化アリル０．２６ｍｌ（２．８ｍモル）を順次に加える。
混合物を室温で２４時間後に水４０ｍｌで希釈し、１０％水性ＨＣｌで酸性化す
る。有機相を分離し、水相からＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌで２回抽出を行う。集めた
有機相をＭｇＳＯ４により乾燥し、予め濃縮することなくシリカゲル６０ ２０
ｇにより濾過する。ＣＨ２Ｃｌ２で無色になるまで溶離しかつ蒸発乾固する。生
成物３７０ｇが得られる。収率は理論値の３５％である。
【００４６】 mp:163℃，MS(C３５H２６N２O８，M=602)：m/z=603.0[Ｍ+H]＋ ２−フェニル−１０，１２，１５，１６−テトラヒドロキシ−８−メトキシ−１
１−メチル−９，１４−ジオキソ−９，１４−ジヒドロ−ナフタセノ［１，２−
ｇ］−フタラジン−１−オン（１３） テトラクロロメタン１２０ｍｌ及び１，１，２，２−テトラクロロエタン３０
ｍｌ中の２−フェニル−１０，１２，１５，１６−テトラアセトキシ−８−メト
キシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロ−
ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（１２）１．１ｇ（１．５ｍ
モル）及びＮ−ブロモスクシンイミド０．５３ｇ（３ｍモル）から成る混合物に
、へらの先一杯分の量のジベンゾイルペルオキシドを加え、僅かの還流下に撹拌
して完全に反応させる。冷却後に反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液及び水で洗浄
する。Ｎａ２ＳＯ４により乾燥した溶液を蒸発乾固する。残留物をテトラヒドロ
フラン２０ｍｌ中に溶かし、氷冷却下にｓｙｍ−コリジン２．１ｍｌを加える。
反応混合物を一晩中撹拌し、次いで氷冷却した稀薄クエン酸溶液中に注入する。
生成物からジクロロメタンで抽出を行い、集めた有機相をＮａ２ＳＯ４により乾
燥し、濃縮する。
【００４７】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．３ｍｌ中の、得られた中間生成物、２−フ
ェニル−１０，１２，１５，１６−テトラアセトキシ−８−メトキシ−１１−メ
チル−９，１４−ジオキソ−９，１４−ジヒドロ−ナフタセノ［１，２−ｇ］−
フタラジン−１−オン１１２ｍｇ（０．１５ｍモル）の溶液に氷冷却下に１Ｍ苛
性カリ溶液２．３ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。水性クエン酸で酸性化す
ることによって生成物が赤色固体（７８ｍｇ）として沈殿する。収率は理論値の
９３％である。
【００４８】 MS(C２３H２０N２O８，M=560)：m/z=561[Ｍ+H]＋ ２−フェニル−６，７，１０，１２，１５，１６−ヘキサヒドロキシ−８−メト
キシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−６，７，９，１４−テトラヒドロ−
ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン（１４） ジオキサン７ｍｌ中の２−フェニル−１０，１２，１５，１６−テトラアセト
キシ−８−メトキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−９，１４−ジヒドロ
−ナフタセノ［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン５１６ｍｇ（０．７１ｍモ
ル）の溶液に、四酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（Ｏｓｍｉｕｍ（ＶＩＩＩ）ｔｅ
ｔｒｏｘｉｄ）２２２ｍｇ（０．８８ｍモル）及びピリジン１４２μｌ（１．７
７ｍモル）を加える。次ぎに同混合物を室温で６日間撹拌する。オスミウム酸エ
ステルを分解するためにエタノールで希釈し、ＮａＨＳＯ３の水溶液を加え、１
時間激しく撹拌する。生成物からＣＨ２Ｃｌ２で抽出を行い、集めた有機相を水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥する。粗製生成物をシリカゲル上に付着させ
、トルオール／メタノール５：１で溶離する。濃黄色固体３７１ｍｇが得られる
。
【００４９】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の得られた中間生成物、２−フェニル
−１０，１２，１５，１６−テトラアセトキシ−６，７−ジヒドロキシ−８−メ
トキシ−１１−メチル−９，１４−ジオキソ−９，１４−ジヒドロ−ナフタセノ
［１，２−ｇ］−フタラジン−１−オン１００ｍｇ（０．１３ｍモル）の溶液に
、氷冷却下に１Ｍ苛性カリ溶液２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。水性クエ
ン酸で酸性化することによって生成物を赤色固体（６０ｍｇ）として沈殿させる
。収率は理論値の７７％である。
【００５０】 MS(C３２H２２N２O１０，M=594)：m/z=595[Ｍ+H]＋ 前記のサイトカインに対する本発明の化合物の作用を測定するために、ＩＬ−２
、ＩＬ−４及びＩＬ−５のＴ細胞からの遊離の抑制を試験管内で調べた。
【００５１】 ジュルカート（Ｊｕｒｋａｔ）細胞からのＩＬ−２の遊離抑制 方法： ジュルカート細胞（クローンＥ６−１、バッチＦ−１２８７１、ＡＴＣＣ、ロ
ックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）、ＭＤ）を、マイクロタイタープレートでウェ
ル当たり５０μｌ中約１０００００個の細胞を接種し、インキュベーター（ＣＯ ２ ５％／３７℃／空気湿度１００％）で予備インキュベートする。培地としては
、ＨＥＰＥＳ／ＦＫＳ１０％／グルタミン２ｍＭ／ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ／
ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ及びメルカプトエタノール５０μＭを含む
ＲＰＭＩ−１６４０を使用する。３時間後に被検物質を種々の濃度（ウェル当た
り１００μｌ）で付着させる。自発的値及び最大値の測定に関してはそれぞれ培
地／０．２％ＤＭＳＯのみを付着させる。物質付着及びインキュベーションの３
０分後にウェル当たりそれぞれ２５μｌのイオノマイシン（Ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ
）（最終濃度１μＭ、シグマＩ−０６３４）及びホルボールミリステート−アセ
テート（Ｐｈｏｒｂｏｌｍｙｉｓｔａｔ−Ａｃｅｔａｔ）（ＰＭＡ最終濃度２５
ｎｇ／ｍｌ、シグマＰ−８１３９）で刺戟する。自発的値はイオノマイシン／Ｐ
ＭＡの代わりに培地５０μｌで得られる。次ぎにインキュベーションを一晩中行
う。上澄みをＩＬ−２−ＥＬＩＳＡ（ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）
、捕捉（ｃａｐｔｕｒｅ） ｍａｂ：１８９５１Ｄ、検出（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
）ｍａｂ）中で未希釈で測定する。ＩＣ５０の測定は対数−対数（ｌｏｇｉｔ−
ｌｏｇ）プロットによって評価した。
【００５２】
【表２】
【００５３】 Ｄ１０．Ｇ４．１細胞（Ｄ１０）からのＩＬ−４の遊離抑制 方法： Ｄ１０細胞を培地（ＨＥＰＥＳ／ＦＫＳ１０％／グルタミン２ｍＭ／ペニシリ
ン１００Ｕ／ｍｌ／ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ及びメルカプトエタノ
ール５０μＭを含むＲＰＭＩ−１６４０）中で溶解（Ａｕｆｔａｕｅｎ）し、培
養してから３日後にラット・スチム（Ｒａｔ Ｓｔｉｍ：登録商標）（生物医学
的合作製品、Ｂｅｄｆｏｒｄ ＭＡ）と一緒に遠心分離し、ラット・スチムを含
まぬ培地で洗浄し、ウェル当たり４００００〜６０００個の細胞濃度でマイクロ
タイタープレートに接種し、３７℃／ＣＯ２５％／空気湿度１００％で３．５時
間インキュベートする。次ぎに被検物質を種々の濃度でウェル当たり５０μｌず
つ付着させる。最大値及び自発的値の測定はそれぞれ培地／０．４％ＤＭＳＯ５
０μｌにより得られる。さらに３０分のインキュベーション後にウェル（最終希
釈度１：１００）当たり各５０μｌの抗−ＣＤ３−抗体（１４５−２Ｃ１１、セ
ダルレイン（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ）研究所有限会社、Ｈｏｒｎｂｙ／Ｏｎｔａｒ
ｉｏ）で刺戟する。自発的値の測定は培地５０μｌで得る。一晩中のインキュベ
ーション後に上澄みをＩＬ−４−ＥＬＩＳＡ（ファーミンゲン：捕捉ｍａｂ：１
８０３１Ｄ；検出ｍａｂ：１８０４２Ｄ）中で測定する。ＩＣ５０の測定は対数
−対数（ｌｏｇｉｔ−ｌｏｇ）プロットによって評価した。
【００５４】
【表３】
【００５５】 Ｄ１０・Ｇ４．１細胞（Ｄ１０）からのＩＬ−５の遊離抑制 方法： Ｄ１０細胞を、培地（ＨＥＰＥＳ／ＦＫＳ１０％／グルタミン２ｍＭ／ペニシ
リン１００Ｕ／ｍｌ／ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ及びメルカプトエタ
ノール５０μＭを含むＲＰＭＩ−１６４０）での溶解及び培養から３日後にラッ
ト・スチム（生物医学的合作製品、Ｂｅｆｏｒｄ ＭＡ）と一緒に遠心分離し、
ラット・スチムなしの培地で洗浄し、ウェル当たり４００００〜６００００個の
細胞濃度でマイクロタイタープレートに接種し、３７℃／ＣＯ２５％／空気湿度
１００％で３．５時間インキュベートする。次ぎに被検物質を種々の濃度でウェ
ル当たり５０μｌずつ付着させる。最大値及び自発的値の測定は培地／０．４％
ＤＭＳＯ ５０μｌずつで得る。さらに３０分のインキュベーション後にウェル
（最終希釈度１：１００）当たり各５０μｌの抗−ＣＤ３−抗体（１４５−２Ｃ
１１、セダーレイン研究所有限会社、Ｈｏｒｎｂｙ／Ｏｎｔａｒｉｏ）で刺戟す
る。自発的値の測定は培地５０μｌで得る。一晩中のインキュベーション後に上
澄みをＩＬ−５−ＥＬＩＳＡ（ファーミンゲン：捕捉ｍａｂ：１８０５１Ｄ；検
出ｍａｂ：１８０６２Ｄ）中で測定する。ＩＣ５０の測定は対数−対数（ｌｏｇ
ｉｔ−ｌｏｇ）プロットによって評価した。
【００５６】
【表４】
【００５７】 サイトカイン、ＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＬ−５の抑制の所見の意味は、生体
内で例えば本発明の化合物の喘息後期反応（Ｓｐａｅｔｐｈａｓｅ−Ｒｅａｋｔ
ｉｏｎ）に対する作用の試験によって立証することができる。
【００５８】 活性感作されたモルモットにおけるオバルブミン（Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）の吸入
攻撃２４時間後の後発性好酸球の抑制 方法： 肺好酸球の浸潤の物質による抑制を、オバルブミンに対して活性感作されたダ
ンキン−ハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｙ）モルモットにより生体内試
験で試験する。感作（Ｓｅｎｓｉｂｉｌｉｓｉｅｒｕｎｇ）は、１４日の間隔で
アジュバントとしての生理学的食塩水０．５ｍｌ中の水酸化アルミニウム１ｍｇ
と一緒にオバルブミン１０μｇの懸濁液を２回皮下注射することによって行う。
第２回の注射の７日後には、オバルブミンで噴霧すべき対照群のモルモットをマ
レイン酸メピラミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．＝腹腔内）で前処理してアナフ
ラキシー反応死を防止する。３０分後に同動物を、プラスチックボックスで、圧
縮空気（１９．６ｋＰａ）で動作される噴霧器によって製造されるオバルブミン
エーロゾルに３０秒暴露する（０．５ｍｇ／ｍｌ）。対照動物に生理学的食塩水
を噴霧する。オバルブミンによる噴霧（攻撃）の２４時間後に該動物を過剰用量
のエチルウレタン（１．５ｇ／ｋｇ体重 ｉ．ｐ．）で麻酔して、２×５ｍｌの
生理学的食塩水で気管支肺胞の洗浄を行う。洗浄液を集め、３００ｒｐｍで１０
分間遠心分離し、次いで細胞ペレットを生理学的食塩水１ｍｌ中で再懸濁する。
好酸球を好酸球用ベクトン−ジキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）
試験キット（Ｎ．５８７７）を用いて染色し、ノイバウエルカマー（Ｎｅｕｂａ
ｕｅｒｋａｍｍｅｒ）で数える。各試験とも２種の対象群（生理学的食塩水によ
る噴霧及びオバルブミンによる噴霧）を一緒に行う。
【００５９】 被検物質は１０％ポリエチレングリコール３００及び０．５％５−ヒドロキシ
エチルセルロース中の懸濁液としてアレルゲン攻撃の２時間前に腹腔内又は経口
投与する。対照群は被検物質の適用形によりビヒクルで処理する。対照群及び実
験群当たりの動物数は３〜１０匹である。結果は次表に記載してある：
【００６０】
【表５】
【００６１】 Ａ＝オバルブミン攻撃及びビヒクルによる対照群における好酸球 Ｂ＝オバルブミン攻撃による物質処理群における好酸球 Ｃ＝０．９％ＮａＣｌ攻撃及びビヒクルによる対照群における好酸球 ｘ＝平均値 ｓ＝標準偏差 したがって本発明の化合物は、好酸球の作用に関連している疾患の治療用薬剤
の製造にとって好適である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月１１日（２０００．１１．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化１】 〔式中 Ｒ１は水素、ならびに −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−
ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６… １４ アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１ ４ アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ
ＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ ９ 、３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽
和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１
…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽和
を有する複素環（Ｃ６…１４アリール基及び閉鎖された炭素環及び複素環の置換
基はＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で、１回以上置換されていてもよ
い直鎖又は枝分れ−Ｃ１…１２−アルキル、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−
ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６… １４ アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…ｘ １４ アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−アルキル、−
ＯＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−（ＣＯ）
Ｒ９、３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不
飽和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである
１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽
和を有する複素環（Ｃ６…１４アリール基及び閉鎖された炭素環及び複素環の置
換基はＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で、１回以上置換されていても
よく、１個以上の不飽和を有する直鎖又は枝分れ−Ｃ２…１２−アルケニル、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１ｘ４アリール）２、−Ｎ
（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１ｘ４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２ 、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ ６…１４ アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６ …１４ アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−アルキル、
−ＯＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−（ＣＯ
）Ｒ９（Ｃ６…１４アリール基はＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で１
回以上置換されていてもよい、３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環
の飽和又は一個以上の不飽和を有する炭素環、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−
ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６… １４ アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１ ４ アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ
ＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ ８ （Ｃ６…１４アリール基はＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で１回以
上置換されていてもよい、５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及びＳであ
る１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不
飽和を有する複素環、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−
ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１ ４ アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４ アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−アルキル、−ＯＳ
Ｏ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８ （Ｃ６…１４アリール基はＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で１回以上
置換されていてもよい、３…１０個の環状員を有する炭素環又は複素環の飽和又
は１個以上の不飽和を有するスピロ環（複素環は好ましくはＮ、Ｏ及びＳである
１…６個のヘテロ原子を有する）を表し、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同じか又は異なっていて、水素、ならびに−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル
）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−ＣＮ
、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ１…６−ア
ルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アル
キル、−Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８で１回以上置換さ
れていてもよい直鎖又は枝分れの−Ｃ１…６−アルキル、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
Ｃ１…６アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ
Ｎ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ１…６−
アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−
アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８で１回以上置
換されていてもよい直鎖又は枝分れの−ＣＯ−Ｃ１…６−アルキル、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、Ｎ（Ｃ １…６ −アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ
Ｎ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ１…６−
アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−
アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８で１回以上置
換されていてもよい直鎖又は枝分れの−ＣＯＯ−Ｃ１…６−アルキルを表し； Ｒ７は−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−
アリール、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル） ２ 、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリール）２、Ｎ（Ｃ１… ６ −アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ ６…１４ −アリール、又は３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽
和又は一個以上の不飽和を有する炭素環、又は５…１５個の環状員及び好ましく
はＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽
和又は一個以上の不飽和を有する複素環を表し； Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１…６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−
Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４ −アリール）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨ
ＣＯＲ７、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−０−Ｃ６…１４アリール、−
Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４アリール又は３…１４個の環状員を
有する単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽和を有する炭素環、又は５
…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有
する、単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽和を有する複素環を表し； Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１…６−アルキル又は３…１４個の環状員を有する単環、二環
又は三環の飽和又は一個以上の不飽和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及
び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又
は三環の飽和又は一個以上の不飽和を有する複素環を表し； Ｒ１０は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１… ６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２ 、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−Ｎ
Ｏ２、−ＣＮ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、
−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ ８ を表しかつ Ａ、Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）又は Ａ＋Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよい〕で示される化合物であるが、一般式４
において Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝−Ｈ、 Ｒ６＝−ＣＨ３、 Ａ、Ｂ＝−ＣＨ２−及び Ｒ１＝−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ ＣＨＯ、−フェニルを表す化合物ならびに式４において Ｒ１＝−フェニル、Ｒ６＝−ＣＨ３、Ａ、Ｂ＝−ＣＨ２−及び ａ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、 ｂ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＯＣＨ３、 ｃ）Ｒ２＝Ｒ３＝−Ｈ及びＲ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、 ｄ）Ｒ２＝Ｒ３−ＣＯＣＨ３及びＲ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、 ｅ）Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、及びＲ３＝−Ｈ、 ｆ）Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、及びＲ３＝−ＣＯＣＨ３、 ｇ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝−Ｈ、及びＲ４＝−ＣＯＣＨ３、 ｈ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝−Ｈ、及びＲ４＝−ＣＯＯＣＨ３、 ｉ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝−Ｈ、及びＲ４＝−ＣＨ２ＣＯＯＨ である公知の化合物を除くものとする。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】 〔式中 Ｒ１は水素、ならびに 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール） ２ 、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、
−（ＣＯ）Ｒ９、３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽和又は一
個以上の不飽和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及
びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和又は一個
以上の不飽和を有する複素環（Ｃ６…１４アリール基及び閉鎖された炭素環及び
複素環の置換基は場合によりＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で、１回
以上置換されている直鎖又は枝分れ−Ｃ１…１２−アルキル、 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール） ２ 、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、
−（ＣＯ）Ｒ９、３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽和又は一
個以上の不飽和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及
びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和又は一個
以上の不飽和を有する複素環（Ｃ６…１４アリール基及び閉鎖された炭素環及び
複素環の置換基は場合によりＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で、１回
以上置換されていて、１個以上の不飽和を有する直鎖又は枝分れ−Ｃ２…１２−
アルケニル、 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール） ２ 、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、
−（ＣＯ）Ｒ９（Ｃ６…１４アリール基は場合によりＲ１０で１回以上置換され
ていてもよい）で１回以上置換されている、３…１４個の環状員を有する単環、
二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽和を有する炭素環、 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール） ２ 、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、
−（ＣＯ）Ｒ８（Ｃ６…１４アリール基は場合によりＲ１０で１回以上置換され
ていてもよい）で１回以上置換されている、５…１５個の環状員及び好ましくは
Ｎ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和
又は一個以上の不飽和を有する複素環、 場合によりＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１… ６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリール
）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ７ 、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル
、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル
、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール，−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１… ６ −アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６…１４−アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ
）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８（Ｃ６…１４−アリール基は場合によりＲ１０で１回以
上置換されていてもよい）で１回以上置換されている、３…１０個の環状員を有
する炭素環又は複素環の飽和又は１個以上の不飽和を有するスピロ環（複素環は
好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する）を表し、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同じか又は異なっていて、水素、ならびに場合
により −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
キル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリール）２、−
Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−（ＣＯ）Ｒ８−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−
Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール，−ＳＯＲ８、−ＳＯ２ Ｒ８で１回以上置換されている直鎖又は枝分れの−Ｃ１…６−アルキル、 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリー
ル）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ ７ 、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂ
ｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（Ｃ
Ｏ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール，−ＳＯＲ ８ 、−ＳＯ２Ｒ８で１回以上置換されている−ＣＯ−Ｃ１…６−アルキル、 場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリー
ル）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ ７ 、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂ
ｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（Ｃ
Ｏ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール，−ＳＯＲ ８ 、−ＳＯ２Ｒ８で１回以上置換されている−ＣＯＯ−Ｃ１…６−アルキルを表
し； Ｒ７は−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−
アリール、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル） ２ 、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ １…６ −アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−
Ｓ−Ｃ６…１４−アリール、又は３…１４個の環状員を有する、単環、二環又は
三環の飽和又は１個以上の不飽和の炭素環、又は５…１５個の環状員及び好まし
くはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する単環、二環又は三環の飽
和又は１個以上の不飽和を有する複素環を表し； Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１…６−アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ
（Ｃ１…６−アルキル）２、ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−ア
リール）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、ＮＨＣＯ
Ｒ７、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｓ
−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール、又は３…１４個の環状員
を有する単環、二環又は三環の飽和又は１個以上の不飽和を有する炭素環、又は
５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を
有する単環、二環又は三環の飽和又は１個以上の不飽和を有する複素環を表し； Ｒ９は−Ｈ、Ｃ１…６−アルキル又は３…１４個の環状員を有する単環、二環又
は三環の飽和又は１個以上の不飽和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及び
好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は
三環の飽和又は１個以上の不飽和を有する複素環を表し、 Ｒ１０は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１… ６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリール
）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ７ 、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ
）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４−アリール，−ＳＯＲ８ 、−ＳＯ２Ｒ８を表しかつ Ａ、Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）であるか又は Ａ＋Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であってよい〕で示される化合物に関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 25/00 25/00 27/02 27/02 27/14 27/14 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ，ＹＵ， ＺＡ (72)発明者 ロタール ハイニッシュ ドイツ連邦共和国 イエナ リカルダ−フ ーフ−ヴェーク ２ (72)発明者 エルンスト レーマー ドイツ連邦共和国 ブーハ ユーバー デ ム ドルフェ 65 (72)発明者 ノルベルト ヘフゲン ドイツ連邦共和国 メディンゲン フーフ ェンヴェーク １ (72)発明者 ヒルデガルト ポッペ ドイツ連邦共和国 ドレスデン キーラー シュトラーセ ６ (72)発明者 ペーター ユッテン ドイツ連邦共和国 イエナ ラーテナウシ ュトラーセ ３ (72)発明者 ヴォルフガング ハース ドイツ連邦共和国 イヒェンハウゼン カ ール−ケーニッヒスドルファー−シュトラ ーセ 16 (72)発明者 ヴァルター ヴェルナー ドイツ連邦共和国 イエナ−コスペダ マ イゼンヴェーク ７ (72)発明者 ウド グレーフェ ドイツ連邦共和国 イエナ ヘルマン−レ ンス−シュトラーセ 43ベー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC41 MA01 MA04 NA05 NA06 ZA02 ZA33 ZA36 ZA59 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式４： 【化１】 〔式中 Ｒ１は水素、ならびに −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
    キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
    Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−
    ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６… １４ アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１ ４ アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ
    ＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ ９ 、３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽
    和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１
    …６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽和
    を有する複素環（Ｃ６…１４アリール基及び閉鎖された炭素環及び複素環の置換
    基はＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で、１回以上置換されていてもよ
    い直鎖又は枝分れ−Ｃ１…１２−アルキル、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
    キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
    Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−
    ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６… １４ アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１ ４ アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ
    ＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ ９ 、３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽
    和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１
    …６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽和
    を有する複素環（Ｃ６…１４アリール基及び閉鎖された炭素環及び複素環の置換
    基はＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で、１回以上置換されていてもよ
    く、１個以上の不飽和を有する直鎖又は枝分れ−Ｃ１…１２−アルケニル、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
    キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
    Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−
    ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６… １４ アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１ ４ アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ
    ＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ ９ （Ｃ６…１４アリール基はＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で１回以
    上置換されていてもよい、３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽
    和又は一個以上の不飽和を有する炭素環、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
    キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
    Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−
    ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６… １４ アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１ ４ アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ
    ＳＯ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ ８ （Ｃ６…１４アリール基はＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で１回以
    上置換されてもよい、５…１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１
    …６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽和
    を有する複素環、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
    キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
    Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−
    ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１ ４ アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４ アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｃ１…６−アルキル、−ＯＳ
    Ｏ２Ｃ６…１４アリール、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８ （Ｃ６…１４アリール基はＲ１０で１回以上置換されていてもよい）で１回以上
    置換されていてもよい、３…１０個の環状員を有する炭素環又は複素環の飽和又
    は１個以上の不飽和を有するスピロ環（複素環は好ましくはＮ、Ｏ及びＳである
    １…６個のヘテロ原子を有する）を表し、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同じか又は異なっていて、水素、ならびに−Ｏ
    Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル
    ）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（Ｃ１ …６ −アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−ＣＮ
    、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ１…６−ア
    ルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−アル
    キル、−Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８で１回以上置換さ
    れていてもよい直鎖又は枝分れの−Ｃ１…６−アルキル、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
    キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、−Ｎ（
    Ｃ１…６アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ
    Ｎ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ１…６−
    アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−
    アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８で１回以上置
    換されていてもよい直鎖又は枝分れの−ＣＯ−Ｃ１…６−アルキル、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アル
    キル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２、Ｎ（Ｃ １…６ −アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ
    Ｎ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ１…６−
    アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、−Ｓ−Ｃ１…６−
    アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８で１回以上置
    換されていてもよい直鎖又は枝分れの−ＣＯＯ−Ｃ１…６−アルキルを表し； Ｒ７は−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−
    アリール、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル） ２ 、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４−アリール）２、Ｎ（Ｃ１… ６ −アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ ６…１４ −アリール、又は３…１４個の環状員を有する単環、二環又は三環の飽
    和又は一個以上の不飽和を有する炭素環、又は５…１５個の環状員及び好ましく
    はＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又は三環の飽
    和又は一個以上の不飽和を有する複素環を表し； Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１…６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−
    Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４ −アリール）２、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨ
    ＣＯＲ７、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４アリール、−
    Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４アリール又は３…１４個の環状員を
    有する単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽和を有する炭素環、又は５
    …１５個の環状員及び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有
    する、単環、二環又は三環の飽和又は一個以上の不飽和を有する複素環を表し； Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１…６−アルキル又は３…１４個の環状員を有する単環、二環
    又は三環の飽和又は一個以上の不飽和を有する炭素環又は５…１５個の環状員及
    び好ましくはＮ、Ｏ及びＳである１…６個のヘテロ原子を有する、単環、二環又
    は三環の飽和又は一個以上の不飽和を有する複素環を表し； Ｒ１０は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１…６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１… ６ −アルキル）２、−ＮＨＣ６…１４アリール、−Ｎ（Ｃ６…１４アリール）２ 、−Ｎ（Ｃ１…６−アルキル）（Ｃ６…１４アリール）、−ＮＨＣＯＲ７、−Ｎ
    Ｏ２、−ＣＮ、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＳ）Ｒ７、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
    −Ｏ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６…１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、
    −Ｓ−Ｃ１…６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６…１４アリール、−ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ ８ を表しかつ Ａ、Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）であるか又は Ａ＋Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよい〕で示される化合物は、一般式４におい
    て Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝−Ｈ、 Ｒ６＝−ＣＨ３、 Ａ、Ｂ＝−ＣＨ２− Ｘ＝Ｏ及び Ｒ１＝−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ ＣＨＯ、−フェニルを表す化合物ならびに式４において Ｒ１＝−フェニル、Ｒ６＝−ＣＨ３、Ａ、Ｂ＝−ＣＨ２−、Ｘ＝Ｏ及び ａ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、 ｂ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＯＣＨ３、 ｃ）Ｒ２＝Ｒ３＝−Ｈ及びＲ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、 ｄ）Ｒ２＝Ｒ３−ＣＯＣＨ３及びＲ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、 ｅ）Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、及びＲ３＝−Ｈ、 ｆ）Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝−ＣＨ３、及びＲ３＝−ＣＯＣＨ３、 ｇ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝−Ｈ、及びＲ４＝−ＣＯＣＨ３、 ｈ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝−Ｈ、及びＲ４＝−ＣＯＯＣＨ３、 ｉ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝−Ｈ、及びＲ４＝−ＣＨ２ＣＯＯＨ である化合物を除いて新規である。
  2. 【請求項２】 塩基を無機又は有機酸で中和するか又は酸を無機又は有機塩
    基で中和するか又は第三アミンを四級化して第四アンモニウム塩を生成すること
    によって得られる請求項１記載の式４による自体公知のおよび新規の化合物の生
    理学的認容性塩。
  3. 【請求項３】 式４による化合物及びそれらの塩の、サイトカイン、インタ
    ーロイキン（ＩＬ）−２、インターロイキン（ＩＬ）−４及びインターロイキン
    （ＩＬ）−５によって促進される疾患の治療用薬剤の製造のための治療的作用物
    質としての使用。
  4. 【請求項４】 式４による化合物及びそれらの塩の、好酸球の作用と関連し
    ている疾患の治療用薬剤の製造のための治療的作用物質としての請求項３記載の
    特に好ましい使用。
  5. 【請求項５】 常用の生理学的認容性賦形剤及び／又は希釈剤又は助剤の他
    に請求項３記載の１種以上の化合物を含有する薬剤。
  6. 【請求項６】 請求項３記載の１種以上の化合物を常用の製薬的賦形剤及び
    ／又は希釈剤又はその他の助剤と一緒に加工して製薬的製剤を作るか又は治療的
    に有効な形にする、請求項５記載の薬剤の製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項３記載の一般式４の化合物及び／又は請求項５又は６
    記載の製薬的製剤の、単独又は相互の組合わせ又は賦形剤及び／又は希釈剤又は
    その他の助剤との組合せ使用。
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