HU222575B1 - Rapamicin-karbamát-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Rapamicin-karbamát-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222575B1
HU222575B1 HU9302880A HU9302880A HU222575B1 HU 222575 B1 HU222575 B1 HU 222575B1 HU 9302880 A HU9302880 A HU 9302880A HU 9302880 A HU9302880 A HU 9302880A HU 222575 B1 HU222575 B1 HU 222575B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
rapamycin
ester
carbon atoms
formula
carbamic acid
Prior art date
Application number
HU9302880A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70199A (en
HU9302880D0 (en
Inventor
Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia
Wenling Kao
Robert Lewis Vogel
Original Assignee
Wyeth
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/054,655 external-priority patent/US5302584A/en
Priority claimed from GB939317596A external-priority patent/GB9317596D0/en
Application filed by Wyeth filed Critical Wyeth
Publication of HU9302880D0 publication Critical patent/HU9302880D0/hu
Publication of HUT70199A publication Critical patent/HUT70199A/hu
Publication of HU222575B1 publication Critical patent/HU222575B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az új (I) általános képletű vegyületek, valamintezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik. Az (I) általánosképletben R1 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport; Ajelentése –(CH2)n–, –NH– vagy –OCH2– képletű csoport; B jelentésehidroxil-, piridil-, kinoxalil-, pirimidinil-, pirazinil-,piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, pirrolidinil-, fu- ril- vagyimidazolilcsoport; ahol a B helyében álló heterociklusos csoportokadott esetben alkil- vagy hidroxi-alkil-- csoporttal helyettesítettek;a (b) általános képletben lévő (c) képletű csoport jelentése 5–7gyűrűtagszámú telített vagy részben telített heterociklusos csoport,amely a gyűrűnitrogénen keresztül kapcsolódik és adott esetben egytovábbi heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- vagy kénatomottartalmaz, továbbá adott esetben a második nitrogénatomján alkil-,hidroxi-alkil- vagy fenil-alkil-csoporttal vagy szénatomjánaminocsoporttal van helyettesítve; n értéke 0 és 6 közötti egész szám.A találmány tárgyához tartozik ezenkívül az (I) általános képletűvegyületek előállítására szolgáló eljárás és az ilyen vegyületekettartalmazó immunszupresszív hatású gyógyszerkészítmény is. ŕ

Description

A találmány tárgyát az új (I) általános képletű rapamicin-karbamát-származékok és gyógyászatilag megfelelő sóik, előállításuk, továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó, immunszuppresszióra alkalmas, valamint szervátültetésnél fellépő szervkilökődés kezelésére, autoimmuneredetű megbetegedések, gyulladások, szilárd daganatok, gombás fertőzések, gazda/átültetett szervek esetében fellépő betegségek, valamint fokozott burjánzással járó érrendszeri betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények képezik.
A rapamicin egy makrociklusos, triéncsoportot tartalmazó antibiotikum, amelyet a Streptomyces hygroscopicus termel; pontos kémiai neve:
(3S,6R,7E,9R,1 OR, 12R, 14S, 15E,17E, 19E,21 S,23 S, 26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,24,25,26, 27,32,34,34a-hexadekahidro-9,27-dihidroxi-3-[(lR)-2[(1 S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil]-10,21 dimetoxi-6,8,12-14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3Hpirido[2,l-c][l,4]oxa-aza-ciklohentriakontinl,5,ll,28,29(4H,6H,31H)-penton.
A rapamicin gombaellenes hatást mutat, és különösen eredményesen alkalmazható Candida albicansszal szemben in vitro és in vivő körülmények között [Vezina C. és munkatársai: J. Antibiot. 28, 721 (1975); Sehgal S. N. és munkatársai: J. Antibiot. 28, 727 (1975); Baker H. A. és munkatársai: J. Antibiot. 31, 539 (1978); 3 929 992 és 3 993 749 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás],
A rapamicin önmagában (lásd a 4 885 171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) vagy pedig picibanillal kombinálva (lásd a 4 401 653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) daganatellenes hatást mutat. Martel R. és munkatársai [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] azt tapasztalták, hogy a rapamicin eredményesen alkalmazható a kísérleti úton előidézett allergiás encephalomyelitis modelleknél, a sclerosis multiplex modellnél; az adjuváns arthritis modellnél, a kísérleti úton előidézett reumás eredetű arthritisnél; és eredményesen inhibitálja az IgE típusú antitestek képződését.
A rapamicin immunszupresszív hatását a FASEB 3, 3411 (1989) közleményében ismertették. Egyéb makrociklusos molekulák, mint a cyclosporin A és az FK-506 szintén mutatnak az immunrendszert elnyomó hatást, ezért e vegyületek eredményesen alkalmazhatók a szervátültetésnél jelentkező szervkivetés megelőzésére [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); Calne R. Y. és munkatársai: Láncét 1183 (1978), valamint az 5 100 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].
A rapamicin ezenkívül eredményesnek mutatkozott a szisztemikus lupus erythematosus kezelésénél (lásd az 5 078 999 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a tüdő gyulladásos megbetegedéseinél (lásd az 5 080 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), az inzulintól függő diabetes mellitusnál [Fitfh Int. Conf. Inflammm. Rés. Assoc. 121 (Kivonat), (1990)], a simaizom-sejt burjánzásánál, valamint az érrendszeri sérüléseket követő érbelhártya-vastagodás kezelésénél [Morris R. J.: Heart Lung Transplant 11 (pt. 2): 197(1992)].
A rapamicin mono- és diacilszármazékai (ahol az észtercsoport a 28-as és 43-as helyzetben található) eredményesen alkalmazhatók gombaellenes szerként (lásd a 4 316 885 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), e származékokból vízoldékony rapamicin gyógyászati készítményeket állítanak elő (lásd a 4 650 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Újabban a rapamicin képletében a szénatomok számozása megváltozott; így a Chemical Abstracts nómenklatúrája szerint a fent említett észterek esetében az észtercsoportok a 31-es és a 42-es helyzetben találhatók. Az 5 118 678 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban rapamicinkarbamátokat ismertetnek, amelyek eredményesen alkalmazhatók az immunrendszer elnyomására, gyulladásellenes szerként, gombaellenes szerként, továbbá daganatellenes szerként.
A találmány tárgyát olyan rapamicinszármazékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, amelyek eredményesen alkalmazhatók immunszuppresszióra, gyulladásgátló, gombaellenes, buijánzásgátló, valamint daganatellenes szerként; a rapamicinszármazékokat az (I) általános képlettel írhatjuk le, a képletben
R1 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
A jelentése -(CH2)n-, -NH- vagy -OCH2- képletű csoport;
B jelentése hidroxil-, piridil-, kinoxalil-, pirimidinil-, pirazinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, pirrolidinil-, furil- vagy imidazolilcsoport; ahol a B helyében álló heterociklusos csoportok adott esetben 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal helyettesítettek;
a (b) általános képletben lévő (c) képletű csoport jelentése 5-7 gyűrűtagszámú telített vagy részben telített heterociklusos csoport, amely a gyűrűnitrogénen keresztül kapcsolódik és adott esetben egy további heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz, továbbá adott esetben a második nitrogénatomján 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkilvagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy szénatomján aminocsoporttal van helyettesítve;
n értéke 0 és 6 közötti egész szám; az (I) általános képletű vegyületekhez tartoznak ezek gyógyászatilag elfogadható sói is.
A gyógyászatilag megfelelő sók képzéséhez alkalmazhatók szervetlen kationok, mint például nátrium-, kálium- vagy hasonlók; szerves bázisok, mint például mono-, di- vagy trialkil-aminok, ahol az alkilcsoportok
1-6 szénatomosak, mono-, di- és trihidroxi-alkil-aminok, ahol az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak, továbbá hasonló vegyületek; sók képezhetők szervetlen és szerves savakkal, ezek közül említjük meg az ecetsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat, malonsavat, glukonsavat, sósavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat, salétromsavat, kénsavat, metánszulfonsavat, továbbá egyéb hasonló ismert, gyógyászatilag megfelelő savakat.
HU 222 575 Bl
A (c) képletű csoport jelentése előnyösen piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, pirrolidinil- vagy dihidropirimidinilcsoport, ahol e csoportok adott esetben a fentiekben felsorolt szubsztituenseket hordozhatják.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében B jelentése piridilcsoport, valamint azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése (c) képletű csoport, ahol a (c) képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált morfolinil- vagy piperazinilcsoport.
A találmány tárgyához az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is. Az (I) általános képletű vegyületeket és e vegyületek savaddíciós sóit oly módon állítjuk elő, hogy valamely (la) általános képletű rapamicinszármazé- 15 kot, ahol Rll jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben L helyettesítő jelentése adott esetben elektronvonzó csoporttal szubsztituált megfelelő távozó csoport, például nitro-fenil- vagy pentaklór-fenil-csoport, valamely (V) vagy (VII) általános képletű aminvegyü- 20 lettel reagáltatunk, a képletben (c), A és B jelentése a fentiekben megadottal azonos, reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
A találmányunk szerinti eljárás végrehajtása során a 42-es helyzetben karbamoilcsoportot hordozó vegyüle- 25 tek előállítását úgy végezzük, hogy a 42-es helyzetben alkoholos csoportot tartalmazó rapamicint karbonáttá alakítjuk, majd a kapott vegyületet a megfelelően szubsztituált aminszármazékkal reagáltatva karbamátszármazékká alakítjuk át. Ezt a műveletet szemlélteti 30 az A) reakcióvázlat, amit az 1. összehasonlító példában részletezünk.
A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott aminszármazékok a kereskedelemben beszerezhetők, vagy ismert módon, vagy a példákban megadott módon állít- 35 hatók elő.
A rapamicin-karbamát-analógokat előállíthatjuk egyéb rapamicinszármazékokból kiindulva is, így például kiindulási anyagként szerepelhet 29-demetoxi-rapamicin (lásd a 4 375 464 számú amerikai egyesült álla- 40 mokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 32-demetoxirapamicint, ahol a C. A. nómenklatúrát alkalmazzuk) kiindulási anyagként alkalmazhatunk olyan rapamicinszármazékot is, ahol a vegyületben az 1-, 3- és/vagy 5helyzetben lévő kettős kötések előzőleg redukálva van- 45 nak (lásd az 5 023 262 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást); kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a 42-oxo-rapamicint (lásd az 5 023 262 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást); a 29-dezmetil-rapamicint (lásd az 5 093 339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást; a 32-dezme5 til-rapamicint, ahol a C. A. nómenklatúrát vesszük figyelembe); kiindulási anyagként szerepelhet a 7,29bisz-(dezmetil-rapamicin) (lásd az 5 093 338 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, a vegyület megnevezése a C. A. nómenklatúra szerint 7,3210 dezmetil-rapamicin); továbbá kiindulási anyagként szerepelhet a 15-hidroxi- és a 15,27-bisz-(hidroxi-rapamicin) (lásd az 5 102 876 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A fentiekben említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat referenciaként tekintjük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek az immunszupresszív elnyomó hatását in vitro körülmények között standard farmakológiái vizsgálatok segítségével ellenőrizzük, ahol is méijük a limfociták szaporodását (LAF), továbbá az immunszupresszív hatást in vivő körülmények között standard farmakológiai vizsgálatokkal ellenőrizzük, ahol is értékeljük egy bőrátültetés túlélési idejét.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek in vitro körülmények között vizsgált immunszupresszív hatásánál a komitogén által előidézett timocita szaporodást vizsgáljuk (LAF). Ezen eljárásnál normális BALB/c egerektől vett thymussejteket 72 óra hosszat tenyésztünk, a tenyészethez PHA-t és IL-l-et adunk, majd az utolsó hat órában tríciummal kezelt timidint adunk az elegyhez. A sejtek tenyészetéhez különböző koncentrációban rapamicint, cyclosporin A-t vagy a vizsgálati vegyületet adjuk. A vizsgálat utolsó lépésében a sejteket leszüreteljük és a sejtek által felvett radioaktivitás mértékét megállapítjuk. A limfociták szaporodásának inhibitálását százalékban adjuk meg a gyógyszerrel nem kezelt kontrolinál mért percenkénti számláláshoz viszonyítva. Minden egyes vizsgálatnál megállapítjuk a vizsgálati vegyület és a rapamicin IC50-értékét. Az összehasonlításként használt rapamicin IC50-értéke 2,2-9,9 nM értéknek mutatkozott. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek IC50-értékét a rapamicinnél mért értékhez viszonyítva is kifejezzük. A pozitív arány az immunszupresszív hatásra utal. Amennyiben ez az arány 1-nél nagyobb, ez arra utal, hogy a vizsgált vegyület nagyobb mértékben inhibitálja a timocita szaporodását, mint a rapamicin. Az arány kiszámítását az alábbiak szerint végezzük:
Kontroll 3H thymussejtek-rapamicinnel kezelt 3H thymussejtek
Kontroll 3H thymussejtek-vizsgálati vegyülettel kezelt 3H sejtek
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket in vivő körülmények között vizsgáljuk, értékelve az átültetett bőr túlélési idejét; a vizsgálatokhoz BALB/c hím egérdonorokat használunk, ezektől vett bőrt hím 55 C3H(H-2K) egerekre ültetjük át. A vizsgálatokhoz Billingham és munkatársai adaptált módszerét alkalmazzuk [Billingham R. E. és Medawar P. B., J. Exp. Bioi.
28, 385-402 (1951)]. A műveletet úgy végezzük, hogy a donortól egy csipetnyi bőrt veszünk átültetésre, ezt a 60 befogadó állat hátára ültetjük mint idegen eredetű transzplantációt, kontrollként ugyanerre a felületrészre saját bőrből végzünk átültetést. A befogadó állatokat különböző koncentrációjú vizsgálati vegyülettel kezeljük intraperitoneálisan vagy orálisan adva be a hatóanyagot. Kontrolianyagként rapamicint használunk. A kilökődést kezeletlen befogadó állatokon tanulmányozzuk. Az átültetett bőrrészeket naponta ellenőrizzük, az észleléseket feljegyezzük mindaddig, amíg az átültetett bőr3
HU 222 575 Β1 rész leszárad és sötét varasodás nem képződik. Ezt az időpontot a kilökődés napjaként jelöljük. Az átültetett bőr átlagos túlélési idejét (napok számai S. D.) megállapítjuk annál az állatcsoportnál, amelyet gyógyszerrel kezeltünk, a kapott értéket a kezeletlen kontrollcsoportnál mért értékkel hasonlítjuk össze. A kapott eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze. Az eredményeket az átlagos túlélési idővel fejezzük ki, az időt napokban adjuk meg. A kezeletlen kontrollállatoknál a beültetett bőrrészecske általában 6-7 napon belül kilökődik. Az 1. táblázatban feltüntetett eredményeket 4 mg/kg vizsgálati vegyület beadása után kapjuk. 4 mg/kg rapamicin beadása után a túlélési idő 12,0±l,7 nap.
A találmány szerinti vegyületeket a fentiekben részletezett két standard vizsgálati eljárásnak alávetve a következő táblázatban felsorolt eredményeket kapjuk.
1. táblázat
Az immunszupresszív hatás értékelése
Vizsgált vegyület LAF Bőrátültetés** (napok ±S. D.)
IC50(nM) (arány)*
| 1. példa 1,7 1,29 ll,7±0,5
1. összehason1 Utó példa 1,8 1,22 10,3 ±0,8
4,4 1,09
2. példa 0,8 5,1 ll,40±0,6
3. példa 1,2 2,3 10,33±0,5
4. példa 0,2 4,4
6. példa o,l 3,8 10,17±l,0
7. példa 0,7 5,0 ll,40±0,9
| 8. példa 1,1 3,8 9,80±l,l
9. példa 0,9 3,8 9,50±0,6
10. példa 0,5 3,8 9,17±1,7
15. példa 3,4 1,4
16. példa 0,2 6,2
17. példa 1,2 1,2
18. példa 4,2 1,1
19. 0,3 3,00
19. 1,0 1,10
20. 2,3 0,24
21. 0,3 3,00
22. 0,5 1,80
23. 1,0 1,09
1 24· 0,5 1,80 10,0±0,9
124· 0,3 2,34
1 25. 0,3 2,5
| 26. 1,70 0,20 9,8±1,5
27. 0,24 2,3 ll,67±0,5
28. 0,9 0,9
16. 0,2 6,2 9,7±0,8
Vizsgált vegyület LAF Bőrátültetés** (napok ±S. D.)
IC50(nM) (arány)*
17. 1,2 1,2 10,0±0,0
17. 0,6 1,0
17. 1,2 0,5
30. 1,5 0,6 11,2±1,2
18. 4,1 1,1 12,0±l,0
14. 1,1 1,5 9,3±0,8
14. 0,9 1,0
31. 0,8 0,9 11,8±1,5
32. 1,6 0,4 13,0±0,7
32. 1,0 0,7
33. 0,9 0,6 ll,0±l,l
33. 1,4 0,8
33. 1,6 0,6
34. 0,5 0,9 10,8±l,2
34. 1,9 0,3
135· 0,9 0,4 9,2±1,5
36. 1,8 0,5 8,7±l,0
37. 0,5 1,8 ll,7±0,8
37. 2,6 0,9
37. 1,9 0,8
38. 0,9 1,1 12,5±0,6
38. 0,7 0,9
39. 1,9 1,3
40. 2,3 1,0
41. 1,6 0,9
42. 1,7 0,9
43. 2,6 0,6
1 44. 1,6 0,9
45. 0,7 1,3 ll,3±0,8
46. 5,1 0,6 13,0±0,6
46. 10,2 ±1,2
47. 2,4 0,5 ll,3±l,0
48. 2,6 0,4 10,8±l,2
49. 2,0 0,4 7,5±0,5
50. 12,0 0,1 7,5±0,8
* Az LAF arány kiszámítását az 1 -28. példa címvcgyülcte esetében a fentiekben részleteztük és a 29-50. példák címvcgyülete esetében az alábbi képlet alapján számítjuk ki:
rapamicin IC50-értéke/tesztvegyület ICS0-értéke ** Cremophorban kapott adat # vízben kapott adat
A táblázat eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivő körülmények között egyaránt inhibitálják az immunrendszer mű60 ködését. Az LAF vizsgálati eljárás során eredményként
HU 222 575 Bl kapott pozitív arány arra utal, hogy a vizsgált vegyület a T-sejtek szaporodását gátolja, ami a találmány szerinti vegyületeknek az immunszupresszív hatását igazolja. Az átültetett csipetnyi transzplantált bőrrészek általában 6-7 napon belül kilökődnek, ha nem alkalmazunk az immunműködés elfojtását biztosító szert. A találmány szerinti vegyületekkel kezelt átültetett bőrrészek megnövekedett túlélési ideje azt mutatja, hogy e vegyületek az immunműködés elfojtására alkalmas szerek.
A fenti standard farmakológiai vizsgálatok eredményei alapján megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók az átültetés nyomán fellépő kilökődés megelőzésére vagy ennek kezelésére; ahol az átültetésen vese-, szív-, máj-, tüdő-, csontvelő-, pancreas- (szigetsejtek), szaruhártya-, vékonybél-, idegenbőr-átültetést, idegen eredetű szívbillentyű-átültetést értünk; a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk az autoimmunrendszer megbetegedéseinek, így például lupus, reumás eredetű arthritis, diabetes mellitus, myasthenia gravis, valamint sclerosis multiplex kezelésére. E vegyületek alkalmasak továbbá a gyulladásos betegségek, mint psoriasis, dermatitis, ekcéma, faggyútúltermelés, gyulladásos bélbetegségek, tüdőgyulladás, asztma, valamint a szemen jelentkező uveagyulladás kezelésére.
Minthogy a találmány szerinti vegyületek szerkezetileg rokonságot mutatnak a rapamicinnel, valamint az 5 118 678 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett rapamicin-karbamátokkal, és hasonló hatásprofillal rendelkeznek mint a rapamicin és az 5 118 678 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett karbamátok, feltételezhetjük, hogy a találmány szerinti vegyületek szintén mutatnak daganatellenes, gombaellenes hatást, valamint burjánzásgátló hatást. A találmány szerinti vegyületek ezért szintén hasznosíthatók szilárd daganatok, gombás fertőzések, valamint túlburjánzásból származó érrendszeri betegségek, mint például restenosis és atherosclerosis kezelésére.
Feltételezhető, ha a találmány szerinti vegyületeket az immunszupresszív vagy gyulladásgátló szerként használjuk, e vegyületeket alkalmazhatjuk egy vagy több egyéb immunszabályozó szerrel együtt. Az egyéb immunrendszer működésének szabályozására alkalmas szerek közül megemlítjük - nem korlátozó értelemben az azatioprint, kortikoszteroidokat, mint például a prednizont és metil-prednizolont, a ciklofoszfamidet, rapamicint, a cyclosproin A-t, FK.-506, OKT-3 és ATG jelzésű készítményeket. A találmány szerinti vegyületeket egyéb gyógyszerekkel kombinálva az immunrendszer elnyomására vagy a gyulladásos állapotok kezelésére, a kívánt hatás elérésére kevesebb mennyiséget kell alkalmazni mindegyik szerből. A kombinációs terápia Stepkowski munkájára vezethető vissza, akinek eredményei azt mutatták, hogy rapamicint és cyclosporin A-t a terápiás adagnál kisebb dózisokban kombinálva, az idegen szív átültetésénél a túlélési idő lényegesen meghosszabbítható [lásd Transplantation Proc. 23, 507 (1991)].
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk önmagukban vagy a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagok alkalmazásával. A készítményeket emlősöknek - ideértve a humán betegeket is - adjuk. A gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek.
A szilárd segédanyagok közül megemlítjük az ízanyagokat, lubrikánsokat, szolubilizálószereket, szuszpendálószereket, töltőanyagokat, csúsztatószereket, kompressziót elősegítő szereket, kötőanyagokat, továbbá a tablettaszétesést elősegítő anyagokat; a segédanyagok közül megemlítjük a kapszula készítéséhez alkalmazott anyagokat is. Porok esetében a segédanyagot finoman elporított anyag formájában adjuk a finoman elporított hatóanyaghoz. Tabletták esetében a hatóanyagot olyan segédanyagokkal elegyítjük, amelyek megfelelő kompressziós tulajdonsággal rendelkeznek a megfelelő arányoknál és a tablettákat kívánt formára préseljük. Porok és tabletták esetében a készítmény célszerűen egészen 99 tömeg% koncentrációig tartalmaz hatóanyagot. A célszerűen alkalmazható szilárd segédanyagok közül megemlítjük például a kalcium-foszfátot, magnéziumsztearátot, talkumot, cukrokat, laktózt, dextrint, keményítőt, zselatint, cellulózt, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidin)-t, alacsony olvadáspontú viaszokat és ioncserélő gyantákat.
Az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatt álló készítmények esetében folyékony segédanyagokat alkalmazunk. A hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő folyékony segédanyagban feloldjuk vagy szuszpendáljuk; segédanyagként szerepelhet víz, valamely szerves oldószer, ezek elegye vagy gyógyászatilag megfelelő olajok és zsírok. A folyékony oldószer tartalmazhat egyéb alkalmas, gyógyászatilag megfelelő segédanyagot, így például egy szolubilizálószert, emulgeálószert, pufferokat, konzerválóanyagot, édesítőszert, ízanyagot, szuszpendálószert, sűrítőszert, színezéket, viszkozitást szabályozó anyagot, stabilizálószert vagy ozmózist szabályozó anyagokat. Az orális és parenterális beadásra szánt folyékony segédanyagok közül példaként említjük meg a vizet (amely tartalmazza részben a fenti segédanyagokat, így például a cellulózszáimazékokat, célszerűen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldat formájában), alkoholokat (ideértve az egyértékű alkoholokat, valamint a többértékű alkoholokat, mint például glikolokat) ezek származékait, valamint olajokat (mint például frakcionált kókuszolajat és a földimogyoróolajat). A parenterális célra szánt készítmények esetében segédanyagként alkalmazhatunk egy olajos észtert is, mint például etil-oleátot, vagy izopropil-mirisztátot. A parenterális célra szánt készítmények esetében steril folyékony segédanyagokat alkalmazunk. A nyomás alatt álló készítmények esetében folyékony segédanyagként használhatunk halogénezett szénhidrogént vagy egyéb gyógyászatilag megfelelő hajtóanyagot.
A folyékony gyógyászati készítmények közül említjük meg a steril oldatokat vagy szuszpenziókat, ezeket intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekció formájában adhatjuk be. A steril oldatokat felhasználhatjuk intravénás úton is. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan, folyékony vagy szilárd készítmények formájában.
HU 222 575 Bl
A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül beadhatjuk rektálisan konvencionális kúpok formájában. Az intranazális vagy intrabronchiális belélegeztetéshez vagy befúvatáshoz a találmány szerinti készítményeket vizes vagy részben vizes oldatok formájában készíthetjük el. Ezeket azután aeroszol alakjában hasznosítjuk. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk transzdermális úton is, erre a célra transzdermális tapaszokat készítünk, amelyek a hatóanyagot és valamely, a hatóanyagra nézve közömbös vivőanyagot tartalmaznak. A vivőanyagtól elvárjuk, hogy a bőrre nézve ártalmatlan legyen, és elősegítse a hatóanyagnak a szervezetbe való abszorpcióját a bőrön keresztül és a véráramba való juttatását. A segédanyag többféle formában, így például krém, kenőcs, paszta, gél vagy abszorbeálóanyag formájában lehet jelen. A krémek és kenőcsök viszkózus folyadékot vagy „olaj a vízben”, illetőleg „víz az olajban” típusú félszilárd emulziót képezhetnek. A paszták abszorpcióra képes port tartalmaznak, a hatóanyaggal elegyített szénhidrogénben vagy hidrofil szénhidrogénben diszpergálva. A tapaszok készítéséhez különféle elnyelőanyagokat használhatunk, amelyekből a hatóanyag felszabadulva a véráramba kerül, ezek közül említjük meg a szemipermeábilis membránokat, amelyekkel a hatóanyagot tartalmazó tartályt vonjuk be. A hatóanyag mellett adott esetben egy vivőanyag is van; elnyelőanyagként szerepelhet egy hatóanyag-tartalmú mátrix is. Számos egyéb elnyelő-, abszorbeálóanyag ismertetését találjuk az irodalomban.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk oldat, krém vagy folyadék formájában elkészítve. A gyógyászati készítmények előállításához megfelelő vivőanyagokat használunk; a készítmény 0,1-5 tömeg%, célszerűen 2 tömeg% hatóanyagot tartalmaz; e készítményeket gombával fertőzött felületek kezelésére használhatjuk.
Az alkalmazott dózis értéke függ a készítmény formájától, a beadás módjától, a betegség szimptómáinak súlyosságától, valamint a kezelt beteg állapotától. A szokásos farmakológiai vizsgálatok eredményeire támaszkodva a találmány szerinti vegyületek tervezett napi dózisa 0,1 pg/kg-100 mg/kg, célszerűen 0,001-25 mg/kg, még előnyösebben 0,01-5 mg/kg között van. A kezelést általában az optimális dózisnál kisebb dózisértékekkel kezdjük el. A kezelés során a dózis értékét fokozatosan növeljük mindaddig, amíg az optimális hatást az adott körülmények között el nem éljük. Az orális, parenterális, nazális vagy intrabronchiális beadásnál alkalmazandó dózis értékét a kezelőorvos állapítja meg a kezelt betegnél szerzett tapasztalatai alapján. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formájában, így például tabletta vagy kapszula alakjában adjuk be. Ez esetben a készítmények feloszthatok megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységekre; a dózisegységeket megfelelő módon csomagolhatjuk, így póriasatokat, ampullákat, üvegcséket, előre töltött fecskendőket vagy folyadéktartalmú zacskókat készíthetünk. Egységdózist készíthetünk kapszula vagy tabletta alakjában is. Ezekből megfelelő számú egységet csomagolt alakban hozunk forgalomba.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példák szemléltetik. Az 1. összehasonlító példában bemutatjuk a találmányunk szerinti eljárást.
1. összehasonlító példa
2-Hidroxi-etil-karbamidsav-42-rapamicin-észter
270 mg rapamicin-42-p-nitro-fenil-karbonátot 8 ml diklór-metánban feloldunk, az oldatot -10 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 61 mg etanolaminnak 0,5 ml diklór-metánnal készült oldatával kezeljük. A sárga színű oldatot 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 45 percig kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 120 ml diklór-metánnal meghígítjuk, n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz etil-acetát/nhexán 2/1 arányú elegyét alkalmazzuk; így 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, habszerű termék formájában; olvadáspont: 100-105 °C. IR-spektrum (KBr): 3430 (OH, NH), 1720 (lakion és keton C=O), 1640 (amid C=O), 1520, 1450, 1240,
1080, 985 és 760 cnr‘.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 3,70 (m,
2H, -CH2-OH), 3,65 (m, 2H, -NH-CH2), 3,38,
3,33, 3,14 (mind s, 3H, -OCH3) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1000 (M~), 590, 408, 297.
2. példa
N-[2-(Piridin-2-il)-etil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter
210 mg 42-rapamicin-(p-nitro-fenil)-karbonátnak 8 ml diklór-metánnal készült oldatát -10 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 122 mg 2-(2-amino-etil)piridinnek 1 ml diklór-metánnal készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat kevertetjük, majd 200 ml diklór-metánnal meghígítjuk, jéghideg n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, ezután magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az eluáláshoz etil-acetát/nhexán 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk; így 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 95-98 °C.
IR-spektrum (KBr): 3400 (OH és NH), 1720 (lakion és keton C=O), 1645 (amid C=O), 1450, 1250, 1090, 1100 és 990 cm-'.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 8,52 (d, J=12 cps, 1H, proton c), 7,59 (t, 1H, proton b), 7,12 (m, 2H, protonok a), 3,32, 3,31 és 3,12 (mindegyik s, 3H, OCH3), 3,58 (t, 2H, protonok e), 2,97 (t, 2H, protonok d) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1061 (M-), 590, 469.
Az észtercsoportot a (6) képlettel szemléltetjük.
3. példa
N-[2-(Piridin-2-il)-etil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-hidrokloridsó
330 mg 2-(piridin-2-il)-etil-karbamidsavval képzett rapamicin 42-észtemek 1 ml etil-acetát és 4 ml éter elegyével képzett oldatát -78 °C hőmérsékleten nitro6
HU 222 575 Β1 géngáz bevezetése közben 0,5 ml n éteres sósavval (gáz) kezeljük. A sósav hozzáadása után a sósavas só azonnal kiválik. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában negyedóra hosszat tovább kevertetjük. A keletkezett terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk; így 198 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 102-110 °C (bomlás). IR-spektrum (KBr): 3400 (OH, NH), 1720 (lakton és keton C=O), 1640 (amid C=O), 1520, 1450, 1150,
1100, 990 cm-·.
•H-NMR-spektrum (DMSO-D6,400 MHz): δ 8,77 (d,
1=12 cps, 1H, proton c), 8,40 (t, 1H, proton b), 7,83 (m, 2H, protonok a), 3,63 (t, 2H, protonok 3, 3,00), (t, 2H, protonok b), 3,43, 3,29, 3,03 (mindegyik s,
3H, -OCH3) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1061 (M-·), 590,469.
Az észtercsoportot a (6) képlettel írhatjuk le.
4. példa
N-[2-(Piridin-2-il)-etil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-metánszulfonátsó mg (0,16 mmol) metánszulfonsavnak 1 ml éterrel képzett oldatát 160 mg (0,15 mmol) rapamicin-422-(piridin-2-il)-etil-karbamát 2 ml etil-acetát és 4 ml éter elegyével képzett oldatához adjuk -78 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Ezt követően az elegyet 20 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, az oldószert dekantáljuk, majd a maradékot éterrel háromszor eldörzsöljük; így 108 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, szilárd termék formájában; olvadáspont: 95-110 °C (bomlás).
IR-spektrum (KBr): 3520, 2950, 1725, 1650, 1460 és
778 cm-·.
•H-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 8,74 (d, 1H,
6-piridil); 3,35 (s, 3H, OMe); 3,34 (s, 3H, OMe);
3,14 (s, 3H, OMe); 2,92 (s, 3H, metánszulfonát) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1061 (M~), 590.
5. példa
N-[2-(Piridin-2-il)-etil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-maleátsó mg (0,18 mmol) maleinsavnak 1,0 ml éterrel készült oldatát 185 mg (0,17 mmol) 2-(piridin-2-il)-etilkarbamidsavnak 3 ml etil-acetát és 2 ml éter elegyével készült oldatához adjuk mintegy -78 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Az elegyet hagyjuk 15 °C hőmérsékletre felmelegedni, éterrel meghígítjuk, az oldószert dekantáljuk, majd a maradékot éténél eldörzsöljük és szűrjük; a szűrletet hexánnal meghígítjuk és ismét szűrjük; a cím szerinti vegyületet fehér színű, szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont: 101-117 °C.
IR-spektrum (KBr): 3430, 2950, 1725, 1645, 1460 és
870 cm-·.
•H-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 8,76 (d, 1H,
6-piridil); 6,40 (s, 2H, maleinsav-vinil); 3,35 (s, 3H,
OMe); 3,34 (s, 3H, OMe); 3,15 (s, 3H, OMe) ppm. MS (neg. ion FAB): 1061 (M~), 590.
6. példa
N-(2-Piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicinészter
1,05 g rapamicin-42-(p-nitro-fenil)-karbonát 20 ml diklór-metánnal készült oldatát -10 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 620 mg 2-amino-metil-piridinnek 1 ml diklór-metánnal készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat kevertetjük, majd az elegyet 180 ml diklór-metánnal meghígítjuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal háromszor mossuk (3 χ 30 ml), majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz etil-acetát/n-hexán 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 560 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 94-97 °C.
IR-spektrum (KBr): 3420 (OH, NH), 1720 (lakton és keton OO), 1645 (amid C=O), 1520, 1450, 1250, 1100, 990 cm-·.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 8,53 (d, J=12 cps, 1H, proton d), 7,65 (m, 1H, proton c), 7,27 (d, J=12 cps, 1H, proton a), 7,17 (m, 1H, proton b), 5,72 (m, 1H, -NH), 4,49 (d, J= 10 cps, 2H, protonok e), 3,37, 3,32, 3,13 (mindegyik s, 3H, -OCH3) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1047 (M-), 590,455.
Az észtercsoportot a (7) képlettel írhatjuk le.
7. példa
N-(2-Piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicinészter-h idrokloridsó
305 mg 2-piridinil-metil-karbamidsavval képzett rapamicin-42-észtert 1 ml etil-acetát és 4 ml éter elegyében feloldunk, az oldatot -78 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 0,55 ml n sósav oldatával kezeljük. Azonnal kristályok képződése észlelhető. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 0,5 óra hosszat kevertetjük, majd a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk; így 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában, olvadáspont: 109-113 °C (bomlás).
IR-spektrum (KBr): 3430, (OH, NH), 1740 (lakton, keton C=O), 1645 (amid C=O), 1520, 1455, 1250, 1100, 995 cm-·.
•H-NMR-spektrum (DMSO-D6): δ 8,70 (d, J=12 cps, 1H, proton d), 8,28 (t, 1H, proton c), 7,91 (t, 1H, proton b), 7,69 (t, 1H, proton b), 7,65 (d, 1H, proton a), 4,39 (d, 2H, protonok e), 3,28, 3,14, 3,05 (mindegyik s, 3H, -OCH3) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1061 (M“), 590, 469.
Az észtercsoport szerkezetét a (7) képlet szemlélteti.
8. példa
N-(3-Piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicinészter
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Olvadáspont: 109-111 °C.
HU 222 575 Bl
IR-spektrum (KBr): 3400 (OH, NH), 1720 (lakton, keton C=O), 1645 (amid C=O), 1450, 1250, 1100, 990 cm-1.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 8,53 (m, 2H, proton c), 7,65 (m, 1H, proton b), 7,26 (m, 1H, proton a), 4,39 (d, J= 12 cps, 2H, protonok e), 3,36 (m), 3,32 (s), 3,12 (s) (mind 3H, -OCH3) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1047 (M ), 590.
Az észtercsoport szerkezetét a (8) képlet szemlélteti.
9. példa
N-(3-Piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicinészter-hidrokloridsö
A cím szerinti vegyületet a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Olvadáspont: 106-110 °C (bomlás).
IR-spektrum (KBr): 3400 (OH, NH), 1720 (lakton, keton C=O), 1645 (amid C=O), 1460, 1250, 1110, 990 cm-·.
•H-NMR-spektrum (DMSO-D6, 400 MHz): δ 8,71 (m, 2H, proton c), 8,25 (d, J=12 cps, 1H, proton a), 7,91 (m, 1H, proton b), 4,34 (d, 2H, protonok e), 3,26, 3,14, 3,04 (mindegyik s, 3H, -OCH3) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1047 (M~·), 590.
Az észtercsoport szerkezetét a (8) képlet ábrázolja.
10. példa
N-(4-Piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicinészter
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Olvadáspont: 109-113 °C.
IR-spektrum (KBr): 3400 (OH, NH), 1720 (lakton, keton C=O), 1645 (amid C=O), 1520, 1450, 1250, 1100,990 cm-·.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 8,56 (d, J=12 cps, 2H, protonok b), 7,24 (d, J= 12 cps, 2H, protonok a), 4,40 (d, J=13 cps, 2H, protonok c), 3,38, 3,33, 3,14 (mindegyik s, 3H, -OCH3) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1047 (M-) 590.
Az észtercsoport szerkezetét a (10) képlet szemlélteti.
11. példa
N-(4-Piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicinészter-hidrokloridsó
A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Olvadáspont: 109-114 °C.
IR-spektrum (KBr): 3400 (OH, NH), 1720 (lakton, keton C=O), 1645 (amid C=O), 1510, 1455, 1250, 1100,990cm-·.
•H-NMR-spektrum (DMSO-D6): δ 8,81 (d, J=13 cps, 2H, protonok b), 7,81 (d, J=13 cps, 2H, protonok a), 4,43 (d, J= 12 cps, 2H, protonok c), 3,30, 3,14, 3,04 (mindegyik s, 3H, -OCH3) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1047 (M~), 590.
Az észtercsoport szerkezetét a 10. képlettel szemléltetjük.
12. példa
N-(2-Furil-metil)-karbamidsav-42-rapamicinészter
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Olvadáspont: 103-105 °C.
IR-spektrum (KBr): 3400, (OH, NH), 1720 (lakton, keton C=O), 1645 (amid C=O), 1520, 1460, 1250, 1100, 990 cm-·.
•H-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 7,35 (d, 1H, proton b), 6,32 (m, 1H, proton a), 6,24 (d, 1H, proton c), 4,36 (d, J=13 cps, 2H, protonok e), 3,36, 3,33, 3,14 (mindegyik s, 3H, -OCH3 ppm).
MS (neg. ion FAB): 1036 (M~), 590.
Az észtercsoport szerkezetét a (12) képlettel szemléltetjük.
13. példa
N-(2-Piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicinészter-metánszulfonátsó
A cím szerinti vegyület előállításához a 6. példában előállított vegyületet, valamint metánszulfonsavat alkalmazunk; az előállított vegyületet trihidrát formájában különítjük el.
Olvadáspont: 92-95 °C.
IR-spektrum (KBr): 3400 (OH, NH), 1720 (lakton, keton
C=O), 1640 (amid C=O), 1520, 1450, 1240-1160 (szulfonát), 1100,1040 (szulfonát), 990 cm ·. •H-NMR-spektrum (DMSO-D6): δ 8,72 (d, J=13 cps,
1H, proton d), 8,31 (t, 1H, proton c), 7,93 (t, 1H,
-NH), 7,73 (t, 1H, proton b), 7,69 (d, J=15 cps,
1H, proton a), 4,44 (d, J=10 cps, 2H, proton e),
3,29, 3,14, 3,04 (mindegyik s, 3H, -OCH3), 2,31 (s, 3H,
O
CH3—S—O—) ppm.
O
C/H/N analízis a C59H29N3Oi7S1.3H2O összegképletre számítva:
számított érték: 59,12/7,99/3,50 talált érték: 59,48/7,95/3,41.
Az észter szerkezetét a (7) képlet szemlélteti.
14. példa
4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-karbonsav-42-rapamicin-észter
130 mg (1,0 mmol) l-(2-hidroxi-etil)-piperazinnak 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 330 mg rapamicin-42-p-nitro-fenil-karbonátnak (0,31 mmol) 6 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához adjuk -8 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz bevezetése közben, majd az elegyet -8 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keveijük. Az elegyet diklór-metán és víz/sóoldat elegyével kirázzuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített, szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; így fehér színű szilárd, habszerű terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk; az eluáláshoz 2%
HU 222 575 Β1 metanoltartalmú diklór-metánt használunk; így 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában; olvadáspont: 112-120 °C. IR-spektrum (KBr): 3450, 2950, 1725, 1650, 1460,
1250 és 995 cm-1.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHZ): δ 3,64 (t,
J=5,2 Hz, 2H, Hd), 3,51 (széles, 4H, Ha), 3,39 (s,
3H, OMe), 3,33 (s, 3H, OMe), 3,14 (s, 3H, OMe),
2,57 (t, J=5,2 Hz, 2H, Hc), 2,49 (széles, 4H, Hb) ppm.
MS (neg. ion FAB): m/z 1069-nél (m-), 590.
Az észtercsoport szerkezetét a (14) képlet szemlélteti.
15. példa
4-(3-Hidroxi-propil)-piperazin-l-karbonsav-42-rapamicin-észter
130 mg (0,90 mmol) l-(3-hidroxi-propil)-piperazinnak 2 ml diklór-metánnal készült oldatát 320 mg (0,30 mmol) rapamicin-42-(4-nitro-fenil)-karbonátnak 6 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk nitrogéngáz bevezetése közben -5 °C hőmérsékleten, majd ezt követően az elegyet hagyjuk 20 °C hőmérsékletre felmelegedni keverés közben. 4 óra eltelte után az elegyet megosztjuk, diklór-metánt és víz/sóoldatot használva a reakcióelegy kirázásához. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szilikagélen keresztül flashkromatográfiát végzünk; az eluáláshoz 2,0-3,0% metanoltartalmú diklór-metánt használunk; így 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 104-113 °C.
IR-spektrum (KBr): 3430, 2930, 1715, 1640, 1450,
1240 és 985 cm-*.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 3,81 (t,
J=5,2 Hz, 2H, Hd), 3,49 (széles, 4H, Ha), 3,38 (s,
3H, OMe), 3,33 (s, 3H, OMe), 3,13 (s, 3H, OMe),
2,62 (t, J=5,4 Hz, 2H, Hc), 2,48 (széles, 4H, Hb) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1083 (M~), 590.
Az észtercsoport szerkezetét a (15) képlet szemlélteti.
16. példa
Morfolin-4-karbonsav-42-rapamicin-észter mg (1,1 mmol) morfolinnak 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát keverés közben 300 mg (0,31 mmol) rapamicin-42-(4-nitro-fenil)-karbonátnak 6 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk nitrogénatmoszférában -5 °C hőmérsékleten; a keverést 4,5 óra hosszat folytatjuk, -5 °C hőmérsékleten, majd 2 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten az elegyet tovább keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet diklór-metán és víz/sóoldat eleggyel kirázzuk; a szerves fázist sóoldattal mossuk, szilikagélen flashkromatográfiával tisztítjuk; eluálószerként 1,0-1,6% metanoltartalmú diklórmetánt használunk; így 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 105-115 °C.
IR-spektrum (KBr): 3450, 2950, 1710, 1650, 1250 és
993 cm-·.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 3,64 (4H,
3-morfolin), 3,46 (t, J=4,9 Hz, 4H, 2-morfolin),
3,37 (s, 3H, OMe), 3,32 (s, 3H, OMe), 3,12 (s, 3H,
OMe) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1026 (M~), 590.
17. példa
4-Metil-piperazin-l-karbonsav42-rapamicin-észter mg (0,95 mmol) 1-metil-piperazinnak 2 ml diklór-metánnal készült oldatát 310 mg (0,29 mmol) rapamicin-42-(4-nitro-fenil)-karbonátnak 6 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában; az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd 20 °C hőmérsékleten további 2 óra hosszat keveijük. Ezután a reakcióelegyet diklór-metán és víz/sóoldat eleggyel kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd szilikagélen flashkromatográfiát végzünk; eluálószerként 2,0-3,0% metanoltartalmú diklór-metánt használunk; így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 108—116 °C.
IR-spektrum (KBr): 3450, 2945, 1710, 1650, 1460,
1240,1110 és 990 cm-·.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 3,50 (széles, 4H, 2-piperazin), 3,39 (s, 3H, OMe), 3,33 (s, 3H, OMe), 3,14 (s, 3H, OMe), 2,36 (széles, 4H, 3piperazin), 2,30 (s, 3H, NMe), ppm.
MS (neg. ion FAB): 1039 (M-), 590.
18. példa
Piperazin-l-karbonsav-42-rapamicin-észter 190 mg (2,2 mmol) piperazinnak 4 ml diklór-metánnal készült oldatát 550 mg (0,51 mmol) rapamicin-42(4-nitro-fenil)-karbonátnak 12 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, majd az elegyet 45 percig keveijük. Diklór-metán és víz/sóoldat eleggyel fenti elegyet kirázzuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, majd szilikagélen flashkromatográfiát végzünk; eluálószerként 5% metanoltartalmú diklór-metánt használunk; így 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 126-127 °C. IR-spektrum (KBr): 3460, 2950, 1705, 1650, 1460,
1245 és 990 cm-·.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 4,8 (széles, 1H, NH), 3,46 (széles, 4H, 2-piperazin), 3,39 (s, 3H, OMe), 3,33 (s, 3H, OMe), 3,14 (s, 3H, OMe), 2,83 (széles, 4H, 3-piperazin) ppm.
MS (neg. ion FAB): 1025 (M~), 590.
19. példa
Piperidin-l-karbamidsav-42-rapamicin-észter A cím szerinti vegyületet az 1. összehasonlító példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 110-115 °C.
20. példa
N-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-karbamidsav42-rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. összehasonlító példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként l-amino-4-(2-hidroxi-etil)-piperazint (Aldrich,
HU 222 575 Β1 katalógusszám: 12296-3) használunk. Olvadáspont: 115-120 °C.
21. példa
2-(Pirazin-2-il)-hidrazin-karbonsav-42-rapamicin-észter
5,0031 g (4,635 mmol) 42-O-(4-nitro-fenoxi-karbonil)-rapamicin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,5104 g (4,635 mmol) hidrazino-pirazint adunk. A reakcióelegyet nitrogénlégtérben szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és részletekben vízzel és sós vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, így állítjuk elő a nyersterméket. Gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk, amelyet három egymás után kapcsolt oszlopon végzünk, eluensként kétszer 100% etil-acetát/hexán elegyet, majd 7,5% izopropanol/metilén-klorid elegyet használunk, így 0,6064 g cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér szilárd anyag formájában 12%-os kitermeléssel.
’H-NMR (DMSO) δ 9,2 és 8,79 (N-H, 2H),
8,02-7,88 (hetero-H, 3H), 4,41 (42C-H, 1H).
MS (-) FAB m/z: 1049 (M+), 590 (déli ffagmens),
457 (északi ffagmens).
22. példa
2-(Pirimidin-2-il)-hidrazin-karbonsav-42-rapatnicin-észter
5,0034 g (4,636 mmol) 4-O-(4-nitro-fenoxi-karbonil)-rapamicin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,5106 g (4,636 mmol) 2-hidrazino-pirimidint adunk. A reakcióelegyet nitrogénlégtérben szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és részletekben vízzel és sós vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, így állítjuk elő a nyersterméket. Gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 80%, majd 100% etil-acetát/hexán elegyet használunk, egy második oszlopon eluensként 7,5% izopropanol/metilén-klorid elegyet használunk, így 0,700 g cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér szilárd anyag formájában 14%-os kitermeléssel.
Ή-NMR (DMSO) δ 9,0 és 8,85 (N-H, 2H), 8,38 és
6,75 (hetero-H, 3H), 4,4 (42C-H, 1H).
MS (-) FAB m/z: 1049 (M-), 590 (déli ffagmens),
457 (északi ffagmens).
23. példa
N-(4-Metil-piperazin-l-il)-karbamidsav-42-rapamicin-észter
1,0268 g (0,9513 mmol) 42-O-(4-nitro-fenoxi-karbonil)-rapamicin 8 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,115 ml (0,9555 mmol) l-amino-4-metil-piperazint (Aldrich, katalógusszám: 25568-8) adunk. A reakcióelegyet nitrogénlégtérben szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük, majd etil-acetáttal hígítjuk és részletekben vízzel és sós vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, így állítjuk elő a nyersterméket. Gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 7%-os, majd 10%-os metanol/metilén-klorid elegyet használunk, így 0,447 g cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér szilárd anyag formájában 44%-os kitermeléssel. Ή-NMR (DMSO) δ 8,22 (N-H, 1H), 4,38 (42C-H,
1H), 2,7 és 2,4 (CH2, 8H), 2,2 (CH3, 3H).
MS (-) FAB m/z: 1054 (M+), 590 (déli ffagmens),
452 (északi ffagmens).
24. példa
2-(Piridin-2-il)-hidrazin-karbonsav-42-rapamicin-észter
1,009 g (0,9353 mmol) 42-O-(4-nitro-fenoxi-karbonil)-rapamicin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,1021 g (0,9355 mmol) 2-hidrazino-piridint adunk. A reakcióelegyet nitrogénlégtérben szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és részletekben vízzel és sós vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, így állítjuk elő a nyersterméket. Gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 80%-os etil-acetát/hexán elegyet, majd 7,5%-os metanol/metilén-klorid elegyet használunk, így 0,1557 g cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér szilárd anyag formájában 16%-os kitermeléssel.
Ή-NMR (DMSO) δ 9,0 és 8,2 (N-H, 2H), 8,0-6,6 (aromás-H, 4H), 4,44 (42C-H, 1H).
MS (-) FAB m/z: 1048 (M+), 590 (déli ffagmens),
456 (északi ffagmens).
25. példa
2-(Kinoxalin-2-il)-hidrazin-karbonsav-42-rapamicin-észter
5,005 g (4,637 mmol) 42-O-(4-nitro-fenoxi-karbonil)-rapamicin 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,7428 g (4,637 mmol) kinoxalin-2-hidrazint adunk. A reakcióelegyet nitrogénlégtérben szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük, majd etil-acetáttal hígítjuk és részletekben vízzel és sós vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, így állítjuk elő a nyersterméket. A terméket etil-acetátból végzett kicsapással tisztítjuk, amely szennyeződést tartalmaz, ezután gyors oszlopkromatográfiát végzünk, eluensként 7,5%-os izopropanol/metilén-klorid elegyet használunk, így 0,3897 g cím szerinti vegyületet állítunk elő bézs színű szilárd anyag formájában 7%-os kitermeléssel.
’H-NMR (DMSO) δ 0,38 és 7,85 (NH, 2H), 8,4 (hetero-H, 1H), 7,6 és 7,45 (aromás-H, 4H), 4,45 (42C-H, 1H).
MS (-) FAB m/z: 1099 (M+), 590 (déli ffagmens),
475 (északi ffagmens).
26. példa
5,6-Dihidro-4H-pirimidin-l-karbonsav-42rapamicin-észter
3,00 g (2,229 mmol) 42-O-(4-nitro-fenoxi-karbonil)rapamicin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,25 ml (3,043 mmol) 1,4,5,6-tetrahidropirimidint adunk. A reakcióelegyet nitrogénlégtérben szobahőmérsékleten
HU 222 575 Bl órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és részletekben vízzel és sós vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, így állítjuk elő a nyersterméket. Gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 7,5%-os, majd 10%-os izopropanol/metilén-klorid elegyet használunk, így 0,403 g cím szerinti vegyületet állítunk elő halványsárga szilárd anyag formájában 14%-os kitermeléssel. •H-NMR (DMSO) δ 7,8 (s, CH.dbd.N, 1H), 4,5 (m,
42C-H, 1H), 3,5 (m, CH2-N, 2H), 3,3 (m,
CH2-N.dbd., 2H), 1,6 (m, CH2, 2H).
MS (-) FAB m/z: 1023 (M+), 590 (déli fragmens),
431 (északi fragmens).
27. példa
N-(Piridin-4-il-metoxi)-karbamidsav-42-rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet hidroxi-karbamidsav-42-rapamicin-észter és 4-(bróm-metil)-piridin és diizopropilamin dimetil-formamidban való reagáltatásával nyerjük. A 42-O-(piridin-4-il-metoxi-amino-karbonil)-rapamicin és kiindulási anyagának alternatív előállítását a B) reakcióvázlatban mutatjuk be [J. Med. Chem. 15/2, 215]. Olvadáspont: 110-114 °C.
28. példa
N-(Piridin-2-il-metoxi)-karbamidsav-42-rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet hidroxi-karbamidsav-42rapamicin-észter és 2-(bróm-metil)-piridin és diizopropil-amin dimetil-formamidban való reagáltatásával nyerjük. Olvadáspont: 104-110 °C.
29. példa
Hidroxi-karbamidsav-42-rapamicin-észter
210 mg hidroxi-amin-hidrokloridnak 3 ml n vizes kálium-hidroxiddal készült oldatát 3 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Az oldatot -78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben keverjük, majd az oldathoz 110 mg rapamicin 42-(p-nitro-fenil)-karbonátot adunk. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat kevertetjük, majd vízzel meghígítjuk, ezután etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagél segítségével kromatografáljuk. Az eluáláshoz etil-acetát/n-hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk; így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk habszerű tennék formájában; olvadáspont: 107-110 °C. IR-spektrum (KBr): 3400 (OH és NH), 1740 (lakton
C=O), 1720 (keton C=O), 1640 (amid C=O), 1450,
1100, 985, 750 cm-·.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 3,37, 3,35,
3,14 (mind s, 3H, -OCH3) ppm.
MS (neg. ion FAB): 972 (M~), 913, 950.
30. példa
4-Metil-piperazin-l-karbonsav-42-rapamicinészter-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 128-134 °C.
31. példa (1 -Etil-pirrolidin-2-il-metil)-karbamidsav-42-rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. összehasonlító példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 115-118 °C.
32. példa (1 -Etil-pirrolidin-2-il-metil)-karbamidsav-42-rapam icin-észter-h idroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 113-120 °C.
33. példa [(3R)-(+)-3-Amino-pirrolidin]-l-karbonsav-42-rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. összehasonlító példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 110-115 °C.
34. példa [(R)-3-Amino-pirrolidin]-l-karbonsav-42-rapamicin-észter-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 145-150 °C.
35. példa [(3S)-(-)-3-Amino-pirrolidin]-l-karbonsav-42-rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. összehasonlító példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 135-140 °C.
36. példa [(S)-3-Amino-pirrolidin]-l-karbonsav-42-rapamicin-észter-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 136-140 °C.
37. példa
N-[3-(4-Morfolinil)-propil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. összehasonlító példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 97-100 °C.
38. példa
N-[3-(4-Morfolinil)-propil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 109-112 °C.
39. példa
N-[3-(4-Morfolinil)-propil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-maleát
A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 100-104 °C.
40. példa
N-[3-(4-Morfolinil)-propil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-citrát
A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő citromsav alkalmazásával. Olvadáspont: 102-106 °C.
HU 222 575 Bl
41. példa
N-[3-(4-Morfolinil)-propil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-metánszulfonát
A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
42. példa
N-[3-(4-Morfolinil)-propil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-foszfát
A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerinti eljárással állítjuk elő éter/metanol oldószerelegyben foszforsav használatával.
43. példa
N-[3-(4-Morfolinil)-propil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-L-tartarát
A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő L-borkősavat használva.
44. példa
N-[3-(4-Morfolinil)-propil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-fiimarát
A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő fumársavat használva. Olvadáspont: 93-110 °C (bomlik).
45. példa
N-[2-(4-Morfolinil)-etil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. összehasonlító példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 110-113 °C.
46. példa
N-[2-(4-Morfolinil)-etil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 140-145 °C.
47. példa
3- (4-Metil-piperazin-l-il)-propil-karbamidsav-42rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. összehasonlító példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 100-105 °C.
48. példa
N-(4-Metil-piperazin-l-il)-propil-karbamidsav-42rapamicin-észter-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 125-130 °C.
49. példa
N-[3-(Imidazol-l-il)-propil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. összehasonlító példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 103-106 °C.
50. példa
4- Benzil-piperazin-l-karbonsav-42-rapamicin-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. összehasonlító példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 110-120 °C.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a képletben
    R1 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
    A jelentése -(CH2)n-, -NH- vagy -OCH2- képletű csoport;
    B jelentése hidroxil-, piridil-, kinoxalil-, pirimidinil-, pirazinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, pirrolidinil-, furil- vagy imidazolilcsoport; ahol a B helyében álló heterociklusos csoportok adott esetben 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal helyettesítettek;
    a (b) általános képletben lévő (c) képletű csoport jelentése 5-7 gyűrűtagszámú telített vagy részben telített heterociklusos csoport, amely a gyűrűnitrogénen keresztül kapcsolódik és adott esetben egy további heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz, továbbá adott esetben a második nitrogénatomján 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy szénatomján aminocsoporttal van helyettesítve;
    n értéke 0 és 6 közötti egész szám.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rl jelentése (b) csoport, a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az (I) általános képletben (b) képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált morfolinil- vagy piperazinilcsoport, a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
    4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -karbonsav-42-rapamicin-észter,
    4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-karbonsav-42-rapamicin-észter,
    4-metil-piperazin-1 -karbonsav-42-rapamicin-észter, morfolin-4-karbonsav-42-rapamicin-észter, piperazin-1 -karbonsav-42-rapamicin-észter, N-[2-(piridin-2-il)-etil]-karbamidsav-42-rapamicinészter,
    N-(2-piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicin-észter, N-(3-piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicin-észter és N-(4-piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicin-észter, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
    N-[2-(piridin-2-il)-etil]-karbamidsav-42-rapamicinészter,
    N-[2-(piridin-2-il)-etil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-metánszulfonátsó,
    N-[2-(piridin-2-il)-etil]-karbamidsav-42-rapamicin-észter-maleátsó,
    N-(2-piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicin-észter-hidrokloridsó,
    N-(3-piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicin-észter-hidrokloridsó,
    HU 222 575 Β1
    N-(4-piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicin-észter-hidrokloridsó,
    N-(2-piridinil-metil)-karbamidsav-42-rapamicin-észter-metánszulfonátsó.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 5 valamely 1-5. igénypontok bármelyike szerinti általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható adalék anyaggal és/vagy hordozóval összekeverve.
  7. 7. Eljárás valamely 1. igénypont szerinti (I) általá- 10 nos képletű vegyület, valamint e vegyület gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (la) általános képletű rapamicinszármazékot, ahol RÍ 1 jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben L helyettesítő jelentése adott esetben elektronvonzó csoporttal szubsztituált megfelelő távozó csoport, valamely (V) vagy (VII) általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk, utóbbi képletekben A és B helyettesítők és (c) képletű csoport jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
HU9302880A 1992-10-13 1993-10-12 Rapamicin-karbamát-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU222575B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96059792A 1992-10-13 1992-10-13
US08/054,655 US5302584A (en) 1992-10-13 1993-04-23 Carbamates of rapamycin
GB939317596A GB9317596D0 (en) 1993-08-24 1993-08-24 Carbamates of rapamycin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302880D0 HU9302880D0 (en) 1993-12-28
HUT70199A HUT70199A (en) 1995-09-28
HU222575B1 true HU222575B1 (hu) 2003-08-28

Family

ID=27266825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302880A HU222575B1 (hu) 1992-10-13 1993-10-12 Rapamicin-karbamát-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP1266900A1 (hu)
AT (1) ATE321053T1 (hu)
AU (1) AU679931B2 (hu)
BR (1) BR9304211A (hu)
DE (1) DE69333995T2 (hu)
DK (1) DK0593227T3 (hu)
ES (1) ES2258763T3 (hu)
FI (1) FI106463B (hu)
HK (1) HK1048809A1 (hu)
HU (1) HU222575B1 (hu)
NZ (1) NZ248909A (hu)
SG (1) SG47580A1 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9315914D0 (en) * 1993-07-31 1993-09-15 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
CA2175215C (en) * 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1648900A4 (en) * 2003-07-11 2010-02-10 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS MACROCYCLES
US8021849B2 (en) 2004-11-05 2011-09-20 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample
US7189582B2 (en) 2005-04-27 2007-03-13 Dade Behring Inc. Compositions and methods for detection of sirolimus
MX2009010683A (es) * 2007-04-05 2010-01-20 Wyeth Corp Conjugado de wortmanina-rapamicina y usos del mismo.
TW200845960A (en) * 2007-04-05 2008-12-01 Wyeth Corp Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof
US20090253733A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
CA2988593C (en) * 2015-06-16 2023-10-24 Nanophagix LLC Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
PT98990A (pt) * 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
EP0586512A1 (en) * 1991-05-31 1994-03-16 Pfizer Inc. Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents

Also Published As

Publication number Publication date
BR9304211A (pt) 1994-06-07
FI106463B (fi) 2001-02-15
HUT70199A (en) 1995-09-28
ATE321053T1 (de) 2006-04-15
EP1266900A1 (en) 2002-12-18
FI934501A (fi) 1994-04-14
EP0593227B1 (en) 2006-03-22
DK0593227T3 (da) 2006-05-01
AU679931B2 (en) 1997-07-17
HK1048809A1 (zh) 2003-04-17
EP0593227A1 (en) 1994-04-20
SG47580A1 (en) 1998-04-17
DE69333995T2 (de) 2006-10-19
AU4894293A (en) 1994-04-28
NZ248909A (en) 1995-11-27
FI934501A0 (fi) 1993-10-12
DE69333995D1 (de) 2006-05-11
ES2258763T3 (es) 2006-09-01
HU9302880D0 (en) 1993-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5411967A (en) Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) Amide esters of rapamycin
JP3710140B2 (ja) ラパマイシンのヒンダードエステルおよびそれらの医薬品としての使用
US5118678A (en) Carbamates of rapamycin
JP3725901B2 (ja) ラパマイシンヒドロキシエステル、それらの製造方法、および、それらを含有する医薬組成物
US5252579A (en) Macrocyclic immunomodulators
KR100377278B1 (ko) 라파마이신의차단된n-옥사이드에스테르및약제학적조성물
US5484790A (en) Carbamates of rapamycin
US5302584A (en) Carbamates of rapamycin
US5559120A (en) Carbamates of rapamycin
TW557297B (en) Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
JPH09505596A (ja) ラパマイシンの複素環式エステルおよびそれらを含有する医薬組成物
JPH04230389A (ja) ラパマイシン誘導体
MXPA97003893A (en) Un-oxido-impaired esters of rapamycin and its uses as a medicine
HU222575B1 (hu) Rapamicin-karbamát-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH05112573A (ja) ラパマイシンのカルバミン酸エステル類
CN109422751B (zh) 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
KR100304327B1 (ko) 라파마이신의카밤산염및이를포함하는약제학적조성물
HU211329A9 (hu) Rapamicin-karbamátok Az átmeneti oltalom az 1-27. és 31-33. igénypontra vonatkozik.
IE921606A1 (en) Amide esters of rapamycin

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: WYETH, US

HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030703

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees