NO310622B1 - Nye cyklodepsipeptidforbindelser avledet av PF1022 og antelmintisk sammensetning omfattende disse - Google Patents

Nye cyklodepsipeptidforbindelser avledet av PF1022 og antelmintisk sammensetning omfattende disse Download PDF

Info

Publication number
NO310622B1
NO310622B1 NO19981250A NO981250A NO310622B1 NO 310622 B1 NO310622 B1 NO 310622B1 NO 19981250 A NO19981250 A NO 19981250A NO 981250 A NO981250 A NO 981250A NO 310622 B1 NO310622 B1 NO 310622B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
meleu
phlac
lac
alkylamino
Prior art date
Application number
NO19981250A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981250L (no
NO981250D0 (no
Inventor
Norbert Mencke
Peter Jeschke
Makoto Ohyama
Yumiko Okada
Yasushi Murai
Osamu Sakanaka
Katsuharu Iinuma
Maki Matsumoto
Masaaki Takahashi
Achim Harder
Gerhard Bonse
Original Assignee
Bayer Ip Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ip Gmbh filed Critical Bayer Ip Gmbh
Publication of NO981250D0 publication Critical patent/NO981250D0/no
Publication of NO981250L publication Critical patent/NO981250L/no
Publication of NO310622B1 publication Critical patent/NO310622B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser avledet av PF 1022 som har en skjelettstruktur av cyklodepsipeptid lik det PF 1022, dvs et cyklodepsipeptid som er kjent som et fermenteringsprodukt fra en mikroorganisme og som har en antelmintisk aktivitet og som viser høyere antelmintisk aktivitet. Foreliggende oppfinnelse angår også en antelmintisk sammensetning inneholdende nevnte nye forbindelser. De nye PF 1022 derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en utmerket antelmintisk aktivitet som er i stand til å fordrive forskjellige helminter eller parasitter som lever i dyr og således er meget anvendelige som antelmintiske midler.
PF 1022 er et kjent cyklodepsipeptid som ble oppdaget som et resultat av studier av antelmintiske stoffer mot fuglerundormer (det vises her til den japanske patentsøknad nr. Hei 3-35796, EP 0382173A2 og J. Antibiotics, 45, 692, (1992)). PF1022 er et fermenteringsprodukt som blir produsert ved dyrking av en filamentøs fungus, PF 1022 stammer (deponert under FERM BP-2671 ved National Institute of Bioscience and Human-Technology Agency in Tsukuba-City under Budapest-avtalen) som hører til Agonomycetales. PF 1022 er en forbindelse som er klassifisert i en klasse cyklodepsi—
(Ci-C6)peptidforbindelser representert ved den følgende formel (A)
hvor Me står for metylgruppe.
Cyklodepsipeptidet representert ved formel (A) ovenfor, omfatter de følgende åtte bestemte stoffer.
PF 1022 stoffet er et cyklodepsipeptid som er dannet av L-N-metylleucin [(CH3)2CHCH2CH (NHCH3)COOH] (forkortet som H-L-MeLeu-OH), D-melkesyre [CH3CH(OH)-COOH] (forkortet som H-D.-Lac-OH] og D-fenyl-melkesyre [C6H5CH2CH(OH)COOH] (forkortet som H-D-PhLac-OH) via esterbindinger og amidbindinger og som også kan bli representert ved den følgende formel (B),
Formel B: Cyklo(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac)
Dyrkingen av den filamentøse fungus PF 1022 stammen resulterer ikke kun i produksjonen av PF 1022 stoffet som hovedproduktet, men også i produksjon av PF 1022 B stoff, PF1022 C stoff, PF1022 D stoff, PF1022 E stoff,, PF1022 F stoff, PF1022 G stoff og PF 1022 H stoff som har strukturer representert ved formel (A) ovenfor [se japansk patentsøknads første publikasjon Kokai Nos. Hei 3-35796, 5-170749 og 6-184126 og Japansk patentsøknad nr. Hei 8.208201 (innlevert 7. August 1996)].
PF 1022 stoffet og PF 1022 B til H stoffene har alle antelmintiske aktiviteter og har spesifike strukturelle karakteristikker ved at de har en felles cyklodepsipeptidstruktur som et basisk skjelett, at de har som sidekjeder, fire N-metylgrupper, fire isobutyl-grupper, 0-4 metylgrupper, 0-4 benzylgiupper og 0-2-p-hydroksybenzylgrupper og også at de har åtte asymmetriske karbonatomer i molekylet. Videre kan det bli antatt at nærværet av en 24-ledds ring dannet av de fire esterbindinger og fire amidobindinger som vist i formel (A) ovenfor, spiller en viktig rolle i utviklingen av biologiske aktiviteter.
Såkalte helmintiske infeksjoner kan forårsake alvorlige skader på human og animalsk helse og også på landbruksindustri og stamavlingsindustrien, slik at der i teknikken alltid vil være et behov for funn og fremskaffelse av slike nye og anvendelige stoffer som viser antelmiske aktiviteter.
Som forklart ovenfor, ble PF 1022 stoffet funnet opprinnelig som et fermenteringsprodukt og senere har det blitt fremstilt ved kjemisk syntese [se japansk patentsøknad første publikasjon Kokai Nr. Hei 5-320148 og Biosci. Biotech. Biochem., 58, 1193
(1994)].
Det har allerede vært kjent at PF 1022 stoff og PF 1022 B til H stoffer i seg selv har meget høy antelmintisk aktivitet, men noen forskergrupper arbeider fremdeles med forsøk på å produsere og finne nye beslektede stoffer som har en høyere antelmintisk aktivitet med anvendelse av de PF 1022 stoffene som startmaterialer. Beslektede stoffer er blant annet anført i EP626375 og N0953244.
Foreliggende oppfinnere har også gjennomført undersøkelser fra det intitielle trinnet når PF 1022 stoffet ble funnet for å produsere og finne nye derivater med utgangspunkt fra PF 1022 stoff og PF 1022 B til H stoffer, og det er funnet flere nye derivater (se internasjonal publikasjon nr. W094/19334 av PCT søknad nr. PCT/JP/00252 og europeisk patentsøknad nr. 0685469 Al og japansk patentsøknad nr. HEI 7-244051). En av de andre forskergruppene har også oppdaget nye derivater som ble produsert ved totale synteseprosesser (se PCT søknad WO93/19033 og nr. WO95/07272).
Som beskrevet ovenfor, har det blitt utført forskningsarbeider og utvikling i et forsøk på å fremskaffe nye derivater som har en høyere antelmintisk aktivitet enn den til PF 1022 stoff ved hjelp av en fremgangsmåte ved kjemisk syntese ved anvendelse av PF1022 stoff som startforbindelse. Som et resultat har vi nå blitt i stand til å produsere og finne flere-" nye PF 1022 derivater som har en antelmintisk aktivitet lik eller høyere enn den til noen av de andre kjente PF 1022 relaterte forbindelsene vist i de ovenfor angitte publikasjoner og beskrivelser.
Videre har vi fortsatt undersøkelsene med hensyn på D-fenylmelkesyregruppen som en av bestanddelene som danner PF 1022 stoffet, og har nå med suksess syntetisert nye cyklodepsipeptider som kan bli representert kollektivt ved den nedenfor nevnte generelle formel (I) gjennom total syntetisk prosess eller via kjemisk syntetisk prosess med utgangspunkt i PF 1022 stoff, PF 1022 E stoff og PF 1022 H stoff. Det er nå funnet at disse nye PF 1022 derivatene har sterk antelmintisk aktivitet basert på dyretester.
Ifølge et første aspekt av oppfinnelsen ble det fremskaffet nye cyklodepsipeptid-derivater av PF 1022 stoffet, som er representert ved den følgende generelle formel (I)
hvor (i) R<1>står for et hydrogenatom og R<2>står for en cyano-(Ci-C6)alkoksygruppe, en tiokarbamoyl-(Ci-C6) alkoksygruppe, en amino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en amino-
(C i-C6)alkoksygruppe med en t-butyloksykarbonylgruppe som en amino-beskyttelsesgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylarmno-(CiC6)alkoksygruppe, en N,N-di-((CiC6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl)-amino(Ci-C6)alkoksygruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksygruppe i hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, en pyrrolidingruppe eller piperidingruppe; eller R<2>er en (Ci-C6)alkoksygruppe som er substituert med en mettet eller umettet 5-eller 6-leddet heterocyklisk ring som er valgt blant pyrrolidin, imidazol, tiazol, furan, tetrahydrofiiran, 5-(Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(halogen substituert eller usubstituert)fenyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(C3-C6)cykloalkyl-l,2,4-oksadiazol eller en halogen substituert eller usubstituert pyridin, og et N-alkyl-substituert eller usubstituert tetrahydropyrimidin og hvilke heterocykliske ringer ytterligere eventuelt kan ha som en substituent en fenylgruppe eller en (Ci-C6)alkylgruppe eller en (C3-C6)cykloalkylgruppe eller et halogenatom eller en fenylgruppe substituert med en halogengruppe valgt fra
gruppen bestående av klor, brom og fluor; eller R<2>er en (C2-C6)alkanolylgruppe eventuelt med en substituent som er valgt blant gruppen bestående av et halogenatom og en hydroksylgruppe, eller R<2>er en karbamoylgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylkarbamoylgruppe, eller en N,N-di-(Ci-C6)-alkylkarbamoylgruppe, eller en cyklisk amino-karbonylgruppe til hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe; eller R<2>er en N-mono-(Ci-C6) alkylamino-(Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe, eller en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksykarbonylgruppe i hvilke den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe; eller R<2>er en formyloksy-(Ci-C6)alkylkarbonylgruppe;
eller alternativt (ii) R<1>og R<2>er identiske med hverandre og hver står for en cyano-(Ci-C6)alkoksygruppe, en tiokarbamoyl-(Ci-C6)alkoksygruppe, en amino-(Ci-Ce)alkoksygruppe, en amino-(Ci-C6)alkoksygruppe med en t-butyloksykarbonylgruppe som en aminobeskyttelsesgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en N,N-di(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en N,N-di-((Ci-C6)alkoksy-(Cr C6)alkyl)amino-(Ci-C6)alkoksygruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksygruppe i hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe; eller
R<1>og R<2>står hver for en (Ci-C6)alkoksygruppe med en substituent herpå, en mettet eller umettet 5- eller 6-ledet heterocyklisk ring som er valgt blant pyrrolidin, imidazol, tiazol, furan, tetrahydrofuran, 5-(Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, 5-(halogen-substituert eller usubstituert) fenyl-l,2,4-oksadiazol, 5-(C3-C6)cykloalkyl-l,2,4-oksadiazol, halogen-substituert eller usubstituert pyridin, og N-alkyl-substituert eller usubstituert tetrahydropyrimidin og hvilken heterocyklisk ring videre kan ha som en substituent en fenylgruppe eller en (Ci-Ce)alkylgruppe, eller en (C3-C6)cykloalkylgruppe eller et halogenatom eller en fenylgruppe substituert med et halogenatom valgt blant gruppen bestående av klor, brom eller fluor; eller R<1>og R<2>står hver for en (C2-C6)alkanoylgruppe eventuelt med substituent som er valgt blant gruppen bestående av et halogenatom og en hydroksylgruppe, eller R<1>og R<2>står hver for en karbamoylgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylkarbamoyulgruppe, eller en N,N-di-(Ci-C6)alkylarbamoyl-
gruppe eller en cyklisk amino-karbonylgruppe i hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe; eller R<1>og R<2>står hver for en N-mono-(Ci-Ce) alkylamino-(Ci-C6)alkoksykarbonylgruppe, eller en N,N-di-(Cr-C6)alkylamino-(Ci-C6) alkoksykarbonylgruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-Ce)alkoksykarbonylgruppe i hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe; eller R<1>og R<2>står hver for en formyloksy-
(Ci-Cå) alkylkarbonylgruppe, eller en karboksylgruppe eller 2-aminotiazolylgruppe og Me står for metylgruppe.
Foretrukket utførelsesform av de nye derivater av PF 1022 stoff av den generelle formel (I) ifølge et først aspekt av oppfinnelsen, er et cyklodepsipeptid med den generelle formel (I) hvor R<1>er et hydrogenatom og R2 er en cyanometoksygruppe, tiokarbamoylmetoksygruppe, 2-aminoetoksygruppe, 2-(N-t-butyloksykarbonylamino)etoksygruppe, en 2-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)etoksygruppe eller en 3-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)-propoksygruppe, en 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)-propoksygruppe, en 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl)amino)-etoksygruppe, en 2-morfolinoetoksygruppe, en 2-pyrrolidinoetoksygruppe, eller en 2-piperidinoetoksygruppe, eller R<2>er en metoksygruppe substituert med en heterocyklisk ring som er pyrrolidin, imidazol, tiazol, furan, tetrahydrofuran, en 5-(lineær eller forgrenet Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(eventuelt halogen-subtitutert)fenyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(C3-Ce)cykloalkyl 1,2,4-oksadiazol, en pyridin eventuelt substituert med et halogenatom eller et N-(Ci-C6)alkyltetrahydropyrimidin, eller R2 er en acetylgruppe eventuelt substituert med en substituent valgt blant gruppen bestående av et halogenatom og en hydroksylgruppe, eller R2 er en karbamoylgruppe, N-metylkarbamoylgruppe, N-N-dimetylkarbamoylgruppe, morfolinokarbonylgruppe, enN-mono-(Ci-C6)alyklaminoetoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylaminoetoksykarbonylgruppe, morfolinoetoksykarbonylgruppe, formyloksymetylkarbonylgruppe, karboksylgruppe, eller en, 2-aminotiazolylgruppe;
eller alternativt (ii) er R<1>og R2 identiske med hverandre og hver er en cyanometoksygruppe, tiokarbamoylmetoksygruppe, 2-aminoetoksygruppe, 2-(N-t-butyloksykarbonylamin)etoksygruppe, en 2-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)propoksygruppe, en 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-propoksygruppe, en 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkylamino)etoksygruppe, 2-morfolinoetoksygruppe, 2-pyrrolidinoetoksygruppe, 2-piperidinoetoksygruppe, eller R<1>og R<2>er hver en metoksygruppe substituert med en hetercyklisk ring som er pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, en 5-(lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(eventuelt halogen-substituert)fenyl-1,2-4-oksadiazol, en 5-(C3-C6)cykloalkyl-l,2-4-oksadiazol, en pyridin eventuelt substituert med et halogenatom, eller en N-(Ci-C6)alkyl-tetrahydropyrimidin, eller R<1>og R2 kan hver stå for en acetylgruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt blant gruppen bestående av et halogenatom eller en hydroksylgruppe, eller R<1>og R2 er
hver en karbamoylgruppe, N-metylkarbamoylgruppe, N,N-dimetylkarbamoylgruppe, morfolinokarbonylgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonylgruppe, morfolinoetoksykarbonylgruppe, formyloksymetylkarbonylgruppe, karboksylgruppe eller en 2-aminotiazolylgruppe.
Cyklidepsipeptid derivat med den generelle formel (I) ifølge det første aspekt av oppfinnelsen omfatter som dets foretrukne utførelsesform, forbindelsene av de følgende klassene (a) til (c). (a) Cyklodepsipeptid med den generelle formel (I) hvor (i) R<1>er et hydrogenatom, og R<2>er en cyano-(Ci-C6)alkoksygruppe, en tiokarbamoyl-(Ci-C6)alkoksygruppe, en amino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en amino-(Ci-C6)alkoksygruppe med en t-butyloksykarbonyl som en amino-beskyttelsesgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygrupp en N,N-di-((Ci-C6)alkylamino-(Cr C6)alkoksygruppe, en N,N-di-((C i -Ce)alkoksy-(C i -C6)alkyl)amino-(C i - C6)alkoksygruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksygruppe i hvilke den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe eller alternativt (ii) R<1>og R2 er identiske med hverandre og hver er en cyano-(Ci-C6)alkoksygruppe, en tiokarbamoyl-(Ci-C6)alkoksygruppe, en amino-(Ci-C6)alkoksygrupp en amino-(Ci-C6)alkoksygruppe med en t-butyloksykarbonyl som er en aminobeskyttende gruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksy-gruppe, en N,N-di-((C i -C6)alkoksy-(C i -C6)alkyl)amino-(C r C6)alkoksygruppe, eller hver av R<1>og R<2>er en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksygruppe av hvilke den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe.
I cyklodepsipeptidet nevnt rett ovenfor, er det foretrukket at R<1>er et hydrogenatom og R2 er en cyanometoksygruppe, tiokarbamoylmetoksygruppe, 2-aminoetoksygruppe, 2-(N-t-butyloksykarbonylamino)etoksygruppe, en 2-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)propoksygruppe, en 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)propoksygruppe, en 2-(N,N-di-((Ci-C6)alkoksy-(Ci--C6)alkyl)amino)etoksygruppe, 2-morfolinoetoksygruppe, 2-pyrrolidinoetoksygruppe eller 2-piperidinoetoksygruppe; eller alternativt (ii) R<1>og R2 er identiske med hverandre og hver er en cyanometoksygruppe, 2- aminoetoksygruppe, 2-(N-t-butyloksykarbonylamino)etoksygruppe, en 2-(N-mono-(Ci-C6)-alkylamino)etoksy eller 3-(N-mono-(d-C6)alkylamino)propoksygruppe, en 2-N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)propoksygruppe, en 2-(N,N-di-((Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl)amino)etoksygruppe, 2-morfolinoetoksygruppe, 2-pyrrolidinoetoksygruppe eller 2-piperidinoetoksygruppe. (b) Cyklodepsipeptid av den generelle formel (I) hvor R<1>er et hydrogenatom og R2 er en (Ci-C6)alkoksygruppe som har som en substituent en slik mettet eller umettet 5-eller 6-ledds heterocyklisk ring som er valgt blant pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, en 5-(Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(halogen-substituert eller usubstituert)fenyl-l,2-4-oksadiazol, en 5-(C3-C6)cykloalkyl-1,2-4-oksadiazol, en halogen-substituert eller usubstituert pyridin, og en N-alkyl-substituert eller usubstituert tetrahydropyrimidin og hvilken heterocykliske ring kan ha som en substituent en (Ci-C6)alkylgruppe eller en (C3-C6) cykloalkylgruppe eller et halogenatom eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom; eller alternativt (ii) R<1>og R2 er hver uavhengig en (Ci-C6)alkoksygruppe som har som en substituent en slik mettet eller umettet 5- eller 6-ledds heterocyklisk ring som er valgt blant pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, en 5-(Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(halogen-substituert eller usubstituert)fenyl-l,2-4-oksadiazol, en 5-(C3-C6)cykloalkyl-l,2-4-oksadiazol, en halogen-substituert eller usubstituert pyridin, og en N-alkyl-substituert eller usubstituert tetrahydropyrimidin og som eventuelt kan ha som en substituent en (Ci-C6)alkylgruppe eller en (C3-C6)cykloalkylgruppe eller et halogenatom eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom. (c) Cyklodepsipeptid med den generelle formel (I) hvor (i) R<1>er et hydrogenatom og R2 er en (C2-C6) alkanoylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller hydroksygruppe eller R2 er en karbamoylgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylkarbamoylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylkarbamoylgruppe, en cyklisk amino-karbonylgruppe hvor den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe, eller R2 er en N-mono-(Cr C6)alkylamino-alkoksy-karbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-alkoksykarbonylgruppe, en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksykarbonylgruppe hvor den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingrupe, en formyloksy-(Ci-C6)alkylkarbonylgruppe, karboksylgruppe, eller 2-aminotiazolylgruppe; eller alternativt (ii) R<1>og R<2>er identiske med hverandre og hver er en (C2-C6) alkanoylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en hydroksylgruppe, eller R<1>og R<2>er hver en karbamoylgruppe, enN-mono-(Ci-C6) alkylkarbamoylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylkarbamoylgruppe, en cyklisk amino-karbonylgruppe hvor den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe, eller hver av R<1>og R<2>er en N-mono-(Ci-Ce) alkylamino-alkoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-alkoksykarbonyl-gruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-Ce)-alkoksykarbonylgruppe hvor den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe, eller hver av R<1>og R<2>er en formyloksy-(Ci-C6)alkylkarbonylgruppe, karboksylgruppe eller 2-aminotiazolylgruppe.
I cyklodepsipeptidene referert til rett ovenfor, er det foretrukket at (i) R<1>er et hydrogenatom og R<2>er en karboksylgruppe, en acetylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en hydroksylgruppe eller R<2>er en karbamoylgruppe, N-metylkarbamoylgruppe, en N,N-dimetylkarbamoylgruppe, morfolinokarbonylgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonylgruppe, morfolino-etoksykarbonylgruppe eller formyuloksymetoksy-karbonylgruppe; eller alternativt (ii) R<1>og R<2>er identiske med hverandre og hver er en karboksylgruppe eller en acetylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en hydroksylgruppe eller R<1>og R<2>er hver en karbamoylgruppe, en N-metylkarbamoylgruppe, en N,N-dimetylkarbamoylgruppe, en morfolinokarbonylgruppe, en N-mono(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonyl-gruppe, en morfolinoetoksykarbonylgruppe eller formyloksymetoksykarbonylgruppe.
Konkrete eksempler på cyklodepsipeptidet med den generelle formel (I) ifølge et første aspekt av oppfinnelsen omfatter slike forbindelser som blir produsert i eksemplene 4-46, 49-64, 67-68 og 72 gitt heretter.
Blant cyklodepsipeptidene med den generelle formel (I), ifølge oppfinnelsen, er de bestemte forbindelsene i de følgende eksempler spesielt foretrukket.
Eksempel 4.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(>fCCH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Eksempel 5.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] Eksempel 6.
Cyklo f MeLeu-La-MeLeu-(NH2CH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-278)
Eksempel 7.
Cyklo[MeLeu-LacMeLeu((CH3)2NCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-23 5)
Eksempel 8.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-23 6)
Eksempel 9.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Pr2NCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-270
Eksempel 10.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Bu2NCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-271)
Eksempel 11.
CyklotMeLeu-((CH3OCH2CH2)2NCh2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-23 8)
Eksempel 12.
Cyklo [MeLeu-(MorCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuåPhLac-MeLeu-Lac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-23 9)
Eksempel 13.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(PyrCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-284)
Eksempel 14.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(pipCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-285)
Eksempel 15.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PFI022-274)
Eksempel 16.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. 1022-302)
Eksempel 17.
Cyldo[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-imidazolyl-4-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(PF1022-304)
Eksempel 18.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] Eksempel 19.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-imidazolylmetoksy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(PF 1022-305)
Eksempel 20.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-tiazolylmetoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-306)
Eksempel 21.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-metyl-l,2,4-okasiazolyl)-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-309)
Eksempel 22.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-l,2,4-oksadiozolyl)metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-310)
Eksempel 23.
CyklotMeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorofenyl)-l,2,4-oksadiazolyl)metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-311)
Eksempel 24.
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(furfuryloksy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-312)
Eksempel 25.
CyklotMeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrorurfuryloksy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF1022-313)
Eksempel 26.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-314)
Eksempel 27.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-picolyl) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-315)
Eksempel 28.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-picolyl) PhLac-MeLeu-Lac.MeLeu-PhLac] (Forbindelse" kode nr. 1022-316)
Eksempel 29.
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(6-kloro-3 -picolyloksy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-317)
Eksempel 30.
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(2-( 1 N-metyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)metoksy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-318)
Eksempel 31.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1,2,4-oksadiazolyl)-metoksy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-341)
Eksempel 32.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cykloheksyl-1,2,4-oksadiazolyl)-metoksy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-343)
Eksempel 33.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCH20) PhLac]2
Eksempel 34.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH20) PhLac]2
Eksempel 36.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH20) PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF 1022-262)
Eksempel 37.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NHCH2H20) PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF 1022-263)
Eksempel 38.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2H20) PhLac]2 Forbindelse kode nr. PF 1022-266) Eksempel 39.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-l,2,4-oksadiazolylmetoksy)PhLac]2
(Forbindelse kode nr. PF 1022-330)
Eksempel 40.
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(3 -(5-2,6-difluorofenyl)-1,2-4-oksadiozolyl)metoksy) PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF1022-331)
Eksempel 41.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrorurfuryloksy)PHLac]2 (Forbindelse kode nr.
PF1022-333)
Eksempel 42. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloksy)PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF1022-334)
Eksempel 43.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-l,2,4-oksadiazolyl)-metoksy)PhLac]2
(Forbindelse kode nr. PF 1022-345)
Eksempel 44.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-5-cykloheksyl-l,2-4-oksadiazolyl)-metoksy) PhLac]2
(Forbindelse kode nr. PF 1022-347)
Eksempel 45.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-Pliac-MeLeu-Lac-MeLeu-(KH2CO)PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-242)
Eksempel 46.
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2 (Forbindelse kode nr. PF 1022-247) Eksempel 49.
CyWo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] og Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF1022-049 og PF1023-048)
Eksempel 50.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Eksempel 51.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-COOCH2CO] PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] Eksempel 52.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] Eksempel 53.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-241)
Eksempel 54.
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-244)
Eksempel 55.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-243)
Eksempel 56.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2OCO) PhLac- MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. 1022-245)
Eksempel 57. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF 1022-246)
Eksempel 58.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]2
Eksempel 59.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO) PhLac]2
Eksempel 60.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO) PhLac]2
Eksempel 61.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO) PhLac]2
Eksempel 62.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO) PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF 1022-248) Eksempel 63.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO) PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF 1022-249) Eksempel 64.
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO) PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF 1022-251)
Eksempel 67.
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(t-Bu) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] og Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(t-Bu) PhLac]2(Forbindelse kode nr. 1022-051 og PF 1022-050) Eksempel 68.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-BuO) PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF 1022-222) Eksempel 72.
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH) PhLac]2(Forbindelse kode nr. 1022-056).
Heretter vil fremgangsmåte for fremstilling av de nye derivatene av PF 1022 stoff med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen bli forklart. 1. Fremgangsmåter omfattende den kjemiske omdanningen av PF1022 E-stoff. Det kjente PF 1022 E-stoffet, nemlig slike forbindelser med den generelle formel (I) hvor R<1>er hydrogen og R<2>er hydroksylgruppe, kan bli benyttet som startmateriale i den nedenfor beskrevne prosessen for å syntetisere slike forbindelser med den generelle formel (I) hvor R<1>er et hydrogenatom og R<2>er en cyano-(Ci-Ce) alkoksygruppe, amino-(Ci-Ce) alkoksygruppe med en t-butyloksykarbonylgruppe som en aminobeskyttelsesgruppe, N-mono-(Ci-Ce) alkylamino-(Ci-C6) alkoksygruppe, N,N-di-~
((Ci-Ce) alkoksy-(Ci-Ce) alkyl)amino-(Ci-C6) alkoksygruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-Cé) alkoksygruppe i hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, en pyllolidingruppe eller en piperidingruppe, eller R<2>er en (Ci-Cé) alkoksygruppe som er
substituert med en mettet eller umettet 5- eller 6-ledds heterocyklisk ring som er valgt blant pyrrolidin, imidazol, tiazol, furan, tetrahydrofuran, 5-(Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(halogen substituert eller usubstituert)fenyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(C3-C6)cykloalkyl-l,2,4-oksadiazol eller en halogen substituert eller usubstituert pyridin, og et N-alkyl-substituert eller usubstituert tetrahydropyrimidin og hvilke heterocykliske ringer ytterligere eventuelt kan ha som en substituent en fenylgruppe eller en (Ci-C6)alkylgruppe eller en (C3-C6)cykloalkylgruppe eller et halogenatom eller en fenylgruppe substituert med en halogengruppe valgt fra gruppen bestående av klor, brom og fluor.
PF 1022 E-stoff kan bli oppnådd fra kulturmediet fra en PF 1022 stoff produserende stamme ved en fermenteringsprosess og har i seg selv antelmintisk aktivitet mot ormparasitter på dyr. Vi har vært oppmerksom på muligheten for at kjemisk
modifikasjon av PF 1022 E-stoff kan ha blitt utvidet på grunn av nærværet av en fenylisk hydroksygruppe i paraposisjon på en av de to benzenringene i molekylet PF 1022 E-stoff. Og således, kan vi ha syntetisert de nye derivatene ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av forskjellige kjemiske omdannelsesprosedyrer av PF 1022 E-stoffet. PF 1022 E-stoffet i seg selv kan bli syntetisert fra PF 1022 stoff ved den følgende fremgangsmåten:
1-1. Syntese av PF1022 E-stoff fra PF1022 stoff.
PF 1022 E-stoff kan bli produsert enten ved fermenteringsprosess (se japansk patentsøknads første publikasjon Kokai Hei-6-184126), eller ved en syntetisk prosess (se PCT International Publikasjon Nr. W094/19334), som nevn ovenfor. PF1022 E-stoff kan også bli syntetisert fra PF 1022 stoff ved en fremgangsmåte som omfatter 4-trinns kjemiske reaksjoner. I den siste 4-trinns syntetiske metoden, kan PF 1022 E-stoffet fremstilles ved fremgangsmåten som omfatter det første trinnet for nitrering av hydroksylgruppen ved paraposisjon av benzenringen i PF 1022 stoffet, det andre trinn for reduksjon av nitrogruppen til en aminogruppe, tredje trinnet for diazotisering av aminogruppen og det fjerde trinnet for hydrolyse av diazoniumsalter. Det ovenfor nevnte første trinn til det fjerde trinn av denne cykliske metoden blir nå beskrevet i detalj nedenfor.
Første Trinn
Det er generelt velkjent at en blanding av konsentrert svovelsyre (eller svoveltrioksid) med konsentrert salpetersyre eller røkende salpetersyre alene, og lignende blir benyttet som et nyttig reagens for slik nitrering av hydrogenatomer som er tilstede på benzenringen, som blir påvirket ved elektrofil substitusjonsreaksjon. Imidlertid, har vi allerede funnet at hva angår nitreringen av PF 1022 stoffet, er det vanskelig å innføre en nitrogruppe inn i kun en av de to benzenringene av PF 1022 stoff og spesifikt i paraposisjon av benzenringen med høy selektivitet, da PF 1022 stoffet har to benzenringer som er kjemisk ekvivalente med hverandre.
Vi har studert forskjellige reagenser og reaksjonsbetingelser og vi har nå hatt suksess i å oppnå nitrering av den fenoliske hydroksylgruppen tilstede i paraposisjon av fenylgruppen av PF 1022 stoffet ved en fremgangsmåte som omfatter oppløsning av PF 1022 stoffet i eddiksyreanhydrid fulgt av reagering av dette med en støkiometrisk spesifik mengde av røkende salpetersyre ved lav temperatur på -30°C til -10°C.
Annet trinn
Generelt, blir reduksjonen av en aromatisk nitrogruppe utført ved en fremgangmåte som omfatter katalytisk reduksjon med hydrogengass eller natriumborhydrid i nærvær av en katalysator slik som palladium, platina, Raney-nikkel osv eller ved en fremgangsmåte som omfatter kjemisk reduksjon med en syrekombinasjon med et metall slik som jern, tinn, zink osv.
For reduksjon av nitroderivatet av PF 1022 stoffet som oppnådd i det ovenfor nevnte første trinn, har det blitt funnet at enten en fremgangsmåte ved å reagere nevnte nitroderivat med hydrogengass under atmosfærisk trykk i nærvær av 5-10% palladium/karbon i et alkoholisk oppløsningsmiddel, eller en fremgangsmåte ved reagering av nitroderivatet med tinn og konsentrert saltsyre i et inert oppløsningsmiddel slik som dioksan, er i stand til å gi ønskede aminerte forbindelser med høyt utbytte fra nevnte nitroderivat av PF 1022 stoff.
Tredje og fjerde trinn
Den således i det andre trinn oppnådde aminerte forbindelsen ble så reagert med salpetersyre på den samme måten som for diazonitisering av vanlige aromatiske forbindelser for å produsere et tilsvarende diazoniumsalt, som er relativt stabilt. Faktisk; når aminogruppen som oppnådd i det andre trinn, blir behandlet med natriumnitritt eller en lavalkylester av salpetersyre slik som amylnitritt, i kombinasjon med en passende syre slik som saltsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre osv, tilsatt til reaksjonssystemet, blir salpetersyren generelt dannet in situ og blir så videre reagert enkelt med nevnte aminoforbindelse for å gi det tilsiktede diazoniumsaltet.
Så, i det fjerde trinn, kan den resulterende diazoniumsaltforbindelsen bli hydrolysert for å gi PF 1022 E-stoffet.
1-2. Syntese av forskjellig PF-1022 derivater fra PF1022 E-stoff.
(A) Når PF 1022 E-stoff blir benyttet som startforbindelse, blir visse av forbindelsene med den generelle formel (I), f.eks. en slik forbindelse med formel (I) hvor R<1>er
H og R2 er 2-aminoetoksygruppe, eller dets tilsvarende forbindelse hvor hydrogenatomet i aminogruppen i nevnte to aminoetoksygrupper, erstattet med alkylgruppe, er mulig og enkel fremstilling av en fremgangsmåte omfattende tre trinn kjemisk omdanning, nemlig prosessen omfattende det første trinn for cyanometylesterifisering av den fenoliske hydroksylgruppen til PF 1022 E-stoffet. Denne prosessen blir nå konkret beskrevet for hvert av dets første, andre og tredje trinn.
Det første trinn
En reaksjon for cyanometylesterifisering av den fenoliske hydroksylgruppen på PF 1022 E-stoffet kan bli utført ved å reagere den med et halogenert acetonitril, slik som kloracetonitril, bromacetonitril og jodacetonitril i et intert organisk oppløsningsmiddel, inkludert eter slik som etyleter, isopropyleter, tetrahydrofuran (TFIF), 1,4-dioksan, osv. Ketoner slik som aceton, 2-butanon osv halogenerte hydrokarbon-oppløsningsmidler slik som diklormetan, kloroform og lignende såvel som N,N,-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO) og lignende, i nærvær av en slik base som kalium t-butoksyd, natriumhydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat og aminer slik som trietylamin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen, osv som virker som hydrogenhalogenid-oppfanger. Fortrinnsvis kan dette første trinnet bli utført ved behandling med bromacetonitrid, enten i nærvær av natirumhydrid i tetrahydrofuran eller i nærvær av kaliumkarbonat i aceton. Under disse betingelsene kan reaksjonen løpe tilfredsstillende ved romtemperatur og kan gi det ønskede cyanometyleterderivat med et høyere utbytte enn når reaksjonen blir utført under andre reaksjonsbetingelser.
Det andre trinn
Cyanometyleterderivatet oppnådd i det første trinnet ovenfor kan så bli omdannet til det tilsvarende 2-aminoetyleterderivatet enkelt ved en katalytisk reduksjonsreaksjon i nærvær av en katalysator slik som palladium, platinaoksyd e.l. Som reaksjonsoppløsningsmiddel er en lavere alkohol slik som metanol, etanol osv relativt passende og reaksjonen kan løpe glatt ved romtemperatur med hydrogengass under et middels trykk for å gi det ønskede 2-aminoetyleterderivatet med høyt utbytte.
Det tredje trinn
2-Aminoetyleterderivatet oppnådd i annet trinn ovenfor kan så bli N,N-dialkylert i et inert organisk oppløsningsmiddel ved en fremgangsmåte (1) omfattende behandling av nevnte derivat med et alkylhalogenid i nærvær av en base som virker som en hydrogenhalogenid-oppfanger, eller ved en fremgangsmåte (2) omfattende behandling av nevnte derivat med en lavere alkan under slik reduksjonsbetingelser enten ved en katalytisk reduksjon med en katalysator slik som palladium, platinaoksyd under mediumtrykk eller ved kjemisk reduksjon ved anvendelse av natriumcyanoborhydrid eller natriumborcyanid. Derved, kan nevnte derivat bli omdannet enkelt til den endelig ønskede forbindelsen. Når fremgangs-måten (1) ovenfor blir tilpasset er det relativt passende at DMF eller DMSO blir benyttet som oppløsningsmiddelet og at kaliumkarbonat blir benyttet som basen. For alkylhalogenidet, er det bedre å benytte et alkylbromid eller -jodid enn et alkylklorid for å oppnå et høyere utbytte av det ønskede produkt. For effektivisering av prosessen (2) er en lavere alkohol slik som metanol, etanol osv, relativt passende for anvendelse som reaksjonsoppløsningsmiddel. I noen tilfeller, synes alkyleringsreaksjonen av aminogruppen i aminoetyleterderivatet å bli fremmet av tilsetting av små mengder av syre slik som saltsyre, eddiksyre osv.
Substituenten av en slik type som kan bli innført i stedet for den fenoliske hydroksylgruppen i PF 1022 E-stoffet, omfatter ordinær lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkynylgrupper, såvel som grupper som har forskjellige substituenter. For å være konkret, er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, amyl, heksylallyl, (2-propenyl) 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, benzylgrupper, osv typiske eksempler på innførbare substituenter. Introduksjon av en slik cyklisk aminogruppe som inneholder nitrogenatomet til aminogruppen som atom som utgjør ringen, dvs atomet som utgjør den cykliske aminogruppen, og som kan være en morfolino, pyrrolidino eller piperidinogruppe, osv, kan bli utført på en måte som er tilsvarende innføringen av den ovenfor nevnte dialkylgruppen.
(B) Syntesen av en slik forbindelse med den generelle formel (I) for f.eks. R<1>er H og R2 er 3-aminopropoksygrupper, kan bli utført ved en fremgangsmåte som omfatter
kondensering av PF 1022 E-stoff med en l-halo-3-aminopropan som har den beskyttede aminogruppen, for å danne en eterbinding, slik at det ønskede 3-aminopropyleterderivatet blir fremstilt. Substituenter som tilsvarende til de nevnt med hensyn på de ovenfor nevnte 2-aminoetyleterderivatet, kan også bli innført som N-substituentene i 3-aminopropyleterderivatet.
(C) Syntesen av en slik forbindelse med den generelle formel (I) hvor R<1>er H og R2 er metoksygruppe substituert med en heterocyklisk ring, hvor den
heterocykliskeringen er begrenset til de ved definisjonene av R<2>anførte ringer kan bli utført ved en fremgangsmåte som omfatter kondensering av PF 1022 E-stoffet med en passende halogenert heterocyklisk ringforbindelse med den generelle formel (IV)
hvor Hetero er en heterocyklisk ring i henhold til definisjonen av R2 og X er Cl, Br, I eller hydroksyl, med dannelsen av en eterbinding på samme måte som ovenfor, hvorved enten det blir fremstilt et tilsvarende heterocyklisk ringinnholdende derivat av PF 1022 E-stoff.
Naturen til den foretrukne gruppen X kan avhenge av naturen av den heterocykliske ringen tilstede i forbindelsen (IV). Hvis X = halogen, kan PF 1022 E-stoffet vanligvis bli reagert med en halogenert forbindelse med formelen (IV) i nærvær av en base som virker som en hydrogenhalogenidoppfanger i et inert oppløsningsmiddel. Nå X = Cl eller Br, kan tilsettingen av et metalljodid til reaksjonsblandingen generelt fremme reaksjonen og lette den. Som oppløsningsmiddel for anvendelse her, kan det nevnes eter slik som etyleter, isopropyleter, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan osv; ketoner slik som aceton, 2-butanon, osv; halogenerte oppløsningsmidler såvel som andre oppløsningsmidler"slik som diklormetan, kloroform osv såvel som andre oppløsninger slik som N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfokyd (DMSO) og lignende. Som base for anvendelse kan det bli nevnt kalium t-butoksyd, natriumhydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat osv; organiske baser slik som trietylamin, 1,8-diazabicyklo [5,4,0]-7-undecen, osv. Reaksjonstemperaturen som er passende kan avhenge av naturen til det benyttede heterycykliske derivatet såvel som oppløsningsmidlet og basen som blir benyttet. I de fleste tilfeller, kan gode resultater bli oppnådd ved utførelse av reaksjon ved romtemperatur til 90°C.
Dersom X er hydroksylgruppe i forbindelsen med den generelle formel (IV), kan det tilsiktede produktet enkelt bli oppnådd ved såkalt "Mitsunobu" reaksjon mellom PF1022 E-stoff og forbindelsen (IV). For å være konkret, blir reaksjonen utført ved å bringe i kontakt PF 1023 E-stoff med et kondenseringsreagens som omfatter et diazodikarboksylsyrederivat slik som etylester av diazokarboksylsyre, azodikarbonyldipeperidin, osv, og en trivalent fosforforbindelse slik som trifenylfosfin, tributylfosfin, osv i et inert oppløsningsmiddel. Som benyttet oppløsningsmiddel er THF og andre typiske anvendelige.
Imidlertid må det noteres at når et aktivt hydrogenatom som vil hemme den aktuelle eterifiseringsreaksjon, er tilstede i den heterocykliske ringgruppen til halogenidforbindelsen med den generelle formel (IV), er foregående innføring av en lett avspaltbar beskyttende gruppe nødvendig for blokkering av det aktive hydrogen-atomet.
Når den heterocykliske ringen i halogenidforbindelsen med den generelle formel (IV) er 2-imidazolyl eller 2-thiazolylgruppe, kan en alternativ metode bli benyttet. Således, omfatter denne fremgangsmåte en reaksjon av det ovenfor nevnte cyanometyleter-derivatet først med 0,0'-dietylditiofosfat i et vandig blandet oppløsningmiddel, f. eks. en blanding av vann, kloroform-toluen, under oppvarming ved tilbakeløpskjøling for derved å oppnå et tiokarbamoylmetyleterderivat. Deretter blir dette tiokarbamoylmetyleterderivatet reagert med bromacetaldehyddietylacetal i et aromatisk hydrokarbonoppløsingsmiddel slik som benzen, toluen, xylen osv, i nærvær av en syrekatalysator slik som konsentrert svovelsyre, osv, ved 70-100°C for derved å gi et 2-tiazolylderivat. På tilsvarende måte, kan nevnte tiokarbamoyl-metyleterderivat bli reagert med et metyljodid i f.eks. aceton, og det resulterende produktet blir så reagert med aminoacetaldehyddimetylacetal i et organisk oppløsningsmiddel slik som benzen,"toluen, xylen osv, i nærvær av saltsyre ved 70-100°C, for derved å gi et 2-imidazolylderivat.
(D) Forbindelsen med den generelle formel (I), hvor R<1>er hydrogenatom og R<2>er t-butoksygruppe, kan bli fremstilt ved å reagere PF 1022 E-stoff med isobuten i
nærvær av en syrekatalysator for å O-t-butylere hydroksylgruppen i PF 1022 E-stoffet for således å gi t-butyleterderivat. 2. En fremgangsmåte omfattende en kjemisk omdanning av PF1022 H-stoff.
Forbindelsene med den generelle formel (I) hvor både R<1>og R2 hver står for en cyano-(Ci-Ce) alkoksygruppe, tiokarbamoyl-(Ci-C6) alkoksygruppe, amino-(Ci-C6) alkoksygruppe, amino-(Ci-C6) alkoksygruppe med en t-butyloksykarbonylgruppe som en aminobeskyttende gruppe, N-mono-(Ci-C6) alkylamino-(Ci-C6) alkoksygruppe, N-N-di-(Ci-C6) alkylamino-(Ci-C6) alkoksygruppe, N,N-di-((Ci-C6) alkoksy (CrC6) alkyl)amino-(Ci-C6) alkoksygruppe eller en cyklisk amino-(Ci-C6) alkoksygruppe i hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe, kan bli fremstilt med utgangspunkt i en forbindelse med den generelle formel (I) hvor både Ri og R2er hydroksylgruppe, nemlig PF 1022 H-stoff.
PF 1022 H-stoff har hittil kun vært mulig å fremstille ved en totalt syntetisk prosess (PCT Internasjonal Publikasjon nr. W093/19053) eller ved en syntese fra PF1022 stoff (se PCT Internasjonal Publikasjon nr. WO93/19053 og W094/19334). Det er imidlertid nå blitt funnet at PF 1022 H-stoff er inneholdt i et kulturmedium av fermenteringen av PF 1022 stoff-produserende mikroorganisme (se japansk patentsøknad nr. Hei-8-208201). Den kjemiske strukturen til PF 1022 H-stoff tilsvarer strukturen til PF 1022 stoffet som har blitt modifisert for å gjøre dets to benzenringer substituert med hydroksylsubstituenter ved para-posisjonene. Således, er det mulig å syntetisere forskjellige derivatere fra PF 1022 H-stoff ved enkelte å utsette PF 1022 H-stoff for slike kjemiske modifikasjons-metoder som akkuat er beskrevet ovenfor utført for PF 1022 E-stoff som har en slik struktur at en hydroksylgruppe kun har blitt substituert ved paraposisjon i benzenringen til PF 1022 stoffet. Det er også mulig å utsette PF 1022 H-stoff for en hvilken som helst annen kjemisk reaksjon som er anvendbar for en vanlig fenolisk hydroksylgruppe. Deres typiske kjemiske reaksjon av denne type omfatter acylering (esterifisering av karboksylsyrer), eterefisering og lignende. F. eks. vil reaksjon av PF1022 H-stoff med isobuten i nærvær av en syrekatalysator resultere i O-t-butylering av begge de to fenoliske hydroksylgruppene av PF 1022 H-stoff for å gi tilsvarende alkyleterderivater. 3. En fremgangsmåte omfattende dannelsen av karboksylerte derivat ved reaksjon ved hydrogenatomene i benzenringene i PFI022 stoffet.
Slike forbindelser med den generelle formel (I) hvor enten R<2>eller både R<1>og R<2>er en (C3-C6) alkanoylgruppe, som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en hydroksylgruppe, eller en N-mono-(Ci-Ce) alkylkarbamoylgruppe, N,N-di-(Ci-Ce) alkylkarbamoylgruppe eller en cyklisk amino-karbonylgruppe hvor den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe, eller en N-mono-(Ci-Ce) alkylamino-(Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-Ce) alkylamino-(Ci-C6)-alkoksykabonylgruppe eller cyklisk amino-(Ci-C6) alkoksykarbonylgruppe hvor den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe, eller en formyloksy-(Ci-C6) alkylkarbonylgruppe, såvel som slike forbindelser med den generelle formel (I) hvor enten R<2>eller både R<1>og R<2>er en karboksyl gruppe, eller 2-amino-tiazolylgruppe, kan bli fremstilt ved to fremgangsmåter beskrevet nedenfor, dvs en fremgangsmåte (1) utførelse av kjemisk omdanning med utgangspunkt i PF 1022 stoff og en fremgangsmåte (2) for utførelse av totale synteser.
Fremgangsmåten (1) for utførelse av kjemisk omdannelse av PF 1022 stoff omfatter fire prosessser (a) til (d) hvor prosess (a) omfatter acylering av benzenringene i PF 1022 stoffet, spesielt omfattende acetylering; prosess (b) omfatter kjemisk omdannelse av acetylderivatet som hører til acylderivatet som oppnådd i prosess (a) til et karboksylderivat; prosess (c) omfatter syntese av derivat av PF 1022 stoff fra nevnte karboksylderivat; og prosess (d) omfatter syntese av nye derivater av PF 1022 stoff fra nitroderivatet av PF 1022 stoff.
Metode (1) for utførelse av kjemisk omdannelse av PF 1022 stoff omfatter prosessene (a) til (d) som nedenfor blir beskrevet i detalj.
Prosess (a) omfatter acylering av benzenringene av PF 1022 stoff:
Forskjellige elektrofile substitusjonsreaksjoner som er velkjente for acylering av vanlige aromatiske forbindelser, kan bli anvendt for acylering av begge de to benzenringene i PF 1022 stoffet. Ved anvendelse av de kjente reaksjonene kan forskjellige typer derivater av PF 1022 stoffet bli syntetisert.
Mange eksempler er hittil kjent hvor et heteroatom slik som oksygen, nitrogen eller andre blir bundet til benzenringene av PF 1022 stoffet. Likevel er det enda ikke kjent slike derivater som har blitt avledet ved dannelse av en ytterligere karbon-karbonbinding på benzringen(e) av PF 1022 stoffet. For å fremstille slike nye forbindelser som har karbon-karbonbinding(er) på benzenringen(e) i PF 1022 stoff, vil Friedel-Cratf-reaksjonen fremskaffe et meget effektiv middel. Således, kan vanlig metode for Friedel-Craft-reaksjon anvendes ved acyleringen av benzenringen(e) i PF 1022 stoffet. Dvs, for å oppnå nevnte acylering av PF 1022 stoff, kan reaksjon bli utført ved behandling av PF 1022 stoff med et acyleringsmiddel slik som karboksylsyreklorid, karboksylsyreanhydrid osv, i et inert oppløsningsmiddel slik som nitrobenzen, karbontetraklorid, karbondisulfid, osv og hvis nødvendig i nærvær av et aktiverende middel av Lewis-syre, typisk aluminiumklorid.
For eksempel når acetylgruppen skal bli introdusert i benzenringen i PF 1022 stoffet, kan det ovenfor nevnte inerte oppløsningsmiddel bli benyttet. Imidlertid, vil et bedre resultat bli oppnådd ved utførelse av reaksjonen ved behandling av PF 1022 stoffet med acetylklorid som både oppløsningsmiddelet og acyleringsmiddelet i nærvær av aluminiumklorid. Denne acyleringsreaksjonen kan hovedsakelig produsere både orthosubstituerte derivat og para-substituert derivat og disse derivater kan bli isolert fra hverandre og renset ved kromatografisk behandling.
Når pivaloylklorid blir benyttet som karboksylsyrekloridet, opptrer ingen acylerings-reaksjon, men det blir dannet et slik derivat av PF 1022 stoffet hvor hydrogenatomene i benzenringen(e) i PF 1022 stoffet har blitt substituert med en t-butylgruppe.
Prosessen (b) omfatter kjemisk omdannelse av acetylderivatet, ett av acetylderivatne som fremstilt ved prosess (a), til et tilsvarende karboksylderivat: Acetylderivatet oppnådd ved den ovenfor nevnte prosess (a) kan bli utsatt for de følgende fire reaksjonstrinnene for å fremstille de tilsvarende karboksylsyrederivat derfra, med den intensjon ytterligere å fremskaffe forskjellige andre derivater derav.
Således, er av de ovenfor nevnte fire reaksjonstrinnene, det første trinnet å fremstille det tilsvarende bromacetylderivat ved å reagere nevnte acetylderivat med et brominerings-middel slik som N-bromsukkinimid, pyridiniuimperbromid, brom, osv i et inert halogenert oppløsningsmiddel slik som karbontetraklorid, kloroform osv. Et spesielt foretrukket eksempel på en slik reaksjon er en reaksjon av acetylderivatet med en støkiometrisk mengde brom i kloroform i nærvær av en katalystisk mengde hydrogen-bromid, ved hvilken det ønskede produktet kan bli oppnådd ved høyt utbytte. Andre trinn er å fremstille det tilsvarende formyloksyacetylderivatet ved behandling av nevnte bromacetylderivat med natriumformat i maursyre. Det tredje trinnet er å utføre metanolyse av formyloksyacetylderivatet for å gi det D-formylerte derivatet, dvs hydroksyacetyl-derivatet. Det fjerde trinnet, dvs det endelige trinnet, er å behandle hydroksyacetyl-derivatet med et oksyderingsmiddel slik som natriumperiodat, bly tetraacetat, periodsyre osv, fortrinnsvis natriumperiodat, for å fremstille det tilsiktede karboksylderivatet.
Dessuten, kan det ovenfor nevnte bromacetylderivatet bli reagert med tiourea i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et eteroppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran og dioksan i nærvær av en base slik som natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat og lignende, slik at det ble dannet en 2-aminotiazolring, hvor en forbindelse som har 2-aminotiazolring(er) i para-posisjon(er) av benzenringen(e), blir fremstilt.
Prosess (c) omfatter syntese av derivater av PF 1022 stoffet fra en tilsvarende karboksylderivat: Karboksylderivatet som fremstilt ved den ovenfor nevnte prosess (b), kan så bli utsatt for en slik kjemisk omdannelse som er konvensjonelt anvendt på karboksylgruppen og derved er det mulig å fremstille nye derivater av PF 1022 stoff. Slike kjemiske omdanninger kan omfatte esterifisering, amidering og lignende som kan bli utført på en velkjent måte.
Prosess (d) omfatter syntese av derivater av PF 1022 stoff fra nitroderivatet av PF 1022 stoffet: I tillegg til Friedel-Cratf-reaksjonen som ovenfor nevnt, er det mulig å anvende Sandmeyer-reaksjon som den karbon-karbonbindingsdannende reaksjonen for innføring av karboksylgruppe(r) i PF 1022 stoff på dets benzenring(er).
For å være konkret, kan PF 1022 stoff for dette formål først bli nitrert fulgt av reduksjon av nitrogruppen(e) av nitreringsproduktet for å gi det tilsvarende aminoderivat. Dette aminoderivat blir så behandlet med salpetersyre for derved å fremstille det tilsvarende diazoniumsalt av en eller begge benzenringene av PF 1022 stoffet (se PCT Internasjonal Publikasjon nr. WO93/19033). Ved endelig reaksjon av diazoniumsaltet med et metallcyanid, er det mulig å fremstille den tilsvarende cyanoforbindelsen hvor cyanogruppen(e) blir innført på benzenringen(e) i PF 1022 stoffet.
Forbindelsen fremstilt slik, som har cyanogruppen(e) på benzenringen(e) i PF 1022
stoffet, kan videre bli behandlet ved en direkte anvendelse av en hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for kjemiske omdannelse som er anvendbar for aromatiske nitrilforbindelser. Således er det mulig at karboksylderivatet kan bli fremstilt effektivt fra det tilsvarende cyanoderivatet av PF 1022 stoffet.
En fordel ved denne prosessen overfor den ovenfor nevnte prosess ved anvendelse av Friedel-Cratf-reaksjon, er at den tidligere prosess kan innføre cyanogruppen(e) akkurat ved posisjonene hvor nitrogruppen(e) har vært bundet til benzenringen og derved er det mulig å unngå bidannelse av regioisomerer som kan være involvert i den senere Friedel-Craft-prosessen.
Metode (2) for utførelse av totalsyntese beskrevet nedenfor.
Forbindelse med den generelle formel (I) av de forskjellige typene nevnt ovenfor, kan
også bli syntetisert ved total syntetisk prosess med utgangspunkt i slik som et L-fenylmelkesyrederivat av hvilket hydrogenatomet på benzenringen i fenylgruppen har blitt substituert med karboksylgruppe(r).
Det kan være mulig som en praktiserbar metode at Friedel-Cratf-reaksjonen blir anvendt på den ovenfor nevnte L-fenylmelkesyrederivatet tilsvarende den ovenfor nevnte prosess. Imidlertid er det heller foretrukket å benytte et slikt startmateriale som har båret en funksjonell gruppe som kan omdannes til karboksylgruppe akkurat i posisjon til fenylgruppen som ønsket for en neste dannelse av karboksylgruppen. For eksempel, blir p-amino-L-fenylalanin eller p-nitro-L-fenylanalin som er kommersielt tilgjengelig, fortrinnsvis benyttet som startmateriale, når et p-substituert derivat av PF 1022 stoffet skal syntetiseres som et måleprodukt. Dette er fordi der blir oppnådd slike fordeler ved at p-karboksyl-L-fenyulaliniderivatet kan bli fremstilt uten mulighet for bidannelse av andre regioisomerer og uten nødvendigheten for ytterligere arbeid ved rensing og isolering av p-karboksyl-L-fenylalininderivatet som akkurat er fremstilt.
Når p-amino-L-fenylalinin nevnt ovenfor blir benyttet som startmateriale, må kun en av
de to aminogruppene av denne alaninforbindelsen nødvendigvis reageres og derfor må først og fremst den andre aminogruppen bli selektrivt beskyttet med en passende amino-beskyttende gruppe. Det er da nødvendig at den beskyttende gruppen som en gang ble innført, må bli fjernet fra produktet ved et senere trinn. I motsetning til dette, når p-nitro-L-fenylalanin blir benyttet som startmateriale, er det mulig å benytte en slik prosedyre
hvor a-aminogruppen av denne alaninforbindelsen ble omdannet til diazoniumsalt ved konvensjonelle midler, fulgt av omdanning av gruppen av diazoniumsalt til hydroksylgruppen for å gi p-nitro-L-fenylmelkesyre, så redusere nitrogruppen av den siste forbindelsen til aminogruppe og til sist omdanne aminogruppen til karboksylgruppe. Den siste prosessen er antatt å være overlegen den tidligere prosessen, da p-karboksy-L-fenylmelkesyrederivatet som ønskelig kan bli fremstilt uten anvendelse av noen amino-beskyttende gruppe.
Den sistnevnte prosess som starter fra p-nitro-L-fenylalanin er konkret forklart nedenfor. Her blir p-nitro-L-fenylalanin først behandlet med et metallisk nitritt eller et alkylnitritt i vandig sur oppløsning for å produsere det ovenfor diazoniumsaltet. Som nevnte vandige syreoppløsning er vandig oppløsning av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre osv passende. Eddiksyre er foretrukket. Som passende metallnitritt, kan det nevnes kaliumnitritt, natriumnitritt osv. Som det anvendbare alkylnitrill kan det bli nevnt isoamylnitritt, butylnitritt osv. Natriumnitritt er spesielt foretrukket. For enklere håndtering eller prosessering, blir den således oppnådde p-nitro-L-fenylmelkesyrens å esterifisert med hydrogenkloird-metanol, hydrogenkloird-etanol, difenyldiazometan, osv. For å produsere p-nitro-L-fenyllaktat (esteren). P-nitrogruppe til det resulterende esterproduktet blir så videre omdannet til diazoniumsaltet på samme måte som i den ovenfor nevnte samme prosessen. Diazoniumsaltet fremstilt slik blir behandlet med et metallcyanid for å gi et p-cyano-L-fenyllaktat. Som metallcyanidet kan det bli benyttet natriumcyanid, kaliumcyanid, koppercyanid osv. Koppercyanid er foretrukket for å gi høyere utbytter av det ønskede produkt. Videre, kan cyanogruppen på p-cyano-L-fenyllaktatet så bli omdannet til en karboksylgruppe, en karboksylsyreestergruppe, en karboksylsyreamidogruppe, og andre, ved behandling med en hvilken som helst kjent fremgangsmåte som kan anvendes for den vanlige aromatiske cyanogruppen.
Ved anvendelse av det således produserte derivatet av L-fenylmelkesyre som ett av startmaterialene, er det mulig å fremstille det nye PF 1022 derivatet ifølge foreliggende oppfinnelse ved totalt syntetiske prosesser.
Videre, i de forskjellige prosessene forklart ovenfor, kan den beskyttende gruppen som blir benyttet for beskyttelse av aminogruppene som er tilstede i startmaterialene og mellom forbindelsene, være en hvilken som helst aminobeskyttende gruppe som kan fjernes under syrehydrolyse eller reduksjonsbetingelser, for eksempel, benzyloksykarbonyl (Cbz) gruppe, t-butoksykarbonyl (Box) gruppe, p-metoksybenzyloksykarbonyl-gruppe, formylgruppe, og lignende, såvel som en hvilken som helst amino-beskyttende gruppe som konvensjonelt blir benyttet i peptidkjemi og som kan fjernes under nøytrale betingelser, for eksempel allyloksykarbonylgrupper og lignende. Foretrukne amino-beskyttende grupper er t-butoksykarbonyl (Boe) gruppe og benzyloksykarbonyl (Cbz) gruppe. Introduksjon av Boc-gruppen kan bli utført ved anvendelse av en kommersielt tilgjengelig reagens slik som DiBoc-reagens, Boc-ON-reagens osv. Innføring av Cbz-gruppen kan bli utført med Cbz-kloridreagens, N-Cbz succinimidreagens osv. For begge tilfeller, kan beskyttelsesreaksjon bli gjort i et inert oppløsningsmiddel slik som THF, 1,4-dioksan, DMF osv, og i nærvær av uorganisk eller organisk base. Vanligvis kan Boc-gruppen som den amino-beskyttende gruppen enkelt bli fjernet ved behandling av den ved en syre slik som saltsyre, trifluoreddiksyre, osv, og Cbz-gruppen kan enkelt bli fjernet ved katalytisk hydrogenering.
Videre, omfatter de anvendbare karboksylbeskyttende gruppene, som blir innført i startmaterialene og de mellomliggende forbindelser, slike karboksylbeskyttende grupper som kan fjernes under syre hydrolysebetingelser eller reaksjonsbetingelser, feks. t-butyl, difenylmetyl, benzyl, p-metoksybenzyl, eller tritylgruppe og lignende, såvel som slike karboksylbeskyttende grupper som kan fjernes under nøytrale betingelser, for eksempel allylgruppe, osv. Den karboksylbeskyttende gruppen som kan fjernes under syre hydrolysebetingelser kan bli fjernet ved behandling med trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre og lignende. Behandlingen med trifluoreddiksyre er mest foretrukket på denne siden. Når den benyttede karboksylbeskyttende gruppen er en slik som kan fjernes under reduksjonsbetingelser, blir denne karboksylbeskyttende gruppen fortrinnsvis fjernet ved behandling med katalytisk reduksjon i nærvær av palladium. Den karboksylbeskyttende gruppen som kan fjernes under nøytrale betingelser, slik som allylgruppen, kan bli fjernet ved en fremgangsmåte ved reagering av den med kalium 2-etylheksanoat i nærvær av null-valent palladium som katalysator.
De nye cyklodepsipeptidderivatene av PF 1022 stoffet ifølge foreliggende oppfinnelse som blir produsert som ovenfor, er i stand til å danne syreaddisjonssalter med farmasøytisk akseptable uorganiske syrer, slik som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, og med farmasøytisk akseptable organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, sintronsyre og metansulfonsyre. Videre, kan de nye PF 1022 derivatene ifølge oppfinnelsen eller deres salter bli formulert til antelmintiske sammensetninger ved blanding med en fast eller flytende bærer som er farmasøytisk akseptabel.
Ifølge et fjerde aspekt av oppfinnelsen blir det derfor fremskaffet en antelmintisk sammensetning omfattende som en aktiv ingredisens, minst en av de nye cyklodepsipeptidderivatene av PF 1022 stoff representert ved de ovenfor nevnte generelle formlene (I), eller et syreaddisjonssalt derav.
De nye cyklodepsipeptidderivatene med den generelle formel (I), eller salter derav eller sammensetninger inneholdende de samme ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli administrert oralt eller parentalt til dyr. Dosen av den aktive ingrediensen kan passende bli bestemt ved preliminære tester avhengig av naturen til parasitten som skal bli fordrevet, naturen til vertsdyret i hvilken parasitten lever og andre faktorer. F.eks., når rundormer som lever i kyllinger skal fordrives ved oral administrasjon av den aktive ingrediens, er det vist som en generell fluid, at den nye forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I), kan bli gitt oralt ved doseringer på minst 0,05 mg/kg, fortrinnsvis av 0,2-3 mg/kg for å oppnå effektiv eliminering av parasitten.
Forbindelsene med den generelle formel (I), ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli formulert til vermisidale eller antelmintiske sammensetninger på samme måte som er beskrevet for sammensetning av PF 1022 stoff i japansk patentsøknads første publikasjon Kokai nr. Hei-3-35796 eller EP's publikasjon nr. 0382173A2.
Som vertsdyr for hvilke de nye cyklodepsipeptidderivatene av PF 1022 stoff ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli gitt som antelmintiske midler, kan det eksemplifiseres stamdyr, fjærfe, forskningsdyr og selskapsdyr slik som svin, storfe, kaniner, sauer, geiter, tamfugler, kalkuner, mus, hvite rotter, marsvin, aper, hunder, katter, hester, småfugler og andre. Illustrative parasitter som lever på disse vertsdyrene omfatter parasitter på storfe slik som "twisted" mageormer, mageormer som hører til slekten Ostertagia.små hårormer, nematoder som hører til slekten Cooperia. nodularormer som hører til slekten Oesophagostomum. amfisomer, intestinale bendelormer ( Moniezia benedenil lungeormer og leverikter; parasitter hos svin, slik som rundormer, "whopworms" og nodularormer; parasitter hos hunder slik som rundormer, hakeormer, fiskeorm og hjerteormer; parasitter hos katter, slik som rundormer og Spirometra mansoni: og parasitter hos kyllinger, slik som rundormer, håromrer og cedalormer. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er også effektiv for eliminering av parasitter hos mennesker, slik som rundormer, barneormer, hakeormer (" Ancycklostoma duodenale. Ancylostoma ceylanicum. Necdator americanus). orientalske hårormer, strongyloides-ormer og fiskeormer.
De nye cyklodepsipeptidderivatene av PF 1022 stoff ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare for behandling og forhindring av parasittiske infeksjoner. For behandlingsformål, kan forbindelsen bli administratoralt eller parenteralt. For oral administrasjon er der tilgjengelig forskjellige metoder for administrasjon, inkludert en metode hvor et væskepreparat av forbindelsen med makt administreres ved anvendelse av for eksempel et magekateter, en slik metode hvor forbindelsen blir blandet med den daglige føde eller med drikkevannet og den resulterende blandingen blir administrert, eller en slik metode hvor forbindelsen blir administrert i form av et hvilket som helst passende preparat for vanlig oral administrasjon, slik som tabletter, kapsler, pelleter, boluser, pulver, myke kapsler osv.
Etter oral administrasjon, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen bli administrert ved hjelp av injeksjoner, f.eks. subkutant, intramuskulært, intravenøst, intraperitonalt osv, i form av et vann-uoppløselig preparat omfattende peanøttolje, soyabønneolje osv, eller i form av et vannoppløselig preparat omfattende glyserol, polyetylenglykol osv. I slike parenterale preparater kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen generelt bli inneholdt i en mengde fra 0,1-10 vekt% på vektbasis av sammensetningen.
For preventiv behandling av parasittiske infeksjoner, er det vanlig praksis å administrere forbindelsen ifølge oppfinnelsen oralt i form av en blanding av forbindelsen med en hvilken som helst daglig føde. Det er ikke lagt noen begrensning på administrasjons-perioden for preventive formål. Imidlertid er det i de fleste tilfeller tilstrekkelig å administrere forbindelsen ifølge oppfinnelsen i omkring to måneder ved behandling av broiler-kyllinger og omkring fem måneder for behandling av svin. Konsentrasjon ved forbindelsen som administrers kan være minst lppm og fortrinnsvis opp til 5-10 ppm av forbindelsen i foret i hvilken forbindelsen blir blandet. Administrasjon kan fortrinnsvis bli gjort kontinuerlig.
Med hensyn på sikkerheten vil de nye cyklodepsipeptidderivatene av PF 1022 stoffet ifølge foreliggende oppfinnelse, har noen tester vist at de har lav toksisitet slik at mus som har mottatt et typisk derivat av oppfinnelsen ved en dose på 300 mg/kg ikke viste noen abnormalitet, men viste normal økning i kroppsvekt.
Resultater av dyretester for evaluering av den antelmintiske aktiviteten i de nye cyklodepsipeptidderivatene av PF 1022 stoff ifølge foreliggende oppfinnelse, har vist at forbindelsen ifølge oppfinnelsen har sterk antelmintisk aktivitet lik eller høyere den til de kjente deirvatene av PF 1022 stoff som allerede er beskrevet i litteraturen og i patent-beskrivelser. Videre må det noteres at de nye PF 1022 derivatene ifølge oppfinnelsen effektivt kan bli syntetisert med utgangspunkt fra PF 1022 stoff og homologer derav, som er fermenteringsprodukter.
Nedenfor vil den antelminstiske aktiviteten av cyklopeptidene ifølge oppfinnelsen bli illustrert ved testeksempler.
Testeksempel 1.
"In vivo" test av antelmintisk aktivitet mot saueparasitter.
Til sauer som var plaget av en nematode, Haemonchus contortus, ble testforbindelser formulert i form av gelatinkapsler oralt administrert ved dets dosering (mg) som var nøyaktig beregnet på basis av kroppsvekten (kg) av hver testede sau.
Antallet egg som hadde blitt utskilt sammen med feces fra sauen under testen ble talt kvantitativt både før og etter adminsitrasjon av testforbindelsen. Således, ble graden av antelmintisk effekt av testforbindelsen evaluert. Testresultatene er vist i tabell 1 nedenfor, hvor de testede forbindelsene er angitt ved kodenummeret for hvert testede stoff. I tabell 1, er det vist at doseringen av testforbindelsen ved hvilken involvering av ekskresjon av egg ikke kunne bli observert i det hele tatt, dvs doseringen for det nye cyklodepsipeptid-derivatet av PF 1022 stoff ifølge oppfinnelsen, i hvilken parasitten ville være fordrevet eller utryddet fullstendig. Fra testene ovenfor, har de nye PF 1022 derivatene ifølge oppfinnelsen blitt demonstrert å ha meget høy antelmintisk aktivitet som er 2,5-25 ganger høyere enn den til PF 1022 stoff og 2-5 ganger høyere enn den til slike kjente forbindelser som er tilsvarende til PF 1022 stoff, som er Cyklo [MeLeu- (Mor) PhLac-MeLeu-Lac] beskrevet i PCT Internasjonal Publikasjon nr. WO93/19035.
Testeksempel 2.
"In vivo" test av antelmintisk aktivitet mot Nippostrongylus brasiliensis.
Hankjønnsrotter av Wister-stamme som har blitt kunstig infisert med Nippostrong<y>lus brasiliensis, ble benyttet som testdyr. Administrasjonsdosen (mg) for hver testforbindelse ble nøyaktig beregnet på basis av kroppsvekt (kg) for hver rotte. Hver testede forbindelse ble benyttet i form av en oppløsning i dimetylsulfoksyd eller metanol. Oppløsningen ble fortynnet med en Ringers oppløsning og ved makt administrert oralt til testdyrene. Ti dager etter administrasjon ble rottene dissekert og antallet voksne parasitter som var igjen i tynntarmen til dyrene ble talt. Effektiviteten ble beregnet ved sammenligning av antallet voksende parasitter i kontrollgruppen av testede rotter (infiserte, men ubehandlede) og er vist i tabell 2 nedenfor. De nye PF 1022 derivatene ifølge oppfinnelsen som ble testet, demonstrerte å ha en høy antelmintisk aktivitet som er 2-10 ganger høyere enn den til PF 1022 stoffet (Referanseforbindelse A).
Eksemplene for fremstilling av de nye derivatene av PF 1022 stoff med de generelle formler (I), ifølge oppfinnelsen blir nå konkret illustrert med referanse til de følgende eksemplene 4 - 46, 49-64, 67-68 og 72.1 eksemplene er de følgende forkortelsene benyttet med betydningen som angitt nedenfor.
Boe: t-butoksykarbonylgruppe
Cbz: benzyloksykarbonylgruppe
Mor: morfolinogruppe
Pyr: pyrrolidinogruppe bundet i dens 1-N-posisjon
Pip: piperidinogruppe bundet i dens 1-N-posisjon BHT: benzotiazolylgruppe bundet i dens 2-posisjon
ATH: aminotiazolylgruppe bundet i dens 4-posisjon
BIM: benzimidazolylgruppe bundet i dens 2-posisjon
Me: metylgruppe
Pr: n-propylgruppe
Bu: n-butylgruppe
Lac: D-melkesyrerest med formelen
PhLac: D-fenylmelkesyrerest med formelen
(R)Lac: D-melkesyrerest hvis metylgruppe har blitt
substituert med en gruppe -R
(R) Phlac: D-fenylmelkesyrerest hvis fenylgruppe har blitt
substituert med gruppe -R ved para-posisjon fenylgruppen
(o-R)PhLac: D-fenylmelkesyrerest hvis benzenring er
substituert med en gruppe -R ved dens ortho-posisjon av benzenringen MeLeu: N-metyl-L-leucin-rest med formel
THF: tetrahydrofuran
DMF: N,N-dimetylformamid
DE AD: dietylazodikarboksylat TFA: trifluoreddiksyre
DiBoc reagens: di-t-butyldikarbonat
HOBt: 1 -N-hydroksybenzotriazol
BOP-C1: bis(2-okso-3 -oksazolidinyl)fosfonsyreklorid
Eksempel 1 gitt nedenfor er et eksempel på fremstilling av nitroderivatet av PF 1022 stoff ved nitrering av sistnevnte; Eksempel 2 gitt nedenfor er et eksempel på fremstilling av det tilsvarende aminoderivat ved reduksjon av aminogruppen i det nevnte aminoderivat; og
Eksempel 3 er et eksempel på syntese av PF 1022 E-stoff ved kjemisk omdanning av nitrogruppen på nevnte aminoderivat.
Eksemplene 1 -3 angir ikke fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, men er medtatt for å illustrere fremstillingen av PF 1022 E-stoff.
Eksempel 1 Fremstilling av Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(02N) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
PF1022 stoff (50 g) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (250 ml) og den resulterende oppløsning ble holdt under 10°C under isavkjøling til hvilken det ble tilsatt røkende salpetersyre (25 ml) dråpevis. Den resulterende blandingen ble omrørt i 3 timer for reaksjonen. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat (2,5 liter), vasket med vann og en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann (hver 2,5 liter), ble i rekkefølge tørket over vannfri natriumsulfat, og ytterligere avdampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmiddelet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med etylacetat-heksan =1:1, v/v), for således å gi forbindelsen en tittel (18,6 g; utbytte 35,5 %), som hvitt pulver.
NMR (CDC13) : 5=0,78-1,00 (24H,m, 5-CH3(MeLeu)),
1,10-1,86 (18H,m, P-CH3(Lac), P-CH2, y-CH(MeLeu)),
2,70-3,25 (16H,m,N-Me, p<->CH2((02N) PhLac,PhLac)),
4,45-5,75 (8H,m,oc-CH), 7,15-7,25 (5H,m,aromatisk(PhLac)),
7,45, 8,15 (hver 2H, hver d,J=8Hz, aromatisk ((02N)PhLac))
Eksempel 2 Fremstilling av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N) Phlac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(=2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac (18,6 g) som oppnådd i eksempel 1 ble fortynnet i metanol (190 ml) og den resulterende oppløsningen ble tilsatt 10% palladium/karbon (1,9 g). Resultatet av blandingen ble katalytisk redusert ved romtemperatur under redusert trykk. Etter filtrering av den resulterende reaksjonsoppløsningen for å fjerne katalysatoren, ble den filtrerte reaksjonsoppløsningen utsatt for avdamping for å fjerne oppløsningsmiddelet og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med etylacetat-heksan=2:l, v/v), for således å gi forbindelsen i tittelen (71 g; utbytte 39,4 %) som hvitt pulver.
Eksempel 3 Fremstilling av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(HO) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac], nemlig PFI022 E-stoff.
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (7,2 g) som oppnådd i eksempel 2 ble oppløst i TFA (70 ml) og den resulterende oppløsning ble tilsatt natriumnitritt (0,76 g) . Den resulterende blandingen ble utsatt for reaksjon ved 60-65°C i en 1 time. Det benyttede oppløsningsmiddelet ble da avdampet fra den resulterende reaksjonsblandingen. Den oppnådde rest ble oppløst i en blanding av 1,4-dioksan (140 ml) og vann (28 ml), og til den resulterende oppløsning ble tilsatt natriumhydrogen-karbonat (6,18 g). Den resulterende blanding ble utsatt for reaksjon ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat (500 ml), så vasket to ganger med vann (500 ml hver gang), og oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen ved redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med etylacetat-heksan=4,3, v/v) og så krystallisert fra etylacetat for å gi forbindelsen i tittelen (2,1 g; 30 %) som et krystallinsk hvitt pulver.
PF 1022 E-stoffet fremstilt slik ved syntese av dette eksempel, ble bekreftet og samsvarer fullstendig med PF 1022 E-stoff som hadde blitt oppnådd ved fermenteringsmetoden med hensyn på dets [a]o, NMR og MS spektra.
Eksempel 4 Fremstilling av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HO)PhLa-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (nemlig PF 1022 E-stoff) (482 mg) som fremstilt i eksempel 3, ble oppløst i THF (10 ml) og til den resulterende oppløsning ble det tilsatt bromacetonitril (0,12 ml) og natriumhydrid (100 mg) (som en 55% dispersjon i mineralolje) under isavkjøling. Den oppnådde blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og reaksjonen ble utført ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket to ganger med vann (50 ml hver gang), og oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-etylaceat=l:2, v/v), for således og gi forbindelsen i tittelen (477 mg; utbytte 94,4%) som et hvitt pulver.
NMR(CDC13): 5=0,92-1,05[24H,m, 6-CH3(MeLeu)),
1,26-1,7 l(18H,m, P-CH3(Lac), P-CH2, y-CH(MeLeu)),
2.73- 3,20 (16H,m,N-Me, P-CH2 ))NCCH20)PhLac,PhLac)),
3,90-5,70(2H,m, a-CH), 4,70(2H,s,NCCH2O),
6,86-6,94(2H,m,aromatisk((NCCH20) PhLac)).,
7,20-7,30(7H,m,aromatisk ((>fCCH20)PhLac,PhLac))
MS(FD(: 1059 (M+l)
Eksempel 5 Fremstilling av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH20)Priac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (461 mg) som fremstilt i eksempel 4, ble oppløst i etanol (1,5 ml) og til den resulterende oppløsning ble tilsatt konsentrert saltsyre (0,2 ml) og 10 % palladium/karbon (50 mg). Den således oppnådde blandingen ble utsatt for katalytisk reduksjon med hydrogen under et moderat trykk (45 psi) ved romtempereratur i 16 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra reaksjonsoppløsningen, ble filtratet konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi en rest omfattende forbindelsen ifølge tittelen i eksempel 6 nedenfor, men den var i form av et rått hydroklorid.
Denne resten ble oppløst i en blanding av dioksan (10 ml) og vann (10 ml) og til den resulterende oppløsning ble tilsatt trietylamin( 0,25 ml) og DiBoc-reagens (240 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Etter avdamping av dioksanet fra reaksjonsoppløsningen under redusert trykk ble 5 % sitronsyre og etylacetat tilsatt til resten, fulgt av separering av det vandige laget og organiske laget. Det organiske laget (oppløsningen) ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-etylacetat = 2:1), for således å gi forbindelsen i tittelen (296 mg; 58,2 %) som et hvitt pulver.
NMR(CDC13) : 6=0,83-1,05 (33H,m, 6-CH3(MeLeu), Boe),
1,35-2,01 (18H,m, p-CH3(Lac), P-CH2, y-CH(MeLeu)),
2.74- 3,15(20H,m,N-Me, P-CH2((BocNHCH2CH20) PhLac,PhLac) BocNHCH2CH20), 3,50-5,75(8H, m, a-CH),
6,86-6,94(2H,m,aromatisk ((BocNHCH2CH20) PhLac)), 7,20-7,30 (7H,m,aromatisk((BocNHCH2CH2=)PhLac,PhLac))
Eksempel 6 Fremstilling av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-278 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH20)Priac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (296 mg) som opnådd i eksempel 5 ble oppløst i etylenklorid (3 ml) og til den resulterende oppløsningen ble sakte tilsatt TFA (0,5 ml) under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Etter at blandingen igjen var isavkjølet ble TFA (0,2 ml) ytterligere tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat og etylacetatoppløsing ble tilsatt til resten fulgt av separering av det vandige og organiske laget. Det organiske laget (oppløsningen) ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk for således å gi forbindelsen i tittelen et kvantitativt utbytte som et hvitt pulver.
Eksempel 7 Fremstiling av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu
((CH3)2NCH2CH20)PhLac-meLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-235 stoff)
Cyklo[MeLeu-lac-MeLeu-(NH2CH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] hydroklorid (283 mg) ble oppløst i etanol (6 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt 37 % vandig formaldehydoppløsning (0,43 ml) og 10 % palladium/karbon (65 mg). Blandingen ble utsatt for en katalytisk reduksjon med hydrogen under atomosfærisk trykk ved romtemperatur i 8 timer. Etter at katalysatoren ble filtrert fra reaksjonsblandingen ble filtratet konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol = 20 : 1, v/v), for således å gi forbindelsen i tittelen (192 mg; 68,5 %) som hvitt pulver.
[a]D=71,0° (c=0,13, MeOH)
NMR(CDC13) : 6=0,80-l,05(24H,m, 6-CH3(MeLeu)),
l,25-l,80(19H,m, (3-CH3(Lac), (3-CH2, y-CH(MeLeu)),
2,41 (6H,s,N(CH3)2), 2,73-3,20(20H,m,N-CH3(MeLeu),
p-CH2((CH3)NCH2CH20)PhLac,PhLac), (CH3)NCH2CH20,
4.08-5,75(8H,m,a-CH), 6,84-7,14(hver 2H,hver d, hver J=8Hz, aromatisk((CH3=NCH2CH2OPhLac), 7,26(5H,s,aromatisk(PhLac)) MS (SIMS) : 1036(M+1)
Eksempel 8 Fremstilling av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-((C2Hs)2NCH2CH20)
PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PFI022-236 stoff)
Cycklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2=) PhLc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] hydroklorid (425 mg) som fremstilt i eksempel 6 ble oppløst i etanol (5 ml) og til den resulterende oppløsing ble tilsatt 90 % vandig acetaldehydoppløsning (39 ml) og 10 % palladium/karbon (60 mg). Blandingen ble utsatt for katalytisk reduksjon med hydrogen og under atmosfærisk trykk ved romtemperatur i 8 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra reaksjonsoppløsningen ble filtratet konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol 20:1, v/v), for således å gi forbindelsen i tittelen (289 mg; 66,7 % som hvitt pulver.
[a]D=-54,8° (=0,21, MeOH)
NMR(DCD13) : 6=0,80-l,07(24H,m, 5-CH3(MeLeu)),
l,25-l,81(18H,m, p-CH3(Lac), P-CH2, yCH(MeLeu)),
l,38(6H,t,J=7Hz,N(CH2CH3)2),
2,61-3,15(24H,m,N-CH3(MeLeu),
P-CH2)))C2H5)2NCH2CH20)PhLac,PhLac)),
4,00-5,67(8H,m, a-CH),
6,79-6,83, 711-7,14 (hver 2H, hver m,
aromatisk (((C2H5)2NCH2CH20)PhLac)),
7,24-7,25 (5H,m.aromatisk (PhLac))
MS(SIMS) : 1056 (M+l), 1065 (M+2)
Eksempel 9 Fremstilling av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(Pr2NCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-La-MeLeu-(NH2CH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (nemlig, PF 1022-278 stoff) (500 mg) fremstilt i eksempel 6 ble oppløst i DMF (5 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (112 mg) og en jodpropan (86 ul). Den resulterende blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etylacetat og vann ble tilsatt den resulterende oppløsningen og organiske laget (oppløsning) ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra det organiske laget. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi for å gi forbindelsen en tittel (160 mg; 54 %).
[<x]d=81,9° (c=0,21,MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,80-l,05(30H,m, 6-CH3(MeLeu), CH3(propyl)),
1,25-1,80 (22H, m, p<->CH3(Lac), p<->CH2(MeLeu),
Y-CH(MeLeu), CH2CH3(Propyl)),
2,48 (4H,t,CH2N (Propyl)),
2,75-2,83, 3,00-3,15 (20H,m,N-Me(MeLeu),
P-CH2(PhLac), OCH2CH2N),
3,90-5,67(8H,m, a-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
6,79-6,82 (2H,m,aromatisk), 7,12-7,29(7H,m,aromatisk)
MS (SIMS) : 1092(M+1)
Eksempel 10 Fremstilling av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu(Bu2NCH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-271 stoff).
Cyklo(MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] ( nemlig PF1022-278 stoff) (1,08 g) ble oppløst i DMF (10 ml), og til den resulterende oppløsning ble tilsatt kaliumkarbonat (296 mg) og 1-jod-butan (270 u. 1). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etylacetat og vann ble tilsatt reaksjonsblandingen. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (529 mg; 44 %).
[<x]d=81,8° (c=0,17,MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,74-l,05(30H,m,8-CH3(MeLeu), CH3(butyl)), 1,24-1,74(26H,m,<p->CH3(Lac), p<->CH2(MeLeu),
y-CH(MeLeu), CH7CH2CH2CH3(butvm.
2,49-(4H,t,CH2N(butyl)), 2,73-3,16(20H,m,N-Me(MeLeu),
p<->CH2(PhLac), OH2CH2N),
4,00-5,65(8H,m,a-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
6,70-6,80(2H,m,aromatisk), 7,12-7,29(7H,m,aromatisk)
MS(FAB) : 1120(M+1)
Eksempel 11 Fremstilling av Cyclo[MeLeu-((Ch3OCH2CH2)2NCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (Forbindelse kode nr. PFI022-238 stoff).
Cyklo[MeLeu-Lac] hydroklorid (406 mg) ble oppløst i DMF (6 ml) og til den resulterende oppløsningen ble tilsatt 2-brometylmetyleter (158 ul), natriumjodid (96 mg) og kaliumkarbonat (212 mg). Reaksjonen ble utført ved 80°C i 3 timer. Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket to ganger med vann (50 ml hver). Oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-etylacetat=2:l, v/v), for således å gi forbindelsen i tittelen (132 mg; 30,6 %) som hvitt pulver.
[a]D=-81,8° (c=0,ll, MeOH)
NMR(CDC13); 8=0,92-l,05(24H,m, 6-CH3(MeLeu)),
1,23-1,81 (18H,m, p-CH3(Lac), p-CH2, y-CH(MeLeu)),
2,74-3,18(34H,m,N-CH3(MeLeu),
P-CH2((CH3OCH2CH2)2NCH2CH20)PhLac, PhLac)),
3,77-5,70 (8H,m, a-CH),
6,82,7,16 (hver 2H, hver d, hver J=8Hz, aromatisk
(((CH3OCH2CH2)2NCH2CH20)PhLac),
7,25-7,29(5H,m,aromatisk (PhLac)),
MS(FD): 1125 (M+2),
Eksempel 12 Fremstilling av Cyclo[MeLeu-MorCH2CH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (Forbindelse kode nr. PF1022-239 stoff).
Cykli[MeLeu-(>lff2CH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] Hydroklorid (227 mg) ble oppløst i DMF (1 ml), og til den resulterende oppløsning ble tilsatt 2-brometyleter (32 ul), natirumjodid (24 mg) og kaliumkarbonat (59 mg). Reaksjonen ble utført ved 80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (20 ml) og vasket to ganger med vann ( hver gang 20 ml). Oppløsnings-middelet ble avdampet fra oppløsningen under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol = 50:1, v/v), for således å"gi forbindelsen i tittelen (95 mg; 41 %) som hvitt pulver.
[a]D=-70,6° (c=o,095,MeOH)
NMR(CDC13): 8=0,75-l,05(24H,m, 8-CH3(MeLeu)),
1,25-1,81 (18H,m, (3-CH3(Lac), p-CH2, y-CH(MeLeu)),
2,56-3,75(28H,m,N-CH3(MeLeu),
p-CH2((MorCH2CH20)PhLac,PhLac),
4,05-5,67 (8H,m, a-CH),
6,83,7,13 (hver 2H, hver d, hver J=8Hz, aromatisk ((MorCH2CH20)PhLac)), 7,2(5H,s, aromatisk (PhLac)
MS(SIMS): 1078 (M+l)
Eksempel 13 Fremstilling av Cyklo[MeLeu_Lac-MeLeu-PyrCH2CH20)PnLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-284 stoff).
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (nemlig PF1022-278 stoff) (150 mg) ble oppløst i DMF (15 ml) og til den resulterende oppløsning ble tilsatt kaliumkarbonat (41 mg), natriumjodid (49 mg) og l,4dibrombutan (19,4 u,l). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 50°C i 5,5 timer. Etylacetat og vann ble tilsatt til den resulterende reaksjonsoppløsningen, fulgt av separasjon av det organiske lager. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen og resten ble renset ved slikagel-kromatografi for således å gi forbindelsen ifølge tittelen (55 mg; 39 %).
[a]D=85,0° (c=0,2,MeOH)
MNR(CDC13) : 8=0,80-1,04 (24H,m, 8-CH3(MeLeu)),
l,35-l,89(22H,m, P-CH3(Lac), p<->CH2(MeLeu),
y-CH(MeLeu), pyrrolidin-H),
2,64-3,15 (24H,m,N-Me(MeLeu),
P-CH2(PhLac), pyrrolidin-H,OCH2CH2N),
4,00-5,70(8H,m, a-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
6,80-6,86(2H,m,aromatisk), 7,12-7,32(7H,m,aromatisk)
MS(FAB): 1062 (M+l)
Eksempel 14 Fremstilling av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(PipCH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-285 stoff).
Cyldo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2'CH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(PF 1022-270 stoff) (296 mg) ble oppløst i DMF (3 ml) og til den resulterende
oppløsningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (66 mg(, natriumjodid (79 mg) og 1,5-dibrompentan (35,5 ul). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 50°C i 5,5 timer. Etylacetat og vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsninen og resten ble renset ved silikage-kromatografi for således å gi forbindelsen ifølge tittelen (162 mg; 74%).
[a]D=-79,5° (c=0,22,MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,80-l,05(24H,m, 6-CH3(MeLeu)),
l,35-l,81(24H,m, p-CH3(Lac), p<->CH2(MeLeu),
Y-CH(MeLeu), piperidin-H), 2,48-3,15 (24H,m,N-Me(MeLeu),
P-CH2(PhLac), OCH2CH2N,piperidin-H),
4,07-5,67(8H,m,a-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
6,80-6,86(2H,m,aromatisk), 7,12-7,32(7H,m,aromtisk)
MS(FAB) : 1076 (M+l)
Eksempel 15 Fremstilling av CyklorMeLeu-lac-MeLeu-ftCzHshNCHjCHzCr^O)
PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-274 stoff).
(1) Syntese av 3 -benzyloksykarbonylamin-1 -propanol
3-Amino-l-propanol (5,0 g) ble oppløst i en blanding av dioksan (50 ml) og vann (50 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt under isavkjøling, natriumhydrogen-karbonat (4,3 mg) og benzyloksyklorid (15,6 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved en temperatur i 1,5 timer. Etylacetat og vann ble tilsatt reaksjonsblandingen. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for således å gi forbindelsen ifølge tittelen (8,5 g; 62 %).
NMR(CDC13) : 5=l,70(2H,m), 2,55(lH,t), 3,36(2H,q)
3,68 (2H,q), 5,ll(2H,s), 7,32-7,37(5H,m)
(2) Syntese av 3-benzyloksykarbonylamino-2-propanol t-butyldimetylsilyleter
3-Benzyloksykarbonylamino-1-propanol (8,1 g) ble oppløst i metylenklorid (200 ml), og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt trietylamin (4,1 g) og t-butyl-
dimetylsilyklorid (7,1 g). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Etylacetat og vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for således å gi forbindelsen i tittelen (10,1 g; 82 %).
NMR(CDC13) : 5-0,12 (6H,s), 0,96(9H,s), l,79(2H,m),
3,39(2H,q), 3,78(2H,t), 5,16(2H,s), 7,38-7,42(5H,m) (3) Syntese av N-etyl 3-benzyloksykarbonylamino -1-propanol t-butyldimetylsilyleter.
3-Benzyloksykarbonylamino-l -propanol t-butyldimetylsilyleter (10,1 g) ble oppløst i THF (250 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt under isavkjøling etyljodid (5,1 ml) og en 60 % natriumhydrid (som mineraloljedispersjon) (2,0 g). Den resulterende blandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter og så ved romtemperatur i 15 timer. Etylacetat og vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for således å gi forbindelsen ifølge tittelen (8,5 g; 80 %).
NMR(CDC13: 5=0,03 (6H,s), 0,88(9H,s), 1,12 (3H,t),
1,74 (2H,q), 3,39 (4H,q), 3,61 (2H,t), 5,12 (2H,s),
7,29-7,35 (5H,m)
(4) Syntese av N-etyl 3-benzyloksykarbonylamino -1-propanol
N-etyl 3-benzyloksyarbonylamino-l-propano t-butyldimetylsilyleter (8,5 g) ble oppløst i THF (120 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt under isavkjøling en oppløsning av IN tetra-butylammoniumfluorid i THF (48 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for således å gi forbindelsen ifølge tittelen (4,0g; 71 %).
NMR(CDC13) : 5-l,13(3H,t), 1,74-1,78 (3H,m), 3,27 (2H, q),
3,43 (2H,t), 3,57 (2H,bs), 5,15 (2H,s), 7,27-7,39 (5H,m)
(5) Syntese av N-etyl 3-benzyloksykarbonylamino-2-tosyloksypropan
N-Etyl 3-benzyloksykarbonylamino-1-propanol (4,0 g) ble oppløst i metylenklorid (20 ml), og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt pyridin (1,8 ml) og tosylklorid (3,9 g). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Etylacetat og vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Det organiske laget ble separert, vasket med vandig kaliumkarbonatoppløsning og så med vann og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for således å gi forbindelsen i tittelen (4,4g; 69 %).
NMR(CDC13) : 8=l,08(3H,t), 1,90 (3H,bs), 2,44 (3H,s),
3,19-3,30 (4H,m), 4,05 (2H,bs), 5,15 (2H,s), 7,15-7,34 (7H,m),
7,76 (2H,m)
(6) Syntese av N-etyl 3-benzyloksykarbonylamino-2-jodpropan
N-Etyl 3-benzyloksykarbonylamino- 1-tosyloksypropan (1,02 g) ble oppløst i aceton (20 ml), og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt natriumjodid (0,80 g). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 45°C i 2 timer. Etylacetat og vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og det organiske laget ble separert og vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen og restene ble renset ved silikagel-kromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (0,69 g; 76 %).
NMR(CDC13): 5=1,33 (3H,t), 2,10(3H,bs), 3,14 (2H,m),
3,33 (4H,t), 5,12 (2H,s), 7,28-7,40 (7H,m), 7,76 (2H,m).
(7) Syntese av Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)N(Cbz)Ch2CH2CH20)PhLac-MeLeu-lac-MeLeu-PhLac]
PF 1022 E-stoff (412 mgl ble oppløst i en blanding av DMF (5,5 ml) og aceton (16 ml), og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt N-etyl 3-benzyloksykarbonylamino-l-jodpropan (530 mg) som fremstilt i (6) ovenfor, såvel som cesiumkarbonat (400 mg) og natriumjodid (56 mg).Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemeratur i 7 dager. Etylacetat og vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (401 g; 77%).
NMR(CDC13) : 6=0,82-l,04(27H,m, 5-CH3(MeLeu), CH3CH2N),
l,31-l,81(19H,m, P-CH2, y-CH(MeLeu), CH3(Lac)),
2,03 (2H.m.NCH7CH2Ch?0\ 2,71-3,15 (16H,m,NMe(MeLeu),
P-CH2(PhLac)), 3,32 (2H.m.CH3CH2NEt\
3,43 (2H,t,NCJiCH2=), 3,91 (2H,m,NCH2CH2CH20),
4,44-5,68 (10H,m,CH2(Cbz), a-CH).
6,76-6,80 (2H,m,aromatisk((C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH20)PhLac)), 7.06-7J9ri2H.m.aromatiskærJ,aciC7Hs) Næbz)CH?CH7CH7O)PhLac))
MS(FAB : 1184 (M+l)
(8) Syntese av Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-274 stoff).
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5N(Cbz)CH2CH2CH2)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (401 g) oppnådd i pkt. 7 ovenfor ble oppløst i etanol (6 ml) og til den resulterende oppløsning ble det tilsatt 10 % Pd/karbon (51 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt under hydrogenatomosfære ved romtemperetur i 17 timer. Etter separering av katalysatoren fra reaksjonsoppløsningen ved filtrering, ble oppløsnings-middelet avdampet fra oppløsningen og resten ble oppløst i etanol (5 ml). Til den resulterende oppløsning ble det tilsatt 10 % Pd/karbon (38 mg). Den oppnådde blandingen ble isavkjølt fulgt av tilsetting av acetaldehyd (5 ml). Den resulterende blandingen ble igjen omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filstrering fra reaksjonsoppløsningen og oppløsningsmiddelet avdampet. Resten ble så renset ved silikagel-kromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (240 mg; 73 %).
[a]D=-84,9° (c=0,1 l,MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,75-1,08 (30H,m, 5-CH3(MeLeu), CH3CH2N),
l,31-l,77(18H,m, P-CH2, y-CH(MeLeu), CH3(Lac)),
1,92 (2H,m,NCH2CH2CH20), 2,49-3,15 (22H,m,NMe(MeLeu), P-CH2(PhLac,(C2H5)2NCH2CH2CH20)PhLac), CH.CH2N.NCH2CH7CH7Q).
3,98 (2H,m,NCH2CH2CH20), 4,44-5,68 (8H,m,a-CH),
6,78-6,84(2H,m,aromatisk ((C2H5)NCH2CH2CH20)PhLac)),
7,10-7,31 (7H,m,aromatisk(Phlac, (C2H5)2NiCbzJCH2CH2CH20)PhLac))
MS/F AB) . 1079 (M+l)
Eksempel 16 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PFI022-302 stoff)
(1) Syntse avN-Boc-(S)-pyrrolidin-2-metanol
(S)-Pyrrolidin-2-metanol (0,99 ml) ble oppløst i H20 (10 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt trietylamin (4,20 ml) og DiBoc-reagens (2,40 g). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Til den resulterende reaksjonsoppløsningen ble det etter konsentrering tilsatt etylacetat. Reaksjonsblandingen ble vaskket med 5 % vandig sitronsyre, tørket over vannfri magnesiuimsulfat og så konsentrert for å fjerne oppløsningsmmidlene. Resten ble resnet ved silikagel-kolonnekromatografi for således å gi forbidnelsen i tittelen (1.625 g; 80,8 %).
(2) Syntese av Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(N-BOC-(S)-pyrrolidinyl-2-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
N-BOC(S)-pyrrolidin-2-metanol (522 mg) fremstilt i pkt. (1) ovenfor ble oppløst i THF (5 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt DEAD (16 ml) og trifenylfosfin (271 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Så ble PF 1022 E-stoff (500 mg) tilsatt dertil og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Videre ble DEAD (0,16 ml) og trifenylfosfin (271 mg) tilsatt dertil og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 dager. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert og etylacetat og vann ble tilsatt til resten. Det organiske laget ble rørket over vannfri magnesiumsulfat og så konsentrert for å fjerne oppløsningsmiddelet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (386 mg; 64,8 %).
(3) Syntese av Cyklo[MeLeu_Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-(S)-Pyrrolidinyl-2-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac- - MeLeu-PhLac] (386 mg) som fremstilt i trinn (2) ovenfor ble oppløst i metylenklorid ( 4 ml) og til den resulterende oppløsningen ble tilsatt TFA (0,4 ml) under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert og til resten ble det tilsatt etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsingsmiddelet ble fjernet fra oppløsningen ved avdamping og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (182 mg; 51<%>)<.>
[a]D=-80,0° (c=0,1 l,MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,80-1,05 (24H,m, 6-CH3(MeLeu)),
1,36-2,01 (22H, m, p<->CH3(Lac), P-CH2(MeLeu),
y-CH(MeLeu), pyrrolidinyl-H),
2,75-3,15 (19H,m,N-Me(MeLeu),
p-CH2(PhLac), pyrrolidinyl-H), 3,65-3,71, 3,97, 4,44, 5,09, 5,31-5,67 (HH,m,a-CH(MeLeu,Lac, PhLac), (CH2NH),
6,81-6,85 (2H,m, aromatisk), 7,12-7,27 (7H,m,aromatisk)
MS(FAB) : 1048 (M+l)
Eksempel 17 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(imidazolyl-4-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF1022-304 stoff)
(1) Fremstilling av N-Boc-4-(hydroksymetyl)-imidazol
4-(Hydroksymetyl)-imidazol hydroklorid (955 mg) ble oppløst i en blanding av 1,4-dioksan (10 ml) og vann (10 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt
trietylamin (3,1 ml) og DiBoc-reagens (1,86 g). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etterat oppløsingsmiddelet var fjernet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen ved avdamping ble etylacetat og 5 % iseddik tilsatt til resten. Det organiske laget ble dehydrert med vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (560 mg; 39,8 %).
(2) Syntese av Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Box-imidazolyl-4-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
PF 1022 E-stoff (200 mg) ble oppløst i THF (2 ml) og til den resulerende oppløsning ble det tilsat DEAD (65 ul) trifenylfosfin (108 mg) og N-Boc-4-(hydroksymetyl)-imidazol (205 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonsoppløsningen var konsentret ble etylacetat tilsatt konsentratet fulgt av fjerning av uoppløselig materiale ved filtrering. Filtratet ble vasket med vann og dehydrert med vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra oppløsningen og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (100 mg; 46,3<%>)<.>
(3) Syntese of Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(midazolyl-4-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLe-Lac-MeLeu-(N-Boc-imidazolyl-4-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (100 mg) oppnådd i trinn (2) ovenfor ble oppløst i metylenklorid (1 ml) og til den resulterende oppløsning ble tilsatt TFA (0,1 ml) under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer for å eliminere den aminobeskyttende gruppen. Etter at reaksjonsoppløsningen var konsentrert, ble etylacetat og en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsatt til resten. Det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningmiddelet destillert fra oppløsningen. Resten ble renset ved silikagel-kolonnkromatografi for å gi forbindelsen ifølge eksempel 17 (61,4 mg; 61,2 %).
[a]D=-80,0° (c=0,17, MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,82-1,05 (24H,m, 5-CH3(MeLeu)),
1,26-1,78 (18H,m, 0-CH3(Lac), P-CH2(MeLeu), y-CH (MeLeu)),
2,72-3,16 (16H,m,N-Me(MeLeu), p<->CH2(PhLac),
5.03 (2H,s,=CH2),
4,48, 5,06, 5,34-5,70 (8H,m, a-H(MeLeu,Lac,PhLac),
6.88-6,94 (2H,m.aromatisk), 7,10-7,27 (7H,m,aromatisk)
MS(FAB): 1045 (M+l)
Eksempel 18 CykIo(MeLeu-Lac-MeLeu- (H2NSCCH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH20)PnLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (2,07 g) som
opnådd i eksempel 4 og O,0'-dietylditiofosfat (3,0 ml) ble oppløst i en blanding av vann (0,35 ml), kloroform (2 ml) og toluen (2 ml), fulgt av oppvarming med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og så fortynnet med" etylacetat (100 ml), vasket med vann (50 ml) og så med en vandig mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsing.Den vaskede oppløsningen ble tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen under redusert trykk
og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-etylacetat= 5:1~1:1), for å gi forbindelsen i tittelen (1,67 g) som hvitt pulver.
Eksempel 19 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-imidazolylmetoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF1022-305 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH20) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (403) mg) som oppnådd i eksempel 18 ovenfor ble oppløst i aceton (20 ml) og til den resulterende oppløsningen ble tilsatt metyljodid (0,25 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved 30°C i 2 dager. Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble konsentrert og resten ble oppløsøst i benzen (4 ml). Til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt aminoacetaldehyd dimetylacetal (40 (il) og blandingen ble omrørt ved 80°C i 90 minutter. Så ble 6N saltsyre (4 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen fulgt av omrøring ved 100°C i 1 time. Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og så fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med en blanding av 2N NaOH ( 10 ml) og en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat (30 ml) og så med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning (30 ml). Videre tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsning ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med gradient med kloroform-metanol = 100:1 ~30:1), for således å gi forbindelsen i tittelen (231 mg) som hvitt pulver.
[a]D=-94,2° (cO,12,MeOH)
<1>H-NMR(CDCl3) : 5=0,7l-l,+06(27H,m), 1,18-1,82 (15H,m),
2,7-3,22 (16H,m), 4,46 (lH,m), 5,0-5,72 (9H,m),
6,85-6,94(2H,m), 7,07 (2H,s), 7,1-7,34 (7H,m), 10,2 (lH,bs)
MS (FAB) : 1045 (M+l)
Eksempel 20 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(2-tiazolylmetoksy)pHLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-306 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (280 mg) som fremstilt i eksempel 18 ble oppløst i toluen (1,5 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt bromacetaldehyddietylacetal (0,5 ml) og konsentrert svovelsyre (2 dråper). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 90°C i 30 minutter.~" Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt ved romtemperatur, så fortynnet med etylacetat (30 ml), vasket med vandig mettet natriumhydrogenkarbonat (20 ml) og ytterligere tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsing ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elusert med kloroform-etylacetat=4:1-2:1), for således å gi forbindelsen i tittelen (86,9 mg) som hvitt pulver.
[<x]d=101,7° (c=0,ll,MeOH)
'H-NMR^DCls) : 8= 0,74-1,08 (27H,m), 1,18-1,86 (15H,m),
2,7-3,22 (16H,m), 4,47 (lH,m), 5,02-5,72 (9H,m),
6,88-6,98 (2H,m), 7,14-7,34 (7H,m), 7,37(lH,d,J=3,2Hz),
7,80 (lH,d,J=3,2Hz)
MS (F AB) : 1062 (M+l)
Eksempel 21 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-metyl-l,2,4-okadiazoIyl)-metoksy(PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr.
PF1022-309 stoff)
PF 1022 E-stoff (300 mg) ble oppløst i aceton ((9 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (214 mg), natriumjodid (232 mg) og 3-klormetyl-5-metyl-l,2,4-oksadiazol (268 mg).Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 40°C i 8 timer. Etter at oppløsningsmiddelet var fjernet fra reaksjonsoppløsningen ved avdamping ble etylacetat og vann tilsatt til resten. Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Resten ble renset ved silikagel-kromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (260 mg; 79 %).
[a]D=-89,6° (c=0,28,MeOH)
NMR(CDC13: 5=0,83-1,04 (24H,m, 6-CH3(MeLeu)),
1,26-1,76 (18H,m, P-CH3(Lac), p-CH2(MeLeu), y-CH(MeLeu)),
2,67 (3H,s,5-Me(oksazolyl)), 2,72-3,13 (16H,m,N-Me(MeLeu),
p-CH2(PhLac)), 4,50-5,67 (8H,m, a-CH(MeLeu,Lac,PhLac)),
6,93-6,95 (2H,m,aromatisk), 7,16-7,26 (7H,m,aromatisk)
MS(FAB) : 1061 (M+l)
Eksempel 22 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-1,2,4-oksadizoIyl)-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr.
PF1022-310 stoff)
PF 1022 E-stoff (509 mg) ble oppløst i en blanding av DMF (4 ml) og aceton(13 ml) og til den resulterende oppløsning ble det tilsatt 3-klormetyl-5-isobutyl-l,2,4-oksadiazol (512 mg) og cesiumkarbonat (522 mg) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Etylacetat og vann ble tilsatt til den resulterende blandingen. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsingsmiddelet ble fjernet ved avdamping og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (465 mg; 80 %).
[a]D=88,2° (c=0,ll,MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,82-1,04 (30H,m, 5-CH3(MeLeu), a-CH3(Lac), CH(CH3)CH2CH3 (isobutyl)),
1,35-1,90 (20H,m,P-CH2, y-CH(MeLeu), CH3(Lac), CH( CHV)
CH2CH3isobutyl)),
2,63-3,15 (18H,m,NMe(MeLeu), p-CH2(PhLac, 3-(5-isobutyl-1,2,4-oksadiazolylmetoksy)PhLac),
4,40-5,67 (8H,m,a-CH),
6,90-6,96 (2H,m,aromatisk (3-(5-isobutyl-l,2,4-osadiazolylmetoksy)PhLac),
7,14-7,28 (7H,m,aromatisk (PhLac, 3-(5-isobutyl-l,2,4-oksadiazolylmetoksy)PhLac) MS (FAB) : 1103 (M+l)
Eksempel 23 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazolyI)metoksy)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF1022-311 stoff)
Blanding av PF1022 E-stoff (250 mg), kaliumkarbonat (108 mg), natriumjodid (47,0 mg), 3-(5-(2,6-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazolyl) metylklorid (210 mg) og aceton (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med vann (30 ml) inneholdende 2N saltsyre (1 ml) og så med en vandig mettet natriumkloridoppløsning (30 ml) og ytterligere tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten" ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-etylacetat=8:l), for å gi forbindelsen i tittelen (270 mg) som et hvitt pulver.
[a]D=88,4° (c=0, 11, MeOH)
1H-NMR(CDCl3) : 5=0,75-1,1 (27H,m), 1,2-1,82 (15H,m),
2,7-3,22 (16H,m), 4,48 (lH,m), 5,06-5,74 (9H,m),
6,95-7,38 (HH,m), 7,59 (lH,tt,J=5,9, 8,2Hz)
MS(FAB) : 1159 (M+l)
Eksempel 24 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu- (furfuryloksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelsekose nr. PF1022-312 stoff)
PF1022 E-stoff (306 mg) ble oppløst i THF (6 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt under isavkjøling trifenylfosfin (83,2 mg), DEAD (0,049 ml) og furfurylalkohol (0,027 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Under isavkjøling igjen ble trifenylfosfin, DEAD og furfurylalkohol, hver i samme mengde som ovenfor, tilsatt til den resulterende reaksjonsoppløsningen fulgt av ytterligere omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Så ble isopropyleter og etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen og det uoppløselige trifenylfosfinoksyd ble filtrert fra. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ reversfase-væskekromatografi ved anvendelsen av ODS for således å gi forbindelsen i tittelen (168 mg; 50,6 %) som hvitt pulver.
[a]D=92,6° (c=0,ll,MeOH)
NMR(CDC13) : 6=0,80-l,05(m,27H,(27H,m,5-CH3(Leu), p<->CH3
(Lac)), l,39(3H,m,P-CH3(Lac)),
l,47-l,76(12H,m,P-CH2, y-CH(Leu)), 2,73-3,02(12H,m,NMe), 3,055-3,15(4H,m,<p->CH2(PhLac), 4,47-5,68(8H,m,ct-CH),
4,97(2H,s,OCH2(furfuryl)),
6,40 (2H,m,C=CH-CH=CH-0(furfuryl)),
6,89,7,15 (hver 2H, hver d, hver J=0,77, aromatisk
(furfuryloksyPhLac)), 7,27 (5H,m,aromatisk(PhLac)),
7,44(lH,d,J=0,14,C=CH-CH=CH-0)
MS (FAB) : 1045 (M+l)
Eksempel 25 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-313 stofl)
PF 1022 E-stoff (202 mg) ble oppløst i THF (4 ml) og til den resulterende oppløsning ble det under isavkjøling tilsatt trifenylfosfin (164 mg), DEAD (0,097 ml) og tetrahydrofurfurylalkohol (0,12 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 94 timer og så ved 50°C i 23 timer. Isopropyleter og etylacetat ble tilsatt til den resulterende oppløsningen og oppløselig trifenylfosfinoksyd ble fjernet fra oppløsningen ved filtrering. Oppløsningen ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved preparative reversfase-væskekromatografi med ODS for å gi forbindelsen i tittelen (110 mg; 45,6 %) som hvitt pulver.
[a]D=92,6° (c=0,10,MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,80-l,04(m,27H,(27H,m,5-CH3(Leu), p<->CH3
(Lac)), l,39(3H,m,P-CH3(Lac)),
1,26-2,14( 14,m,CHOCH2CH2CH2(tetrahydrofurfuryl), p-CH2
Y-CH(Leu)), 2,73-2,82(12H,m,NMe),
3,01-4,33(1 lH,m,P-CH2(PliLac,tetrahydrofurfuryloksyPhLac),
OCH2, CHOCH2(tetrahydrofufurym.
4,47-5,68(2H,m,a-CH), 6,83-7,12 (hver 2H, hver d, hver J=0,77, aromatisk (tetrahydrofui^ryloksy PhLac)),
7,27(5H,m, aromatisk(PhLac))
MS(FAB) : 1049(M+1)
Eksempel 26 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2picolyloksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PFI022-314 stoff)
PF1022E-stoff (200 mg) ble oppløst i aceton (4 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt cesiumkarbonat (169 ml), en oppløsing av 2-picolylklorid (532 mg) i dimetylformamid (9 ml) og natriumjodid (30 mg). Den resulterende blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 5 timer og så ytterligere omrørt ved romtemperatur i 15,5 timer. Etylacetat ble tilsatt den resulterende reaksjonsoppløsningen. Blandingen ble vasket med vann, en 5% vandig kaliumhydrogenoppløsing og 7% vandig natirumkloirdoppløsning (20 ml hver), i rekkefølge og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at oppløsningsmiddelet var fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk og resten var renset ved silikagel-kolonnekromatografi
(eluert med n-heksan-etylacetat=3:2~2:l), for å gi forbindelsen i tittelen (167 mg; 76,5 %) som hvitt pulver.
[a]D=-87,2° (c=0,ll,MeOH)
NMR(CDC13) : 60,80-1,04(27H,m,5-CH3(Leu), P-CH3(Lac)),
l,38(3H,m,p-CH3(Lac)), l,47-l,76(12H,m,p-CH2, y-CH(Lac)), l,38(3H,m,pCH3(Lac)), l,47-l,76(12H,m,P-CH2, y-CH(Leu)),
2,72-3,01(12H,m,NMe), 3,05-3,16(4H,m,<p->CH2(PhLac)),
4,45-5,67(8H,m,a-CH), 5,17 (2H,s,OCH2(2-picolyloksy)),
6,91,7,16(hver 2H, hver d, hver J=0,84, aromatisk
((2-picolyloksy)PJiLac)),
7,25(6H,m,aromatisk(PhLac,2-picolyl))
7,5l(lH,d,J=0,76, aromatisk(2-picolyl)),
7,70(lH,t,J=0,76, aromatisk(2-picolyl)),
8,60(d, 1H, J=0,46, aromatisk(2-picolyl))
MS(FAB) : 1056 (M+l)
Eksempel 27 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-picolyloksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1023-315 stoff)
3-Picolylkloridhydroklorid (1,0 g) ble tilsatt til en blanding av metylenklorid (30 ml) og en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsing (30 ml), fulgt av separering av de vandige og organiske lag. Det organiske laget ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert tryjkk. Til den resulterende resten ble det tilsatt PF 1022 E-stoff (501 mg), cesiumkarbonat (676 mg), natriumjodid (77,5 mg), aceton (8 ml) og DMF (4 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 70°C i 18 timer og så ved 90°C i 4,5 timer. Raksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, så fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med vann (40 ml), en oppløsning av 0,1N saltsyre (40 ml) og en vandig mettet natriumkloridoppløsning (40 ml), i rekkeføle og videre tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikage-kolonnkromatografi (eluert med n-heksan-etylacetat-1:1-etylacetat), for å gi forbindelsen i tittelen.
[a]D=-84,9° (c=0,12, MeOH)
1H-NMR(CDC13) : 5=0,72-l,08(27H,m), 1,2-1,86(15H,m),
2,7-3,22(16H,m), 4,48(lH,m), 5,0-5,73(9H,m),
6,86-6,94(2H,m), 7,14-7,36)10H,m), 7,76(lH,d,J=7,6H<),
8,59(lH,d,J=3,7Hz,8,68(lH,s)
MS(FAB) : 1056 (M+l)
Eksempel 28 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(4-picolyloksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-316 stoff)
4-Picolylkloirdhydroklorid (775g ) ble tilsatt til blanding av metylenklorid (30 ml) og en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (30 ml), fulgt av separering av de organiske og vandige lag. Det organiske laget ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Til den resulterende resten ble det tilsatt PF 1022 E-stoff (251 mg), cesiumkarbonat (220 mg), natriumjodid (38,1 mg), aceton (15 ml) og DMF (5 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 80°C i 8,5 timer og ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml), en 0,2N saltsyreoppløsning (40 ml) og en vandig mettet natriumkloridoppløsning (40 ml), i rekkefølge og så tørket over vanfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsning ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med n-heksan-etylacetat-2:1-etylacetat), for å gi forbindelsen i tittelen (70,4 mg) som hvitt pulver.
[a]D=84,4° (c=0,ll MeOH)
'H-NMRtCDCla) : 5=0,76-1,06 (27H,m), 1,12-1,82 (15H,m),
2,72-3,22 (16H, m), 4,48 (lH,m), 5,02-5,72 (9H,m),
6,84-6,93 (2H,m), 7,12-7,35 (7H,m), 7,35 (2H,d,J=5,4Hz)
8,62 (2H,d,5,4Hz)
MS (FAB) : 1056 (M)
Eksempel 29 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(6-kloro-3-picolyloksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-317 stoff)
PF1022 E-stoff (178 mg) ble oppløst i blanding av DMF (1,5 ml) og aceton (5 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt 2-klor-4-klorometylpyridin (97 mg) og cesiumkarbonat (194 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt ved tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etylacetat og vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og det organiske laget ble" vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsning ved fordamping og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (162 mg; 76%).
[a]D=91,l°(c=0,09, MeOH)
NMR(CDC13) : 8=0,72-1,07 (27H,m, 5-CH3(MeLeu), p<->CH3(Lac)),
1,23-1,81 (15H, P-CH2, y-CH(MeLeu), p-CH3(Lac)),
2,48-3,17 (16H,m,NMe(MeLeu), OCH2(picolyl),
p-CH2(PhLac, (6-kloro-3-picolyloksy)PhLac)
4,45-5,69 (8H,m,a-CH),
6,78-6,84 (2H,m,aromatisk((6-kloro-3-picolyloksy)PU^c)}i
7,1+-7,31 (7H,m,aromatisk (PhLac, (6-kloro-3-picolyloksy)
PhLac). 8,38 (lH,m,H-2(picolyl), 8,40 (2H,dd, H-4,5 (picolyl))
Eksempel 30 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-(l-N-metyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(Forbindelse kode nr. PF1022 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (403 mg) ble oppløst i aceton (20 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt metyljodid (0,25 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 30°C i 24 timer og så ved 40°C i 1 dag. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert og resten ble oppløst i benzen (8 ml) og til denne oppløsning ble det tilsatt N-metyl-l,3-propandiamin (41 (il) og 10% metanolisk oppløsning av hydrogenklorid (0,15 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Så ble etanol (5 ml) tilsatt og blandingen ble ytterligere omrøt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, så fortynnet - med etylacetat (50 ml), vasket med vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (30 ml) og med en vandig mettet natriumkloridoppløsning (30 ml) i rekkefølge og ytterligere tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol = 30:1~10:1), for å gi forbindelsen i tittelen (133 mg),
[a]D=72,l° (c=0,10, MeOH)
<1>H-NMR(CDC13) : 8=0,7-2,0 (46H,m), 2,76-3,60 (23H,m),
4,47 (lH,m), 5,0-5,72 (9H,m), 7,10-7,36 (9H,m)'MS (FAB) : 1075 (M+l)
Eksempel 31 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-l,2,4-oksadiazolyl)-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-341 stoff)
PF 1022 E-stof (300 mg) ble oppløst i aceton (6 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (215 mg), natriumjodid (233 mg) og 3-klorometyl-5-isopropyl-l,2,4-oksadiazol (250 mg). Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 40°C i 30 timer. Etter at oppløsningsmiddelet var fjernet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen ved fordamping, ble etylacetat og vann tilsatt til resten. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og resten ble renset ved silikal kolonnekromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (241 mg; 71 %)
[a]D=-88,8° (c=0,12,MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,83-1,04 (24H,m, 5-CH3)MeLeu)),
l,43-(6H,d,J=7,0, CH3(isopropyl)),
1,36-1,76 (18H, m,P-CH3(Lac), p-CH2(MeLeu, y-CH(MeLeu)), 2,72-3,3l(16H,m,N-Me(MeLeu), P-CH2(PhLac)),
3,26 (lH,m,CH (isopropyl)),
4,50-5,67 (8H,m,a-CH(MeLeu,Lac,PhLac), 5,12 (2H,s,OCH2)
6,93-6,96 (2H,m,aromatisk), 7,15-7,29 (7H,m.aromatisk)
MS (FAB) : 1089 (M+l)
Eksempel 32 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cykloheksyl-l,2,4-okadiazolyl)-metoksy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr.
PF1022-343 stoff)
PF 1022 E-stoff (300 mg) ble oppløst i aceton (6 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (214 mg), natriumjodid (233 mg) og 3-klorometyl-5-cykloheksyl-l,2,4-oksadiazol (312 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 40°'C i 20 timer. Etter at oppløsningsmiddelet var fjernet fra reaksjonsoppløsningen ved avdamping ble etylacetat og vann tilsatt til resten. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (260 mg; 74 %).
[a]D=-81,0° (c=0,ll, MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,83-1,05 (24H,m,5-CH3(MeLeu)),
1,26-2,13 (28H,m, p-CH3(Lac), p-CH2(MeLeu), y-CH(MeLeu),
(CH2)5(cykloheksyl)), 7,27-3,15 (17H,m,N-Me(MeLeu),
p-CH2(PhLac), CH(cykloheksyl)),
4,50-5,67 (8H,m,a-CH(MeLeu,Lac,PhLac), 5,12 (2H,s,0=CH2),
6,93-6,96 (2H,m,aromatisk), 7,15-7,29 (7H,m,aromatisk)
MS (FAB) : 1129-(M+l)
Eksempel 33 CykIo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH20=)PhLac]2
En blanding av PF 1022 H-stoff (201 mg), kaliumkarbonat (144 mg), bromacetonitril (0,15 ml) og aceton (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsopp-løsningen ble fortynnet med etylacetat (25 ml), vasket med vann (10 ml) inneholdende 2N-saltsyre (2 ml) og videre tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (eluert med kloroform-etylacetat= 4:1~1:1) for å gi forbindelsen i tittelen
(210) som et hvitt pulver.
'H-NMR^DbOD) : 5=0,78-1,06 (27H,m), 1,1-1,9 (15H,m),
2,78-3,22 (16H,m), 4,94 (lH,m), 5,13-5,83 (7H,m),
6,95-7,04 (4H,m), 7,25-7,35 (4H,m)
Eksempel 34 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH20)PhLac]2
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH20)PhLac]2(,5 g) som fremstilt i eksempel 33, ble oppløst i etanol (100 ml), og til oppløsningen ble det tilsatt 10 % Pd/karbon (1,0 g) og konsentrert saltsyre (1,5 ml). Den resulterende blandingen ble utsatt for reduksjon med hydrogen under et mediumtrykk i et Parr-reduksjonskar i 15 timer (for dannelse av aminogruppe ved reduksjon av cyanogruppe). Etter katalysatoren var fjernet fra reaksjosnoppløsningen ved filrering, ble oppløsningsmiddelet avdampet. Den resulterende resten ble oppløst i en blanding av dioksan (200 ml) og vann (200 ml). Til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt DiBoc-reagent (di-t-butyldikarboksylat) (15
g) og trietylamin (6 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etylacetat og vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Det organiske laget ble
vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra"*den tørkede oppløsningen ved avdamping og resten ble renset ved silikagel-kromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (3,67 g; 34 %).
NMR(CDC13) : 6=0,79-1,04 (27H, 6-CH3(MeLeu), p-CH3(Lac)),
1,31-1,77 (33H,m,3-CH2, y-CH(MeLeu), p-CH3(Lac), BocNH),
2,73-3,08 (16H,m,NMe(MeLeu), P-CH2((BocNHCH2CH2=)PhLac)),
3,51 (2H,m>NHCH2CH20), 3,97 (2H,t,NHCH2CH20),
4,44-5,68 (8H,m,a-CH), 6,78-6,84 (4H,m,aromatisk),
7,10-7,31 (4H,m, aromatisk)
Eksempel 35 CykIo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH20)PhLac]2
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(NCCH20)PhLac]2(2,02 g) som fremstilt i eksempel 33 ble oppløst i etanol (50 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt konsentrert saltsyre (0,5 ml) og 10 % Pd/karbon (204 mg). Den resulterende blandingen ble utsatt for katalytisk reduksjon i et Parr-reduksjonskar (ved 45 psi) over natten. Katalysatoren ble fjernet fra reaksjonsoppløsningen ved filtrering og filtratet ble tilsatt kloroform ( 100 ml) og en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml) fulgt av separering av de vandige og organiske lag. Det vandige laget ble igjen ekstrahert med kloroform (50 ml). Det organiske laget oppnådd i de to ekstraksjonstrinnene ble kombinert sammen og tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk.
Råproduktet av fri-aminoforbindelse (2,21 g) ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og til oppløsningen ble det under isavkjøling tilsatt trietylamin (0,8 ml) og benzyloksykarbonyl-klorid (0,7 ml). Den reulsterende blandingen ble omrørt under isavkjøling i 2,5 timer. Den oppnådde reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med kloroform (50 ml), vasket med 10 % natriumkloirdoppløsning og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med etylacetat-heksan= 1:2~2:1), for således å gi oppfinnelsen i tittelen (693 mg) som hvitt pulver.
1H-NMR(CD3OD) : 5=0,75-1,05 (27H,m), 1,38 (3H,t,J=7,0Hz),
1,3-2,0 (12H,m), 2,81,2,87,2,90,2,99 (hver 3H, hver s),
2,9-3,2 (4H,m), 3,49 (4H,t,J=5,5Hz), 3,99(4H,t,J=5,5Hz),
4,75 (lH,dd,J=4,6,10,8Hz), 5,07(4H,s), 5,1-5,8 (7H,m),
6,87 (4H,d,J=8,3Hz), 7,19 (4H,d,J=8,3Hz), 7,2-7,4 10H,m)
MS(SfMS) : 1335 (M+l)
Eksempel 36 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH20)
PhLac]2)Forbindelse kode nr. PF1022-262 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH20)PhLac]2(300 mg) som fremstilt i eksempel 35 ble oppløst i etanol (5 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt IN saltsyre (0,66 ml) og 10 % Pd/karbon (30 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt under hydrogenatomosfære til atmosfærisk trykk og ved romtemperatur i 20 timer. Etter tilsetting av vandig 37 % oppløsning av formaldehyd (0,71 ml) til den resulterende reaksjonsoppløsningen, ble den siste omrørt over natten, fulgt av ytterligere tilsetting av vandig 37 % oppløsning av formaldehyd (3,6 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Katalysatoren ble fjernet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen ved filtrering og oppløsningsmiddelet ble fjernet fra oppløsningen ved fordamping. Så ble den resulterende resten tilsatt etylacetat og en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning fulgt av separering av de vandige og organiske lag. Det organiske laget ble dehydrert med vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet fra den tørkede oppløsningen og resten ble renset ved silikagelkromatografi for å gi forbindelsen i tittelen (118 mg; 48%).
[<x]d=-83,3 (c-0,21,MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,80-1,05 (24H,m,5-CH3(MeLeu)),
l,26-2,02(30H,m,(3-CH3(Lac), P-CH2MeLeu), y-CHMeLeu),
(CH3)2N), 2,74-3,06 (20H,m,N-Me(MeLeu),
p<->CH2(PhLac), OCH2CH2N), 4,50, 5,04-5,65(8H,m,a-H(MeLeu,Lac,PhLac), 6,78-6,90 (2H,m, aromatisk), 7,16-7,18 (7H,m,aromatisk)
MS(SIMS) : 1123 (M+l)
Eksempel 37 CykIo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2Hs)2NHCH2CH20)PhLac]2
(Forbindelse kode nr. PF1022-263)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH20)PhLac]2(312,1 mg) og 10 % Pd/karbon (33,7 mg) ble blandet med etanol (5 ml) innholdende 2N saltsyre (0,3 ml) og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære i 5 timer. Til den resulterende oppløsningen ble det under isavkjøling tilsatt 90 % vandig acetaldehyd (6 ml) dråpevis. Den resulterende blandingen ble omrørt over natten under de samme reaksjonsbetingelsene som ovenfor;"mens temperaturen sakte ble forhøyet til romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ TLC (eluert med kloroform-metanol=20;l) for å gi forbindelsen i tittelen (204 mg) som hvitt pulver.
[a]D=-88,0° (c=0,22, MeOH)
1H-NMR(CDCl3): 8=0,78-1,10 (39H,m), 1,2-1,84 (15H,m),
2,64 (8H,q,J=7,3Hz), 2,7-3,14 (20H,m) 4,01 (4H,t,J=6,2Hz),
4,47 (lH,m), 5,08 (lH,q,J=7,0Hz), 5,17 (lH,dd,J=5,4-9,7Hz)
5,28-5,68 (5H,m), 6,81 (4H,d,J=8,5Hz), 7,13 (4H,d,J=8,5Hz)
MS(SIMS) : 1179 (M+l)
Eksempel 38 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2)PhLac]2 (Forbindelse kode
nr. PF1022-266 stoff)
Cyklo[MeLeu-lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH20)PhLac]2(290 mg) ble blandet med etanol (5 ml) inneholdende 2N saltsyre (0,3 ml) og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære i nærvær av 10 % Pd-karbon (30 mg) i 2,5 timer. Katalysatoren ble fjernet fra reaksjonsoppløsningen ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt kaliumkarbonat (180 mg), natriumjodid (40 mg) og bis-brometyleter (0,07 ml). Den resulterende blandingen ble oppløst i DMF (5 ml) fulgt av omrøring ved 80°C i 5 timer. Så ble den resulterende oppløsningen avkjølt til romtemperatur og så tilsatt vann (30 ml). Den således oppnådde blandingen ble ekstrahert med kloroform to ganger (først 50 ml og deretter 20 ml kloroform), og ekstraktene ble kombinert og tørket over vanngri natriumsulfat. Den således tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eulert med kloroform-metanol = 20:1) for således å gi forbindelsen i tittelen (181 mg) som hvitt pulver.
[a]D (c=0,18MeOH)
^-NMRtCDCls) : 8=0,70-1,10 (27H,m), 1,2-2,0 (15H,m),
2,57 (8H,t,J=4,5Hz), 2,7-3,15 (20H,m), 3,73 (8H,t.J=4,5Hz),
4,07 (4H,t,J=5,6Hz), 4,47 (lH,m), 5,07 (lH,q,J=7,0Hz),
5,18 (lH,dd,J=5,5,10,0Hz), 5,30-5,66(5H,m),
6,81 (4H,d,J=8,4Hz), 7,14 (4H,d,J=8,5Hz)
MS(SIMS): 1207 (M+l)
Eksempel 39 CyWo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-l,2,4-oksadiazolyl)-metoksy)PhLac]2(Forbindelse kode nr. 1022-330 stoff)
PF 1022 H-stoff (500 mg) ble oppløst i en blanding av aceton (10 ml) og DMF (1 ml) og til oppløsningen ble tilsatt kaliumkarbonat (352 mg), 3-klorometyl-5-isobutyl-l,2,4-oksadizol (442 mg) og natriumjodid (382 mg). Den resulterende blandingen ble utsatt for en reaksjon ved romtemperatur i 24 timer og så ved 50°C i 31 timer. Etylacetat (50 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt til den resulterende reaksjonsoppløsningen for å separere de vandige og organiske lag. Det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroformetylacetat=2:1~1:1), for således å gi forbindelsen i tittelen (467 mg; 72,8 %) som hvitt pulver.
[a]D=-78,l°(c=0,ll,MeOH)
NMR(CDC13) : 8=0,80-1,05 (33H,m, 8-CH3(MeLeu), p<->CH3(MeLeu), p<->CH3(Lac), CH(CH3)CH2CH3(isobutyl)),
1,36-1,41 (9H,m,p-CH3(Lac), CH CCH^C^C^fisobutvm.
1,49-2,01 (16H,m,p-CH2, y-CH(MeLeu), CH(CH3)CH2CH3(isobutyl)),
2,63-3,03(12H, m,NMe), 4,45-5,62(8H,m,a-CH),
5,13 (4H,s,OCH2),
6.93, 7,16(hver 2H, hver d, hver J=0,77, aromatisk),
6.94, 7,17 (hver 2H, hver d, hver J=0,67, aromatisk)
MS (FAB) : 1257 (m+l)
Eksempel 40 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3,(5-(2,6-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazolyl)-metoksy)PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF1022-331 stoff)
En blanding av PF 1022 H-stoff (251 mg), kaliumkarbonat (171 mg), natriumjodid (103 mg), 3-(5-(2,6-difluorfenyl)l,2,4-oksadiazolyl)-metylklorid (358 mg) og aceton ( 6 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med vann (30 ml) inneholdende 2N saltsyre (1 ml) og så med vandig mettet natriumkloridoppløsning (30 ml), fulgt av tørking over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform-etylacetat= 10:1~1:1), for således å gi forbindelsen i tittelen (311 mg).
[a]D=-84,4° (c=0,ll,MeOH)
'H-NMRCCDCU] : 5=0,70-1,08 (27H,m), 1,2-1,84 (15H,m),
2,7-3,2(16H,m), 4,48(lH,m), 5,02-5,72 (HH,m),
6,86-7,36(12H,m), 7,58 (2H,t t,J=5,9,8,2Hz)
MS (FAB): 1369 (M+l)
Eksempel 41 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloksy)PhLac]2
(Forbindelse kode nr. PF1022-333 stoff)
PF 1022 H-stoff (150 mg) ble oppløst i THF (3 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt under isavkjøling tetrahydrofurfurylalkohol (0,15 ml), trifenylfosfin (281 mg) og DEAD (0,17 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer og så ved 50oC i 3 timer og til siste ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmiddelet. Til resten ble det tilsatt isopropyleter for å utfelle trifenylfosfinoksyd. Det utfelte materialet ble fjernet ved filtrering og det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmiddelet. Resten ble renset ved preparativ reversefase væskekromatografi ved anvendelse av ODS, for således å gi forbindelsen i tittelen (62 mg ; 35, 3 % ) som hvitt pulver.
[a]D=91,6° (c=0,11 ,MeOH)
MNR(CDC13) : 5=0,80-1,46 (27H,m,5-CH3(Leu), p<->CH3(Lac)), l,35-l,46(3H,m,P-CH3(Lac)),
1,49-2,11 (16H,m,tetrahydrofurfuryl-4-CH2,p-CH2,
y-CH(Leu)), 2,73-3,02(12H,m,NMe),
3,04-3,08(4H,m,p-CH2(tetrahydrofurfuryloksy)PhLac)),
3,79-4,32 (M^m^etrahydromrfuryl^^.S-CHjOCJiCH
(tetrahydrorurfuryl)), 4,67-5,65(8H,m,a-CH),
6,83,7,12 (hver 2H, hver d, hver J=0,77, aromatisk
(tetrahydrofurfuryloksyPfiLac),
6,84, 7,13 (hver 2H, hver d, hver J=0,67, aromatisk
(tetrahydrofurfuryloksyPhLac))
MS (FAB) : 1149 (M+l)
Eksempel 42 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyIoksy)PhLac]2(Forbindelse kode
nr. 1022-334 stoff)
PF 1022 H-stoff (300 mg) ble oppløst i aceton (6 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 2-picolylklorid (787 mg) i DMF (12 ml), cesiumkarbonat (500 mg) og natriumjodid (87 mg). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 2 timer og så ytterligere omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble etter tilsetting av etylacetat (50 ml), vasket med en 10 % vandig natriumkloridoppløsning og så med en 5 % vandig natriumsulfittoppløsning (50 ml hver) og videre tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den resulterende oppløsningen ved avdamping under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel kolonnkromatografi (eluert med kloroform-etylacetat=5:1~etylacetat), for således å gi forbindelsen i tittelen (175 mg; 50%) som hvitt pulver.
[a]D=-82,6° (c=0,12,MeOH)
MNR(CDC13): 5=0,80-0,96 (24H,m,5=CH3(Leu)),
1,02 (3H,t,J=l,4, pCH3(Lac)), 1,38 (3H,m,p-CH3(Lac)),
1,50-1,83 (12H,m, p-CH2, y-CH(Leu)), 2,73-3,01 (12H,m,NMe),
3,02-3,09 (4H,m,p-CH2(PhLac)), 4,45-5,65 (8H,m,aCH),
5,17 (4H,s,OCH2(2-picolyloksy)),
6,91,7,15 (hver 4H, hver d, hver J=0,73, aromatisk
((2-picolyloksy)PhLac),
7,21-7,27 (2H,m, aromatisk (2-picolyl)),
7,47-7,52 (2H,m,aromatisk(2-picolyl)),
7,68-7,77 (2H,m,aromatisk 2-picolyl)),
8,59-8,61 (2H,m,aromatisk(2-picolyl))
MS (FAB) : 1163 (M+l)
Eksempel 43 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(isopropyl-l,2,-oksadiazolyl)-metoksy)PhLac]2(Forbindelse kode nr. PFI022-345 stoff)
PF 1022 H-stoff (400 mg) ble oppløst i aceton (8 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (536 mg), natriumjodid (611 mg) og 3-klorometyl-4-isopropyl-1,2,4-oksadiazol (655 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 40°C i 48 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsoppløsningen ved avdamping og etylacetat og vann ble tilsatt til resten. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping. Resten ble renset ved silikagel-kromatografi fulgt av reversfase-væskekromatografi ved anvendelse av ODS, for således å gi forbindelsen i tittelen (137 mg; 27,3 %).
[oc]D=-88,6° (c=0,l,MeOH)
NMR(CDC13): 8=0,81-1,04 (24H,m,8-CH3(MeLeu)),
1,43 (12H,d,J=7,0,CH3(isopropyl)),
1,35-1,75 (18H,m,p-CH3(Lac), p-CH2(MeLeu), y-CH(MeLeu)),
2,72-3,08 (16H,m,N-Me(MeLeu), P-CH2(PhLac)),
3,26 (2H,m,CH(isopropyl)),
4,50,5,02-5,70 (8H,m,a-H(MeLeu,Lac,PhLac)),
5.11 (4H,s,OCH2), 6,91-6,96(2H,m,aromatisk),
7,15-7,19 (7H,m,aromatisk)
MS (FAB) : 1229 (M+l)
Eksempel 44 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cykloheksyl. 1,2,4-oksadiazolyl)-metoksy)PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF1022-347 stoff)
PF 1022 H-stoff (400 mg) ble oppløst i en blanding av aceton (8 ml) og DMF (4 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (563 mg), natriumjodid (611 mg) og 3-klorometyl-5-cykloheksyl-l,2,4-oksadiazol (818 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 40°C i 48 timer fulgt av fjerning av oppløsningsmiddelet for reaksjonsoppløsningen ved fordamping. Etylacetal og vann ble tilsatt til den oppnådde rest og den organiske fasen ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-middelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping. Resten ble renset ved silikagel-kromatografi fulgt av preparativ reversfase-væskekromatografi ved anvendelse av ODS for således å gi forbindelsen i tittelen (135 mg; 25 %).
[a]D=62,7° (c=0,21, MeOH)
NMR(CDC13) : 8=0,91-1,15 (24H,m,8-CH3(MeLeu)),
1,30-2,25 (38H,m,p-CH3(Lac), P-CH2(MeLeu), y-CH(MeLeu),
(CH2)5(cykloheksyl)), 2,50-3,25 (18H,m,N-Me(MeLeu),
p-CH2(PhLac), CH(cykloheksyl)),
4,20,4,50,5,35-5,75 (8H,m,a-CH(MeLeu,Lac,PhLac)),
5.12 (4H,s,OCH2), 6,95-7,05 (2H,m,aromatisk), 7,23-7,27 (7H,m,aromatisk)
MS (FAB) : 1309 (M+l)
Eksempel 45 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-242 stoff)
(1) Syntese av H-L-(02N)PhLac-OH
L-p-Nitrofenylalaninmonohydrat (15,2 g) ble oppløst i en blanding av vann (230 ml), 1,4-dioksan (230 ml) og eddiksyre (230 ml). Til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt en vandig oppløsning natriumnitritt (4,58 g) fire ganger med intervaller på 30 minutter ved en temperatur lavere enn 10°C og den resulterende blandingen ble til gjennomgående reaksjon ved den temperaturen i 30 minutter. Etter at 1,4-dioksan var avdampet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen under redusert trykk, ble pH til den så oppnådde resten justert til en verdi på 1,0 med tilsetting av IN saltsyre under isavkjøling. Resten ble ekstrahert med etylacetat (500 ml). Det oppnådde ekstraktet ble vasket med en 20 % vandig natriumkloirdoppløsing (500 ml), så tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmiddelet derfra.
Den resulterende resten ble oppløst i en 90 % vandig metanol (150 ml) oppløsning og pH i den resulterende oppløsningen ble justert til pH 12 med tilsetting av en 2N vandig natriumhydroksydoppløsning under isavkjøling og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH til den resulterende reaksjonsoppløsningen ble justert til 7,0 med tilsetting av en IN saltsyre under isavkjøling og oppløsningsmiddelet ble fjernet fra nevnte oppløsning ved avdamping under redusert trykk. Den oppnådde resten ble oppløst i vann (300 ml) og pH i oppløsningen ble justert til 2,0 ved tilsetting av en IN saltsye under isavkjøling, etter hvilket oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (450 ml). Ekstraktet ble vasket med en 10 % vandig natriumkloridoppløsing (450 ml), så tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmiddelet. Forbindelsen i tittelen ble så oppnådd i råproduktform (10,7 g) som gul olje. Denne ble benyttet i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing.
NMR(CD3OS) : 6=2,99-3,31 (2H,m,P-CH2), 4,39 (lH,m,a-CH),
7,84 (4H,dd,J=17,4,9,0, aromatisk).
(2) Syntese av H-L-(02N)PhLac-OMe.
H-L-(02N)PhLac-OH (10,7 g) ble oppløst i metanol (215 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt tionylklorid (7,4 ml) under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble tillatt å gjennomgå en reaksjon ved romtemperatur i 45 minutter. pH i reaksjonsoppløsningen ble justert til pH 7,0 ved tilsetting av 2N vandig natriumhydroksyd til oppløsningen under isavkjøling. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra oppløsningen ved avdamping under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat (450 ml) og oppløsningen ble vasket to ganger med vann (hver gang 450 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med toluen-etylacetat=6:l, v/v), for således å gi forbindelsen i tittelen (9,59 g; 64,2 % utbytte, basert på p-nitrofenylalanin) som hvite krystaller.
[a]D=-6,79° (c 0,22,MeOH)
NMR(CDC13) : 8=2,97 (lH,d,J=0,5,OH),
3,16 (2H,ddd,J=0,4, 0,7, 1,4, 4,9, p-CH2), 3,80 (3H,s,COOMe),
4,49 (lH,d t, J=0,5, 0,7, a-CH),
7,77 (4H,dd,J=0,8, 20,4, aromatisk).
(3) Syntese av H-L-(H2N)PhLac-OMe.
H-L-(=2N)PhLac-OMe (9,59 g) ble oppløst i metanol (192 ml) under nitrogenatmosfære og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt en 10 % Pd/karbon (960 m) og eddiksyre (0,2 ml). Den resulterende blandingen ble redusert med et hydrogen under atmosfærisk trykk i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet fra reaksjonsoppløsningen ved filtrering og så ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-middelet og således gi forbindelsen en tittel i form av et råprodukt (8,37 g) som hvite krystaller. Dette ble benyttet direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
NMR(CDC13) : 8=2,93 (2H,ddd,J=0,6, 0,7, 1,4, 3,9, P-CH2),
3,27 (2H, b s,NH2), 3,74 (3H, s,COOMe),
4,37 (lH,dd,J=o,4, 0,6, a-CH),
6,79 (4H,dd,J=0,8, 10,0, aromatisk).
(4) Syntese av H-L-(NC)PhLac-OMe.
H-L-(H2N)PhLac-OMe (8,30 g) ble oppløst i en IN saltsyre (83 ml), og til oppløsningen ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av natriumnitritt (3,42 g) under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble utsatt for reaksjon i 30 minutter for å omdanne aminoforbindelsen til det tilsvarende diazoniumsalt. Den resulterende reaksjons- oppløsningen ble justert til pH 6,5 ved tilsetting av en 10 % vandig kaliumkarbonat-oppløsning. På den andre side, ble cuprouklorid (8,86 g) suspendert i vann (35 ml) og til suspensjonen ble dråpevis tilsatt en vandig oppløsning av kaliumcyanid (11,36 g) under isavkjøling og den således oppnådde blandingen ble omrørt i 3 timer. Til den resulterende vandige oppløsingen av koppercyanid ble det tilsatt en vandig oppløsning (ved pH 6,5) av diazoniumsalt produsert ovenfor og det ble også tilsatt etylacetat (83 ml). Den resulterende blandingen ble utsatt for reaksjon ved romtemperatur i 2 timer.
Reaksjonsoppløsningen ble filtrert for å fjerne uoppløselig materiale og etylacetat (200 ml) ble tilsatt til filtratet for å separere de vandig og organiske lag. Det organiske laget ble vasket med vann (400 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-middelet ble fjernet fra den tørkede oppløsning ved avdamping under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med toluen-etylacetat=3:1, v/v), for å gi forbindelsen i tittelen (4,53 g; 50,0 %) som en gul olje.
NMR(CDC13) : 8= 2,91 (lH,d,J=0,5, OH),
3,10 (2H,ddd,J=0,4, 0,7, 1,4, 5,0, -CH2, 3,79 (3H,w,COOMe),
4,47 (lH,d t, J=0,7, 0,5, a-CH),
7,47 (4H,dd,J=0,8, 6,6, aromatisk).
(5) Syntese av H-L-(NH2CO)PhLac-OMe.
H-L-(NC)PhLac-OMe (4,25 g) ble oppløst i metanol (42,5 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt en 30% vandig hydrogenperoksydoppløsning (7,05 ml) og trietylamin (4,33 ml) under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt under isavkjøling i 2 timer. Så ble ytterligere to porsjoner (hver 4,7 ml) av 30 % vandig hydrogenperoksydoppløsing tilsatt til den resulterende blandingen ved intervaller på 3 timer fulgt av en reaksjon i 18 timer. Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble justert til pH 6,9 ved tilsetting av en IN saltsyre, fulgt av fjerning av oppløsningsmiddelet ved avdamping under redusert trykk. Forbindelsen i tittelen ble således oppnådd i form av et råprodukt som hvite krystaller. Dette ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing.
NMR(CDC13) : 5= 3,04 (2H,ddd,J=0,5, 0,8, 1,4, 4,3, p-CH2),
3,69 (3H,s,COOMe), 4,40 (1H, dd, J=0,5, 0,8, a-CH), 7,56 (4H,dd,J=0,8, 12,4, aromatisk).
(6) Syntese av H-L-(NH2CO)PhLac-OH.
H-L-(NH2CO)PhLac-OMe (4,63 g) ble oppløst i en blanding av aceton (93 ml) og vann (46 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt en IN vandig natrium-hydroksydoppløsing (31 ml) under isavkjøling. Reaksjonen ble utført under isavkjøling i 15 timer. Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble justert til pH 7 ved tilsetting av en IN saltsyreoppløsing og oppløsingsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsoppløsningen ved avdamping under redusert trykk. Forbindelsen i tittelen ble således oppnådd i form av dets råprodukt som hvite krystaller. Dette ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing.
(7) Syntese av H-L-(NH2CO)PhLac-OBn
H-L-(NH2CH)PhLac-OH (4,34 g) ble oppløst i DMSO (90 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt benzylbromid (4,9 ml) og kaliumkarbonat (8,6 g). Reaksjonen ble utført ved 40°C i 3 timer. Så ble benzylbromid (2,5 ml) og kaliumkarbonat (4,3 g) ytterligere tilsatt reaksjonsoppløsningen og reaksjonen ble ytterligere utført ved 40°C i 1 time.
Etter at etylacetat (400 ml) var tilsatt til reaksjonsoppløsningen ble oppløsningen vasket med vann (400 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra oppløsningen ved avdamping under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol=20:l, v/v), for således å gi forbindelsen i tittelen (6,26 g; 99% utbytte basert på H-L-(NC)PhLac-OMe) som hvite krystaller.
[a]D=19,l° (c=0,21,MeOH)
NMR(CDC13) : 6=3,04 (2H,ddd,J=0,5, 0,7, 1,4, 2, p-CH2),
4,4 (lH,dd,J=0,6, 0,8, a-CH), 5,11 (2H, s, COOCH2Ph),
7,25-7,33 (7H,m,aromatisk), 7,74 (2H,d,J=0,8, aromatisk),
(8) Syntese av Boc-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn.
H-(NH2CO)PhLc-OBn (490 mg) ble oppløst i THF (12,3 ml) og til oppløsninen ble det tilsatt Boc-MeLeu-OH (442 mg) og trifenylfosfin (515 mg). Så ble DEAD (0,31 ml) tilsatt dråpevis til den resulterende blandingen og reaksjonen ble utført ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den resulterende reaksjons-oppløsningen ved avdamping under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat (50 ml). Den resulterende oppløsningen ble vasket i rekkefølge med vann, en 5 % vandig kaliumhydrogensulfatoppløsning, en 7 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsing og en 20 % vandig natirumkloridoppløsing (hver 50 ml) og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-etylacetat=5: 1, v/v) for således å gi forbindelsen i tittelen (594 mg ; 68,8 %) som hvite krystaller.
NMR(CD3OD) : 8=0,89 (6H,m, 8=CH3(MeLeu)),
1,1, 1,48 (9H,2s,Boc), 1,48-1,57 (2H,m,<p->CH2(MeLeu)),
2,59 (3H,s,NMe(MeLeu)), 3,19-3,26 (2H,m,<p->CH2(PhLac)),
4,08-4,18 (lH,m,a-CH(MeLeu)), 5,ll(2H,m,COOCH2pH),
5,34 (lH,m,a-CH(PhLac)), 7,25-7,36 (7H,m,aromatisk),
7,79 (2H,d,J=0,7, aromatisk)
(9) Syntese av H-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn.
Boc-MeLeu-(NH2Co)PhLac-OBn (535 mg) ble oppløst i isavkjølt trifluoreddiksyre (5,35 ml) og den resulterende oppløsningen ble omrørt under isavkjøling i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsoppløsningen ved avdamping under redusert trykk. Så ble den gjenværende mengden trifluoreddiksyre fjernet fra resten ved azeotropisk destillasjon med toluen. Resten ble oppløst i etylacetat (50 ml). Den oppnådde oppløsningen ble vasket i rekkefølge med 7 % vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og en 20 % vandig natriumkloridoppløsing (hver 50 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk for således å gi forbindelsen i tittelen i form av dets råprodukt (387 mg; 89m8 %) som en olje. Dette ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing.
NMR(CD3OD) : 5= 0,74 (6H,sX2,6H, 5-CH3(MeLeu)),
1,33 (2h,m, -CH2(MeLeu)), 2,14 (3H,s,NMe), 3,12-3,20 (2H,m,
P-CH2(PhLac)), 3,30-3,67 (lH,m,lH, oc-CH(MeLeu)),
5,16 (2H.s.COOCH2Ph). 5,37 (lH,dd,J=0,4, 1,0, a-CH(PhLac)),
7,29-7,35 (7H,m,aromatisk), 7,82 (2H,d,J=0,8, aromatisk). (10) Syntese av Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn.
Boc-MeLeu-Lac-OH (2,64 g) ble oppløst i metylenklorid (53 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt H-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn (3,42 g). Den resulterende blandingen ble så tilsatt under isavkjøling diisopropyletylamin (3,6 ml) og N,N-bis(2-okso-3-oksa-zolydinyl)fosifnsyreklorid (BOP-C1) (2,65 g). Den således oppnådde blandingen ble utsatt for en reaksjon under isavkjøling i 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsoppløsningen ved avdamping og resten ble oppløst i etylacetat (200 ml). Den resulterende oppløsningen ble vasket i rekkefølge med en 5 % vandig kaliumhydrogen-sulfatoppløsning (200 ml) og en 20 % vandig natriumkloridoppløsing (200 ml) og oppløsningsmiddelet ble så avdampet fra den vaskede oppløsningen under redusert trykk. Den således oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol =30:1, v/v), for således å gi forbindelsen i tittelen (55,18 g; 89,1 %) som hvitt pulver.
[a]D=-28,7° (c=0,21, MeOH)
NMR(CDC13) : 5= 0,83-0,93 (12H,m, 6-CH3(MeLeu)),
0,93-1,47 (12H,m,Boc, p<->CH3(Lac)),
1,60-1,77 (4H,m,p-CH2(MeLeu)),
2,82, 2,85 (hver 3H, hver s, Nme),
3,20 (d,2H,J=0,6, P-CH2(PhLac)),
4,30-5,37 (m,6H, a-CH(MeLeu,Lac,PhLac), COOCH2Ph),
7,18-7,38 (7H,m,aromatisk), 7,72 (2H,d,J=0,8, aromatisk).
(11) Syntese av H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn .
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn (3,1 g) ble oppløst i metylenklorid (15,5 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt isavkjølt trifluoreddiksyre (9,3 ml). Reaksjonen ble utført ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningsmiddelet og trifluoreddiksyre (THF) ble avdampet fra reaksjonsoppløsningen under redusert trukk og videre ble gjenværende TFA som var igjen i oppløsningen, fjernet ved azeotropisk destillasjon med toluen. Den således oppnådde rest ble oppløst i etylacetat (200 ml) og oppløsningen ble vasket i rekkefølge med en 7 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en 20 % vandig natriumkloridoppløsning (hver 200 ml) og ble så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk for således å gi forbindelsen i tittelen form av et råprodukt (2,62 g ; 97,9 %) som en olje. Dette ble benyttet videre i neste trinn uten rensing. (12) Syntese av Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-Obn.
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-OH (1,07 g) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og oppløsningen ble tilsatt under isavkjøling diisopropyletylamin (0,6 ml) og BOP-C1 (0,52
g). Ved den resulterende blandingen ble reaksjonen utført under isavkjøling i 2 timer. Oppløsingsmiddelet ble fjernet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen ved
avdamping under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat (100 ml). Den oppnådde oppløsningen ble vasket med en 20 % vandig natriumkloridoppløsning (100 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform.metanol = 40:1, v/v), for således å gi forbindelsen i tittelen (1,68 g; 82,2 %) som hvitt pulver.
[a]D=-39,5° (c=0,ll,MeOH)
NMR(CDC13): 5= 0,78-0,97 (24H,m, 5-CH3(MeLeu)),
1,43 (9H,s,9H,Boc), 1,14-1,73 (8H,m, p<->CH2(MeLeu)),
2,68, 2,79, 2,83, 2,88 (hver s, h ver eH,NMe),
2,76-3,74 (4H,m, P-CH2(PhLc)),
4,76-5,60 (10H,m, a-CH(MeLeu,Lac,PhLac), COOCH2Ph),
7,21-7,76 (14H,m,aromatisk).
(13) Syntese av H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn.
Boc-MeLeu-La-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn (1,6 g) ble oppløst i metylenklorid (8,0 ml) og til oppløsningen ble det under isavkjøling tilsatt trifluoreddiksyre (4,8 ml) fulgt av en reaksjon ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningsmiddelet TFA ble avdampet fra reaksjonsoppløsningen under redusert trykk. Gjenværende TFA i reaksjonsoppløsningen ble videre fjernet ved azeotropisk destillasjon med toluen. Den resulterende resten ble oppløst i etylacetat (150 ml) og oppløsningen ble vasket i rekkefølge med 7 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 20 % vandig natriumkloridoppløsning (hver 150 ml) og ble tørket over vandig magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsning ved avdamping under redusert trykk for å gi forbindelsen i tittelen en form av dets råprodukt (1,59 g; 100 %) som en olje. Dette ble benyttet i neste trinn uten rensing.
NMR(CDC13) : 5=0,80-0,98 (24H,m, 5-=CH3(MeLeu)),
1,34-1,53 (6H,s,CH3(Lac)), 1,14-2,05 (8H,m, p-CH2(MeLeu)),
2,41, 2,73, 2m87, 2,95 (hver 4H, hver s,NMe),
2,61-3,34 (4H,m, p-CH2(PhLac)),
5,05-5,47 (10H,m,a-CH(MeLeu,Lac,PhLac), COOCH2Ph),
7,22-7,38 (12H,m,aromatisk), 7,73 (2H,d,J=0,8, aromatisk).
(14) Syntese av H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(TSlH2CO)PhLac-OH.
H-MeLeu-Lac-MeLeu-Priac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn (1,46 g) ble oppløst i metanol (30 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt 10 % Pd-aktivert karbon (146 mg) og eddiksyre (0,1 ml) under nitrogenatmosfære. Den resulterende blandingen ble utsatt for reduksjon med hydrogen under atmosfærisk trykk i 1 time. Katalysatoren ble fjernet fra reaksjonsoppløsningen ved filtrering og oppløsningen ble så konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmiddelet for således å gi forbindelsen i tittelen (1,25 g: 93,0 %) som en olje. Dette ble benyttet i neste reaksjonstrinn uten rensing.
NMR(CDC13) : 5= 0,86-1,02 (27H,m, P-CH3(Lac), 5-CH3(MeLeu),
1,29-1,72 (HH,m, P-CH3(Lac), -CH2(MeLeu)),
2,40-2,52 (3H,NMe), 2,77-3,21 (13H,m,NMe, p-CH2(PhLac)),
5,02-5,51 (8H,m, a-CH(MeLeu,LacPhLac))3
7,21-7,78 (9H,m, aromatisk).
(15) Syntese av Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF 1022-242 stoff). H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH (1,24 g) ble oppløst i THF (174 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt 1-hydroksy-benzotriazol (0,83 g) og N-metylmorfolin (0,54 ml) under omrøring. Til den resulterende blandingen ble det tilsatt en blanding av litiumklorid (0,52 g), natriumklorid (0,72 g), kaliumklorid (0,92 g),
cesiumklorid (2,07 g), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (2,35 g), THF (1120 ml) og DMF (320 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt for reaksjon ved romtemperatur i 18 timer.
Oppløsingsmiddelet ble fjernet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen ved avdamping under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat (120 ml). Oppløsningen ble vasket i rekkeføle med 5 % vandig kaliumhydrogensulfatoppløsning, en 7 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en 5 % vandig natriumklorid-oppløsing (hver 120 ml) og ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-middelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med etylacetat), for således å gi forbindelsen i tittelen (0,77 g; 63,3 %) som hvitt pulver.
[a]D=-78,4° (c=0,14 MeOH)
NMR(CDC13) : 5= 0,69-1,04 (27H,m, p<->CH3(Lac), 5-CH3(MeLeu)),
1,23-1,41 (3H,m,CH3(Lac)), 1,44-1,84 (8H,m,P-CH2(MeLeu)),
2,62-3,08 (12H,m,NMe), 3,10-3,24 (4H,m, P-CH2(PhLac)),
4,45-5,79 (8H,m, a-CH(MeLeu,Lac,PhLac)),
7,25-7,34 (7H,m,aromatisk), 7,79 (2H,d,J=0,8, aromatisk).
Eksempel 46 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO(PhLac]2(Forbindelse kode nr.
1022-247 stoff).
(1) Syntese av Boc-MeLeu-lac-MeLeu-(NH2CH)PhLac-OH
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn (1,8 g) ble oppløst i metanol (36 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt 10 % Pd-aktivert karbon (1,18 g) og eddiksyre (0,1 ml) under nitrogenatmosfære. Den resulterende blandingen ble utsatt for reduksjon med hydrogen ved atmosfærisk trykk i 2, 5 timer. Katalysatoren ble fjernet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen ved filtrering og reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, oppløsingsmiddelet fjernet derfra og dette ga forbindelsen i tittelen form av dets råprodukt (1,53 g; 99,1 %) som en olje. Dette ble benyttet i det videre reaksjonstrinnet uten rensing. (2) Syntese av Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn.
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH (1,56 g) og MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO) PhLac-OBn (1,53 g) ble oppløst i metylenklorid (31 ml) og til oppløsningen ble det under isavkjøling tilsatt diisorpopyletylamin (0,85 ml) og BOP-C1 (0,96 g)- Med den resulterende blandingen ble reaksjonen utført under isavkjøling i 6 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den resulterende reaksjonsoppløsning ved avdamping under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat (200 ml). Den oppnådde oppløsning ble vasket i rekkefølge med 5 % vandig kaliumhydrogensulfatoppløsning, en 7 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en 20% vandig natriumklorid-oppløsning (hver 200 ml) og vasket over vannfri magnesiumsulfat. Så ble oppløsnings-middelet fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk.
Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol = 30:1, v/v), for å gi forbindelsen i tittelen (1,92 g; 63,1 %) som hvitt pulver.
[a]rr=-37,9° (c=0,10, MeOH)
NMR(CDC13) : 8= 0,70-0,85 (24H,m, p-CH3(Lac), 8-CH3(MeLeu)),
1,18-1,86 (HH,m, p<->CH3(Lac), P-CH2(MeLeu)),
2,68-3,15 (16H,m,NMe, p-CH2(PhLac)),
5,03-5,32 (10H,m, a-CH(MeLeu,Lac,PhLac), COOCH2),
7,13-7,70 (13H,m, aromatisk).
(3) Syntese av H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OBn.
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn (1,8 g) ble oppløst i metylenklorid (9 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt isavkjølt FA (5,4 ml). Den resulterende blandingen ble utsatt for reaksjon ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet slik at oppløsningsmiddel og trifluoreddiksyre ble avdampet under redusert trykk. Den gjenværende trifluoreddiksyre som var igjen i den fremstilte resten ble fjernet ved azeotropisk destillasjon med toluen. Resten ble oppløst i etylacetat (200 ml) og den resulterende oppløsningen ble vasket i rekkefølge med en 7 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en 20 % natriumkloridoppløsning (hver 200 ml) og ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Så ble oppløsningsmiddelet fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk for således å gi forbindelsen i tittelen form av dets råprodukt (1,64 g; 99_. %) som en olje. Dette ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing.
(4) Syntese av H-MeLeu-Lac-MeLeu-(^H2C0)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- (NH2CO)PhLac-OH. H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(>ffl2CO)PhLac-OBn(l,63 g) ble oppløst i metanol (3 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt under nitrogenatmosfære, 10% Pd-aktivert karbon (163 mg) og eddiksyre (0,2 ml). Den resulterende blandingen ble utsatt for reduksjon med hydrogen ved atmosfærisk trykk i 2,5 timer. Katalysatoren ble fjernet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen ved filtrering og oppløsningsmiddelet ble fjernet fra oppløsningen ved avdamping under redusert trykk for å gi forbindelsen i tittelen form av dets råprodukt (1,44 g; 95,9 %) som en olje. Dette ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing. (5) Syntese av CyHo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF 1022-247 stoff).
H-MeLeu-Lac-MeLeu-(>M2CO)Priac-MeLeu-Lac-MeLeu-(^2CO)PhLac-OH (44 g) ble oppløst i TFTF (202 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt en blanding av 1-hydroksybenzotriazol (0,92 g) og N-metylmorfolin (0,6 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt. Til nevnte blanding ble det så tilsatt en blanding av litiumklorid (0,58 g), natriumklorid (0,80 g), kaliumklorid (1,02 g), cesiumklorid (2,30 g), l-(-dimetyl-aminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (2,62 g), THF (1,31 ml) og DMF (37,5 ml). Blandingen ble omrørt for reaksjon ved romtemperatur i 16 timer.
Den resulerende reaksjonsoppløsning ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmiddelet fra reaksjonsblandingen. Resten ble oppløst i etylacetat (150 ml), og den således oppnådde oppløsningen ble vasket i rekkefølge med en 5 % vandig kaliumhydrogensulfatoppløsing, en 7 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en 20 % vandig natriumkloridoppløsning (hver 150 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Så ble oppløsningsmiddelet fjernet fra den tørkede oppløsningen og avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol = 10; 1, v/v), for således å gi forbindelsen i tittelen (0,93 g; 65,4 %) som et hvitt pulver.
[a]D=-75,4° (c=0,11 ,MeOH)
NMR(CDC13) : 5= 0,56-1,04 (27H,m, (3-CH3(Lac), 5-CH3(MeLeu)),
1,41 (3H,m,P-CH3(Lac)), 1,25-1,80 (8H,m, (3-CH2(MeLeu)),
2,79, 2,82, 2,86, 3,07 (12H, hver s, NMe),
3,12-3,27 (4H,m, p<->CH2(PhLac)),
4,45-5,71 (8H,m, a-CH(MeLeu,Lac,PhLac)),
5,91, 6,31 (hver 1H, hverbs, CONH2)),
7,30-7,81 (8H,m,aromatisk).
Eksempel 49 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3C))PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] og Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-049 stoff og henholdsvis Forbindelse kode nr. PF1022-048 stoff)
Aluminiumklorid (5,02 g) ble tilsatt i isavkjølt acetylklorid (3,5 ml) under nitrogenatmosfære og til den resulterende oppløsningen ble det så tilsatt dråpevis under kraftig omrøring, en oppløsning av PF 1022 stoff (2,0 g) i acetylklorid (5 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt ved romtemperatur og det faste materialet som ble utfelt i oppløsningen ble oppløst når etylacetat (10 ml) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble videre fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket i rekkefølge med kaldt vann (80 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (2 ml) vann (80 ml) en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (50 ml, to ganger) og en vandig mettet natriumkloirdoppløsning (50 ml) og ble tørket over vannfri natirumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk.
Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med etylacetat-heksan = 1:1) og så ved preparativ reversfase HPLC ved anvendelse av ODS (fortynnet med 7 %~70% vandig acetonitril inneholdende 0,05 % TFA). Således ble begge forbindelsene i tittelen (PF 1022-049 stoff: 200 mg; og PF 1022-048 stoff: 190 mg) oppnådd som hvite pulvere. Ytterligere 808 mg av PF1022 stoff ble gjenvunnet.
PF 1022- 048 stoff:
'H-NMRtCDCls): 5=0,7-1,08 (27H,m), 1,18-1,82 (15H,m),
2,56-3,28 (19H,m), 4,46 (lH,m), 5,0-5,76 (7H,m),
7,16-7,46(7H,m), 7,8-7,92 (2H,m)
PF 1022- 049 stoff:
^-NMRCCDCls) : 5=0,7-1,1 (27H,m), 1,16-2,02 (15H,m),
2,56-3,28 (22H,m), 4,47 (lH,m), 5,0-5,72 (7H,m),
7,2-7,5 (4H,m), 7,3-7,95 (4H,m)
Eksempel 50 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (101 mg), som ble fremstilt i eksempel 49 ovenfor, ble oppløst i kloroform (10 ml) og til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt en 1,56M oppløsning av brom i kloroform (0,07 ml) og 48 % hydrobromsyre (1 dråpe). Den resulterende blandingen ble omrørt i 25°C i 3,5 timer. Den oppnådde reaksjonsoppløsningen ble konsentrert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med etylacetat-heksan = 1:1) for således å gi forbindelsen ifølge tittelen (88,1 mg).
'H-NMRtCDClj) : 6=0,7-1,1 (27H,m), 1,2-1,8 (15H,m),
2,68-3,30 (16H,m), 4,40 (2H,s), 4,46 (lH,m), 5,0-5,74 (7H,m),
7,14-7,44 (7H,m), 7,84-7,97 (2H,m)
Eksempel 51 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (88,1 mg) ble oppløst i aceton (8 ml), og til oppløsningen ble det tilsatt en buffret oppløsning av 0,7M maursyre-natriumformat (pH, 4,2) (2 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 90 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og ble så fortynnet med etylacetat (50 ml), fulgt av vasking i rekkefølge med 20 % kaliumhydrogensulfatoppløsning (30 ml), en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (30 ml) og en vandig mettet natriumkloridoppløsning (30 ml) og tørking over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå forbindelsen i tittelen (82,5 mg). Dette ble benyttet i neste trinn uten noen rensing.
'H-NMRCCDCls) : 8=0,7-1,06 (27H,m), 1,2-1,8 (15H,m),
2,68-3,30 (16H,m), 4,46 (lH,m), 5,40 (2H,s), 5,0-5,72 (7H,m),
7,16-7,44 (7H,m), 7,75-7,90 (2H,m), 8,28 (lH,s)
Eksempel 52 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu(HCOOCH2CO)Priac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (82,5 mg) ble oppløst i metanol (9,5 ml] og til oppløsningen ble det tilsatt 2N Hel (0,5 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi forbindelsen i tittelen (83,1 mg). Dette ble benyttet i neste trinn uten noen rensing.
'H-NMR(CDC13) : 5=0,7-1,06 (27H,m), 1,15-1,8 (15H,m),
2,65-3,30(16H,lm), 4,46 (lH,m), 4,84 (2H,s), 5,0-5,74 (7H,m),
7,1-7,45 (7H,m), 7,75-7,90 (2H,m)
Eksempel 53 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PFI022-241 stoff)
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2C)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] ble oppløst i THF (5 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt natriumperiodat (174 mg) og vann (1 dråpe). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), så vasket med vandig natriumkloirdoppløsning (30 ml) inneholdende 2N saltsyre (2 ml) og ble så tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol = 50:1~50:2), for således å gi forbindelsen i tittelen (71,1 mg) som hvitt pulver.
<1>H-NMR(CDCU): 6=0,7-1,1 (27H,m), 1,17-1,82 (15H,m),
2,68-3,32 (16H,m), 4,48 (lH,m), 5,0-5,73 (7H,m),
7,12-7,40 (7H,m), 7,95-8,07 (2H,m)
MS(SIMS) : 993 (M+l)
Eksempel 54 Cyklo[MeLeu-lac-MeLeu-(MorCO=PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-244 stoff)
Cyklo[MeLeu-lac-MeLeu-(HOCO)Priac-MeLeu-Lac-MeLeu-Phiac] (121 mg) ble oppløst i metylenklorid (4 ml) under nitrogenatmosfære og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt trietylamin (40 (il) og etylklorkarbonat (13 ul) ved -15°C. Den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter og så tilsatt morfolin (12 ul). Temperaturen til blandingen ble sakte øket til romtemperatur og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. Etter at en 10 % vandig oppløsning av natriumhydrogensulfat (10 ml) var tilsatt til reaksjonsoppløsningen ble den siste ekstrahert med kloroform (15 ml). Det gjenværende vandige laget ble igjen ekstrahert med kloroform (10 ml). De organiske lagene (ekstraktene i kloroform) ble kombinert og tørket over vannfri natriumsulfat. Den organiske oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol = 80:1~20:1), for å gi forbindelsen i tittelen (75,8 mg) som et hvitt pulver.
[a]D=-83,2° (c=0,03,MeOH)
^-NMRtCDCls) : 5=0,73-1,06 (27H,m), 1,10-1,85 (15H,m),
2,65-3,24 (16H,m), 3,27-4,0 (8H,bs), 4,47 (lH,m),
5,0-5,72 (7H,m), 7,16-7,40 (9H,m)
MS(SIMS): 1062 (M+l)
Eksempel 55 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu((CH3)2NCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-243 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (nemlig, PF1022-242 stoff) (150 mg) som ble fremstilt i eksempel 53, ble oppløst i THF (3 ml) og til oppløsningen ble det under isavkjøling tilsatt DCC (46,7 mg), HOBt (26,5 mg), trietylamin (0,046 ml) og dimetylamin hydroklorid (14,8 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer. Så ble DCC, HOBt, trietylamin og dimetylamin hydroklorid av de samme mengdene som ovenfor tilsatt til den resulterende reaksjonsoppløsningen. Den således oppnådde blandingen ble tilsatt for å reagere ytterligere i 3,5 timer fulgt av ytterligere tilsetting dertil av DCC, HOBt, trietylamin og dimetylamin hydroklorid av de samme mengder som benyttet ovenfor. Deretter ble reaksjonen fortsatt i ytterligere 15 timer.
Den således oppnådde reaksjonsoppløsningen ble filtrert for å fjerne det oppløselige materialet. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat (20 ml) og oppløsningen ble vasket i rekkefølge med en 5 % vandig kaliumhydrogensulfatoppløsning, en 7 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en 20 % vandig natriumkloridoppløsning (hver 20 ml), og ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med etylacetat) for å gi forbindelsen i tittelen (117 mg, 76,6 %) som hvitt pulver.
[a]D=-87,4°n (c=0,10, MeOH)
NMR(CDC13) : 5=0,80-1,05 ( 27H,m, 6-CH3(MeLeu), p<->CH3(Lac)),
1,25-1,42 (3H,m, 5-CH2, y-CH(MeLeu)),
2,73-3,19 (22H,m,NMe(MeLeru),
Me2NCO, p<->CH2(PhLac, (CH3)2NCO)PhLac),
4,48-5,68 (8H,m, a-CH), 7,24-7,39 (9H,m,aromatisk)
MS(SIMS) : 1020 (M+l)
Eksempel 56 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((Ch3)2NCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PFI022-245 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (nemlig, PF1022-242 stoff( (183 mg) ble oppløst i THF (3,7 ml) og til oppløsningen ble det under isavkjøling tilsatt DCC (57 mg), HOBt (33 mg), trietylamin (0k,031 ml) og dimetylaminoetanol (0,022 ml). Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 4 timer. Så ble DCC (19 mg), HOBt (12 mg), trietylamin (0,013 ml) og dimetylaminoetanol (0,01 ml) igjen tilsatt reaksjonsblandingen og den siste ble omrørt for reaksjon i ytterligere 18 timer. Deretter ble det til reaksjonsblandingen tilsatt ytterligere Dcc, HOBt, trietylamin og dimetylaminetanol, hver i samme mengden som benyttet ovenfor. Den resulterende blandingen ble ytterligere omrørt for reaksjon i 15 timer.
Reaksjonsoppløsningen ble filtrert for å fjerne de uoppløselige materialer og det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-middelet. Resten ble oppløst i etylacetat (20 ml) og oppløsningen ble i rekkefølge vasket med en 5 % vandig kaliumhydrogensulfatoppløsning, en 7 % vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og en 20 % vandig natriumkloridoppløsning (hver 20 ml) og ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol = 15:1), for å gi forbindelsen i tittelen (131 mg; 66,9 %) som hvitt pulver.
[ct]D=-89,3° (c=0,10,MeOH)
NMR(CDC13) : 8=0,80-1,05 (27H,m, 5-CH3(MeLeu), P-CH3(Lac)),
1,25-1,41 (3H,m, p<->CH3(Lac)),
1,42-1,75 (12H,m,p-CH2, y-CH(MeLeu)),
2,34 (6H,s,NMe2((CH32NCH2CH2OCO))
2,69-2,83 (12H,m,NMe(MeLeu)),
3,01-3,2o (6H,m,p-CH2(PhLac, (CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac), CH2((CH3)2NCH2CH2OCO)), 4,41 (2H,t.=05,CH2((CH3)2NCH2CH2OCO)),
4,47-5,68 (8H,m,a-CH(Lac)),
7,25-7,34 (7H,m,PhLac, (CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac9,
7,97 (2H,m, (CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac)
MS (FAB) : 1064 (M+l)
Eksempel 57 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-246 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)(PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (nemlig, PF 1022-241 stoff) (207,5 mg) ble oppløst i THF (4 ml) og til oppløsningen ble det under isavkjøling tilsatt DCC (62 mg), HOBt (35 mg), trietylamin (0,034 ml) og morfolinoetanol (0,029 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt for reaksjon i 16 timer. Så ble ytterligere DCC (21 mg), HOBt (14 mg), trietylamin (0,008 ml) og morfolinoetanol (0,007 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble igjen omrørt i 18 timer.
Reaksjonsoppløsningen ble filtrert for å fjerne uoppløslig materiale og det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmiddelet. Resten ble oppløst i etylacetat (20 ml) og oppløsningen ble vasket i rekkefølge med en 5 % vandig kaliumhydrogensulfatoppløsing, en 7 % vandig natirumhydrogenkarbonatoppløsning og en 20 % vandig natriumkloridoppløsning (hver 20 ml) og ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel- kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol=30:l), for således å gi forbindelsen i tittelen (115 mg; 49,8 %) som hvitt pulver.
[a]D=-105° (c=0,ll,MeOH)
NMR(CDC13) : 6=0,80-1,06 ( 27H,m, 6-CH3(MeLeu), p<->CH3(Lac)),
1,38-1,43 (3H,m,<p->CH2,Y-CH(MeLeu)), 2,59 (4H,t,J=0,4,Mor),
2,76-2,85 (12H,m,NMe(MeLeu)),
3,03-3,38 (6H,m,P-CH2(PhLac, (CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac), CH2(MorCH2CH?OCCm.3,73 (4H,m,J=0,4,Mor),
5,09-5,71 (8H,m,a-CH(Lac)), 7,28 (5H,m,aromatisk(PhLac),
7,34,7,99 (hver 2H, hver m, (MorCH2CH2OCO)PhLac),
MS (FAB) : 1106 (M+l)
Eksempel 58 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]2
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]2 (1,10 g) ble oppløst i kloroform (100 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt 1,56M bromoppløsning i kloroform (1,5 ml) og 48 % hydrobromsyre (1 dråpe). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 40 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (75 ml) og den vandige væsken ble ekstrahert med kloroform (50 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket over varinfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi forbindelsen i tittelen (0,96 g).
Eksempel 59 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CH)PhLac]2
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Br-CH2CO)PhLac]2 (0,96 g) ble oppløst i aceton (80 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt en buffret oppløsning av 0,7N maursyre-natriumformat (pH 4,2) (20 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 75 minutter. Aceton ble avdampet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt en 10 % vandig natriumkloridoppløsning (50 ml) og en 2N saltsyreoppløsning (2 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med kloroform (hver 60 ml). De organiske lagene (ekstraktene i kloroform) ble kombinert og tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede organiske oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi forbindelsen i tittelen (0,90 g).
Eksempel 60 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2(0,90 g) ble oppløst i metanol (95 ml) og til oppløsningen ble det så tilsatt en 2N vandig Hcl-oppløsning (5 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt i 30°C i 2 timer. Den resulterende reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi forbindelsen i tittelen (0,90 g).
Eksempel 61 Cyklo[MeLeu-lac-MeLu-(HOCO)PhLac]2
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac2(0,90 g) ble oppløst i THF (90 ml) hvortil oppløsningen ble tilsatt natriumperiodat (4,15 g) og vann (10 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. THF ble avdampet fra den resulterende reaksjonsoppløsningen og en 10 % vandig natriumkloridoppløsning (100 ml) inneholdende 2N Hel (5 ml) ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert to ganger med kloroform (100 ml, 50 ml). De organiske lagene (ekstraktene i kloroform) ble kombinert og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra den tørkede oppløsningen ved avdamping under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol=50:l~50:3), for således å gi forbindelsen i tittelen (855 mg) som hvitt pulver.
<1>H-NMR(CD3OD, KSCN ble tilsatt) : 5=0,86 (6H,d,J=6,7Hz),
0,89(12H,d,J=6,7Hz), 0,94 (6H,d,J=6,7Hz), 1,18-1,42 (4H,m),
1,46 (6H,d,J=6,7Hz), 1,57 (4H,dd,J=7,0,8,2),
1,81 (4H,dd,J=6,7,7,9), 2,92 (6H,s), 3,06 (6H,s),
3,16 (2H,dd,J=9,0,14,l), 3,27 (2H,dd,J?5,3,14,l),
5,32-5,45 (6H,m), 5,62 (2H,dd,J=5,3,9,0), 7,48 (4H,d,J=8,2Hz),
8,00 (4H,d,J=8,2Hz)
MS(SIMS) : 1060 (M+Na), 1037 (m+l)
Eksempel 62 Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac]2 (Forbindelse kode
nr. PF1022-248 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2(50,2 mg), HOBt (42,0 mg), dimetylamin-hydroklorid (36,2 mg) og trietylamin (0,1 ml) ble oppløst i THF (3 ml), og til oppløsningen ble det tilsatt DCC (53,7 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert for å fjerne uoppløselig materiale. Det resulterende filtratet ble fortynnet med etylacetat (20 ml), og ble så vasket i rekkefølge med en 10 % kaliumhydrogensulfatoppløsing (10 ml) og en vandig mettet natriumkloridoppløsning (10 ml) og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol= 50:1), for således å gi forbindelsen i tittelen (52,8 mg) som hvitt pulver.
[a]D=-85,7° (c=0,10,MeOH0
'H-NMRtCDCls) : 5=0,76-1,08 (27H,m), 1,10-1,84 (15H,m),
2,72-3,26 (28H,m), 4,50 (lH,m), 5,03-5,70 (7H,m),
7,26-7,44 (8H,m)
MS (FD) : 1091 (M+l)
Eksempel 63 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac]2(Forbindelse kode nr
PF1022-249 stoff)
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2 (203 mg) ble oppløst i metylenklorid (10 ml) under nitrogenatmosfære og til oppløsningen ble det tilsatt trietylamin (0,14 ml) og etylklorokarbonat (0,05 ml) ved -10°C. Den resulterende blandingen ble omrørt ved - 10°C i 5 minutter. Etter at morfolin (0,05 ml) var tilsatt til reaksjonsblandingen ved den samme temperatur ble blandingen sakte oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 2 timer.
Til den således oppnådde reaksjonsblandingen ble det tilsatt en 10 % vandig kaliumhydrogensulfatoppløsing (20 ml) og den resulterende blandingen ble ekstrahert med kloroform (20 ml). Det gjenværende vandige laget ble igjen ekstrahert med kloroform (20 ml). De organiske lagene (ekstraktene i kloroform) ble slått sammen og tørket over vannfri natirumsulfat. Den tørkede organiske oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-etylacetat=4:l~l:l, deretter med kloroform-metanol=t0:l~20:l), for å gi forbindelsen i tittelen (120 mg) som hvitt pulver.
[a]D=73,0° (c=0,04,MeOH)
'H-NMRtCDCls) : 5=0,74-1,04 (27H,m), 1,10-1,80 (15H,m),
2,70-3,23 (16H,m), 3,24-4,0 (16H,bs), 4,47 (lH,dd,J=5,l, 9,5 Hz), 5,06 (lH,q,J=6,7Hz)
5,2-5,68 (6H,m), 7,18-7,37 (8H,m)
MS (FD) : 1075 (M+l)
Eksempel 64 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(MorCH2CH2OCO)PhLac]2(Forbindelse
kode nr. PF1022-251 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2(193 mg), HOBt (541 mg) og morfolinoetanol (0,06 ml) ble oppløst i THF (5 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt DCC (118 mg). Den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert for å fjerne uoppløselig materiale og det resulterende filtratet ble så fortynnet med etylacetat (20 ml), og den fortynnede oppløsningen ble vasket i rekkefølge med en 10 % kaliumhydrogensulfatoppløsning (10 ml) og en vandig mettet natriumkloirdoppløsning (10 ml) og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol = 25:1), for å gi forbindelsen i tittelen (210 mg) som hvitt pulver.
[oc]d=75,6° (c=0,09,MeOH)
'H-NMRCCDCls) : 5=0,70-1,08 (27H,m), 1,16-1,82 (15H,m),
2,56 (8H,t,J=4,5Hz), 2,65-3,28 (20H,m), 3,70 (8H,t,J=4,5Hz),
4,44 (5H,m), 5,06 (lH,q,J=6,7Hz), 5,15-5,74 (6H,m),
7,32 (4H,d,J=8,2Hz), 7,96 (4H,d,J=8,2Hz)
MS (FD) : 1263 (M+l)
Eksempel 67 Cyklo (MeLeu-Lac-MeLeu-(p-t-Bu)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (Forbindelse kode nr. PF1022-051 stoff) og CykIo[MeLeu-Lac-MeLeu-(p-t-Bu)PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF1022-050 stoff)
Til suspensjon av PF 1022 stoff (2,0 g) i pivaloylklorid (10 ml) ble det tilsatt en aluminiumklorid (2,13 g) i små porsjoner under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 80°C i 1 time. Umiddelbart deretter ble oppløsningen avkjølt ved romtemperatur iløpet av 30 minutter. Det faste stoffet som ble dannet i oppløsningen ble separert og oppløst i etylacetat (4 ml). Den resulterende oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og den fortynnede oppløsningen ble vasket i rekkefølge med kaldt vann (50 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (2 ml), vann (50 ml), en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml) og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning (50 ml) og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Den tørkede oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med etylacetat-heksan = 1:5~1:1), for således å gi begge forbindelsene i tittelen, PF 1022-050 stoff (229 mg) og PF 1022-051 stoff (400 mg), hver som hvite pulvere. Videre ble det gjenvunnet PF 1022 stoff (460 mg).
PF 1022- 050 stoff:
'H-NMRtCDCls) : 5-0,7-1,1 (27H,m), 1,15-1,90 (33H,m),
2,6-3,25 (16H,m), 4,47 (lH,m), 5,0-5,8 (7H,m), 7,0-7,35 (8H,m)
MS (SIMS) : 1060 (M+l)
PF 1022- 051 stoff:
^(NMRtCDCls) : 6=0,7-1,1
(27H,m), 1,2-1,85 (24H,m), 2,64-3,20 (16H,m), 4,46 (lH,m),
5,0-5,75 (7H,m), 7,0-7,45 (9H,m)
MS(SEvIS) : 1005 (M+l)
Eksempel 68 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-BuO)PhLac]2(Forbindelse kode nr.
PF1022-222 stoff)
PF1022 H-stoff (3,59 g) ble oppløst i en blanding av metylenklorid (36 ml) og etylacetat (1,8 ml) og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt isobuten (7 ml) og konsentrert svovelsyre (0,6 ml) ved -40°C. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time i et forseglet reaksjonskar. Reaksjonsoppløsningen ble igjen avkjølt til -40°C og reaksjonskaret ble åpnet og det ble tilsatt isobuten (7 ml) i karet. Reaksjonskaret ble igjen forseglet og dets innhold ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer og så avkjølt til -30°C. Reaksjonskaret ble åpnet. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt trietylamin (4 ml) og oppløsningsmiddelet ble avdampet fra oppløsningen under redusert trykk.
Den oppnådde resten ble oppløst i etylacetat (250 ml) og den resulterende oppløsnignen ble i rekkefølge vasket med en 5 % kaliumhydrogensulfatoppløsning og en 20 % vandig natriumkloirdoppløsning og så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-middelet ble avdampet fra den tørkede oppløsningen under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-etylacetat - 2:1, v/v), for så å gi forbindelsen i tittelen (1,43 g; 35,7 %) som hvitt pulver.
[a]D=-113°(c=0,l,MeOH)
'H-NMRTCECU) : 8=0,85-1,05 (27H,m), 1,32 (18H, s),
1,39 (3H,d,J=0,7), 1,41-1,93 (12H,m), 2,69-2,96 (12H,m),
3,08 (4H,m), 4,50-5,64 (8H,m), 7,02 (8H,d d)
MS (SIMS) : 1093 (M+l)
Eksempel 72 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH)PhLac]2(Forbindelse kode nr.
PF1022-056 stoff)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]2(Forbindelse kode nr. PF 1022-048 stoff)
(321 mg) som var fremstilt i eksempel 49, ble oppløst i kloroform (20 ml), og til oppløsningen ble det tilsatt 1,56M oppløsning (0,4 ml) brom i kloroform og 48 % hydrobromidsyre (1 dråpe). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med kloroform (30 ml) og så vasket med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (30 ml). Det vandige laget (vandig vaskevann) ble ytterligere ekstrahert med kloroform (30 ml). De organiske lagene (oppløsning i kloroform) ble kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk.
Den resulterende resten ble oppløst ved THF (15 ml) og til oppløsningen ble det tilsatt tiourea (96 mg), natriumhydrogenkarbonat (130 mg) og vann (1 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at etylacetat (50 ml) var tilsatt til den resulterende reaksjonsoppløsnignen ble den sistnevnte oppløsningen vasket med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsing (30 ml) og ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluert med kloroform-metanol = 50:1~50:2), for således å gi forbindelsen i tittelen (216 mg) som hvitt pulver.
[a]D=-86,2° (c=0,ll,MeOH)
<1>H-NMR(CDCl3) 5=0,74.1,06 (27H,m), 1,20-1,84 (15H,m),
2,70-3,22 (16H,m), 4,48 (lH,m), 4,96 (4H,bs),
5,08 (lH,q,J=7,0Hz), 5,16-5,72 (6H,m), 5,71 (2H,s),
7,20-7,30 (4H,m), 7,64-7,76 (4H,m)
MS(elektrospray) : 1145 (M+l), 1167 (M+Na)
Nye cyklodepsipeptidforbindelser avledet av PF 1022 stoff som er representert ved den generelle formel (I) ovenfor, er nå fremskaffen ifølge foreliggende oppfinnelse og disse har antelmintisk aktivitet mot forskjellige helminter eller parasitter som lever i mennesker, husdyr og fødedyr. De blir derfor nyttige som antelmintiske midler både for forhindring og terapeutisk behandling av parasittiske infeksjoner.

Claims (12)

1. Cyklodepsipetidforbindelse avledet av PF 1022 stoff, karakteri sert ved at den er representert ved den følgende generelle formel (I)
hvor (i) R<1>står for et hydrogenatom og R<2>står for en cyano-(Ci-C6)alkoksygruppe, en tiokarbamoyl-(Ci-Ce) alkoksygruppe, en amino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en amino-(C i-C6)alkoksygruppe med en t-butyloksykarbonylgruppe som en amino- beskyttelsesgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-(CiC6)alkoksygruppe, en N,N-di-((CiC6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl)-amino(Ci-C6)alkoksygruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksygruppe i hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, en pyrrolidingruppe eller piperidingruppe; eller R<2>er en (Ci-C6)alkoksygruppe som er substituert med en mettet eller umettet 5-eller 6-leddet heterocyklisk ring som er valgt blant pyrrolidin, imidazol, tiazol, furan, tetrahydrofuran, 5-(Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(halogen substituert eller usubstituert)fenyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(C3-C6)cykloalkyl-l,2,4-oksadiazol eller en halogen substituert eller usubstituert pyridin, og et N-alkyl-substituert eller usubstituert tetrahydropyrimidin og hvilke heterocykliske ringer ytterligere eventuelt kan ha som en substituent en fenylgruppe eller en (Ci-C6)alkylgruppe eller en (C3-C6)cykloalkylgruppe eller et halogenatom eller en fenylgruppe substituert med en halogengruppe valgt fra gruppen bestående av klor, brom og fluor; eller R<2>er en (C2-C6)alkanolylgruppe eventuelt med en substituent som er valgt blant gruppen bestående av et halogenatom og en hydroksylgruppe, eller R2 er en karbamoylgruppe, en N-mono-(d- C6)alkylkarbamoylgruppe, eller en N,N-di-(Ci-C6)-alkylkarbamoylgruppe, eller en cyklisk amino-karbonylgruppe til hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe; eller R<2>er en N-mono-(Ci-Cé) alkylamino-(Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe, eller en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-(Cr C6)-alkoksykarbonylgruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksykarbonylgruppe i hvilke den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe; eller R2 er en formyloksy-(Ci-C6)alkylkarbonylgruppe; eller alternativt (ii) R<1>og R<2>er identiske med hverandre og hver står for en cyano-(Ci-C6)alkoksygruppe, en tiokarbamoyl-(Ci-C6)alkoksygruppe, en amino-(Ci-Ce)alkoksygruppe, en amino-(Ci-C6)alkoksygruppe med en t-butyloksykarbonylgruppe som en aminobeskyttelsesgruppe, en N-mono-(C]-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en N,N-di(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en N,N-di-((Ci-C6)alkoksy-(d-C6)alkyl)amino-(Ci-C6)alkoksygruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksygruppe i hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe; eller R<1>og R<2>står hver for en (Ci-C6)alkoksygruppe med en substituent herpå, en mettet eller umettet 5- eller 6-ledet heterocyklisk ring som er valgt blant pyrrolidin, imidazol, tiazol, furan, tetrahydrofuran, 5-(Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, 5-(halogen-substituert eller usubstituert) fenyl-l,2,4-oksadiazol, 5-(C3-C6)cykloalkyl-l,2,4-oksadiazol, halogen-substituert eller usubstituert pyridin, og N-alkyl-substituert eller usubstituert tetrahydropyrimidin og hvilken heterocyklisk ring videre kan ha som en substituent en fenylgruppe eller en (Ci-C6)alkylgruppe, eller en (C3-C6)cykloalkylgruppe eller et halogenatom eller en fenylgruppe substituert med et halogenatom valgt blant gruppen bestående av klor, brom eller fluor; eller R<1>og R<2>står hver for en (C2-C6)alkanoylgruppe eventuelt med substituent som er valgt blant gruppen bestående av et halogenatom og en hydroksylgruppe, eller R<1>og R<2>står hver for en karbamoylgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylkarbamoyulgruppe, eller en N,N-di-(Ci-C6)alkylarbamoyl-gruppe eller en cyklisk amino-karbonylgruppe i hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe; eller R<1>og R<2>står hver for en N-mono-(d-C6) alkylamino-(Ci-C6)alkoksykarbonylgruppe, eller en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6) alkoksykarbonylgruppe, eller en cyklisk amino-(Cr Ce)alkoksykarbonylgruppe i hvilken den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe; eller R<1>og R<2>står hver for en formyloksy-(Ci-Ce) alkylkarbonylgruppe, eller en karboksylgruppe eller 2-aminotiazolylgruppe og Me står for metylgruppe.
2. Forbindelse ifølge krav 1, som er et cyklodepsipeptid med den generelle formel (I) ifølge kravl,karakterisert vedat R<1>er et hydrogenatom og R<2>er en cyanometoksygruppe, tiokarbamoylmetoksygruppe, 2-aminoetoksygruppe, 2-(N-t-butyloksykarbonylamino)etoksygruppe, en 2-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)etoksygruppe eller en 3-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)-propoksygruppe, en 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)-propoksygruppe, en 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl)amino)-etoksygruppe, en 2-morfolinoetoksygruppe, en 2-pyrrolidinoetoksygruppe, eller en 2-piperidinoetoksygruppe, eller R<2>er en metoksygruppe substituert med en heterocyklisk ring som er pyrrolidin, imidazol, tiazol, furan, tetrahydrofuran, en 5-(lineær eller forgrenet Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(eventuelt halogen-subtitutert)fenyl-1,2,4-oksadiazol, en 5-(C3-C6)cykloalkyl 1,2,4-oksadiazol, en pyridin eventuelt substituert med et halogenatom eller et N-(Ci-C6)alkyltetrahydropyrimidin, eller R<2>er en acetylgruppe eventuelt substituert med en substituent valgt blant gruppen bestående av et halogenatom og en hydroksylgruppe, eller R<2>er en karbamoylgruppe, N-metylkarbamoylgruppe, N-N-dimetylkarbamoylgruppe, morfolinokarbonylgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alyklaminoetoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylaminoetoksykarbonylgruppe, morfolinoetoksykarbonylgruppe, formyloksymetylkarbonylgruppe, karboksylgruppe, eller en, 2-aminotiazolylgruppe; eller alternativt (ii) er R<1>og R<2>identiske med hverandre og hver er en cyanometoksygruppe, tiokarbamoylmetoksygruppe, 2-aminoetoksygruppe, 2-(N-t-butyloksykarbonylamin)etoksygruppe, en 2-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)propoksygruppe, en 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)etbksy eller 3-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-propoksygruppe, en 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkylamino)etoksygruppe, 2-morfolinoetoksygruppe, 2-pyrrolidinoetoksygruppe, 2-piperidinoetoksygruppe, eller R<1>og R<2>er hver en metoksygruppe substituert med en hetercyklisk ring som er pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, en 5-(lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(eventuelt halogen-substituert)fenyl-1,2-4-oksadiazol, en 5-(C3-C6)cykloalkyl-l,2-4-oksadiazol, en pyridin eventuelt substituert med et halogenatom, eller en N-(Ci-C6)alkyl-tetrahydropyrimidin, eller R<1>og R<2>kan hver stå for en acetylgruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt blant gruppen bestående av et halogenatom eller en hydroksylgruppe, eller R<1>og R<2>er hver en karbamoylgruppe, N-metylkarbamoylgruppe, N,N-dimetylkarbamoylgruppe, morfolinokarbonylgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonylgruppe, morfolinoetoksykarbonylgruppe, formyloksymetylkarbonylgruppe, karboksylgruppe eller en 2-aminotiazolylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1 som er et cyklodepsipeptid med den generelle formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat (i) R<1>er et hydrogenatom, og R<2>er en cyano-(Ci-C6)alkoksygruppe, en tiokarbamoyl-(Ci-C6)alkoksygruppe, en amino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en amino-(Ci-C6)alkoksygruppe med en t-butyloksykarbonyl som en amino-beskyttelsesgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygrupp enN,N-di-((Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en N,N-di-((CrC6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl)amino-(Ci-C6)alkoksygruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksygruppe i hvilke den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe eller alternativt (ii) R<1>og R<2>er identiske med hverandre og hver er en cyano-(Ci-C6)alkoksygruppe, en tiokarbamoyl-(Ci-C6)alkoksygruppe, en amino-(Ci-C6)alkoksygrupp en amino-(Ci-C6)alkoksygruppe med en t-butyloksykarbonyl som er en aminobeskyttende gruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoksygruppe, en N,N-di-((Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl)amino-(Ci-C6)alkoksygruppe, eller hver av R<1>og R<2>er en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksygruppe av hvilke den cykliske aminogruppen er en morfolinogruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 3, som er en cyklodepsipeptid med den generelle formel (I) ifølge kravl,karakterisert vedat R<1>er et hydrogenatom og R<2>er en cyanometoksygruppe, tiokarbamoylmetoksygruppe, 2-aminoetoksygruppe, 2-(N-t-butyloksykarbonylamino)etoksygruppe, en 2-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)propoksygruppe, en 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)propoksygruppe, en 2-(N,N-di-((Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl)amino)etoksygruppe, 2-morfolinoetoksygruppe, 2-pyrrolidinoetoksygruppe eller 2-piperidinoetoksygruppe; eller alternativt (ii) R<1>og R<2>er identiske med hverandre og hver er en cyanometoksygruppe, 2-aminoetoksygruppe, 2-(N-t-butyloksykarbonylamino)etoksygruppe, en 2-(N-mono-(Ci-C6)-alkylamino)etoksy eller 3-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)propoksygruppe, en 2-N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)etoksy eller 3-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)propoksygruppe, en 2-(N,N-di-((Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl)amino)etoksygruppe, 2-morfolinoetoksygruppe, 2-pyrrolidinoetoksygruppe eller 2-piperidinoetoksygruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 1 som er et cyklodepsispetid med den generelle formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er et hydrogenatom og R<2>er en (Ci-C6)alkoksygruppe som har som en substituent en slik mettet eller umettet 5-eller 6-ledds heterocyklisk ring som er valgt blant pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, en 5-(Ci-C6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(halogen-substituert eller usubstituert)fenyl-l,2-4-oksadiazol, en 5-(C3-C6)cykloalkyl-l,2-4-oksadiazol, en halogen-substituert eller usubstituert pyridin, og en N-alkyl-substituert eller usubstituert tetrahydropyrimidin og hvilken heterocykliske ring kan ha som en substituent en (Ci-C6)alkylgruppe eller en (C3-C6) cykloalkylgruppe eller et halogenatom eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom; eller alternativt (ii) R<1>og R<2>er hver uavhengig en (Ci-C6)alkoksygruppe som har som en substituent en slik mettet eller umettet 5- eller 6-ledds heterocyklisk ring som er valgt blant pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, en 5-(CrC6)alkyl-l,2,4-oksadiazol, en 5-(halogen-substituert eller usubstituert)fenyl-l,2-4-oksadiazol, en 5-(C3-C6)cykloalkyl-1,2-4-oksadiazol, en halogen-substituert eller usubstituert pyridin, og en N-alkyl-substituert eller usubstituert tetrahydropyrimidin og som eventuelt kan ha som en substituent en (Ci-C6)alkylgruppe eller en (C3-C6)cykloalkylgruppe eller et halogenatom eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom.
6. Forbindelse ifølge krav 1 som er et cyklodepsipeptid med den generelle formel (I) ifølge kravl,karakterisert vedat (i) R<1>er et hydrogenatom og R<2>er en (C2-C6) alkanoylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller hydroksygruppe eller R<2>er en karbamoylgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylkarbamoylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylkarbamoylgruppe, en cyklisk amino-karbonylgruppe hvor den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe, eller R<2>er en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-alkoksy-karbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-alkoksykarbonylgruppe, en cyklisk amino-(Ci-C6)alkoksykarbonylgruppe hvor den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingrupe, en formyloksy-(Ci-C6)alkylkarbonylgruppe, karboksylgruppe, eller 2-aminotiazolylgruppe; eller alternativt (ii) R1 og R<2>er identiske med hverandre og hver er en (C2-C6) alkanoylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en hydroksylgruppe, eller R<1>og R<2>er hver en karbamoylgruppe, en N-mono-(Ci-Ce) alkylkarbamoylgruppe, en N,N-di-(d-C6)alkylkarbamoylgruppe, en cyklisk amino-karbonylgruppe hvor den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe, eller hver av R<1>og R<2>er en N-mono-(Ci-C6) alkylamino-alkoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-alkoksykarbonyl-gruppe, eller en cyklisk amino-(Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe hvor den cykliske aminogruppen er en morfolingruppe, en pyrrolidingruppe eller en piperidingruppe, eller hver av R<1>og R2 er en formyloksy-(Cr C6)alkylkarbonylgruppe, karboksylgruppe eller 2-aminotiazolylgruppe.
7. Forbindelse ifølge krav 6, som er et cyklodepsipeptid med den generelle formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat (i) R<1>er et hydrogenatom og R<2>er en karboksylgruppe, en acetylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en hydroksylgruppe eller R<2>er en karbamoylgruppe, N-metylkarbamoylgruppe, en N,N-dimetylkarbamoylgruppe, morfolinokarbonylgruppe, en N-mono-(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonylgruppe, morfolino-etoksykarbonylgruppe eller forrnyuloksymetoksy-karbonylgruppe; eller alternativt (ii) R<1>og R<2>er identiske med hverandre og hver er en karboksylgruppe eller en acetylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en hydroksylgruppe eller R<1>og R2 er hver en karbamoylgruppe, en N-metylkarbamoylgruppe, en N,N-dimetylkarbamoylgruppe, en morfolinokarbonylgruppe, en N-mono(Ci-C6)alkyIamino-etoksykarbonylgruppe, en N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-etoksykarbonyl-gruppe, en morfolinoetoksykarbonylgruppe eller formyloksymetoksykarbonylgruppe.
8. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3,karakterisert vedat den er cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (forbindelse kode nr. PF1022-236, stoffet vist i eksempel 8); cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NHCH2CH20)PhLac]2(forbindelse kode nr. PF 1022-263, stoffet vist i eksempel 37); eller cyklo[MeLeu-((CH3OCH2CH2)2NCH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (forbindelse kode nr. PF 1022-23 8, stoffet vist i eksempel 11).
9. Forbindelse ifølge krav 2, 3 eller 4,karakterisert vedat den er cyklo [MeLeu-(MorCH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (forbindelse kode nr. PF 1022-23 9 stoffet vist i eksempel 12).
10. Forbindelse ifølge krav 2 eller 5,karakterisert vedat den er cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(mrfuryloksy)PliLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (forbindelse kode nr. PF 1022-312 stoffet vist i eksempel 24); eller cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloksy)PhLac]2(forbindelse kode nr. PF 1022-334, stoffet vist i eksempel 42).
11. Forbindelse ifølge krav 2 eller 7,karakterisert vedat den er cyldo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac] (forbindelse kode nr. PF1022-242, stoffet vist i eksempel 45).
12. Antelmintisk sammensetning,karakterisert vedat sammensetningen omfatter som en aktiv ingrediens i det minste en av cyklodepsipetidet representert ved den generelle formel (I) ifølge krav 1 eller et syreaddisjonssalt derav.
NO19981250A 1995-09-22 1998-03-19 Nye cyklodepsipeptidforbindelser avledet av PF1022 og antelmintisk sammensetning omfattende disse NO310622B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24405195 1995-09-22
PCT/JP1996/002730 WO1997011064A1 (fr) 1995-09-22 1996-09-20 Nouveaux derives depsipeptides cycliques de pf1022

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981250D0 NO981250D0 (no) 1998-03-19
NO981250L NO981250L (no) 1998-05-22
NO310622B1 true NO310622B1 (no) 2001-07-30

Family

ID=17113003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981250A NO310622B1 (no) 1995-09-22 1998-03-19 Nye cyklodepsipeptidforbindelser avledet av PF1022 og antelmintisk sammensetning omfattende disse

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6329338B1 (no)
EP (1) EP0903347B1 (no)
KR (1) KR19990063676A (no)
CN (1) CN1082051C (no)
AT (1) ATE299871T1 (no)
AU (1) AU727532B2 (no)
BR (1) BR9610527A (no)
CA (1) CA2232668C (no)
CZ (1) CZ295705B6 (no)
DE (1) DE69634961T2 (no)
DK (1) DK0903347T3 (no)
ES (1) ES2246496T3 (no)
HU (1) HU228004B1 (no)
IL (1) IL123776A (no)
NO (1) NO310622B1 (no)
NZ (1) NZ318515A (no)
PL (1) PL186168B1 (no)
WO (1) WO1997011064A1 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ334073A (en) * 1996-08-07 2000-10-27 Meiji Seika Kaisha Process for producing cyclodepsipeptide compounds
WO1998037088A1 (en) * 1997-02-19 1998-08-27 Meiji Seika Kaisha Ltd. Derivatives of cyclodepsipeptide, pf1022 substance
DE19811559A1 (de) * 1998-03-17 1999-09-23 Bayer Ag Cyclooctadepsipeptide
NZ518551A (en) * 1999-09-29 2003-09-26 Meiji Seika Kaisha Transformant producing secondary metabolite modified with functional group and novel biosynthesis genes
DE10031044A1 (de) * 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
DE10104362A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Bayer Ag Kristallmodifikation eines cyclischen Depsipeptids mit besserer Wirksamkeit
DE102004055316A1 (de) * 2004-11-16 2006-05-18 Bayer Healthcare Ag Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen
DE102008022520A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung
DE102008030764A1 (de) * 2008-06-28 2009-12-31 Bayer Animal Health Gmbh Kombination von Amidin-Derivaten mit cyclischen Depsipeptiden
DE102008031284A1 (de) 2008-07-02 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose
DE102008031283A1 (de) * 2008-07-02 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Bekämpfungsmöglichkeit von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten
DE102009012423A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf Ölbasis
DE102010064245A1 (de) 2010-12-28 2012-06-28 Bayer Animal Health Gmbh Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen
WO2012028556A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Bayer Animal Health Gmbh Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances
BR112017024773A2 (pt) 2015-05-20 2018-11-06 Merial, Inc. compostos depsipeptídeos anti-helmínticos
CA3009867C (en) 2015-12-28 2022-05-31 Merial, Inc. Anthelmintic cyclic depsipeptide compounds
WO2018093920A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Merial, Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
MX2020004702A (es) * 2017-11-07 2020-11-06 Bayer Animal Health Gmbh Metodo para la sintesis de depsipeptidos ciclicos.
US11331369B2 (en) 2017-11-29 2022-05-17 Zoetis Services Llc Endoparasitic depsipeptides
CA3098151C (en) 2018-05-10 2023-08-22 Zoetis Services Llc Endoparasitic depsipeptides

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH459977A (de) * 1965-05-18 1968-07-31 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocarbaminsäureestern
EP0103895A3 (en) * 1982-09-22 1985-07-03 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Novel hydroxylamine derivatives, production and use thereof
NO176766C (no) * 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
JP2874342B2 (ja) * 1992-03-17 1999-03-24 藤沢薬品工業株式会社 デプシペプチド誘導体，その製法およびその用途
JP2873894B2 (ja) * 1992-10-19 1999-03-24 明治製菓株式会社 環状デプシペプチドおよびその製造法
WO1994019334A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide
DE4317432A1 (de) * 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
DE4317457A1 (de) 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
JPH07233068A (ja) * 1993-12-27 1995-09-05 Meiji Seika Kaisha Ltd 高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001164A2 (hu) 2000-11-28
CZ295705B6 (cs) 2005-10-12
CN1082051C (zh) 2002-04-03
EP0903347A1 (en) 1999-03-24
AU7001996A (en) 1997-04-09
US6329338B1 (en) 2001-12-11
CZ85598A3 (cs) 1998-08-12
IL123776A (en) 2002-09-12
EP0903347B1 (en) 2005-07-20
PL326024A1 (en) 1998-08-17
JP4001381B1 (no) 2007-10-31
EP0903347A4 (no) 1999-03-24
DE69634961D1 (de) 2005-08-25
ATE299871T1 (de) 2005-08-15
KR19990063676A (ko) 1999-07-26
CA2232668A1 (en) 1997-03-27
DE69634961T2 (de) 2006-04-20
PL186168B1 (pl) 2003-11-28
NO981250L (no) 1998-05-22
HU228004B1 (en) 2012-08-28
NZ318515A (en) 2000-05-26
AU727532B2 (en) 2000-12-14
CN1201456A (zh) 1998-12-09
DK0903347T3 (da) 2005-11-21
HUP0001164A3 (en) 2001-04-28
MX9802268A (es) 1998-08-30
CA2232668C (en) 2011-10-18
ES2246496T3 (es) 2006-02-16
IL123776A0 (en) 1998-10-30
WO1997011064A1 (fr) 1997-03-27
NO981250D0 (no) 1998-03-19
BR9610527A (pt) 1999-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310622B1 (no) Nye cyklodepsipeptidforbindelser avledet av PF1022 og antelmintisk sammensetning omfattende disse
JP4163746B2 (ja) 内部寄生虫を駆除するためのジオキソモルホリンの使用、新規ジオキソモルホリンおよびそれらの製造方法
KR100789567B1 (ko) 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도
US20040082553A1 (en) Novel florfenicol-type antibiotics
US9206129B2 (en) Agent for treatment of eye diseases
FR2473525A1 (fr) Nouvelles oximes derivees de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CN102811998B (zh) 新的亲环素抑制剂及其用途
DK161082B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere oximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre
FR2565587A1 (fr) Derive nouveau de diamide d&#39;amino-acide a caractere acide n-acylique, un sel de celui-ci, un procede de production de celui-ci et un agent anti-ulcereux le contenant
DE69915487T2 (de) Erythromycin-derivate mit antibiotischer wirkung
CH638221A5 (fr) Oximes derivees de l&#39;acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2625501A1 (fr) Nouveaux derives substitues du styrene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR20150142586A (ko) 패혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO1998037088A1 (en) Derivatives of cyclodepsipeptide, pf1022 substance
US8058468B2 (en) Carbamate antibiotics
BE897580A (fr) Nouveaux derives de la benzamide leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH633016A5 (en) Oximes derived from 3-(thiadiazolylthiomethyl)-7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions
CS254349B2 (en) Method of new substituted isoxazole derivatives production
MXPA98002268A (en) New derivatives of the pf1022 substance of ciclodepsipept
JP4001381B2 (ja) 新規環状デプシペプチドｐｆ１０２２誘導体
KR20220006539A (ko) 티아졸린 항통각과민제의 제조 방법 및 다형체
WO2006024784A2 (fr) Analogues d&#39;aminoglycosides, leur utilisation pour le traitement des maladies microbiennes et leur synthese
MXPA06006662A (es) Ciclohexadepsipeptidos nitrobencil- y aminobencil- sustituidos, de 18 miembros, para controlar endoparasitos y un proceso para su preparacion.
CA2241764A1 (en) Amide derivatives
FR2683817A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

MK1K Patent expired