KR20220006539A

KR20220006539A - 티아졸린 항통각과민제의 제조 방법 및 다형체

Info

Publication number: KR20220006539A
Application number: KR1020217037124A
Authority: KR
Inventors: 스콧 엘. 닥스
Original assignee: 세르시 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2019-05-10
Filing date: 2020-03-10
Publication date: 2022-01-17
Also published as: US20200354328A1; SG11202110561XA; WO2020231496A1; MX2021013524A; CO2021014873A2; CN113874360A; CL2021002855A1; BR112021022478A2; US11161826B2; IL287776A; CA3136102A1; EP3966200A1; US20220267285A1; JP2022531453A; AU2020275683A1

Abstract

본원에는 티아졸린 항통각과민제, 화합물 1을 제조하는 방법 및 이의 다형체가 제공된다. 본원에 기술된 방법은 저렴한 시약을 사용하고, 상업적 규모의 양으로 화합물 1을 제공할 수 있다. 또한, 인간 투여를 위해 적합한 화합물 1의 약제학적 조성물이 제공된다.
[화학식 I(화합물 1)]

Description

티아졸린 항통각과민제의 제조 방법 및 다형체

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 5월 10일에 출원된, 발명의 명칭이 "MANUFACTURING METHODS AND POLYMORPHS OF A THIAZOLINE ANTI-HYPERALGESIC AGENT"인 미국 가출원 일련 번호 제62/846,096호를 우선권으로 주장하며, 이의 개시내용은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.

통증은 불쾌한 감각적 및 정서적 경험으로 정의된다. 그러나, 통증은 유익한 정보를 주며 유용할 수 있다. 예를 들어, 통각수용성 통증은 대개 손상(예를 들어, 조직 손상)을 시사하고, 이러한 통증은 전형적으로 동물 또는 인간의 회피 또는 보호 행동을 불러일으켜, 상해(insult)에 대한 추가의 노출로부터 그 자신을 제거하거나 그 자신을 보호한다. 그러나, 염증, 세포 및 뉴런 손상, 및 손상 또는 질병으로부터 생긴 다른 과정은 만성 병리학적 통증의 상태로 이어질 수 있다. 통각과민은 유해한 자극에 대한 감수성의 향상이 존재하고 이로써 통증의 지각이 악화되는 질환이다. 이질통은 보통 유해하지 않은 자극이 통증이 되는 질환이다. 통각과민 및/또는 이질통으로서 나타난 지속적 또는 만성 통증은 치료에 있어 난제로 남아 있다. 많은 환자들은 기존의 치료제에 반응하지 않거나, 그들의 통증이 불량하게 관리되게 하거나(즉, 부적절한 경감), 부적절한 기간의 경감을 경험한다.

손상, 자극제 및 질병에 의해 생성된 내인성 반응성 종은 통각과민 및 이질통의 동물 모델에서 입증될 수 있는 바와 같이, 통증의 주요 동인이다. 반응성 산소 종(ROS) 및 반응성 질소 종(RNS)은 자유 라디칼, 예를 들어, 슈퍼옥사이드 및 하이드록실 라디칼, 및 강력한 산화제 퍼옥시니트라이트(PN으로도 알려진, OONO^-) 및 과산화수소(H₂O₂)를 포함한다. 손상 후 말초에서 생성된 퍼옥시니트라이트 및 과산화수소 둘 모두는 감각 구심성 신경에서 흥분성의 변화에 기여한다.

퍼옥시니트라이트는 아편제 유도 통각억제(통증) 관용성(속성내성)의 발생에 연루된다(Muscoli et al., 2007, J Clin Invest 117:3530-3539). 퍼옥시니트라이트는 슈퍼옥사이드(O₂ ^-) 및 산화질소(NO)의 확산 제어 반응으로부터 생긴다. 다른 내인성으로 생성된 반응성 종/산화제와 달리, 퍼옥시니트라이트는 효소 제어에 의해 관리되지 않는다. 퍼옥시니트라이트 형성은 손쉬운 것이며, 본질적으로 확인되지 않은 이의 강력한 산화 특성을 촉발하여 통증을 야기할 수 있는 하류 효과를 야기한다.

이에 반해서, 슈퍼옥사이드는 NADPH 산화효소 및 잔틴 산화효소의 작용으로부터 형성되고, 산화질소는 산화질소 합성효소(NOS)에 의해 생성된다. 과산화수소는 슈퍼옥사이드 및 슈퍼옥사이드 디스무타제의 작용으로부터 형성된다. 세포 스트레스(예를 들어, 염증, 신경 손상, 허혈 등) 동안, 이들 효소 시스템의 작용은 산화질소, 슈퍼옥사이드 및 퍼옥사이드 수준이 유의미하게 증가하게 할 수 있고, 이는 뉴런 손상, 통각과민 및 이질통으로 이어질 수 있다. 산화질소 및 슈퍼옥사이드의 동반 증가는 퍼옥시니트라이트의 국재화된 증가를 크게 증가시킬 수 있고, 이는 단백질 내에 티로신 잔기를 질화시키고 시스테인 잔기를 가교결합시키며, 글루타티온-디설파이드 항상성(homeostastis)을 파괴할 수 있다. 총체적으로, 이 효과는 신경병증성 통증을 포함하여, 뉴런 감작 및 통증으로 이어진다.

당뇨병은 신경병증의 주요 원인이다. 당뇨병 환자의 약 50%는 작열감, 격심통, 자통 또는 다루기 힘든 유형의 통증으로 나타나는 말초 신경병증이 발생할 것이다. 현재 사용 가능한 치료법은 완화적이며 증상 완화를 제공하는 환자의 일부에서만 효과적이며 질병-변경(당뇨병)이 아니다. 더 문제는, 주어진 치료로부터 처음에 완화를 경험한 환자조차도 대개 시간이 지남에 따라 통증성 상태로 되돌아간다. 프레가발린, 가바펜틴 및 라모트리진과 같은 항경련제와 카르바마제핀과 같은 오래된 트리사이클릭 항우울제(TCA)가 효과적일 수 있지만 CNS-관련 부작용(예를 들어, 진정, 인지 결손, 등)을 일으키는 경향이 있다. 둘록세틴과 같은 노르에피네프린- 및/또는 세로토닌-재흡수 억제제(SNRI) 계열에 속하는 항우울제는 일부 환자에서 유용한 대안이다. 오피오이드 및 비스테로이드 항염증 약물(NSAID)의 사용은 흔한 일이지만 오피오이드 요법으로 발생하는 것으로 잘 알려진 남용 가능성, 금단, 용량 증량으로 이어지는 내성, 변비, 메스꺼움, 구토 및 호흡 억제, 및 NSAID 사용과 관련된 위장관 궤양 및 신독성으로 인해 바람직하지 않다. 마지막으로 국소 제제(캡사이신, 국소 질산염 및 국소 TCA)와 국소 마취제가 혼합된 결과와 함께 사용되었다.

종합적으로, 통증성 당뇨병성 신경병증(painful diabetic neuropathy)의 치료는 가장 널리 사용되는 약물(NEURONTIN®, LYRICA®, CYMBALTA®)에 대해 5에서 6까지의 치료에 필요한 수(Numbers-Needed-to-Treat) 값에 의해 명백히 알 수 있듯이 제대로 관리되지 않고 있다(Treatment of Painful Diabetic Neuropathy-, Ther. Adv. Chronic Dis. 2015, 6 (1) 15 (S Javed).

수술 후 통증(post-operative pain)은 오늘날 존재하는 것보다 더 나은 치료 옵션을 필요로 하는 통증의 또 다른 원인이다. 수술 후 통증은 종종 수술의 결과이지만, 예를 들어, 화상이나 비수술적 외상에 따른 급성 통증 관리와 같은 다른 치료법도 심한 통증을 유발할 수 있다. 수술 후 통증 관리는 통증과 불편함을 줄이거나 제거하여 수술 환자가 가능한 빨리 보행을 시작할 수 있도록 하여 회복을 가속화하는 데 중요하다.

수술 부위는 수술 후 통증의 정도에 현저한 영향을 미친다. 일반적으로 흉부와 상복부 수술은 하복부 수술보다 통증이 더 심하고, 결국 사지의 말초 수술보다 통증이 더 크다. 특히, 흉부 수술 또는 상복부 수술은 폐 기능의 광범위한 변화, 복근 긴장도 감소 및 관련 횡격막 기능 감소를 유발할 수 있다. 횡격막의 기능이 저하되면 기침을 할 수 없고 점액을 맑게 할 수 없어 폐 허탈 및/또는 폐렴을 유발할 수 있다. 지속적인 통증은 신체 활동과 이동성을 감소시키고 심부 정맥 혈전증 및 폐 색전증의 위험을 증가시킬 수 있다. 이러한 문제는 불편하거나 생명을 위협하기도 하며 종종 입원 기간을 연장시킨다. 중등도에서 중증의 수술 후 통증이 있는 환자는 외상 또는 수술 후 최소 처음 3일 내에, 종종 수술 후 2주 내지 3주 정도에 통증 조절이 필요하다.

이에 따라, 통증성 당뇨병성 신경병증 및 수술 후 통증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 광범위한 통증을 경감시킬 수 있는 새로운 부류의 치료제에 대한 의료 및 환자 커뮤니티의 요구가 있다. 본원에 기재된 방법 및 화합물은 이러한 긴급한 요구를 다룬다.

도면은 제한이 아닌 예시로서 본 발명의 다양한 실시형태를 일반적으로 예시한다.
도 1은 다양한 실시형태에 따른 (R)-2-(2-하이드록시페닐아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 모노-하이드로클로라이드(화합물 1)의 X선 결정 구조이다.
도 2는 다양한 실시형태에 따른 화합물 1의 적외선(IR) 스펙트럼이다.
도 3은 다양한 실시형태에 따른 화합물 1의 ¹H-NMR(핵자기 공명) 스펙트럼이다.
도 4는 다양한 실시형태에 따른 화합물 1의 ¹³C-NMR 스펙트럼이다.
도 5는 다양한 실시형태에 따른 화합물 1에 대한 실험적(하단 트레이스) 및 계산된 XPRD(X선 분말 회절) 트레이스(상단 트레이스)이다.
도 6은 다양한 실시형태에 따른, 화합물 1에 대한 중량식 증기 흡착(GVS)/동적 증기 흡착(DVS) 등온선 플롯이다.
도 7은 다양한 실시형태에 따른, 화합물 1에 대한 결합된 시차주사열량법(DSC)/열중량 분석(TGA) 트레이스이다.
도 8은 다양한 실시형태에 따른, 화합물 1의 제조 동안 잠재적으로 형성된 불순물의 구조의 목록이다.
도 9는 다양한 실시형태에 따른, 화합물 1의 제조 동안 잠재적으로 형성된, 불순물 Cmp1 Imp-3을 형성하는 방식을 예시한다.
도 10은 무정질 화합물 1의 XPRD 스펙트럼을 예시한다.

이제 개시된 요지의 소정의 실시형태에 대해 상세하게 참조할 것이며, 그 예는 첨부 도면에 부분적으로 설명되어 있다. 개시된 요지는 열거된 청구범위와 함께 설명될 것이지만, 예시된 요지가 청구범위를 개시된 요지로 제한하도록 의도되지 않음이 이해될 것이다.

이 문서 전체에 걸쳐 범위 형식으로 표현된 값은 범위의 한계로 명시적으로 언급된 수치 값뿐만 아니라 모든 개별 수치 값 또는 각각의 수치 값과 하위 범위가 명시적으로 언급된 것처럼 해당 범위 내의 하위 범위를 포함하도록 유연한 방식으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "약 0.1% 내지 약 5%" 또는 "약 0.1% 내지 5%"의 범위는 약 0.1% 내지 약 5%뿐만 아니라 개별 값(예를 들어, 1%, 2%, 3% 및 4%) 및 지시된 범위 내의 하위 범위(예를 들어, 0.1% 내지 0.5%, 1.1% 내지 2.2%, 3.3% 내지 4.4%)를 포함하도록 해석되어야 한다. "약 X 내지 Y"라는 표현은, 달리 명시되지 않는 한, "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다. 마찬가지로, "약 X, Y, 또는 약 Z"라는 표현은, 달리 명시되지 않는 한, "약 X, 약 Y, 또는 약 Z"와 동일한 의미를 갖는다.

이 문서에서, "a", "an" 또는 "the"라는 용어는 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한 하나 이상을 포함하는 데 사용된다. "또는"이라는 용어는, 달리 명시되지 않는 한, 비배타적인 "또는"을 나타내는 데 사용된다. "A와 B 중 적어도 하나" 또는 "A 또는 B 중 적어도 하나"라는 표현은 "A, B, 또는 A와 B"와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 달리 정의되지 않은, 본원에 사용된 어구 또는 용어는 단지 설명을 위한 것이며 제한을 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 섹션 제목의 임의의 사용은 문서의 판독을 돕기 위한 것이며, 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며; 섹션 제목과 관련된 정보는 특정 섹션의 내부 또는 외부에 존재할 수 있다. 이 문서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 문서는 개별적으로 참고로 포함된 것처럼 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 이 문서와 참고로 포함된 문서 간에 사용이 일치하지 않는 경우, 포함된 참고문헌의 사용은 이 문서의 사용을 보완하는 것으로 간주되어야 하며; 양립할 수 없는 불일치의 경우 이 문서의 사용이 우선한다.

본원에 설명된 방법에서, 행위(act)는 시간적 또는 작동적 순서가 명시적으로 언급된 경우를 제외하고는 본 발명의 원리를 벗어나지 않고 임의의 순서로 수행될 수 있다. 또한, 명시적 청구 언어에서 개별적으로 수행된다고 언급되지 않는 한 특정 행위를 동시에 수행할 수 있다. 예를 들어, X를 하는 청구 행위와 Y를 하는 청구 행위는 단일 작업 내에서 동시에 수행될 수 있으며, 결과적인 프로세스는 청구 프로세스의 문자 그대로 범위에 속할 것이다.

정의

본원에 사용된 용어 "약"은 값 또는 범위에서, 예를 들어, 명시된 값 또는 명시된 범위의 한계의 10% 이내, 5% 이내, 또는 1% 이내의 변동 정도를 허용할 수 있으며, 정확한 명시된 값 또는 범위를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "실질적으로"는 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 99.99%, 또는 적어도 약 99.999% 이상, 또는 100%에서와 같이 다수 또는 대부분을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 없는"은 존재하는 물질의 양이 물질을 포함하는 조성물의 물질 특성에 영향을 미치지 않도록 하여, 조성물이 물질의 약 0 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 0 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 5 중량% 이하, 또는 약 4.5 중량%, 4 중량%, 3.5 중량%, 3 중량%, 2.5 중량%, 2 중량%, 1.5 중량%, 1 중량%, 0.9 중량%, 0.8 중량%, 0.7 중량%, 0.6 중량%, 0.5 중량%, 0.4 중량%, 0.3 중량%, 0.2 중량%, 0.1 중량%, 0.01 중량% 이하 또는 이상, 또는 약 0.001 중량% 이하가 되도록 전혀 갖지 않거나 미미한 양을 갖는 것을 의미할 수 있다. 용어 "실질적으로 없는"은 조성물이 물질의 약 0 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 0 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 5 중량% 이하, 또는 약 4.5 중량%, 4 중량%, 3.5 중량%, 3 중량%, 2.5 중량%, 2 중량%, 1.5 중량%, 1 중량%, 0.9 중량%, 0.8 중량%, 0.7 중량%, 0.6 중량%, 0.5 중량%, 0.4 중량%, 0.3 중량%, 0.2 중량%, 0.1 중량%, 0.01 중량% 이하 또는 이상, 또는 약 0.001 중량% 이하, 또는 약 0 중량가 되도록 미미한 양을 갖는 것을 의미할 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "용매"는 고체, 액체 또는 기체를 용해할 수 있는 액체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 실리콘, 유기 화합물, 물, 알코올, 이온성 액체 및 초임계 유체이다.

본원에 사용된 용어 "~로부터 독립적으로 선택되는"은, 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 동일하거나, 상이하거나, 또는 이들의 혼합인 언급된 기를 지칭한다. 따라서 이 정의에 따라, "X¹, X² 및 X³은 불활성 기체(noble gas)로부터 독립적으로 선택된다"라는 문구에는, 예를 들어, X¹, X² 및 X³이 모두 동일한 시나리오, X¹, X² 및 X³이 모두 상이한 시나리오, X¹ 및 X²는 동일하지만 X³은 상이한 시나리오, 및 다른 유사한 순열이 포함될 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "실온"은 약 15℃ 내지 28℃의 온도를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "표준 온도 및 압력"은 25℃ 및 101 kPa를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 환자 또는 대상체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당분야에 존재한다.

"질병"은 동물이 항상성을 유지할 수 없고 질병이 개선되지 않는 경우에 동물의 건강이 계속 악화되는 동물의 건강 상태이다.

반대로, 동물에서 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 있지만 동물의 건강 상태가 장애가 없을 때보다 덜 유리한 건강의 상태이다. 치료받지 않은 경우에, 장애는 반드시 동물의 건강 상태를 더욱 악화시키는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 용어 "유효량," "약제학적 유효량" 및 "치료학적 유효량"은 원하는 생물학적 결과를 제공하기 위한 비독성이지만 충분한 양을 지칭한다. 그러한 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. 임의의 개별 경우에서 적절한 치료량은 일상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본원에서 사용되는 "효능"은 검정 내에서 달성된 최대 효과(E_max)를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고, 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 재료를 지칭하며, 즉 그 재료는 원치 않는 생물학적 효과를 야기하거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유독한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 언어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 무기산 또는 염기, 유기산 또는 염기, 이의 용매화물, 수화물, 또는 포접 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 투여된 화합물의 염을 지칭한다.

적합한 약제학적으로 허용 가능한 산부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산(설페이트 및 하이드로겐 설페이트를 포함함), 및 인산(하이드로겐 포스페이트 및 디하이드로겐 포스페이트를 포함함)을 포함한다. 적절한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복실 및 설폰 부류의 유기산으로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 말론산, 사카린, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 술파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속염을 포함하는 금속성 염, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 또한, 염기성 아민으로부터 제조된 유기 염, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함한다. 이러한 염 모두는 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.

염은 또한, 양쪽성 이온으로서 알려진, 분자가 양전하 및 음전하 둘 모두를 갖는 내부 염을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에 또는 환자로 본 발명 내의 유용한 화합물을 운반하거나 수송하는 데 관여되는 약제학적으로 허용 가능한 재료, 조성물 또는 담체, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 농조화제, 용매 또는 캡슐화 재료를 의미한다. 전형적으로, 이러한 구성체는 하나의 기관 또는 신체 부분으로부터 다른 기관 또는 신체 부분으로 운반되거나 수송될 수 있다. 각각의 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 재료의 일부 예는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩 기름, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용된 다른 비독성 상용성 물질을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 상용성이고, 환자에게 생리학적으로 허용 가능한 모든 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물 또한 조성물로 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실행에 사용된 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당분야에 공지되어 있고, 예를 들어 본원에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있다.

용어 "환자," "대상체," 또는 "개체"는 본원에서 교호적으로 이용되고, 시험관내 또는 인 시튜로든 본원에 기술된 방법에 따라야 하는 임의의 동물, 또는 이의 세포를 지칭한다. 비제한적인 실시형태에서, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.

본원에서 사용되는 용어 "효능"은 최대 반응의 절반을 형성하는 데 필요한 용량(ED₅₀)을 지칭한다.

"치료적" 치료는 병인의 징후를 감소시키거나 제거할 목적을 위해, 그러한 징후를 나타내는 대상체에 투여되는 치료이다.

본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 환자에 대한 치료제, 즉, 본 발명의 화합물(단독 또는 다른 약제학적 제제와 함께)의 적용 또는 투여, 또는 본원에서 고려되는 병태 또는 본원에 고려되는 병태의 증상을 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 개선, 개량, 개선 또는 영향을 미치기 위해, 본원에 고려되는 병태 또는 본원에 고려되는 병태의 증상을 갖는 환자로부터의(예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위한) 단리된 조직 또는 세포주에 대한 치료제의 적용 또는 투여로서 규정된다. 이러한 치료는 약리유전체학 분야로부터 얻어진 지식을 기반으로 특별히 조정되거나 변경될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조

본원에 기술된 화합물은 당업자에 의해 공지된 합성 방법을 이용하여, 본원에 기술된 일반 반응식에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 비제한적인 실시형태를 예시한다.

본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가질 수 있으며, 각 입체 중심은 독립적으로 (R) 또는 (S) 구성으로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본원에 기술된 화합물은 광학적 활성 또는 라세미 형태로 존재한다. 본원에 기술된 화합물이 본원에 기술된 치료학적으로 유용한 특성을 지니는 라세미, 광학적 활성, 위치 이성질체 및 입체이성질체 형태, 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 광학적 활성 형태의 제조는 비-제한적인 예로서, 재결정화 기술로의 라세미 형태의 분리, 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리를 포함하는 임의의 적합한 방식으로 달성된다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 이성질체들의 혼합물은 본원에 기술된 치료 화합물로서 사용된다. 다른 실시형태에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 이러한 화합물은 입체선택적 합성, 거울상 이성질체 선택적 합성 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 분리를 포함하는, 임의의 수단에 의해 제조된다. 화합물 및 이의 이성질체의 분리는 비제한적인 예로서, 화학적 공정, 효소적 공정, 분별 결정화, 증류, 및 크로마토그래피를 포함하는 임의의 수단에 의해 달성된다.

본원에 기술된 방법 및 제형은 본 발명의 임의의 화합물의 구조를 갖는 N-산화물, S-산화물(적절한 경우), 결정형(다형체로도 알려짐), 용매화물, 무정질 상, 및/또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 동일한 타입의 활성을 갖는 이러한 화합물의 대사물 및 활성 대사물의 사용을 포함한다. 용매화물은 물, 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 메틸 3차-부틸 에테르) 또는 알코올(예를 들어, 에탄올) 용매화물, 아세테이트, 등을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원에 기술된 화합물은 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매를 갖는 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시형태에서, 본원에 기술된 화합물은 용매화되지 않은 형태로 존재한다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 토토머로서 존재할 수 있다. 모든 토토머는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다.

특정 실시형태에서, 본원에 기술된 화합물은 프로드러그로서 제조된다. "프로드러그"는 생체내에서 모 약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 생체내 투여 시에, 프로드러그는 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태의 화합물로 화학적으로 전환된다. 다른 실시형태에서, 프로드러그는 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태의 화합물로 효소적으로 대사된다.

특정 실시형태에서, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 방향족 고리 부분 상의 사이트는 다양한 대사 반응에 민감할 수 있다. 방향족 고리 구조 상에 적절한 치환체의 도입은 이러한 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 수 있다. 특정 실시형태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소 또는 제거하기 위한 적절한 치환체는 단지 일 예로서, 중수소, 할로겐, 또는 알킬 기이다.

본원에 기술된 화합물은 또한, 동위원소로 표지된 화합물을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖는 원자에 의해 대체되지만, 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수는 일반적으로 자연에서 확인되는 것이다. 본원에 기술된 화합물에 포함하기에 적합한 동위원소의 예는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ³⁶Cl, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, 및 ³⁵S를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 동위원소로 표지된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 다른 실시형태에서, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET)에서 유용하다. 동위원소로 표지된 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해 또는 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하는 공정에 의해 제조된다.

특정 실시형태에서, 본원에 기술된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.

본원에 기술된 화합물, 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련된 화합물은 본원에 기술된 기술 및 물질을 사용하여 및 예를 들어, 문헌[Fieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001), 및 Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)]에 기술된 바와 같이 합성된다(모든 문헌은 이러한 개시를 위해 참조로 포함됨). 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 확인된 다양한 모이어티의 도입을 위해, 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형된다.

본원에 기술된 화합물은 상업적 공급처로부터 입수 가능한 화합물로부터 출발하는 임의의 적합한 절차를 이용하여 합성되거나, 본원에 기술된 절차를 이용하여 제조된다.

특정 실시형태에서, 반응성 작용기, 예를 들어, 하이드록실(페놀을 포함함), 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 기는 반응에서의 이의 원치 않는 침전을 피하기 위해 보호된다. 보호기는 반응성 모이어티의 일부 또는 전부를 블로킹하고 보호기가 제거될 때까지 화학적 반응에서 이러한 기가 침전되는 것을 방지하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 각 보호기는 상이한 수단에 의해 제거 가능하다. 완전히 다른 반응 조건에서 절단된 보호기는 상이한 제거의 요건을 충족한다.

특정 실시형태에서, 보호기는 산, 염기, 환원 조건(예를 들어, 수소화 분해), 및/또는 산화 조건에 의해 제거된다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 3차-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정하고, 수소화 분해에 의해 제거 가능한 Cbz 기, 및 염기 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노 기의 존재하에서 카복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하기 위해 사용된다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 3차-부틸 카바메이트와 같은 산 불안정 기로 블로킹된 아민의 존재하에서 비제한적으로, 메틸, 에틸, 및 아세틸과 같은 염기 불안정 기로, 또는 산 및 염기 둘 모두에 안정하지만 가수분해로 제거 가능한 카바메이트로 블로킹된다.

특정 실시형태에서, 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 벤질 기와 같은 가수분해로 제거 가능한 보호기로 블로킹되며, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 Fmoc와 같은 염기 불안정 기로 블로킹된다. 카복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는, 본원에 예시된 바와 같은 단순한 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호되거나, 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화로 제거 가능한 보호기로 블로킹되며, 동시에 존재하는 아미노 기는 플루오라이드 불안정 실릴 카바메이트로 블로킹된다.

알릴 블로킹 기는 산- 및 염기-보호기의 존재하에서 유용한데, 왜냐하면, 전자가 안정하고, 후속하여 금속 또는 pi-산 촉매에 의해 제거되기 때문이다. 예를 들어, 알릴-블로킹된 카복실산은 산 불안정 3차-부틸 카바메이트 또는 염기-불안정 아세테이트 아민 보호기의 존재하에서 팔라듐-촉매화된 반응으로 탈보호된다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착된 수지이다. 잔기가 수지에 부착되는 한, 그러한 작용기는 블로킹되고 반응하지 않는다. 수지에서 일단 방출되면, 작용기는 반응할 수 있다.

통상적으로, 블로킹/보호기는

로부터 선택될 수 있다.

다른 보호기, 및 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용 가능한 기술의 상세한 설명은 문헌[Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기술되어 있으며, 이러한 문헌은 이러한 개시를 위해 본원에 참고로 포함된다.

제조 방법

화학식 I(화합물 1)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

[화학식 I(화합물 1)]

방법은

의 구조를 갖는 아민 화합물을

와 염기 및 제1 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 II의 중간 생성물을 형성하는 단계:

[화학식 II(화합물 1 양쪽성 이온)]

; 및

중간 생성물을 산 및 제2 용매와 접촉시켜 화합물 1을 형성하는 단계를 포함한다.

다양한 실시형태에서, 화합물 1은 하기와 같은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:

[반응식 1]

다양한 실시형태에서, 화합물 1 양쪽성 이온은 산으로 처리하기 전에 단리된다. 화합물 1 양쪽성 이온의 정식 명칭은 (R)-2-((2-하이드록시페닐)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-3-윰-4-카복실레이트이다. 단리는 화합물 1 양쪽성 이온이 불용성이거나 난용성인 이소-프로판올과 같은 적합한 용매로부터의 재결정화 또는 침전과 같은 당분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.

화합물 1 양쪽성 이온은 다양한 실시형태에서, 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:

[반응식 2]

다양한 실시형태에서, 단리된 화합물 1 양쪽성 이온은 하기 반응식 3에 따라 화합물 1로 전환될 수 있다:

[반응식 3]

반응식 1 및 반응식 3에서, HA는 양성자산을 나타내며, A^-는 HA의 컨쥬게이트 염기를 나타낸다.

반응식 1에서 염기는, 제한 없이, 1차, 2차 또는 3차 아민, 알킬 리튬, 그리냐르 시약, 또는 알칼리 금속 수산화물과 같은 임의의 적합한 염기일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 염기는 LiOH, NaOH, KOH 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시형태에서, 염기는 NaOH이다.

제1 용매는 출발 물질을 용해할 수 있는 임의의 적합한 용매일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 제1 용매는 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 적합한 극성 양성자성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올, 이소-프로판올, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 극성 비양성자성 용매는 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 제1 용매는 또한 약 1:1(양성자성:비양성자성) 내지 약 1:10(양성자성:비양성자성), 또는 약 10:1(양성자성:비양성자성)과 같은 임의의 적절한 비율의 양성자성 극성 용매 및 비양성자성 극성 용매의 혼합물일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 제1 용매는 물이다.

산은 HF, HCl, HBr, H₂SO₄, HNO₃, H₃NSO₃, H₃PO₄ 등과 같은 임의의 적합한 무기산일 수 있다. 산은 또한 유기산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산(hemisulfic acid), 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팜산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 산은 염산(HCl)이다.

제2 용매는 화합물 1 양쪽성 이온과 같은 극성 물질을 용해할 수 있는 임의의 적합한 용매일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 제2 용매는 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 적합한 극성 양성자성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올, 이소-프로판올, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 극성 비양성자성 용매는 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 제2 용매는 또한 약 1:1(양성자성:비양성자성) 내지 약 1:10(양성자성:비양성자성), 또는 약 10:1(양성자성:비양성자성)과 같은 임의의 적절한 비율의 양성자성 극성 용매 및 비양성자성 극성 용매의 혼합물일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 제2 용매는 이소-프로판올이다.

화합물 1이 하이드로클로라이드 산부가염이지만, 다른 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염이 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산은 독성이 없거나 그렇지 않으면 생물학적으로 바람직하지 않지 않은 산을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 약제학적으로 허용 가능한 무기산으로 형성될 수 있다.

약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 또한 약제학적으로 허용 가능한 유기산으로 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 유기산의 예는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팜산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 방법은 원하는 경우에 상업적 규모의 작업으로 화합물 1의 제조를 경제적으로 확장하는 데 사용될 수 있다. 방법은 유리하게는 화합물 1을 제조하기 위해 저렴하고 환경 친화적인 시약을 사용한다.

화합물 1의 물리적 특성

화합물 1, (R)-2-(2-하이드록시페닐아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 모노-하이드로클로라이드는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:

[화학식 I(화합물 1)]

화합물 1은 하기 pKa 값을 갖는다: 2.29 ± 0.02(산성), 6.97 ± 0.01(염기성), 및 10.24 ± 0.03(산성). 화합물 1은 메탄올 및 3차-부틸 알코올:물(1:1)에 잘 용해된다. 화합물 1은 이소-프로판올, 에탄올, 10% 물:이소-프로필 아세테이트, 10% 물/테트라하이드로푸란, 및 물에서 난용성이다. 화합물 1은 n-헵탄, 톨루엔, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, 3차-부틸 메틸 에테르, 및 3차-부틸 알코올에서 덜 난용성이다.

화합물 1은 pH 7.2에서 -0.07(3 mL PBS 완충제:1 mL 옥탄올) 및 -0.39(2 mL PBS 완충제:2 mL 옥탄올)의 LogD 분포 계수를 가지며, 여기서, PBS는 포스페이트 완충 용액이다.

도 1은 화합물 1의 X선 결정 구조를 도시한 것이다. 도 1에서 구조에 대한 결정학적 파라미터는 하기 표 1에 나열되어 있다.

[표 1]

표 2는 화학식 1의 적외선 스펙트럼(도 2)에서 관찰된 화합물에서의 작용기의 피크 할당을 나열한 것이다.

[표 2]

표 3은 화합물 1의 ¹H NMR 스펙트럼(도 3)에서 수소 핵에 대한 피크 할당을 나열한 것이다.

[표 3]

표 4는 화합물 1의 ¹³C NMR 스펙트럼(도 4)에서 탄소 핵에 대한 피크 할당을 나열한 것이다.

[표 4]

화합물 1 및 관련된 화합물의 추가 특징은 미국특허 제9,102,636호에 기술되어 있으며, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

화합물 1의 다형체

결정질 화합물 1의 다형성 스크리닝은 n-헵탄, 메탄올, 톨루엔, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 이소-프로판올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, 3차-부틸메틸 에테르, 10% 물/90% 이소-프로필 알코올, 10% 물/90% 테트라하이드로푸란, 3차-부틸 알코올, 물, 및 1:1 3차-부틸 알코올:물을 포함하는, 15개의 유기/수성 용매 시스템을 사용하여 수행되었다.

단 하나의 결정형만이 얻어졌다(형태 1). 화합물 1은 비-용매화된, 결정질, 모노-하이드로클로라이드 염이다. 도 5는 하단 트레이스에 화합물 1의 실험적으로 얻어진 XPRD 스펙트럼, 및 상단 트레이스에 시뮬레이션된 XPRD 스펙트럼을 도시한다. XPRD 스펙트럼은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정되었고, 2 내지 42도 2θ에서 수집되었다. 화합물 1의 실험적으로 얻어진 XPRD 스펙트럼은 하기 피크 및 관련된 강도를 갖는다:

중량식 증기 흡착(GVS)은 0% RH에서 90% RH 사이에서 6%의 흡수를 나타낸다. 샘플은 흡습성이다. GVS 등온선 플롯은 도 6에 제공된다.

(R)-2-(2-하이드록시페닐아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 모노-하이드로클로라이드에 대한 결합된 DSC/TGA 결과는 도 7에 제공되어 있다. DSC는 200℃ 내지 250℃에서 분할 흡열(split endotherm)을 보여주고, TGA는 약 202℃에서 분해(총 5% 질량 손실)가 시작됨을 보여준다. 무정질 형태의 화합물 1은 예를 들어, 본원의 실시예 4에 기술된 바와 같은 결정질 화합물 1을 동결건조시킴으로써 제조될 수 있다.

화합물 1에서의 불순물

다양한 실시형태에서, 본원에 기술된 화합물 1은 최대 약 0.30% w/w의, 하기 표 5에 기술되고 도 8 및 도 9에 도시된 바와 같은 하나 이상의 불순물을 포함할 수 있다.

[표 5]

화합물 1에서의 불순물

다양한 실시형태에서, 화합물 1은 약 0.30 % w/w, 0.25% w/w, 0.20% w/w, 또는 0.15% w/w 미만의 2-Cl-BO, BO-Imp-1, BO-Imp-2, BO-Imp-3, BO-Imp-4, BO-Imp-5, 및 Cmp1 Imp-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 불순물을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 화합물 1은 약 0.0001% 내지 약 0.30% w/w, 약 0.0001% 내지 약 0.25% w/w, 약 0.0001% 내지 약 0.20% w/w, 약 0.001% 내지 약 0.15% w/w, 또는 약 0.01% 내지 약 0.15% w/w의, 2-Cl-BO, BO-Imp-1, BO-Imp-2, BO-Imp-3, BO-Imp-4, BO-Imp-5, 및 Cmp1 Imp-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 불순물을 갖는다.

다양한 실시형태에서, 화합물 1은 약 0.0005%, 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.012%, 0.014%, 0.016%, 0.018%, 0.020%, 0.022%, 0.024%, 0.026%, 0.028%, 0.030%, 0.032%, 0.034%, 0.036%, 0.038%, 0.040%, 0.042%, 0.044%, 0.046%, 0.048%, 또는 0.050% w/w의, 2-Cl-BO, BO-Imp-1, BO-Imp-2, BO-Imp-3, BO-Imp-4, BO-Imp-5, 및 Cmp1 Imp-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 불순물을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 화합물 1은 약 0.010% 내지 약 0.020% w/w의 불순물 BO-Imp-1 및 약 0.002% 내지 약 0.004% w/w의 불순물 BO-Imp-5를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 본원에 기술된 화합물 1에서의 불순물들 중 하나 이상은 단리된 화합물 1에서 본원에 기술된 양으로 존재한다. 다양한 실시형태에서, 본원에 기술된 화합물 1에서의 불순물들 중 하나 이상은 단리되고 정제된 화합물 1에 본원에 기술된 양으로 존재한다. 정제된 화합물 1은 본원에 기술된 임의의 분석적 정제 기술, 또는 당분야에 공지된 다른 정제 기술 중 하나 이상으로 처리된 소정 양의 화합물 1이다.

불순물 BO-Imp-1 내지 BO-Imp-5는 2-클로로벤족사졸 출발 물질에서 발생할 수 있다. 이러한 불순물의 형성을 나타내는 흐름도는 도 8에 제공된다.

BO-Imp-3은 나트륨 수산화물과의 소수 경쟁 반응 경로(minor competitive reaction pathway)에 의한 2-클로로벤족사졸의 가수분해에 의해 형성된 공정 불순물이다. 이는 화합물 1의 양쪽성 이온의 여과에 의해 퍼징될 수 있다. BO-Imp-3은 5시간 동안 나트륨 수산화물과 함께 가열하면서, 화합물 1의 강제 분해 시험 동안 소수 불순물(0.3%)로서 형성할 수 있다.

Cmp1 Imp-3은 하이드로클로라이드 염 형성 동안 이소-프로판올 용매로의 염-부재 화합물 1의 산 촉매화된 에스테르화를 통해 형성된 공정 불순물이다. 이의 형성은 이소-프로판올에서 화학양론적 염화수소를 사용함으로써 최소화될 수 있으며, 이는 이소-프로판올 중 화합물 1의 양쪽성 이온의 사전-냉각된 현탁액에 첨가된다. 이는 화합물 1의 여과에 의해 퍼징될 수 있다. Cmp1 Imp-3은 도 9에 도시된 바와 같이 형성된다.

화합물 1의 거울상 이성질체는 (S)-2-(2-하이드록시페닐아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 모노-하이드로클로라이드이고, (S)-화합물 1로 지정될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화합물 1의 거울상 이성질체 순도는 적어도 약 95%, 97%, 98%, 99%, 99.2%, 99.4%, 99.6%, 98.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 그 초과일 수 있다. 이에 따라, 예를 들어, 화합물 1의 거울상 이성질체 순도가 99.5%인 경우에, 조성물은 99.5% 화합물 1 및 0.5% (S)-화합물 1을 함유한다. 거울상 이성질체 순도는 화합물 1 및 (S)-화합물 1의 상대량만을 지칭하며, 본원에 기재된 바와 같이 추가 불순물이 존재할 수 있다.

조성물

본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 경구 또는 비경구와 같은 투여 경로, 예를 들어, 경피, 경점막(예를 들어, 설하, 혀, (경)협측, (경)요도, 질(예를 들어, 질을 통해 및 질 주위로), 비강(내) 및 (경)직장, 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척수강내, 피하, 근육내, 피부내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여를 위해 제형화된다.

다양한 실시형태에서, 화합물 1의 약제학적 조성물은 하기를 포함하며:

[화학식 I(화합물 1)]

이는 약 0.0001% 내지 약 0.30% w/w의, 2-Cl-BO, BO-Imp-1, BO-Imp-2, BO-Imp-3, BO-Imp-4, BO-Imp-5, 및 Cmp1 Imp-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 불순물을 포함한다. 약제학적 조성물은 또한, 본원에 기술된 바와 같이, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.

실시예

본 발명의 다양한 실시형태는 예시로서 제공되는 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 주어진 실시예로 제한되지 않는다.

실시예 1: 화합물 1 양쪽성 이온의 제조

정제수(8 부피)를 대략 30분 동안 아르곤으로 탈기하였다. L-페니실라민(1.6756 mol)을 첨가하고, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 대략 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 10 ± 5℃까지 냉각시켰다. 탈기된 물(2 부피) 중 수산화나트륨(3.3512 mol)의 냉각된 용액을 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 상기 덩어리에 서서히 첨가한 다음, 30℃ 미만에서 2-클로로벤족사졸(1.8431 mol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응물을 주위 온도에 도달하도록 하고 주위 온도에서 8시간 이상 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 10 ± 5℃까지 냉각하고, 이소-프로필 알코올(10 부피)로 희석하고, 30℃ 미만에서 2 N 수성 염산을 적가하여 pH 4.3 내지 pH 4.6으로 산성화하였다. 용액을 5 ± 5℃ 미만에서 대략 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 이소-프로필 알코올(3 부피)로 세척하고, 건조시켜 양쪽성 이온을 백색 고체(302 g, 67.7%)로서 수득하였다.

실시예 2: 화합물 1 양쪽성 이온으로부터 화합물 1의 제조

양쪽성 이온을 이소-프로필 알코올(17.5 부피)에 첨가하고 5 ±5℃까지 냉각시켰다. 이소-프로필 알코올 중 새로 제조된 2 M HCl(양쪽성 이온과 관련하여 1.05 당량)을 10℃ 미만에서 첨가하였다. 혼합물을 대략 15분 동안 교반하고, 투명한 용액을 불활성 대기 하에 여과하였다. 여액을 5 ±5℃에서 16시간 이상 교반하였다. 혼합물을 30℃ 미만에서 대략 3 부피까지 농축하고, 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE)를 첨가하고(5 부피), 5 ± 5℃에서 20시간 이상 유지하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 단리하고, MTBE(3 부피)로 세척하였다. 단리된 고체를 50 ±5℃의 진공 트레이 건조기에서 대략 12시간 동안 건조시켜 화합물 1을 결정질 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 3: ( R )-2-((2- 하이드록시페닐 )아미노)-5,5-디메틸-4,5- 디하이드로티아졸 -4-카복실산의 대안적인 합성

des-HCl 화합물 1(즉, 화합물 1의 HCl 부가염이 없음)은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:

[반응식 4]

(i) N-(2- 메톡시페닐 )시안아미드( 2 )의 제조:

수성 암모니아(25%, 90 mL)를 아세토니트릴(90 mL) 중 1-(2-메톡시페닐)티오우레아(1)(5.00 g, 27.44 mmol)의 교반되고 빙냉된 현탁액에 첨가하였다. 디아세톡시요오도벤젠(10.60 g, 32.92 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 침전된 황을 여과하였다. 여액을 초기 부피의 대략 50%까지 농축하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(2 x 30 mL)로 세척한 다음 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 고체 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르/에틸 에테르(1:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-메톡시페닐)-시안아미드( 2 )(3.33 g, 82% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 7.08 (ddd, J=7.5, 1.9, 0.5 Hz, 1H) 7.04 (ddd, J=7.5, 7.5, 1.9 Hz) 6.98 (ddd, J=7.5, 7.5, 1.7 Hz) 6.88 (dd, J=7.5, 1.7 Hz) 6.26 (s, 1H) 3.88 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 149 [M+H]⁺.

(ii) ((R)-2-((2-메톡시페닐)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(3)의 제조:

탈이온수/아세토니트릴(20 mL/20 mL) 중 N-(2-메톡시페닐)시안아미드(2)(1.00 g, 6.75 mmol) 및 L-페니실라민(1.21 g, 8.10 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 2시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-((2-메톡시페닐)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(3)(0.92 g, 49% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 7.43-7.33 (m, 2H) 7.15 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H) 7.03 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.2 Hz) 4.42 (s, 1H) 3.91 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 1.60 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 281 [M+H]⁺

(iii) (R)-2-((2- 하이드록시페닐 )아미노)-5,5-디메틸-4,5- 디하이드로티아졸 -4-카복실산( 4 )의 제조:

삼브롬화붕소(BBr₃)(2.19 mL, 12.84 mmol)를 0℃에서 CH₂Cl₂(20 mL) 중 ((R)-2-((2-메톡시페닐)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(3)(360 mg, 1.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 물(2 mL)을 첨가하고 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 제거하였다. 여액을 증발시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-((2-하이드록시페닐)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(4)(210 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 6.94-6.86 (m, 2H) 6.82-6.77 (m, 1H) 6.73 (ddd, J=7.5, 7.5, 1.5 Hz) 4.19 (s, 1H) 3.91 1.68 (s, 3H) 1.49 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 267 [M+H]⁺

실시예 4: 무정질 화합물 1

무정질 형태의 화합물 1은 또한 하기와 같이 제조될 수 있다:

(R)-2-(2-하이드록시페닐아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 모노-하이드로클로라이드(화합물 1, 200 mg)를 실온에서 3차-부탄올:물 혼합물(1:1 비율, 40 부피, 8 ml)에 용해하였다. 용액을 여과하여 잠재적인 시드를 제거하고, 여과된 용액을 드라이아이스 및 아세톤 욕 상의 둥근 바닥 플라스크에서 동결시켰다. 이어서 동결 건조를 위해 샘플을 셋팅하였다. 무정질 화합물 1인, 동결-건조 후 회수된 고체의 XPRD는 도 10에 도시되어 있다.

실시예 5: 화합물 1의 배치의 분석적 시험

화합물 1의 제조를 위한 출발 물질을 상업적으로 입수 가능하였고, 이를 사용 전에 허용 기준을 충족하는 지를 확인하기 위해 시험하였다. 출발 물질 (L)-페니실라민 및 2-클로로벤족사졸에 대한 사양은 표 6에 제공되어 있다.

[표 6]

출발 물질 사양

개체에 투여하기에 적합하고 본원에 기술된 방법에 따라 제조된 화합물 1의 배치를 순도에 대해 분석하였다.

[표 7]

화합물 1에 대한 공정 중 시험

실시예 6: 화합물 1을 시험하는 데 사용되는 분석 방법

다양한 실시형태에서, 분석 방법은 아래에 설명된 장비 및 파라미터를 사용하여 수행되었다. 시험은 USP(미국 약전)에 속하는 방법 및 사양에 따라 개체에 투여하기에 적합한 배치 화합물 1에 대해 수행되었다.

[표 8]

화합물 1에 대한 분석 절차

[표 8]

화합물 1에 대한 분석 절차(계속)

[표 8]

화합물 1에 대한 분석 절차(계속)

[표 8]

화합물 1에 대한 분석 절차(계속)

[표 8]

화합물 1에 대한 분석 절차(계속)

[표 8]

화합물 1에 대한 분석 절차(계속)

[표 8]

화합물 1에 대한 분석 절차(계속)

다양한 실시형태에서, 본원에 기술된 방법은 표 9에 기술된 불순물의 양과 같은 파라미터들 중 하나 이상을 갖는 화합물 1을 제조한다:

[표 9]

화합물 1 사양

다양한 실시형태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 제조된 화합물 1은 표 10에 기술된 불순물의 양을 포함하는 분석 파라미터들 중 하나 이상을 갖는다.

[표 10]

화합물 1 약물 물질 배치에 대한 데이터

[표 11]

[표 12]

화합물 1 약물 물질 배치 2에 대한 방출 데이터

다양한 실시형태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 제조된 화합물 1은 표 11 또는 표 12에 기술된, 불순물의 양을 포함하는, 분석 파라미터들 중 하나 이상을 갖는다.

사용된 용어 및 표현은 제한적 용어가 아닌 설명적 용어로 사용되며, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 도시되고 설명된 특징 또는 그 일부의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 본 발명의 실시형태의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 본 발명이 특정 실시형태 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 수정 및 변형은 당업자에 의해 의지될 수 있고, 이러한 수정 및 변형은 본 발명의 실시형태의 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 함을 이해해야 한다.

열거된 실시형태

하기 열거된 실시형태가 제공되며, 이의 넘버링은 중요성의 수준을 지정하는 것으로 해석되지 않아야 한다:

실시형태 1은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,

[화학식 I(화합물 1)]

의 구조를 갖는 아민 화합물을

와

염기 및 제1 용매의 존재하에서 반응시켜 화학식 II의 중간 생성물을 형성하는 단계:

[화학식 II(화합물 1 양쪽성 이온)]

; 및

중간 생성물을 산 및 제2 용매와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

실시형태 2는 염기가 알칼리 금속 수산화물을 포함하는, 실시형태 1의 방법을 제공한다.

실시형태 3은 알칼리 금속 수산화물이 LiOH, NaOH, KOH, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시형태 1 및 2 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 4는 알칼리 금속 수산화물이 NaOH인, 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 5는 제1 용매가 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 6은 제1 용매가 극성 양성자성 용매인, 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 7은 제1 용매가 물인, 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 8은 화학식 II의 중간 생성물이 산 및 제2 용매와 접촉하기 전에 단리되는, 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 9는 산이 무기산 또는 유기산인, 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 10은 산이 무기산인, 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 11은 산이 염산(HCl)인, 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 12는 화학식 I의 화합물이 적어도 약 98%의 거울상 이성질체 순도를 갖는, 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 13은 화학식 I의 화합물이 약 0.0001% 내지 약 0.30% w/w의, 2-Cl-BO, BO-Imp-1, BO-Imp-2, BO-Imp-3, BO-Imp-4, BO-Imp-5, 및 Cmp1 Imp-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 불순물을 포함하는, 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 14는 화학식 I의 화합물이 약 0.010% 내지 약 0.020% w/w의 BO-Imp-1 및 약 0.002% 내지 약 0.004% w/w의 BO-Imp-5를 포함하는, 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

실시형태 15는 약 0.0001% 내지 약 0.30% w/w의, 2-Cl-BO, BO-Imp-1, BO-Imp-2, BO-Imp-3, BO-Imp-4, BO-Imp-5, 및 Cmp1 Imp-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 불순물을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제공한다:

[화학식 I(화합물 1)]

실시형태 16은 약 0.010% 내지 약 0.020% w/w의 BO-Imp-1 및 약 0.002% 내지 약 0.004% w/w의 BO-Imp-5를 포함하는, 실시형태 15의 화합물을 제공한다.

실시형태 17은 약 0.01% 내지 약 0.10% w/w의 BO-Imp-1 및 약 0.05% 내지 약 0.3% w/w의 Cmp1 Imp-3을 포함하는, 실시형태 15 및 16 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.

실시형태 18은 적어도 약 98%의 거울상 이성질체 순도를 갖는, 실시형태 15 내지 17 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.

실시형태 19는 실시형태 15 내지 18 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

실시형태 20은 약제학적 조성물이 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 실시형태 19의 약제학적 조성물을 제공한다.

실시형태 21은 하기 화학식 I의 화합물의 결정형으로서,

결정형은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정하는 경우, XPRD가 약 2 내지 약 42도 2θ에서 수집될 때 9.6, 15.2, 18.0, 19.4, 23.0, 및 31.4의 근사 피크 위치(도 2θ ± 0.2)를 포함하는 X선 분말 회절(XPRD) 패턴에 의해 특징되는, 결정형을 제공한다:

[화학식 I(화합물 1)]

.

실시형태 22는 결정형은 9.6, 15.2, 15.8, 17.5, 18.0, 19.4, 21.9, 23.0, 24.5, 25.1, 26.4, 및 31.4의 근사 피크 위치(도 2θ ± 0.2)를 포함하는 XPRD 패턴에 의해 특징되는, 실시형태 21의 결정형을 제공한다.

실시형태 23은 0.05% w/w 미만의 BO-Imp-2, BO-Imp-3, BO-Imp-4, 및 BO-Imp-5 각각을 포함하는, 실시형태 15 내지 18 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 I(화합물 1)]

의 구조를 갖는 아민 화합물을

와
염기 및 제1 용매의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 II의 중간 생성물을 형성하는 단계:
[화학식 II(화합물 1 양쪽성 이온)]

; 및
중간 생성물을 산 및 제2 용매와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 염기는 알칼리 금속 수산화물을 포함하는, 방법.
제2항에 있어서, 알칼리 금속 수산화물은 LiOH, NaOH, KOH, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제3항에 있어서, 알칼리 금속 수산화물은 NaOH인, 방법.
제1항에 있어서, 제1 용매는 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 제1 용매는 극성 양성자성 용매인, 방법.
제1항에 있어서, 제1 용매는 물인, 방법.
제1항에 있어서, 화학식 II의 중간 생성물은 산 및 제2 용매와 접촉하기 전에 단리되는, 방법.
제1항에 있어서, 산은 무기산 또는 유기산인, 방법.
제1항에 있어서, 산은 무기산인, 방법.
제1항에 있어서, 산은 염산(HCl)인, 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 98%의 거울상 이성질체 순도를 갖는, 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 0.0001% 내지 약 0.30% w/w의, 2-Cl-BO, BO-Imp-1, BO-Imp-2, BO-Imp-3, BO-Imp-4, BO-Imp-5, 및 Cmp1 Imp-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 불순물을 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 0.010% 내지 약 0.020% w/w의 BO-Imp-1 및 약 0.002% 내지 약 0.004% w/w의 BO-Imp-5를 포함하는, 방법.
약 0.0001% 내지 약 0.30% w/w의, 2-Cl-BO, BO-Imp-1, BO-Imp-2, BO-Imp-3, BO-Imp-4, BO-Imp-5, 및 Cmp1 Imp-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 불순물을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I(화합물 1)]

.
제15항에 있어서, 약 0.010% 내지 약 0.020% w/w의 BO-Imp-1 및 약 0.002% 내지 약 0.004% w/w의 BO-Imp-5를 포함하는, 화합물.
제15항에 있어서, 약 0.01% 내지 약 0.10% w/w의 BO-Imp-1 및 약 0.05% 내지 약 0.3% w/w의 Cmp1 Imp-3을 포함하는, 화합물.
제17항에 있어서, 0.05% w/w 미만의 BO-Imp-2, BO-Imp-3, BO-Imp-4, 및 BO-Imp-5 각각을 포함하는, 화합물.
제15항에 있어서, 적어도 약 98%의 거울상 이성질체 순도를 갖는, 화합물.
제15항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제20항에 있어서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
하기 화학식 I의 화합물의 결정형으로서,
결정형은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정하는 경우, XPRD가 약 2 내지 약 42도 2θ에서 수집될 때 9.6, 15.2, 18.0, 19.4, 23.0, 및 31.4의 근사 피크 위치(approximate peak position)(도 2θ ± 0.2)를 포함하는 X선 분말 회절(XPRD) 패턴에 의해 특징되는, 결정형:
[화학식 I(화합물 1)]

.
제22항에 있어서, 결정형은 9.6, 15.2, 15.8, 17.5, 18.0, 19.4, 21.9, 23.0, 24.5, 25.1, 26.4, 및 31.4의 근사 피크 위치(도 2θ ± 0.2)를 포함하는 XPRD 패턴에 의해 특징되는, 결정형.