CN115260090A - 一种新型苯并酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型苯并酮类衍生物及其制备方法和应用。所述新型苯并酮类衍生物具有如下的结构通式：
Figure DDA0003049990960000011
式中，R1和R2均选自1‑5个碳原子组成的直链烷基、3‑6个碳原子组成的环烷基或者环烷甲基、C2‑C6的饱和或不饱和烷基、或者1‑5个碳原子组成的含氟烷基；X选自碳或者氮。本发明经药理学实验证明，所述新型苯并酮类衍生物具有抑制磷酸二酯酶PDEs活性、TNF‑α的释放、中性白细胞或嗜酸性细胞增多的作用，还能够保护神经细胞、心肌细胞和血管内皮细胞，且安全性良好，因此具有重要的开发意义。

Description

一种新型苯并酮类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新型苯并酮类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
磷酸二酯酶是酶家族的一员，迄今为止已知有11个PDE酶家族(PDE1-PDE11)，它们的不同在于其底物特异性(cAMP、cGMP或者二者)及其对其它底物的依赖性(例如钙调蛋白)。抑制不同类型的PDE同工酶导致cAMP和/或者cGMP在细胞内聚集，这可用于治疗不同的炎症相关的疾病。PDE4主要分布于各种炎症细胞内，肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等，可通过抑制酶的活性来提高细胞内浓度，将有助于减轻炎症反应对机体的伤害。在对于过敏炎症很重要的细胞中(淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞)，主要的PDE同工酶也是4型。因此，用合适的抑制剂抑制PDE4视为治疗多种变态反应引起的疾病的重要开始。目前，PDE4抑制剂已被开发成抗炎的药物，如罗氟司特主要用于肺部的炎症治疗，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病；Difamilast被用于特异性皮炎的治疗；而阿普斯特被用于银屑病关节炎的治疗；同时PDE1、PDE3和PDE5的抑制剂也已应用于临床心脑血管疾病的治疗，如长春西汀、双嘧达莫、米力农、西地那非等。
同时，PDE4抑制剂的一个重要特征是抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)从炎性细胞中释放。TNF-α是影响多种生物过程的重要的促炎性细胞因子，其能从激活的局势细胞、激活的T淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脑中的星形细胞释放。TNF-α自身对于中性白细胞、嗜酸性细胞、成纤维细吧和内皮细胞有激活作用，进而释放出不同的组织破坏性介质。在单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞中，TNF-α导致其他的促炎性细胞因子例如GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)或白介素-8的含量增加。由于TNF-α促进炎症和分解代谢作用，TNF-α在多种疾病中起着关键作用，这些疾病有例如呼吸道炎症、关节炎症、内毒素性休克、组织排斥、AIDS和多种其它免疫疾病。因此，PDE4抑制剂也是适用于治疗与TNF-α有关的疾病。
尽管已知PDE4抑制剂已经显示了其有益药理作用，但这类抑制剂存在引起腹泻、恶心等不良作用。因此，研究新型的特异性抑制剂来克服这些不良反应，就成为抑制剂药物研究的热点之一。
发明内容
本发明提供了一种新型苯并酮类衍生物及其制备方法和应用。本发明采用虚拟筛选结合计算机辅助药物从头设计的方法，对已知苯并酮结构进行了进一步的修饰和改造，研发了一种新型的苯并酮衍生物，增强了其对PDEs的靶向抑制活性，且经药理学实验证明，上述衍生物不仅能够显著抑制磷酸二酯酶活性、还可以保护神经细胞、心肌细胞和血管内皮细胞，并减轻由TNF-α释放、嗜酸性细胞或中性白细胞增多引起的炎症或过敏的症状。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种新型苯并酮类衍生物，所述新型苯并酮类衍生物具有如下的结构通式：
Figure BDA0003049990950000021
或者
Figure BDA0003049990950000022
式中，R1选自1-5个碳原子组成的直链烷基、3-6个碳原子组成的环烷基或者环烷甲基、C2-C6的饱和或不饱和烷基、或者1-5个碳原子组成的含氟烷基；R2选自1-5个碳原子组成的直链烷基、3-6个碳原子组成的环烷基或者环烷甲基、C2-C6的饱和或不饱和烷基、或者1-5个碳原子组成的含氟烷基；X选自碳或者氮。
进一步的：所述新型苯并酮类衍生物具有如下的结构通式：
Figure BDA0003049990950000023
或者
Figure BDA0003049990950000024
式中，R1选自-CH3、
Figure BDA0003049990950000031
或者
Figure BDA0003049990950000032
R2选自
Figure BDA0003049990950000033
或者-CH3、
Figure BDA0003049990950000034
X选自C或者N。
进一步的：所述新型苯并酮类衍生物具体为h20、h20-2、h21、h21-2、h22、h23、h24、h24-2、h25、h26、h27、h28、h31、h31-2、h31-3、h31-5、h32、h33、h34、h35、h36、h36-2、h301、h302、h303、h305、h306、h307、h308、h309，其结构式分别如下：
Figure BDA0003049990950000035
进一步的：所述新型苯并酮衍生物能够有效抑制磷酸二酯酶PDEs的活性抑制TNF-α的释放、抑制中性白细胞的增加、抑制嗜酸性细胞的增加。
进一步的：所述新型苯并酮衍生物能够有效提高细胞存活率。
进一步的：所述新型苯并酮衍生物能够有效抑制Aβ聚集体诱导的神经细胞损伤。
进一步的：所述新型苯并酮衍生物能够有效抑制CoCl2诱导的心肌细胞损伤。
进一步的：所述新型苯并酮衍生物能够有效逆转氧化低密度脂蛋白ox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤。
本发明还提供了所述的新型苯并酮衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将酰氯衍生物X或者X2与二甲基氨基酮衍生物Y1或者Y2混合后，在双(三甲基硅基)胺基锂和四氢呋喃存在的低温的条件下缩合，进一步在混合物中加入醋酸铵和醋酸反应，可合成中间体Z1或者Z2或者O1或者O2，再在饱和氨气的甲醇溶液中进行胺化反应，或者再由二氯甲烷作溶剂，经由酸性低温EDCl/DMAP催化酯化反应，恢复至室温，萃取干燥，真空减压浓缩后，通过柱层析进一步可得到新型苯并酮类衍生物h20、h20-2、h21、h21-2、h22、h23、h24、h24-2、h25、h26、h27、h28、h31、h31-2、h31-3、h31-5、h32、h33、h34、h35、h36、h36-2、h301、h302、h303、h305、h306、h307、h308、h309；
所述酰氯衍生物X1的结构式为
Figure BDA0003049990950000041
所述酰氯衍生物X2的结构式为：
Figure BDA0003049990950000042
所述二甲基氨基酮衍生物Y1的结构式为：
Figure BDA0003049990950000043
所述二甲基氨基酮衍生物Y2的结构式为：
Figure BDA0003049990950000044
所述中间体Z1的结构式为：
Figure BDA0003049990950000051
所述中间体Z2的结构式为：
Figure BDA0003049990950000052
所述中间体O1的结构式为：
Figure BDA0003049990950000053
所述中间体O2的结构式为：
Figure BDA0003049990950000054
式中，R1选自-CH3、
Figure BDA0003049990950000055
或者
Figure BDA0003049990950000056
R2选自
Figure BDA0003049990950000057
或者-CH3、
Figure BDA0003049990950000058
进一步的：所述新型苯并酮衍生物还包括其药学上可接受的盐，并可通过用无机酸或有机酸中和碱以常规方法获得。
进一步的：所述新型苯并酮衍生物还包括其R-、S-型或其混合物。
进一步的：所述新型苯并酮衍生物还包括其非对映异构体。
本发明还提供了所述的新型苯并酮衍生物在用于制备磷酸二酯酶PDEs和/或TNF-α抑制剂中的应用。
进一步的：所述的新型苯并酮衍生物能够有效抑制磷酸二酯酶PDEs活性以及TNF-α的释放。
本发明还提供了所述的新型苯并酮类衍生物在用于制备防治炎症性疾病、过敏性疾病、神经系统疾病或心血管系统疾病的药物中的应用。
进一步的，所述的新型苯并酮类衍生物能够通过有效抑制磷酸二酯酶PDEs的活性、抑制TNF-α的释放、抑制中性白细胞或嗜酸性细胞的增加来减轻炎症性疾病和/或过敏性疾病的症状。
进一步的：所述新型苯并酮类衍生物能够通过有效抑制Aβ聚集体和/或CoCl2诱导的神经细胞和/或心肌细胞损伤、或者有效逆转氧化低密度脂蛋白ox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤，进而达到保护神经细胞或心血管细胞的作用。
进一步的：所述的新型苯并酮衍生物抑制TNF-α释放的用量为5μM-50mM。
进一步的：所述的新型苯并酮衍生物抑制中性白细胞或嗜酸性细胞增加的用量为1mg/kg-500mg/kg。
进一步的：所述磷酸二酯酶PDEs为PDE4、PDE10、PDE2、PDE5和PDE3。
优选的：所述磷酸二酯酶为PDE4和PDE10。
进一步的，所述炎症性疾病或过敏性疾病包括由TNF-α的释放、嗜酸粒细胞或中性白细胞增多和/或磷酸二酯酶PDEs的激活引起的肺纤维化、慢阻肺、关节炎、脓毒症、胃炎、免疫性炎症、过敏性炎症、湿疹、皮炎、哮喘、肺浸润；所述心血管疾病包括由心肌细胞或血管内皮细胞损伤引起的动脉硬化、心力衰竭、心绞痛、缺血性损伤；所述神经系统疾病包括由神经细胞损伤引起的阿尔茨海默氏症、失忆、痴呆、中风、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、帕金森氏病。
进一步的：所述炎症性疾病还包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、胃溃疡、骨质疏松、脓毒性休克、格兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、呼吸窘迫综合征、慢性肺病、骨吸收疾病或移植排斥反应、红斑狼疮、多发性硬化、肾小球性肾炎和眼色素层炎、胰岛素依赖性糖尿病和慢性脱髓鞘。
进一步的：所述过敏性疾病还包括支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、银屑病、过敏性脉管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性肺炎和PIE综合征(嗜酸粒细胞增多的肺浸润)、荨麻疹、溃疡性结膜炎、局限性回肠炎、牛皮癣和角化病。
进一步的：本发明化合物还可用于治疗与TNF-α相关的感染，包括病毒感染和寄生虫感染、疟疾、利什曼病、感染引起的发烧、感染引起的肌肉疼痛、AIDS和恶病质。
进一步的：所述神经系统和/或心血管系统疾病还包括间歇性跛行、高血脂高血糖、脑缺血损伤疾病、良性前列腺增生、频尿、夜尿症，以及失禁、尿石引起的纹痛和性功能障碍。
进一步的：所述的药物为片剂、口服液、气雾剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂、酊剂、粉针剂、注射液、皮肤用乳膏或凝胶制剂。
进一步的：所述的药物通过口服、非胃肠道、静脉内、透皮、局部、吸入和鼻内给药。
进一步的：所述的药物的剂量为每天施用一次的单一剂量给药，或者每天分成两次或更多次剂量给药，每次为0.1-500mg。
进一步的：所述的药物中还包括辅助剂、载体和添加剂中的至少一种。
进一步的：所述载体包括碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、乳糖、淀粉、甘露醇、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、硬脂酸镁、硬脂酸铝、甲基纤维素、滑石粉、高度分散的二氧化硅、硅油、硬脂酸、明胶、琼脂、植物或动物脂肪和油、聚乙二醇中的至少一种。
进一步的：所述辅助剂包括甜味剂、调味剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、渗透剂、乳化剂、涂布剂、助溶剂，用于控制渗透压或用于起缓冲作用的盐、糖或糖醇和/或粘度调节剂中的至少一种。
进一步的：所述添加剂包括酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂、乙醇、络合剂中的至少一种。
进一步的：为了控制粘度，所述添加剂还能够使用液体聚氧化乙烯、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明胶。
进一步的：用于非胃肠道或局部施用的油悬浮液可含有植物的合成或半合成油，包括其在脂肪酸链中具有8-22个碳原子的液体脂肪酸酯，所述脂肪酸包括棕榈酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、二十烷酸、肉豆蔻酸、二十二烷酸、十五烷酸、亚油酸、反油酸、巴西勒酸、芥酸或油酸，这些脂肪酸被具有1-6个碳原子的一元一三元醇酯化，所述醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其异构体，乙二醇或甘油；所述脂肪酸酣包括Miglyole、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、PEG-6癸酸、饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧化乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、蜡状脂肪酸酯例如合成的鸭尾腺脂肪、椰油脂肪酸的异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、乳酸乙醋、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、多元醇的脂肪酸酯；还能够使用硅油或脂肪醇包括异十三烷醇,2一辛基十二烷醇、鲸蜡基硬脂醇或油醇、油酸以及植物油包括蓖麻油、杏仁油、橄榄油、芝麻油、棉子油、花生油或豆油。
进一步的：作为溶剂、凝胶形成剂和助溶剂，使用水或醇包括乙醇或异丙醇、苯甲醇、2一辛基十二烷醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、甘油、一缩二丙二醇、三丙二醇、蜡、甲基溶纤剂、溶纤剂、酯、呜琳、二氧杂环己烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢吠喃、环己酮。
进一步的：作为成膜剂，使用可溶解在或膨胀在水和有机溶剂中的纤维素醚，包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚异丁烯酸和其盐、支链淀粉半羟乙酸钠、藻酸或作为钠盐的丙二醇藻酸醋、阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔胶或角叉菜胶。
进一步的：作为其它制剂辅料，还能够使用甘油、不同粘度的石蜡、三乙醇胺、胶原或尿囊素。
进一步的：所述药物中还能够包括表面活性剂、乳化剂或润湿剂，包括月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠、聚乙氧基化蓖麻油或脱水山梨醇油酸醋、脱水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯、鲸蜡醇、卵磷脂、甘油-硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基苯酚聚乙二醇醚、氛化鲸蜡基三甲基铵或烷基或二烷基聚乙二醇醚正磷酸乙醇胺盐；稳定剂包括蒙脱石或胶态二氧化硅；抗氧化剂包括生育酚或丁基羟基茴香醚；防腐剂包括对羟基苯甲酸酯。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果为：
本发明基于海洋来源的苯并吡啶的原始结构，进行了改造，并合成得到了新型苯并酮衍生物，该衍生物结构新颖，并通过药理学实验证明，新型苯并酮衍生物具有很好的抑制PDEs活性、TNF-α的释放、中性白细胞增多和嗜酸性细胞增多的作用，进而能够减轻多种由TNF-α释放、中性白细胞或嗜酸性细胞增多引起的炎症性疾病或过敏性疾病的症状，尤其是慢阻肺和肺纤维化。新型苯并酮衍生物还能够抑制Aβ聚集体诱导的神经细胞损伤，抑制CoCl2诱导的神经细胞或心肌细胞的缺氧性损伤，并有效逆转ox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤，由此来增加神经细胞或心肌细胞的活力，避免血管内皮细胞受氧化低密度脂蛋白损伤、达到保护神经细胞或心血管细胞的作用。本发明的新型苯并酮衍生物能够对多种疾病具有良好的防治效果，并且该衍生物具有良好的安全性，具有进一步开发的价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
本发明的新型苯并酮衍生物具有如下的结构通式：
Figure BDA0003049990950000091
或者
Figure BDA0003049990950000092
式中，R1选自-CH3、
Figure BDA0003049990950000093
或者
Figure BDA0003049990950000094
R2选自
Figure BDA0003049990950000095
或者-CH3、
Figure BDA0003049990950000096
X选自C或者N。
实施例1：新型苯并酮衍生物的合成
1、合成通式结构中R1＝-CH3、R2＝
Figure BDA0003049990950000097
的代表化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰)乙基-1,4-二氢吡啶-3-羰酰胺-4-酮：
在室温条件下，将1.0-1.5mol的2-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-甲磺酰-丙酰氯与等量的甲基-2-双甲基氨基亚甲基-3-酮丁酯共同溶解在120mL四氢呋喃中，冰水冷却下，加入经典的催化剂0.3-0.8mol的双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)，在低温-78℃的冷阱下反应45分钟；再将混合物中加入适量的冰醋酸和醋酸胺，在60℃下反应30分钟，可得中间产物1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰)乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲氧羰基-4-酮；然后再在充有饱和氨气的甲醇溶液中，在75-85℃下充分反应40-60小时，即可得到新型苯并酮类衍生物的代表化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰)乙基-1,4-二氢吡啶-3-羰酰胺-4-酮(h21-2)，结构如下：
Figure BDA0003049990950000101
h21-2核磁共振氢谱和碳谱的数据如下：
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,12H),7.65(s,24H),7.07–6.73(m,37H),5.35(s,12H),4.12(s,25H),3.83(d,J＝15.0Hz,46H),3.54(s,16H),3.47(s,6H),2.79(s,36H),1.42(s,20H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),161.16(s),150.87(s),149.34(s),144.92(s),131.41(s),124.22(s),120.64(s),119.69(s),118.14(s),113.56(s),64.46(s),58.04(s),56.83(s),42.60(d,J＝8.6Hz),13.80(s).
2、使用上述低温四氢呋喃中LiHMDS催化缩合，并在冰醋酸和醋酸胺条件下发生氨基取代反应以及高温胺化反应，或者再由二氯甲烷作溶剂，经由酸性低温EDCl/DMAP催化酯化反应的经典合成方法，可合成其它化合物h20、h20-2、h21、h22、h23、h24、h24-2、h25、h26、h27、h28、h31、h31-2、h31-3、h31-4、h32、h33、h34、h35、h36、h36-2、h301、h302、h303，具体如下：
Figure BDA0003049990950000102
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,5H),7.90(s,10H),7.65(s,20H),6.89(d,J＝10.0Hz,14H),6.82(s,17H),5.14(s,10H),3.90(s,20H),3.98–3.46(m,41H),3.18(s,10H),2.79(s,30H),1.11(s,3H),0.48(s,11H),0.04(s,9H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),161.16(s),156.86(s),145.56(s),144.92(s),132.55(s),123.60(s),122.74(s),120.96(s),120.64(s),118.56(s),118.14(s),74.00(s),58.04(s),42.60(d,J＝8.6Hz),10.70(s),7.85(s).
Figure BDA0003049990950000111
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,12H),7.93(s,24H),7.71(s,48H),6.91(d,J＝10.0Hz,48H),6.84(s,26H),5.26(s,24H),4.67(s,9H),3.86(s,20H),3.69(s,29H),3.31(s,25H),2.80(s,72H),1.32(s,149H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),161.16(s),155.00(s),148.43(s),144.92(s),133.25(s),123.58(s),122.68(s),120.63(d,J＝1.5Hz),118.56(s),118.14(s),73.89(s),58.04(s),42.60(d,J＝8.6Hz),21.81(s).
Figure BDA0003049990950000112
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,3H),7.70(s,6H),6.97(s,3H),6.91(d,J＝10.0Hz,6H),5.27(s,3H),4.13(s,6H),3.89–3.81(m,14H),3.18(s,2H),2.80(s,9H),1.42(s,5H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),161.16(s),150.87(s),149.34(s),144.92(s),131.41(s),124.22(s),120.64(s),119.69(s),118.14(s),113.56(s),64.46(s),58.04(s),56.83(s),42.60(d,J＝8.6Hz),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000113
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,2H),7.73(s,4H),7.35(s,8H),7.29(s,1H),5.41(s,2H),3.86(s,1H),3.64(d,J＝68.1Hz,3H),2.80(s,6H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),161.16(s),144.92(s),140.76(s),130.55(s),128.29(s),127.10(s),120.64(s),118.14(s),58.04(s),42.63(s),41.85(s).
Figure BDA0003049990950000121
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.93(s,2H),7.74(s,4H),6.94–6.81(m,6H),5.22(s,2H),3.86(s,2H),3.61(s,2H),3.55(s,2H),3.48(s,2H),2.80(s,6H),0.74(s,4H),0.30(s,4H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),161.16(s),154.67(s),147.45(s),144.92(s),133.14(s),122.72(s),122.13(s),121.09(s),120.64(s),118.56(s),118.14(s),58.77(s),58.04(s),42.60(d,J＝8.6Hz),7.98(s).
Figure BDA0003049990950000122
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,10H),7.76(s,20H),6.97(s,10H),6.91(d,J＝10.0Hz,21H),5.41(s,10H),5.09(s,10H),3.84(d,J＝
15.0Hz,39H),3.70(s,5H),3.58(s,12H),2.80(s,30H),2.04(s,16H),1.78(s,14H),1.71(s,9H),1.61(s,8H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),161.16(s),150.98(s),147.43(s),144.92(s),132.43(s),125.31(s),120.64(s),118.87(s),118.14(s),113.30(s),83.84(s),58.04(s),56.83(s),42.60(d,J＝8.6Hz),33.58(s),24.44(s).
Figure BDA0003049990950000123
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,3H),7.73(s,6H),7.18(s,2H),7.13(s,4H),6.84(s,3H),5.67(s,3H),4.96(s,3H),4.13(s,6H),3.83(s,9H),2.83(s,9H),1.42(s,7H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),148.45(s),147.97(s),145.53(s),144.92(s),121.16(s),120.05(s),118.14(s),114.06(s),113.00(s),109.65(s),76.59(s),64.46(s),56.83(s),41.35(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000131
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,2H),7.69(s,4H),7.16–6.71(m,6H),6.87(s,2H),6.87(s,2H),6.63(s,2H),5.39(s,2H),4.13(s,4H),3.83(s,6H),2.09(s,6H),1.42(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),170.87(s),169.64(s),153.70(s),150.62(s),150.13(s),144.92(s),128.55(s),121.59(s),121.14(s),118.14(s),116.06(s),114.19(s),72.07(s),64.46(s),56.83(s),21.26(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000132
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,3H),7.75(s,6H),7.15(d,J＝25.0Hz,6H),6.84(s,3H),5.60(s,3H),4.96(s,3H),4.13(s,6H),3.83(s,9H),2.83(s,9H),1.42(s,5H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),148.45(s),147.97(s),145.53(s),144.92(s),121.16(s),120.05(s),118.14(s),114.06(s),113.00(s),109.65(s),76.59(s),64.46(s),56.83(s),41.35(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000133
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝4.6Hz,9H),7.69(s,12H),7.16–6.71(m,18H),6.87(s,6H),6.87(s,6H),6.63(s,6H),5.40(s,6H),3.94(s,12H),2.09(s,17H),1.11(s,2H),0.48(s,5H),0.26(s,5H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),170.87(s),169.64(s),154.80(s),153.70(s),144.92(s),142.53(s),131.41(s),123.47(s),121.59(s),120.62(s),118.56(d,J＝1.0Hz),118.14(s),74.00(s),72.07(s),21.26(s),10.70(s),7.85(s).
Figure BDA0003049990950000141
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.93(s,2H),7.75(s,4H),7.02(s,2H),6.97(s,2H),6.87(s,2H),5.56(s,2H),5.33(s,2H),3.92(s,4H),1.81(s,2H),1.11(s,1H),0.48(s,2H),0.18(s,2H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),161.42(s),153.64(s),144.92(s),142.26(s),133.59(s),123.00(s),119.27–118.83(m),118.56(s),118.14(s),74.00(s),72.34(s),10.70(s),7.85(s).
Figure BDA0003049990950000142
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,2H),7.74(s,4H),7.16–6.71(m,6H),6.87(s,2H),6.87(s,2H),6.63(s,2H),5.42(s,2H),4.13(s,4H),3.83(s,6H),2.09(s,6H),1.42(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),170.87(s),169.64(s),153.70(s),150.62(s),150.13(s),144.92(s),128.55(s),121.59(s),121.14(s),118.14(s),116.06(s),114.19(s),72.07(s),64.46(s),56.83(s),21.26(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000143
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,2H),7.71(s,4H),7.35(s,8H),7.29(s,1H),5.36(s,2H),3.86(s,1H),3.65(s,3H),3.58(s,1H),2.80(s,6H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),161.16(s),144.92(s),140.76(s),130.55(s),128.29(s),127.10(s),120.64(s),118.14(s),58.04(s),42.63(s),41.85(s).
Figure BDA0003049990950000151
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16–6.72(m,6H),6.87(s,2H),6.87(s,2H),6.27(s,2H),6.00(t,J＝8.3Hz,6H),4.13(s,4H),3.83(s,6H),3.71(s,6H),2.05(s,2H),1.42(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.78(s),172.43(s),156.95(s),153.88(s),152.96(s),152.73(s),147.61(s),129.85(d,J＝16.0Hz),122.76(s),117.05(s),114.42(s),110.76(s),103.94(s),94.26(s),75.64(s),64.46(s),60.70(s),56.83(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000152
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),7.08–6.75(m,3H),6.16(s,2H),4.82(s,1H),4.12(s,2H),3.89–3.80(m,5H),3.54(s,1H),3.38(s,1H),3.22(s,1H),2.80(s,3H),1.56(s,1H),1.42(s,2H),0.99(s,2H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.33(s),150.87(s),149.34(s),138.40(s),134.82(s),131.41(s),124.22(s),119.69(s),113.56(s),108.22(s),100.60(s),71.57(s),68.59(s),64.46(s),58.04(s),56.83(s),42.63(s),42.12(s),23.36(s),13.80(s),10.60(s).
Figure BDA0003049990950000153
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,3H),7.77(s,6H),7.18(s,2H),7.13(s,4H),6.84(s,3H),5.77(s,3H),4.96(s,3H),4.13(s,6H),3.83(s,9H),2.83(s,9H),1.42(s,5H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),148.45(s),147.97(s),145.53(s),144.92(s),121.16(s),120.05(s),118.14(s),114.06(s),113.00(s),109.65(s),76.59(s),64.46(s),56.83(s),41.35(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000161
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),6.97(s,2H),6.91(d,J＝10.0Hz,4H),5.29(s,2H),4.13(s,4H),3.84(d,J＝15.0Hz,8H),3.78(s,1H),3.39(s,1H),2.80(s,6H),2.48(s,4H),2.07(s,1H),1.42(s,3H),0.94(s,12H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.89(s),175.35(s),168.24(s),161.16(s),150.87(s),149.34(s),143.58(s),131.41(s),124.22(s),121.62(s),120.64(s),119.69(s),113.56(s),64.46(s),58.04(s),56.83(s),45.66(s),42.60(d,J＝8.6Hz),25.50(s),22.62(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000162
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16–6.73(m,6H),6.87(s,2H),6.87(s,2H),6.27(s,2H),6.08–5.99(m,6H),4.13(s,4H),3.83(s,6H),3.71(s,6H),1.97(s,2H),1.42(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.78(s),172.43(s),156.95(s),153.88(s),152.96(s),152.73(s),147.61(s),129.85(d,J＝16.0Hz),122.76(s),117.05(s),114.42(s),110.76(s),103.94(s),94.26(s),75.64(s),64.46(s),60.70(s),56.83(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000163
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(s,2H),6.82(d,J＝5.0Hz,4H),6.27(s,2H),6.01(d,J＝9.4Hz,4H),4.13(s,4H),3.83(s,6H),3.71(s,6H),3.63(s,4H),1.42(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ181.51(s),165.94(s),157.04(s),153.16–152.76(m),148.28(s),129.32(s),128.60(s),121.35(s),115.66(s),115.41(s),109.95(s),105.90(s),93.57(s),64.46(s),60.70(s),56.83(s),48.89(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000171
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(dd,J＝93.3,31.7Hz,7H),5.26(s,1H),3.86(s,1H),3.57(s,1H),3.21(s,1H),2.80(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.30(s),169.64(s),161.16(s),147.08(s),144.92(s),128.86(s),128.68(s),120.64(s),118.14(s),116.71(s),113.14(s),58.04(s),42.63(s),41.85(s).
Figure BDA0003049990950000172
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.72(s,1H),7.08–6.75(m,3H),5.24(s,1H),4.13(s,2H),3.84(d,J＝15.0Hz,4H),3.60(d,J＝13.2Hz,2H),2.80(s,3H),1.86(s,3H),1.42(s,2H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.67(s),169.99(d,J＝13.1Hz),150.87(s),149.34(s),133.19(s),131.41(s),124.22(s),119.69(s),117.20(s),113.56(s),111.75(s),64.46(s),58.04(s),56.83(s),42.60(d,J＝8.6Hz),23.33(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000173
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,2H),7.73(s,4H),7.15–6.72(m,6H),6.86(s,2H),6.86(s,2H),5.55(s,2H),5.30(s,2H),4.12(s,4H),3.82(s,6H),1.86(s,2H),1.42(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.79(s),170.13(s),158.03(s),150.17(s),149.02(s),144.10(s),130.50(s),121.67(s),119.25(d,J＝3.4Hz),113.49(d,J＝2.6Hz),77.53(s),64.46(s),56.83(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000181
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,2H),8.73(s,2H),7.16–6.72(m,6H),6.87(s,2H),6.87(s,2H),5.56(s,2H),5.20(s,2H),4.13(s,4H),3.83(s,6H),1.86(d,J＝4.9Hz,8H),1.42(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6))δ170.67(s),170.42(s),163.47(s),150.17(s),149.02(s),133.29(s),130.50(s),121.67(s),113.61–113.26(m),110.06(s),77.53(s),64.46(s),56.83(s),23.33(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000182
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,2H),7.74(s,4H),6.97(s,2H),6.91(d,J＝10.0Hz,4H),5.37(s,2H),4.13(s,4H),3.83(s,6H),3.68(s,1H),3.36(s,1H),2.99(s,1H),2.10(s,6H),1.42(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ207.84(s),178.30(s),169.64(s),158.31(s),150.56(s),149.25(s),144.92(s),131.93(s),124.21(s),119.11(s),118.12(d,J＝6.0Hz),113.88(s),64.46(s),56.83(s),44.05(s),40.25(s),29.67(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000183
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,4H),7.60(s,2H),7.17–6.72(m,8H),6.93(s,2H),6.90(d,J＝30.0Hz,4H),6.87(s,2H),4.13(s,4H),3.83(s,6H),2.09(s,6H),1.42(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.83(d,J＝10.0Hz),165.38(s),157.42(s),154.73(s),150.81(s),149.47(s),127.60(s),124.02(s),122.77(s),116.02(s),112.63(s),73.75(s),64.46(s),56.83(s),21.26(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000191
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,4H),7.58(s,2H),7.17–6.72(m,8H),6.93(s,2H),6.90(d,J＝30.0Hz,4H),6.87(s,2H),4.13(s,4H),3.83(s,6H),2.09(s,6H),1.42(s,3H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.83(d,J＝10.0Hz),165.38(s),157.42(s),154.73(s),150.81(s),149.47(s),127.60(s),124.02(s),122.77(s),116.02(s),112.63(s),73.75(s),64.46(s),56.83(s),21.26(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000192
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,12H),6.97(s,6H),6.95–6.78(m,19H),4.13(s,14H),3.99(s,3H),3.83(s,18H),3.42(s,5H),3.12(s,5H),2.80(s,18H),1.42(s,10H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.79(s),165.38(s),160.53(s),154.73(s),149.39(s),149.05(s),130.45(s),126.41(s),124.91(s),116.02(s),111.41(s),64.46(s),56.83(s),52.26(s),46.22(s),42.63(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000193
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,12H),6.97(s,6H),6.95–6.78(m,19H),4.07(d,J＝60.6Hz,16H),3.99(s,1H),3.83(s,18H),3.46(s,6H),3.09(s,6H),2.80(s,18H),1.42(s,10H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.79(s),165.38(s),160.53(s),154.73(s),149.39(s),149.05(s),130.45(s),126.41(s),124.91(s),116.02(s),111.41(s),64.46(s),56.83(s),52.26(s),46.22(s),42.63(s),13.80(s).
Figure BDA0003049990950000201
化合物氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,6H),7.18(s,2H),7.13(s,4H),6.93(s,3H),6.84(s,3H),4.79(s,3H),4.13(s,6H),3.83(s,9H),2.83(s,9H),1.42(s,5H).
化合物碳谱：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.79(s),165.38(s),154.73(s),151.28(s),148.29(s),147.94(s),124.97(s),121.66(s),119.64(s),116.02(s),111.72(s),73.16(s),64.46(s),56.83(s),41.35(s),13.80(s).
实施例2：新型苯并酮衍生物抑制磷酸二酯酶(PDEs)
在大鼠多形核淋巴细胞(PMNL)的酶制备物中测定PDE4活性，用分离的血小板的PDE测定PDE2、PDE3、PDE5、PDE10的活性。用柠檬酸盐防止提取的大鼠血液凝结；通过在室温离心的方法将上清液中的富含血小板的血浆与红细胞和白细胞分离开；再通过超声将血小板裂解，预留在PDE3和PDE5测定中使用。为了测定PDE2活性，在阴离子交换柱上通过NaCl梯度纯化胞质血小板级分，获得了用于测定的PDE2峰；再通过葡聚糖沉降后，用Ficoll梯度离心分离出用于PDE4测定的PMNL细胞。将PMNL细胞洗涤2次后，通过加入10mL低渗裂解缓冲液于4℃裂解6分钟以去除残留的红细胞。将仍然完整的PMNL细胞再用PBS洗涤两次，并通过超声裂解，于4℃以高速离心1h，获得的上清液含有PDE4的胞质分级组分以用于下述测定中PDE4、PDE10、PDE5、PDE2和PDE3测定中酶的原料。
使用磷酸二酯酶活性测定试剂盒(购自Abcam公司，货号ab13940，PDE ActivityAssay kit,Colorimetric)来测定各种PDE酶的活性：将操作方法适当修改，把试剂盒提供的蛋白酶替换为如上述方法分离制备的蛋白酶即可，其它的按照操作说明书进行严格检测：先加入20微升cAMP底物，再加入15微升测定缓冲液，然后加入10微升5’核苷酸酶，混合均匀后加入适当浓度的测试化合物，然后加入已提取纯化准备好的PDE酶，30℃孵育30分钟后，最后加入Green Assay试剂检测分解出的磷酸根离子，混合30分钟后达到颜色均匀，通过测定OD 620nm来计算化合物对PDE酶的抑制活性。
结果如表1所示，实施例1制备得到的各个化合物测定的综合抑制活性评价对PDE4最强，PDE4的IC50值为10-12-10-6M；其次是对PDE10的抑制较强；对5型和2、3型PDE的选择性为5-1000的因数，说明新型苯并酮衍生物具有抑制PDE4和PDE10活性的作用，可作为PDE4强抑制剂或PDE10抑制剂。
表1：新型苯并酮衍生物抑制PDE4和PDE10的IC50值
Figure BDA0003049990950000211
实施例3：新型苯并酮衍生物抑制从鼻息肉细胞释放TNF-α
将实验室储存的鼻息肉组织用RPMI 1640洗涤，然后用蛋白酶(2.5mg/ml)、胶原酶(1.0mg/ml)、透明质酸酶(0.5mg/ml)和DNA酶(0.1mg/ml)于37℃溶解150分钟(1g组织和4mL含有酶的RPMI 1640)。将所得细胞(上皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和粒细胞)的混合物过滤，通过在培养溶液中反复离心来洗涤，加入人源IgE来被动致敏，将细胞悬浮液在RPMI 1640(补充抗生素、10％胎牛血清、2mM谷氨酸胺和25mM Hepes)中稀释至2百万个细胞/mL的浓度。将悬浮液分配在6孔细胞培养平板上(1ml/孔)。将细胞与不同浓度的测试化合物预培养30分钟，然后通过加入抗IgE进行刺激以释放TNF-α，约16小时后发生了向培养基内的最大释放。在该期间，将细胞在37℃、含5％二氧化碳的培养箱中培养。通过离心来收集培养基(上清液)，并在-80℃保持，直至测定细胞因子。用ELISA试剂盒测定上清液中的TNF-α。
未用抗IgE刺激的细胞几乎不产生任何TNF-α，而刺激的细胞分泌大量TNF-α，可通过PDE4抑制剂减少TNF-α的量，且减少程度与剂量有关。由不同浓度的化合物的抑制百分比(用抗IgE刺激的细胞TNF-α释放＝100％)计算IC50(达到50％抑制的浓度)。结果如表2所示，实施例1制备的化合物的抑制TNF-α释放的抑制率为41％-96％，表明新型苯并酮衍生物具有抑制TNF-α释放的作用，可作为TNF-α抑制剂，更进一步说明本发明的新型苯并酮衍生物是一种有效的PDE4抑制剂。
表2：化合物的抑制TNF-α释放的结果
Figure BDA0003049990950000221
Figure BDA0003049990950000231
实施例4：新型苯并酮衍生物抑制大鼠过敏模型的嗜酸性细胞增多
将V级卵清蛋白50mg，氢氧化铝100mg和灭活百日咳杆菌6×109个溶于生理盐水1ml中，配制成混悬液凝胶，并按此比例扩大配成12ml作为致敏液备用(为防止分10次注射使用时挂壁残留损耗，多配制出2ml)。实验老鼠分组后，第1天致敏：空白组大鼠给予腹腔注射1ml生理盐水，而模型组给予腹腔注射1ml致敏液致敏；第15天开始激发：将两组大鼠分别置于相同大小的雾化箱内，空白组给予生理盐水6ml雾化激发，模型组给予5％V级卵清蛋白溶液6ml雾化激发，每天激发一次，每次激发30min，连续激发10天。测试化合物是在变应原攻击前2小时，作为在10％聚乙二醇300和0.5％5-羟基乙基纤维素中的悬浮液腹膜内或口服施用的。对照组是依据测试化合物的施用形式用载体治疗。实验结束时固定大鼠四肢，使用75％酒精对颈部消毒，充分暴露气管，在喉部附近插入气管插管针(针头稍磨平)，针头插入一定位置，切勿超过气管分叉处；用2mL预冷的PBS反复灌洗3次，收集肺泡灌洗液到EP管中，1000rpm、4℃离心，收集细胞，经瑞氏-吉姆萨染色，在显微镜下进行细胞分类计数。
白细胞是免疫进程中至关重要的一类细胞，细胞分类计数可以有效分析肺泡灌洗液BALF中白细胞比例的变化。在发病过程中，浸润大鼠支气管的炎症细胞主要是淋巴细胞和嗜酸性细胞。淋巴细胞能够扩大支气管粘膜上嗜酸性细胞的炎症反应，并且随着嗜酸性粒细胞的增多，会增加其在肺内聚集、活化以及与其它炎性细胞、炎性介质、细胞因子的相互作用，进而加重过敏。
结果如表3所示，将化合物以1-50mg/kg剂量腹膜内施用后，实施例1制备的化合物将嗜酸性细胞增多症状有效抑制了57％-91％；以10-500mg/kg的剂量口服施用后，各化合物将嗜酸性细胞增多症状抑制了32％-93％。因此，本发明的新型苯并酮衍生物能够有效抑制嗜酸性细胞的增多，进而减轻炎性细胞等聚集及其与其他细胞的相互作用，最终减轻过敏反应，且适合用于防治由嗜酸性细胞增多诱导的相关疾病。
表3：化合物的抑制嗜酸性细胞增多的结果
Figure BDA0003049990950000241
Figure BDA0003049990950000251
实施例5：新型苯并酮衍生物抑制脂多糖(LPS)引起的中性白细胞增多
在雄性Wistar大鼠(200±20g)中测试实施例1制备的化合物对肺中性白细胞浸润的抑制作用。在实验的当天，将动物单独置于开口的1L有机玻璃盒子中，该盒子与头鼻暴露装置连接。将动物暴露于脂多糖悬浮液(LPS 100μg/mL溶解于含有0.1％羟基胺的PBS溶液中)的气雾剂中(LPS攻击)，暴露时间是45分钟，标准对照是用含有0.1％羟基胺的PBS溶液的气雾剂喷雾45分钟。LPS攻击6小时后，有大量中性粒细胞迁移到动物的肺内。测试各化合物是在LPS攻击前2小时，作为在10％聚乙二醇300和0.5％5-羟基乙基纤维素中的悬浮液口服施用的。对照组是依据测试物的施用形式用载体治疗。实验结束时固定大鼠四肢，使用75％酒精对颈部消毒，充分暴露气管，在喉部附近插入气管插管针(针头稍磨平)，针头插入一定位置，切勿超过气管分叉处；用2mL预冷的PBS反复灌洗3次，收集肺泡灌洗液到EP管中，1000rpm、4℃离心，收集细胞，经瑞氏-吉姆萨染色，在显微镜下进行细胞分类计数。
结果如表4所示，将化合物以10-100mg/kg的剂量口服施用后，本发明的化合物将中性白细胞增多症状抑制了57％-90％。因此，本发明的新型苯并酮衍生物能够有效抑制中性白细胞的增多，进而缓解由中性白细胞增多引起的病症，因此其适用于防治与中性白细胞增多相关的疾病。
表4：化合物的抑制中性白细胞增多的结果
Figure BDA0003049990950000261
Figure BDA0003049990950000271
实施例6：新型苯并酮衍生物对Aβ聚集体诱导神经细胞损伤的保护作用
以未加Aβ1-42的细胞活力为阴性对照，观察实施例1制备的化合物对Aβ诱导产生的神经细胞毒的抑制作用，具体实施步骤如下：将PC12细胞接种于MEM完全培养液中，置入96孔板中培养，放入恒温细胞培养箱孵育24小时后，加入提前聚集的Aβ蛋白寡聚体，2h后，各化合物组在每孔加入本化合物溶液，浓度为50μmol/L，模型组加入等量的无菌水，培养箱中继续孵育24h。结束后，采用MTT法测定细胞存活率。每次三个平行，实验重复三次。
结果如表5所示，以50μmol/L的给药浓度处理后，各化合物组的细胞存活率均较模型组得到显著提高，尤其是h302的存活率最高，说明本发明化合物均具有较好的保护神经细胞的作用，对Aβ聚集体诱导神经细胞损伤具有明显的抑制作用。因此，本发明的新型苯并酮衍生物适用于防治由Aβ聚集引发的神经类疾病，其中以化合物h302的作用效果最好。
表5：化合物的保护神经细胞的结果
Figure BDA0003049990950000272
Figure BDA0003049990950000281
实施例7：新型苯并酮衍生物对CoCl2诱导神经细胞和心肌细胞缺氧损伤的保护作用
以未加CoCl2诱导的神经细胞PC12和心肌细胞H9C2的细胞活力为阴性对照，观察实施例1制备的化合物对诱导CoCl2产生的神经细胞和心肌细胞缺氧损伤的抑制作用，具体实施步骤如下：将PC12和H9C2细胞接种于MEM或者DMEM完全培养液中，置入96孔板中培养，放入恒温细胞培养箱孵育24小时后，加入提前溶解好的含CoCl2的损伤液，2h后，各化合物组每孔加入各化合物溶液，浓度为100μmol/L，模型组加入等量的无菌水，培养箱中继续孵育48小时。结束后，采用MTT法测定细胞存活率。每次三个平行，实验重复三次。
结果如表6和7所示，以100μmol/L的给药浓度处理后，各化合物组的神经细胞和心肌细胞的细胞存活率均较模型组均得到显著提高，说明本发明化合物具有很好的保护神经细胞和心肌细胞的作用，减少神经细胞和心肌细胞受缺氧而引起的损伤，其中以h23和h305对修复神经细胞损伤的作用效果最好，h25对修复心肌细胞损伤的作用效果最好。因此，本发明的新型苯并酮衍生物适用于防治由缺氧或CoCl2诱导引起的神经系统或心血管系统疾病。
表6：化合物的对缺氧导致的神经损伤的作用
Figure BDA0003049990950000282
Figure BDA0003049990950000291
表7：化合物的对缺氧导致的心血管细胞的保护作用
Figure BDA0003049990950000292
Figure BDA0003049990950000301
实施例8：新型苯并酮衍生物对氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的血管内皮细胞损伤的抑制作用
根据研究显示，ox-LDL可以通过诱导血管内皮损伤来引发动脉粥样硬化。
将血管内皮细胞HUVEC接种于MEM完全培养液，以未加氧化性低密度脂蛋白ox-LDL组为阴性对照，观察各化合物对ox-LDL诱导产生血管内皮类粥样损伤的保护作用。具体如下：将HUVEC细胞接种于MEM或者DMEM完全培养液中，置入96孔板中培养，放入恒温细胞培养箱孵育24小时后，加入提前溶解好的含ox-LDL的诱导液，2h后，每孔加入50μM苯并酮衍生物，以未加ox-LDL组为阴性对照。结束后，采用并采用ELISA检测IL-6炎症因子的含量。
结果如表8表明，与模型组相比，各化合物组的IL-6释放量远低于模型组，说明新型苯并酮衍生物可有效抑制氧化性低密度脂蛋白ox-LDL所刺激的血管内皮细胞中IL-6的增加，表明本发明的新型苯并酮衍生物能够起到保护血管内皮细胞的作用，减轻由ox-LDL诱导产生的血管内皮损伤，因此其适用于防治血管内皮细胞损伤相关的疾病，其中以化合物h21-2的效果最好。
表8：化合物对ox-LDL诱导内皮细胞粥样损伤的抑制结果
Figure BDA0003049990950000302
Figure BDA0003049990950000311
实施例9：新结构苯并酮衍生物对吸烟联合LPS呼吸道滴注诱导的小鼠慢阻肺COPD模型的肺泡中性粒细胞浸润的影响
将70只小鼠随机分为7组，每组10只，分别为空白组、模型组、h21药物组、h31-3药物组、h28药物组、h303药物组和阳性药物组。实验前，将香烟放入烟雾发生器中(30支/次)，将所有小鼠放置于染毒箱(尺寸为80厘米×80厘米×80厘米)中。除空白组外，其他组点燃香烟后，通过注射器的自动抽吸作用将烟雾注射进染毒箱内，使小鼠吸烟，每天早晚两次，每次持续30min，间隔4小时以上，连续吸烟40天，在此过程中需确保5分钟内将香烟全部燃完。吸烟的第19天和第38天，除空白组外，其余组小鼠均采用10％水合氯醛溶液腹腔注射麻醉，待麻醉后暴露气管，并使用1ml注射器向小鼠气管中快速注入0.75mg/kg的LPS，完成后迅速将小鼠直立旋转20s，使LPS溶液均匀分布于肺叶中，然后将小鼠伤口缝合。药物处理组小鼠每天饲喂30mg/kg(体重)的h21、h31-3、h28或h303，阳性药物组每天饲喂5mg/kg(体重)的罗氟司特，连续饲喂45天。所有小鼠均进行正常喂养。所有受试动物于第45天给药后1h，用戊巴比妥钠溶液腹腔注射麻醉后，仰卧于手术操作台上，固定四肢，使用75％酒精对其颈部消毒，然后充分暴露小鼠气管，在喉部附近插入18g气管插管针(针头稍磨平)，针头插入一定位置，切勿超过气管分叉处；用4℃无菌生理盐水反复灌洗3次，收集灌洗液，1800rpm/min离心5min后，沉淀用PBS悬浮，涂片，用瑞氏-吉姆斯染色，用显微镜对中性粒细胞进行观察计数，观察100个有核细胞中中性粒细胞的个数，计算中性粒细胞的百分比。
在COPD的发病过程中，各种介质因子可促进中性粒细胞的迁移和聚集，同时中性粒细胞释放氧化代谢产物、蛋白酶、细胞因子，这些物质对局部组织造成损失从而引起末梢气道的慢性损伤，同时导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡而引起气肿，从而促进COPD的发生和发展，因此中性粒细胞是评价慢阻肺的重要指标。
如表9所示，与空白组相比，模型组小鼠肺组织灌洗液中的中性粒细胞百分比显著上升，但药物处理组均可显著回调中性粒细胞的比例，阳性药物组也可显著降低其比例，且h21和h31-3的效果均优于阳性药物罗氟司特，药物处理组中以h31-3最好，进一步证实了本发明的新型苯并酮衍生物的抗COPD作用。
表9：药物处理对COPD小鼠中性粒细胞的影响
Figure BDA0003049990950000321
注：与模型组相比较：**p<0.01；与空白组相比较：##p<0.01。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种新型苯并酮类衍生物，其特征在于，所述新型苯并酮类衍生物具有如下的结构通式：
Figure FDA0003049990940000011
或者
Figure FDA0003049990940000012
式中，R1选自1-5个碳原子组成的直链烷基、3-6个碳原子组成的环烷基或者环烷甲基、C2-C6的饱和或不饱和烷基、或者1-5个碳原子组成的含氟烷基；R2选自1-5个碳原子组成的直链烷基、3-6个碳原子组成的环烷基或者环烷甲基、C2-C6的饱和或不饱和烷基、或者1-5个碳原子组成的含氟烷基；X选自碳或者氮。
2.根据权利要求1所述的新型苯并酮类衍生物，其特征在于，所述新型苯并酮类衍生物具有如下的结构通式：
Figure FDA0003049990940000013
或者
Figure FDA0003049990940000014
式中，R1选自-CH3、
Figure FDA0003049990940000015
或者
Figure FDA0003049990940000016
R2选自
Figure FDA0003049990940000017
或者-CH3、
Figure FDA0003049990940000018
X选自C或者N。
3.根据权利要求2所述的新型苯并酮类衍生物，其特征在于，所述新型苯并酮类衍生物具体为h20、h20-2、h21、h21-2、h22、h23、h24、h24-2、h25、h26、h27、h28、h31、h31-2、h31-3、h31-5、h32、h33、h34、h35、h36、h36-2、h301、h302、h303、h305、h306、h307、h308、h309，其结构式分别如下：
Figure FDA0003049990940000021
4.权利要求3所述的新型苯并酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将酰氯衍生物X1或X2与二甲基氨基酮衍生物Y1或者Y2混合后，在双(三甲基硅基)胺基锂和四氢呋喃存在的低温条件下缩合，然后加入醋酸铵和醋酸反应，可合成中间体Z1、Z2、O1或者O2，再进行胺化反应，或者在酸性低温条件下进行EDCl/DMAP催化酯化反应，反应完全后，萃取干燥，浓缩层析后，得到所述新型苯并酮类衍生物h20、h20-2、h21、h21-2、h22、h23、h24、h24-2、h25、h26、h27、h28、h31、h31-2、h31-3、h31-5、h32、h33、h34、h35、h36、h36-2、h301、h302、h303、h305、h306、h307、h308、h309；
所述酰氯衍生物X1的结构式为
Figure FDA0003049990940000022
所述酰氯衍生物X2的结构式为：
Figure FDA0003049990940000031
所述二甲基氨基酮衍生物Y1的结构式为：
Figure FDA0003049990940000032
所述二甲氨基酮衍生物Y2的结构式为：
Figure FDA0003049990940000033
所述中间体Z1的结构式为：
Figure FDA0003049990940000034
所述中间体Z2的结构式为：
Figure FDA0003049990940000035
所述中间体O1的结构式为：
Figure FDA0003049990940000036
所述中间体O2的结构式为：
Figure FDA0003049990940000041
式中，R1选自-CH3、
Figure FDA0003049990940000042
或者
Figure FDA0003049990940000043
R2选自
Figure FDA0003049990940000044
或者-CH3、
Figure FDA0003049990940000045
5.权利要求3所述的新型苯并酮类衍生物在用于制备磷酸二酯酶PDEs和/或TNF-α抑制剂中的应用。
6.权利要求3所述的新型苯并酮类衍生物在用于制备防治炎症性疾病、过敏性疾病、神经系统疾病或心血管系统疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述炎症性疾病或过敏性疾病包括由TNF-α的释放、嗜酸粒细胞或中性白细胞增多和/或磷酸二酯酶PDEs的激活引起的肺纤维化、慢阻肺、关节炎、脓毒症、胃炎、免疫性炎症、过敏性炎症、湿疹、皮炎、哮喘、肺浸润；所述心血管疾病包括由心肌细胞或血管内皮细胞损伤引起的动脉硬化、心力衰竭、心绞痛、缺血性损伤；所述神经系统疾病包括由神经细胞损伤引起的阿尔茨海默氏症、失忆、痴呆、中风、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、帕金森氏病。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述新型苯并酮类衍生物能够通过有效抑制磷酸二酯酶PDEs的活性、抑制TNF-α的释放、抑制中性白细胞或嗜酸性细胞的增加来减轻炎症性疾病或过敏性疾病的症状。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述新型苯并酮类衍生物能够通过有效抑制Aβ聚集体和/或CoCl2诱导的神经细胞和/或心肌细胞损伤、或者有效逆转氧化低密度脂蛋白ox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤，进而达到保护神经细胞或心血管细胞的作用。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的药物为片剂、口服液、气雾剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂、酊剂、粉针剂、注射液、皮肤用乳膏或凝胶制剂。
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