KR100304327B1 - 라파마이신의카밤산염및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

라파마이신의카밤산염및이를포함하는약제학적조성물 Download PDF

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이곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 면역억제제, 소염제, 항진균제, 증식억제제 및 항종양제로서 유용한 다음 일반식(I)의 라파마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B,또는이고, R3, R4, R5, R6및 B는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, -OR7, -SR7, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -COR7, -CO2R7, -CONHR7, -SO2R7, -OSO3R7, -NR7R8, -NHCOR7, -NHSO2R7또는 Ar이며, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬 또는 Ar이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, -CF3, -COR7, -CO2R7, -CONHR7, -SO2R7또는 Ar이며, A는 -CH2-, -NR7-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -PR7-, -CO-, -NHCO-, -NHSO- 또는 -P(O)(R7)-이고, Ar은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티에닐, 티오나프틸, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조디옥실, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤즈[b] 티오페놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 피롤리디닐이며, Ar 그룹은 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,은 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 질소 함유 헤테로사이클이며, 단 R1및 R2모두 수소가 아니고, m은 0 내지 6이며, n은 0 내지 6이고, p가 0 내지 1이며, q가 0 내지 1이다.

Description

[발명의 명칭]
라파마이신의 카밤산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 라파마이신의 카밤산염 및 면역 억제 유도 및 이식 거부반응, 숙주 대 이식조직 질환, 자가 면역 질환, 염증 질환, 고형 종양, 진균성 감염 및 과증식성 혈관 질환 치료에 있어서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
라파마이신은 시험관내 및 생체내 모두에서 항진균성 활성, 특히 칸디다 알비칸(Candida albican)에 대하여 활성을 지닌 것으로 밝혀진 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 거대환식 트리엔 항생물질이다[참조: C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721(1975); S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727(1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539(1978); 미국 특허 제3,929,992호 및 제3,993,749호].
라파마이신을 단독으로 사용하거나[참조: 미국 특허 제4,885,171호] 피시바닐(picibanil)과 함께 사용하면[참조: 미국 특허 제4,401,653호] 항종양 활성이 나타나는 것으로 공지되어 있다. 문헌[참조: R. Martel et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)]에는 라파마이신이 실험용 알레르기성 뇌척수염 모델, 복합 경화증 모델, 아쥬반트 관절염 모델 및 류마티스성 관절염 모델에 유효하고 IgE-형 항체의 형성을 효과적으로 억제하는 것으로 기재되어 있다.
라파마이신의 면역 억제 효과는 문헌[참조: FASEB 3, 3411(1989)]에 기술되어 있다. 사이클로스포린(Cyclosporin) A 및 FK-506, 기타 거대환식 분자 또는 면역억제제로서 유효하므로, 이식 거부 반응을 억제하는데 유용한 것으로 알려져 있다[참조: FASEB 3, 3411(1989); FASEB 3, 5256(1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183(1978); 및 미국 특허 제5,100,899호].
라파마이신은 또한 전신 홍반 낭창[참조: 미국 특허 제5,078,999호], 폐동맥 염증[참조: 미국 특허 제5,080,899호], 인슐린 의존성 당뇨병[참조: Fifth Int. Conf. In flamm. Res. Assoc. 121(Abstract), (1990)] 및 평활근 세포 증식 및 동맥내막 비후화로 인한 혈관손상[참조: Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11(pt. 2): 197(1992)] 등을 예방 또는 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다.
라파마이신의 모노아실화 및 디아실화 유도체(28 위치와 43위치에서 에스테르화됨)은 항진균제로서 유용하며[참조: 미국 특허 제4,316,885호), 라파마이신의 수용성 프로드러그를 제조하는데 사용되는 것으로 알려져 있다[참조: 미국 특허 제4,650,803호]. 최근에, 라파마이신에 대한 넘버링 규정이 변경되었다; 그 결과 케미칼 앱스트랙트(Chemical Abstract) 명명법에 따르면, 위에서 기술한 에스테르는 31 위치 및 42 위치일 것이다. 미국 특허 제,5,118,678호에는 면역억제제, 소염제, 항진균제 및 항종양제로서 유용한 라파마이신의 카밤산염이 기술되어 있다.
본 발명은 면역억제제, 소염제, 항진균제, 증식억제제 및 항종양제로서 유용한 다음 일반식(I)의 라파마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B,또는이고, R3, R4, R5, R6및 B는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알킬티오알킬, 탄소수 2 내지 12의 알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -OR7, -SR7, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -COR7, -CO2R7, -CONHR7, -SO2R7, -OSO3R7, -NR7R8, -NHCOR7, -NHSO2R7또는 Ar이며, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알킬티오알킬, 탄소수 2 내지 12의 알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 12의 다알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 또는 Ar이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알킬티오알킬, 탄소수 2 내지 12의 알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CF3, -COR7, -CO2R7, -CONHR7, -SO2R7또는 Ar이며, A는 -CH2, -NR7-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, PR7-, -CO-, -NHCO-, -NHSO- 또는 P(O)(R7)-이고, Ar은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티에닐, 티오나프틸, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조디옥실, 벤즈옥다졸릴, 벤조이속사졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤즈[b] 티오페놀릴, 벤즈이미자졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 피롤리디닐이며, Ar 그룹은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H, -PO3H 및 -CO2H로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,은 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H, -PO3H 및 -CO2H로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 질소 함유 헤테로사이클이며, 단 R1및 R2모두 수소가 아니고, m은 0 내지 6이며, n은 0 내지 6이고, p가 0 내지 1이며, q가 0 내지 1이다.
약제학적으로 허용되는 염은 무기 양이온(예: 나트륨, 칼륨 등); 유기 염기(예: 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모노-, 디- 및 트리알킬아민 및 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모노-, 디- 및 트리하이드록시알킬아민 등); 유기산 및 무기산(예: 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 염산, 수소화브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 및 유사하게 공지된 허용되는 산)과의 염이다.
아릴알킬 치환체의 아릴 부분이 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H, -PO3H 및 -CO2H로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환, 삼치환된 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피리딜 그룹인 것이 바람직하다.
이 위에서 기술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 피리딜, 피라지닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피롤리디닐 또는 이미다졸릴인 것이 바람직하다.
이러한 화합물 중에서, 바람직한 원(member)은 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B이고, R3, R4, R5, R6및 B는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -OR7, -SR7, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -COR7, -CONH2, -SO2R7, -OSO3R7, -NR7R8, -NHCOR7, -NHSO2R8또는 Ar이며, A는 -CH2, -NR7-, -O-, -S-, -SO2-, PR7- 또는 P(O)(R7)-이고, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬 또는 Ar이며, Ar은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티에닐, 티오나프틸, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조디옥실, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴 또는 벤조디옥솔릴이고, Ar 그룹은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수가 1 내지 6의 디알킬아미노, -SO3H, -PO3H 및 -CO2H로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, 단 R1및 R2모두 수소가 아니고, m은 0 내지 6이며, n은 0 내지 6이고, p가 0 내지 1이며, q가 0 내지 1이다.
또한, 바람직한 원은 R2가 수소인 화합물; p가 0이고 B가 Ar인 화합물; p가 0이고 B가 Ar이며, R2가 수소인 화합물; p가 0이고, B가 Ar이며, R2가 수소이며, Ar이 피리딜, 푸릴, 피페라지닐 및 피페리디닐인 화합물; m이 0 내지 3이며 p가 0인 화합물; m이 2이고, n이 0이고, p가 1이고, q가 1이며 A가 -O- 또는 NR7인 화합물; R1이이고 R2가 수소인 화합물; 및 R1이이고, R2가 수소이며,이 임의로 치환된 모폴리닐 또는 피페라지닐 그룹인 화합물을 포함한다.
42 위치에서 카바밀화되거나 31 위치와 42 위치 모두에서 카바밀화된 본 발명의 화합물은 라파마이신의 42 알콜 및/또는 31 알콜을 카보네이트로 전환시킨 다음, 적당히 치환된 아민과 반응시켜 목적하는 카밤산염을 수득하여 제조할 수 있다. 이러한 도식은 실시예 2의 화합물을 제조하기 위한 것이며 하기와 같다.
또 다른 방법으로는, 42 위치에서 카바밀화되거나 31 위치와 42 위치 모두에서 카바밀화된 본 발명의 화합물은 라파마이신을 중성 조건하 또는 염기(예: 피리딘)의 존재하에 적당히 치환된 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 방법을 사용하는 라파마이신의 카밤산염 제조는 본 발명에서 참고로 인용된 미국 특허 제5,118,678호에 기재되어 있다.
본 발명의 31 카바밀화 화합물은 라파마이신의 42 알콜을 보호 그룹(예: 3급 부틸 디메틸실릴 그룹)으로 보호시킨 다음, 위에서 기술한 방법으로 31 위치를 카바밀화하여 제조할 수 있다. 보호 그룹의 제거는 31 카바밀화 화합물을 제공한다. 3급-부틸 디메틸실릴 보호 그룹의 경우, 약산성 조건하에서 탈보호시킬 수 있다.
31 위치를 카바밀화하고 42 위치를 탈보호시킨 후, 42 위치를 카보네이트를 통하여 상이한 아민 또는 이소시아네이트를 사용하여 카보밀화한 다음 31 알콜과 반응시켜 31 위치와 42 위치에서 상이한 카밤산염을 갖는 화합물을 수득한다. 또 다른 방법으로는, 위에서 기술한 바와 같이 제조된 42 카바밀화 화합물을 카보네이트를 통하여 상이한 아민 또는 이소시아네이트와 반응시켜 31 위치와 42 위치에 상이한 카밤산 염을 갖는 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 아민 및 이소시아네이트는 시판되거나 문헌에 기술되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 기타 라파마이신의 카밤산염 동족체, 예를 들면, 이에 제한되지는 않지만, 29-데메톡시라파마이신[참조: 미국 특허 제4,375,464호, C.A. 명명법하에서는 32-데메톡시라파마이신]; 1 위치, 3 위치 및/또는 5 위치의 이중 결합이 환원된 라파마이신 유도체[참조: 미국 특허 제5,023,262호]; 42-옥소라파마이신[참조: 미국 특허 제5,023,262호]; 29-데스메틸라파마이신[참조: 미국 특허 제5,093,339호, C.A. 명명법하에서는 32-데스메틸라파마이신]; 7,29-비스데스메틸라파마이신[참조: 미국 특허 제5,093,338호, C.A. 명명법하에서는 7,32-데스메틸라파마이신] 및 15-하이드록시라파마이신 및 15,27-비스하이드록시라파마이신[참조: 미국 특허 제5,102,876호]를 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 면역억제 활성은 흉선 세포 증식(LAF)을 측정하기 위한 시험관내 표준 약리학적 시험 방법과 절개 피부 이식체의 생존 시간을 평가하는 생체내 표준 약리학적 시험 방법으로 평가한다.
코미토겐 유도된 흉선 세포 증식 방법(LAF)은 본 발명의 대표적인 화합물의 면역억제 효과의 시험관내 측정 방법으로 사용된다. 간략하게 언급하면, 정상의 BALB/c 마우스의 흉선으로부터의 세포를 PHA 및 IL-1과 함께 72시간 동안 배양한 다음, 마지막 6시간 동안 3중 수소 티미딘을 사용하여 박동시킨다. 세포를 각종 농도의 라파마이신, 사이클로스포린 A 또는 시험 화합물과 함께 또는 이의 부재하에 배양한다. 세포를 수거하고 혼입된 방사능을 측정한다. 임파 증식의 억제는 약제가 투여되지 않은 대조군으로부터 분당 계수의 변화율(%)로서 평가한다. 평가된 각각 화합물에 대해서, 비교목적으로 라파마이신을 또한 평가한다. IC50은 각 시험 화합물뿐만 아니라 라파마이신에 대해 수득한다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 비교 측정치로서 평가하는 경우, 라파마이신의 IC50은 2.2nM 내지 9.9nM 범위이다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 수득한 결과 또는 라파마이신과 비교한 비로서 표시된다. 양성 비는 면역억제 활성도를 나타낸다. 1 이상의 비는 시험 화합물이 흉선 세포 증식을 라파마이신보다 더 크게 억제시킴을 나타낸다. 비의 산정은 하기에 나타낸다.
또한, 본 발명의 대표적인 화합물은 수컷 BAB/c 공여체로부터 수컷 C3H(H-2K) 수용체에게 이식된 절개 피부 이식조직의 생존 시간을 측정하도록 고안된 생체내 시험 방법으로 평가한다. 이 방법은 문헌[참조: Billingham R.E and Medawar P.B., J. Exp. Biol. 28:385-402, (1951)]로부터 채택되었다. 간략하게 언급하면, 공여체로부터의 절개 피부 이식조직을 타가 이식조직으로서 수용체의 배측상에 이식시키고, 동일 부위에서 동형 이식조직을 대조군으로서 사용한다. 시험 화합물의 농도를 다양하게 하면서 수용체에게 복강내 또는 경구 투여한다. 라파마이신을 시험 대조군으로서 사용한다. 비처리된 수용체는 거부 대조군으로서 작용한다. 이식조직을 매일 모니터하고 이식조직이 건조해지고 흑화 딱지(blackened scab)를 형성할때까지의 관찰을 기록한다. 이를 거부반응일로서 간주한다. 약제 처리 그룹의 평균 이식 조직 생존시간(일수 ± 표준편차)을 대조군 그룹과 비교한다. 다음 표에 수득한 결과를 나타내었다. 결과는 평균 생존 시간(일)으로서 표시한다. 처리되지 않은(대조군) 절개 피부 이식조직은 일반적으로 6일 내지 7일내에 거부반응을 일으킨다. 표 1에 나타낸 결과는 시험 화합물 4㎎/㎏ 용량을 기준으로 한 것이다. 라파마이신 4㎎/㎏에서 12.0일 ± 1.7일의 생존 시간이 수득되었다.
다음의 표는 이러한 두가지 표준 시험 방법에서 본 발명의 대표적인 화합물의 결과를 요약한 것이다.
[표 1]
면역억제 활성도의 평가*
* 비 산정은 위에 기술되어 있다.
이러한 표준 약리학적 시험 방법의 결과는 본 발명의 화합물에 대한 시험관내 및 생체내 모두에서 면역억제 활성을 입증해준다. LAF 시험 방법중의 양성 비는 T-세포 증식 억제를 나타냄으로써, 본 발명의 화합물의 면역억제 활성을 입증해 준다. 이식된 절개 피부 이식체가 면역억제제를 사용하지 않은 경우에는 6일 내지 7일내에 전형적으로 거부반응을 일으키기 때문에, 본 발명의 화합물로 처리하는 경우 피부 이식체의 증가된 생존 시간은 이들의 면역 억제제로서의 유용성을 입증해 준다.
이러한 표준 약리학적 시험 방법의 결과를 기준으로 하면, 당해 화합물은 이식 거부반응[예: 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 췌장(성상 세포), 각막, 소장, 및 피부 이인자형 이식체 및 심장 판막 이종이식체]의 치료 또는 예방; 자가 면역 질환(예: 낭창, 류머티스성 관절염, 진성 당뇨병, 근무력증 및 다발성 동맥경화)의 치료 및 염증 질환(예: 건선, 피부염, 습진, 지루, 염증성 장 질환, 폐동맥 염증, 천식 및 눈 포도막염)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 미국 특허 제5,118,678호에 기술된 라파마이신 및 라파마이신의 카밤산염과 구조가 유사하고, 미국 특허 제5,118,678호의 라파마이신 및 라파마이신의 카밤산염과 활성 프로필이 유사하기 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 항종양성, 항진균성 및 증식 억제 활성을 나타내는 것으로 간주된다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 또한 고형 종양, 진균성 감염, 과증식성 혈관 질환(예; 재협착증 및 아테롬성 동맥경화증)을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물이 면역억제제 또는 소염제로서 사용되는 경우, 당해 화합물은 하나 이상의 기타 면역 조절제와 함께 투여할 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 기타 면역 조절제로는 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예: 프레드니손 및 메틸프레드니솔론), 사이클로포스파미드, 라파마이신, 사이클로스포린 A, FK-506, OKT-3 및 ATG가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물을 면역 억제를 유도하거나 염증성 질환을 치료하기 위한 기타 약제 또는 제제와 배합시킴으로써, 목적하는 효과를 수득하는데 더 소량의 각 제제가 요구된다. 이러한 배합 치료에 대한 근거는 아치료 투여량의 라파마이신과 사이클로스포린 A의 배합물의 사용이 심장 타가 이식조직의 이식 생존 시간을 상당히 연장시키는 것으로 나타난 스텝코프스키(Stepkowski)의 방법에 의해 입증되었다[참조: Transplantation Proc. 23:507(1991)].
본 발명의 화합물은 그 자체로 제형화하거나, 이를 필요로 하는 포유동물에 대한 약제학적 담체와 함께 제형화할 수 있다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
고체 담체는 또한 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 윤활제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 물질을 하나 이상 포함할 수 있으며, 이는 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 산제중의 담체는 미분된 활성 성분과 함께 혼합되는 미분된 고체이다. 정제에서는, 활성 성분을 필요한 압착성을 갖는 담체를 적합한 비율로 혼합한 다음, 목적하는 형상 및 크기로 압착시킨다. 산제 및 정제는 바람직하게 활성 성분을 99% 이하 함유한다. 적합한 고체 담체는, 예를 들면, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스, 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 용제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭서제 및 가압 조성물을 제조하는데 사용된다. 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 액체 담체(예: 물, 유기 용매, 물과 유기 용매의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방)에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 기타의 적합한 약제학적 첨가제(예: 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 농후제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 산삼 조절제)를 포함할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예는 물(위에서 언급한 첨가제, 즉 셀룰로스 유도체, 바람직하게 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 부분적으로 포함한다), 알콜[1가 알콜 및 다가 알콜(예: 글리콜)을 포함한다] 및 이의 유도체, 및 오일(예: 분별된 코코야자유 및 낙화생유)을 포함한다. 비경구 투여를 위한 담체는 또한 유성 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트)일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체형 조성물에 유용하다. 가압 조성물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 약제학적 액체 조성물은, 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사하여 투여할 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내 투여할 수 있다. 당해 화합물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 좌약의 형태로 직장 투여할 수 있다. 비강내 흡입 또는 기관지내의 흡입 또는 통기시켜 투여하기 위해서는, 본 발명의 화합물은 수용액 또는 부분 수용액으로 제형화시킬 수 있으며, 이어서 이를 에어졸의 형태로 활용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물 및 활성 화합물에 대해 불활성이고, 피부에 대해 독성이 없으며, 당해 제제를 피부를 통하여 혈류내로 체흡수시키기 위하여 운반시키는 담체를 포함하는 경피 패취를 사용하여 경피 투여할 수 있다. 담체는 수많은 형태(예: 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐색성 장치 형태)일 수 있다. 크림 및 연고는 수중 유(oil-in-water) 형태이거나 또는 유중 수(water-in-oil) 형태의 점성 액체 또는 반고체 유제일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트 또한 적합할 수 있다. 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분을 함유하는 저장기를 덮고 있는 반투과성 막 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스 등의 각종 폐색성 장치를 사용하여 활성 성분을 혈류내로 방출시킬 수 있다. 기타의 폐색성 장치가 문헌에 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 활성 화합물을 0.1% 내지 5%, 바람직하게 2% 함유하는 약제학적으로 허용되는 비히클과 제형화하여 용제, 크림 또는 로션으로서 사용될 수 있으며, 이는 진균성 감염 부위에 투여할 수 있다.
투여 요구량은 사용된 특정 조성물, 투여 경로, 증상의 중증도 및 치료되는 특정 환자에 따라 결정된다. 표준 약리학적 시험 방법에 따라 수득된 결과를 기준으로 하여, 활성 화합물의 예정된 1일 복용량은 0.1㎍/㎏ 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.001㎎/㎏ 내지 25㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.01㎎/㎏ 내지 5㎎/㎏ 범위이다. 치료는 일반적으로 화합물의 최적 복용량보다 적은 복용량으로 시작해야 한다. 이후의 복용량은 상태에 따라 최적 효과로 될때까지 투여량을 증가시킨다; 경구, 비경구, 비강 또는 기관지내 투여의 경우 정확한 투여량은 치료되는 개개의 환자에 따라 경험을 기준으로 하여 치료하는 의사에 의해 결정되어야 한다. 바람직하게, 약제학적 조성물은 단위 복용 형태, 즉 정제 또는 캡슐제이다. 이러한 형태에서는, 조성물이 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 복용 단위로 세분 된다; 이러한 단위 복용 형태는 팩킹된 조성물(예를 들면, 팩킹된 산제, 바이알, 앰풀제, 예비 충전된 주사기 또는 액체를 포함하는 작은 주머니)일 수 있다.
단위 복용 형태는, 예를 들면, 캅셀제 또는 정제 자체이거나, 적절한 수의 조성물이 팩킹된 형태로 된 것일 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 전형적인 화합물의 제조를 설명한다.
[실시예 1]
[카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 10mL와 무수 피리딘 2mL 중의 라파마이신 2.0g의 용액을 질소 대기하에서 -78℃로 냉각시킨다. 이러한 용액에 4-니트로페닐 클로로포메이트 662㎎을 가하고, 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 20시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하고, MgSO4으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. n-헥산 중의 33% 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시켜 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트를 백색 발포체로서 2.07g 수득한다.
디클로로메탄 25㎖ 중의 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트 630㎎의 용액을 암모니아 가스를 사용하여 0℃에서 1시간 동안 처리한다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 중의 25% n-헥산을 사용하여 용출시켜, 표제 화합물을 융점이 101 내지 103℃인 백색 발포체로서 430㎎ 수득한다.
[실시예 2]
[2-하이드록시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 8mL 중의 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트 270㎎의 용액을 질소 대기하에서 -10℃에서 디클로로메탄 0.5mL 중의 에탄올아민 61㎎을 사용하여 처리한다. 황색 용액을 질소 대기하에 0℃에서 45분 동안 교반한다. 디클로로메탄 120mL를 사용하여 반응 혼합물을 희석시킨 다음, 1N HCl 및 물로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸아세테이트/n-헥산(2/1)을 사용하여 용출시켜, 융점이 100 내지 105℃인 표제 화합물을 백색 발포체로서 85㎎ 수득한다.
다음의 대표적인 화합물을 실시예 2의 표제 화합물을 제조하기 위해 사용한 방법을 이용하여 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한다) 및 적합한 아민으로부터 제조할 수 있다:
사이클로헥실 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 나프틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-(2-나프틸에틸)카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 3-시아노프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-하이드록시-헥사플루오로이소프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-메톡시카보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-(2-하이드록시이속사졸릴)메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-메톡시이소프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2,2-디메톡시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-포스포노옥시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-술피노에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-메톡시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-카복시-3-(메틸술피닐)프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-메톡시카보닐-3-(메틸티오)프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1,3-(비스-(에톡시카보닐)프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-에톡시카보닐-2-메틸프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-부톡시카보닐-2-하이드록시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-메톡시카보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-메톡시카보닐-2-(5-이미다졸릴)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-(페녹시카보닐)메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-카복시-2-메틸-2-포스포녹시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-카보페닐메톡시-2-(페닐메톡시)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-(4-브로모페녹시메틸)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-(페닐카보닐옥시)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-프로필카보닐옥시-3-메틸프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-페닐메톡시카보닐-3-(3-인돌릴)프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-프로필옥시카보닐-3-(메틸술피닐)프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-(부틸옥시카보닐)-3-(메틸티오)프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-((4-클로로페닐)메톡시카보닐)-2-(페닐메틸티오)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-메톡시카보닐-1-(트리플루오로메틸)메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-(2-메틸프로폭시카보닐)-2-클로로에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-에톡시카보닐-3-(아미노카보닐)프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-메톡시카보닐-2-(p-(2,3-디하이드록시프로필옥시)포스포녹시)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-시아노-1-(에톡시카보닐)메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-메톡시카보닐-2-(카복시메틸티오)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-페녹시카보닐-1-(2-테닐)메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-페닐메톡시카보닐-2-(술포)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 4-(에틸티오)부틸아민을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-페닐티오에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-술포티오에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-티오에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-벤조일티오에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-포스포노티오에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-(메틸티오)프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-에톡시카보닐-2-술피노에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-(2-클로로-6-플루오로페닐메틸티오)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, N-(2-이미다졸릴)아미노 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-(N,N-디프로필아미노)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-(N,N-비스-2-(2-하이드록시에틸)아미노)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 2-(N-페닐메틸-N-((3-에틸-5-메틸)-4-이속사졸릴메틸)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-((N-메틸-N-카복시메틸)아미노)카보닐메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 시아노메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-페닐-1-시아노메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르, 1-클로로-1-(페닐술포닐)메틸 카밤산을 갖는 라파마아신 42-에스테르, 1-이소퀴놀릴 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르 및 1-(4-클로로페닐)-1-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴))메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르.
[실시예 3]
[2-(디메틸아미노)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 2mL 중의 라파마이신 42-p-니트로페닐카보네이트 100㎎의 용액을 질소 대기하에 0℃에서 디클로로메탄 0.5mL중의 N,N-디메틸에틸렌디아민 44㎎을 사용하여 처리한다. 반응 혼합물을 질소 하에 0℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 사용하여 반응 혼합물을 희석시키고, 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 여과한 후, 디클로로메탄 용액을 질소 대기하에 0℃에서 냉각시키고, 에테르중의 0.1N HCl 용액 1.5ml를 사용하여 처리한다. 결정성 물질을 여과하여 수거하고, 에테르를 사용하여 세척한 다음, 진공하에 56℃에서 건조시켜, 융점이 125 내지 130℃(분해)인 표제 화합물을 백색 고체로서 80㎎ 수득하며, 이를 하이드로클로라이드 2수화물로서 분리시킨다.
[실시예 4]
[아미노카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 5mL중의 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트 108㎎의 용액을 질소 대기하에 -10℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 0.4mL 중의 하이드라진 6.4㎎을 사용하여 처리한다. 반응 혼합물을 질소 하에 -10℃에서 5시간 동안 교반한다. 황색 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시킨 다음, 황색 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(4/1)을 사용하여 용출시켜, 융점이 110 내지 115℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 52㎎ 수득한다.
[실시예 5]
[하이드록시카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
1N KOH 수용액 3ml 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 210㎎의 용액을 테트라하이드로푸란 3mL를 사용하여 희석시킨다. 용액을 질소 하에 -78℃에서 교반한 다음, 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트 110㎎을 가한다. 생성된 혼합물을 질소 하에 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(2/1)을 사용하여 용출시켜, 융점이 107 내지 110℃인 표제 화합물을 발포체로서 20㎎ 수득한다.
[실시예 6]
[2-(피리딘-2-일)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 8ml중의 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트 210㎎의 용액을 N2하에 -10℃에서 디클로로메탄 1ml중의 2-(2-아미노-에틸)피리딘 122㎎을 사용하여 처리한다. 반응 혼합물을 N2하에 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 200mL를 사용하여 희석시킨 다음, 빙냉 1N HCl과 물을 사용하여 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(4/1)을 사용하여 용출시켜, 융점이 95 내지 98℃인 표제 생성물을 백색 고체로서 70㎎ 수득한다.
[실시예 7]
[2-(피리딘-2-일)에틸 카밤산 하이드로클로라이드 염을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
에틸 아세테이트 1mL와 에테르 4mL의 혼합물 중의 2-(피리딘-2-일)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르 330㎎의 용액을 N2하에 -78℃에서 에테르 중의 1N HCl(기체) 0.5mL를 사용하여 처리한다. 하이드로클로라이드 염이 즉시 형성된다. N2하에 -78℃에서 1/4시간 동안 계속 교반한다. 생성물을 여과하여 수거하고, 에테르를 사용하여 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 융점이 102 내지 110℃(분해)인 표제 생성물을 백색 고체로서 198㎎ 수득한다.
[실시예 8]
[2-(피리딘-2-일)에틸 카밤산 메탄술포네이트염을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
에테르 1mL 중의 메탄술폰산 16㎎(0.16mmole)의 용액을 질소 하에 -78℃에서 에틸 아세테이트 2mL와 에테르 4mL 중의 2-(피리딘-2-일)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르 160㎎(0.15mmole)의 용액을 가한다. 20℃로 가온시킨 후, 용매를 경사 여과하고, 에테르를 사용하여 잔사를 3회 분쇄하여, 융점이 95 내지 110℃ (분해)인 표제 화합물을 담황색 고체로서 108㎎ 수득한다.
[실시예 9]
[2-(피리딘-2-일)에틸 카밤산 말레에이트염을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
에테르 1.0mL 중의 말레산 21㎎(0.18mmole)의 용액을 질소 하에 -78℃에서 에틸 아세테이트 3mL와 에테르 2mL 중의 2-(피리딘-2-일)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르 185㎎(0.17mmole)의 용액에 가한다. 15℃로 가온시킨 후, 에테르를 사용하여 혼합물을 희석시키고, 용매를 경사 여과한 다음, 에스테르를 사용하여 잔사를 분쇄한다. 여과한 다음, 헥산을 사용하여 여액을 희석시키고, 재여과하여, 융점이 101 내지 117℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 10]
[2-피리디닐메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 20mL 중의 라파마이신 42-p-니트로페닐카보네이트 1.05g의 용액을 N2하에 -10℃에서 디클로로메탄 1mL 중의 2-아미노메틸피리딘 620㎎을 사용하여 처리한다. 반응 혼합물을 N2하에 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 180mL를 사용하여 희석시킨 다음, 포화 NaHCO3(30mL)를 사용하여 3회 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 아세테이트/n-헥산(4/1)을 사용하여 용출시켜, 융점이 94 내지 97℃인 표제 생성물을 백색 고체로서 560㎎ 수득한다.
[실시예 11]
[2-피리디닐메틸 카밤산 하이드로클로라이드염을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
에틸 아세테이트 1mL와 에테르 4mL의 혼합물 중의 2-피리디닐메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르 305㎎의 용액을 N2하에 -78℃에서 1N HCl 용액 0.55mL와 함께 교반한다. 결정성 물질이 즉시 형성된다. 반응 혼합물을 N2하에 -78℃에서 반 시간 동안 교반하고, 고체 물질을 여과하여 수거한 다음, 에스테르를 사용하여 세척하고, 진공하에 건조시켜, 융점이 109 내지 113℃(분해)인 표제 생성물을 백색 고체로서 270㎎ 수득한다.
[실시예 12]
[3-피리디닐메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
실시예 6의 방법에 따라 융점이 109 내지 111℃인 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 13]
[3-피리디닐메틸 카밤산 하이드로클로라이드염을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
실시예 7의 방법에 따라 융점이 106 내지 110℃(분해)인 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 14]
[4-피리디닐메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
실시예 6의 방법에 따라 융점이 109 내지 113℃인 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 15]
[4-피리디닐메틸 카밤산 하이클로라이드염을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
실시예 7의 방법에 따라 융점이 109 내지 114℃인 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 16]
[2-푸릴메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
실시예 6의 방법에 따라 융점이 103 내지 105℃인 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 17]
[2-피리디닐메틸 카밤산 메탄술포네이트염을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
실시예 10의 화합물과 메탄술폰산으로부터 융점이 92 내지 95℃인 표제 화합물을 제조하고, 3수화물로서 분리시킨다.
[실시예 18]
[4-하이드록시부틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 7.5mL 중의 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트 600㎎의 용액을 N2하에 0℃에서 디클로로메탄 0.5mL 중의 4-아미노-부탄올 300㎎을 사용하여 처리한다. 황색 용액을 N2존재하에 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 120mL를 사용하여 혼합물을 희석시키고, 1N HCl과 물을 사용하여 세척한 다음, MgSO4를 사용하여 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1/2)을 사용하여 용출시켜, 고체와 같은 융점이 105 내지 108℃인 표제 생성물을 고체로서 245㎎ 수득한다.
[실시예 19]
[(S)-1-메틸-2-하이드록시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 7.5mL중의 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트 600㎎의 용액을 N2하에 0℃에서 디클로로메탄 0.5ml 중의 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 500㎎을 사용하여 처리한다. 황색 용액을 N2하에 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 200mL를 사용하여 혼합물을 희석시키고, 1N HCl과 물을 사용하여 세척한 다음, MgSO4를 사용하여 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(3/1)을 사용하여 용출시켜, 융점이 99 내지 103℃인 표제 생성물을 백색 고체로서 156㎎ 수득한다.
[실시예 20]
[(R)-1-메틸-2-하이드록시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 7.5mL 중의 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트 600㎎의 용액을 N2하에 0℃에서 디클로로메탄 0.5mL 중의 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 600㎎을 사용하여 처리한다. 황색 용액을 N2존재하에 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 200mL를 사용하여 혼합물을 희석시키고, 포화 NaHCO3수용액과 1N HCl 용액을 사용하여 세척한 다음, MgSO4를 사용하여 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(3/1)을 사용하여 용출시켜, 융점이 102 내지 106℃인 표제 생성물을 백색 고체로서 260㎎ 수득한다.
[실시예 21]
[2-(2-아미노에톡시)에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 7.5mL 중의 라파마이신 42-p-니트로페닐 카보네이트 600㎎의 용액을 N2하에 0℃에서 디클로로메탄 0.5mL 중의 2-(2-아미노에톡시)에탄올 500㎎을 사용하여 처리한다. 황색 용액을 N2존재하에 0℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄 150mL를 사용하여 희석시키고, 포화 NaHCO3수용액과 1N HCl 용액을 사용하여 세척한 다음, MgSO4를 사용하여 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(3/1)을 사용하여 용출시켜, 융점이 100 내지 102℃인 표제 생성물을 백색 고체로서 265㎎ 수득한다.
[실시예 22]
[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
무수 디클로로메탄 1mL중의 1-(2-하이드록시에틸)피페라진) 130㎎ (1.0mmole)의 용액을 질소 하에 -8℃에서 무수 디클로로메탄 6mL 중의 라파마이신 42-p-니트로페닐)카보네이트 330㎎(0.31mmole)의 용액에 가한 다음, -8℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물/염수 사이에 분배하고, 디클로로메탄을 사용하여 수성 분획을 추출한 다음, 합한 유기 분획을 염수를 사용하여 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 백색 고체 포말을 수득한다. 디클로로메탄중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔을 통해 섬광 크로마토그래피하여, 융점이 112 내지 120℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 140㎎ 수득한다.
[실시예 23]
[4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-카복실산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 2mL 중의 1-(3-하이드록시프로필)피페라진의 130㎎(0.90mmole)의 용액을 질소 하에 -5℃에서 디클로로메탄 6mL 중의 라파마이신-42-(4-니트로페닐)카보네이트 320㎎(0.30mmole)의 용액에 가한 다음, 교반하면서 20℃로 가온한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물/염수 사이에 분배한다. 염수를 사용하여 유기 분획을 세척하고, 디클로로메탄 중의 메탄올(2.0 내지 3.0%)을 사용하여 실리카 겔을 통해 섬광 크로마토그래피하여, 융점이 104 내지 113℃인 생성물을 백색 고체로서 115㎎ 수득한다.
[실시예 24]
[[3-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]프로필]카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 2mL 중의 N-(3-아미노프로필)디에탄올아민 130㎎(0.80mmole)의 용액을 질소 하에 0℃에서 디클로로메탄 8mL 중의 라파마이신 42-(4-니트로페닐)카보네이트 330㎎(0.31mmole)의 용액에 가한 다음, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 염수사이에 분배한다. 염수를 사용하여 유기 분획을 세척하고, 디클로로메탄 중의 메탄올 5%를 사용하여 실리카 겔을 통해 섬광 크로마토그래피하여, 융점이 93 내지 107℃인 생성물을 백색 고체로서 150㎎ 수득한다.
[실시예 25]
[디하이드록시이소프로필 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
N2하에 -10℃에서 메탄올 용액 3mL 중의 세리놀 600㎎에 클로로포름 1mL중의 라파마이신 42 p-니트로페닐 카보네이트 250㎎을 가한다. 생성된 용액을 N2하에 -10℃에서 2시간 동안 교반하고, 클로로포름 120mL를 사용하여 희석시킨 다음, 물 (20ml)을 사용하여 3회 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(4/1)을 사용하여 용출시켜, 융점이 108 내지 113℃인 표제 생성물을 고체로서 90㎎ 수득한다.
[실시예 26]
[모르폴린-4-카복실산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
무수 디클로로메탄 1mL 중의 모르폴린 95㎎(1.1mmole)의 용액을 질소 하에 -5℃에서 디클로로메탄 6mL 중의 라파마이신 42-(4-니트로페닐)카보네이트 330㎎(0.31mmole)의 교반된 용액에 가하고, -5℃에서 4.5시간, 그리고 20℃에서 2시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물/염수사이에 분배하고, 염수를 사용하여 유기 분획을 세척한 다음, 디클로로메탄 중의 메탄올(1.0 내지 1.6%)을 사용하여 실리카 겔을 통해 섬광 크로마토그래피하여, 융점이 105 내지 115℃인 생성물을 백색 고체로서 70㎎ 수득한다.
[실시예 27]
[4-메틸피페라진-1-카복실산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 2mL 중의 1-메틸피페라진 95㎎(0.95mmole)의 용액을 질소 존재 하에 0℃에서 디클로로메탄 6mL 중의 라파마이신-42-(4-니트로페닐)카보네이트 310㎎(0.29mmole)의 용액에 가하고, 0℃에서 2시간 동안, 그리고 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물/염수사이에 분배한다. 염수를 사용하여 유기 분획을 세척하고, 디클로로메탄 중의 메탄올 (2.0 내지 3.0%)을 사용하여 실리카 겔을 통해 섬광 크로마토그래피하여, 융점이 108 내지 116℃인 생성물을 백색 고체로서 120㎎ 수득한다.
[실시예 28]
[피페라진-1-카복실산을 갖는 라파마이신 42-에스테르]
디클로로메탄 4mL 중의 피페라진 190㎎(2.2mmole)의 용액을 질소 하에 0℃에서 디클로로메탄 12mL 중의 라파마이신-42-(4-니트로페닐)카보네이트 550㎎(0.51mmole)의 용액에 가하고, 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물/염수사이에 분배하고, 염수로 세척한 다음, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔을 통해 크로마토그래피하여, 융점이 120 내지 131℃인 생성물을 담황색 고체로서 350㎎ 수득한다.

Claims (32)

  1. 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은이고, R2는 수소이며,은 탄소수 1 내지 6의 알킬 및 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬로부터 선택되는 그룹으로 치환 또는 비치환되는, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-카복실산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 4-메틸피페라진-1-카복실산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 모르폴린-4-카복실산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 피페라진-1-카복실산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 -CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B이며, R2는 수소이고, R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 OR7이며, B는 하이드록시, -NR7R8, 또는 Ar이고, A는 -CH2- 또는 -NR7-이며, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, Ar은 피리딜 또는 푸릴이며, m은 0 내지 3이고, n은 0 내지 3이며, p는 0 내지 1이고, q는 0 내지 1이다.
  8. 제7항에 있어서, p가 0이고 B가 Ar인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, m이 2이고 n이 0이며 p가 1이고 q가 1이고 A가 -NR7인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, 2-하이드록시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제7항에 있어서, 2-(디메틸아미노)-에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제7항에 있어서, 아미노카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제7항에 있어서, 하이드록시카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  14. 제7항에 있어서, 2-(피리딘-2-일)-에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  15. 제7항에 있어서, 2-(피리딘-2-일)-에틸 카밤산 하이드로클로라이드염을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물.
  16. 제7항에 있어서, 2-(피리딘-2-일)-에틸 카밤산 메탄술포네이트염을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물.
  17. 제7항에 있어서, 2-(피리딘-2-일)-에틸 카밤산 말레에이트염을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물.
  18. 제7항에 있어서, 2-피리디닐메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제7항에 있어서, 2-피리디닐메틸 카밤산 하이드로클로라이드염을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물.
  20. 제7항에 있어서, 3-피리디닐메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제7항에 있어서, 3-피리디닐메틸 카밤산 하이드로클로라이드염을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물.
  22. 제7항에 있어서, 4-피리디닐메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제7항에 있어서, 4-피리디닐메틸 카밤산 하이드로클로라이드염을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물.
  24. 제7항에 있어서, 2-푸릴메틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제7항에 있어서, 2-피리디닐메틸 카밤산 메탄술포네이트염을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물.
  26. 제7항에 있어서, 4-하이드록시부틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제7항에 있어서, (S)-1-메틸-2-하이드록시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제7항에 있어서, (R)-1-메틸-2-하이드록시에틸 카밤산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 면역 억제량의 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적 담체를 포함하는, 면역억제제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
    상기식에서, R1은이고, R2는 수소이며,은 탄소수 1 내지 6의 알킬 및 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬로부터 선택되는 그룹으로 치환 또는 비치환되는, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 그룹이다.
  30. 면역 억제량의 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적 담체를 포함하는, 면역억제제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
    상기식에서, R1은 -CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p)q-B이며, R2는 수소이고, R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 OR7이며, B는 하이드록시, -NR7R8, 또는 Ar이고, A는 -CH2- 또는 -NR7-이며, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, Ar은 피리딜 또는 푸릴이며, m은 0 내지 3이고, n은 0 내지 3이며, p는 0 내지 1이고, q는 0 내지 1이다.
  31. 제29항에 있어서, 이식 거부반응 또는 숙주 대 이식조직 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
  32. 제29항에 있어서, 자가 면역 질환 또는 염증 질환의 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
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