KR19990007000A

KR19990007000A - 아미드 유도체

Info

Publication number: KR19990007000A
Application number: KR1019980022416A
Authority: KR
Inventors: 료이치 안도; 마코토 가와무라; 노리코 지바; 와타나베
Original assignee: 미우라 아키라; 미쓰비시 가가쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1997-06-25
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 1999-01-25
Also published as: CN1203225A; CA2241764A1; EP0887341A1

Abstract

항(抗)헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 활성을 가진 아래의 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.

(위의 식에서 R¹은 C₃∼C₈의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₆∼C₁₄의 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로환 잔기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₆∼C₁₄의 아릴옥시기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₇∼C₁₅의 아릴메틸기를 나타내고; R²및 R³은 각각 독립하여 수소원자 혹은 C₁∼C₅의 알킬기를 나타내거나, 또는 R²와 R³는 함께 C₂∼C₇의 알킬렌기를 나타내고; R⁴및 R⁵는 각각 독립하여 수소원자 또는 C₁∼C₅의 알킬기를 나타내며; R⁶은 수소원자, 히드록실기로 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₅의 알킬기, 히드록실기, 또는 C₁∼C₅의 알콕시기를 나타낸다.)

Description

아미드 유도체

본 발명은 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 대하여 특이적인 항균작용을 가진 신규한 아미드 유도체에 관한 것이다.

헬리코박터 필로리는 근년, 사람의 위점막으로부터 분리된 그람 음성의 미(微)호기성 세균으로서 소화관에서의 염증, 궤양의 형성 및 재발, 더욱이는 위암과의 관련이 시사되는 보고가 다수 발표되어 있다(Molecular Medicine, 31권, 1304∼1374 페이지, 1994년).

이제까지 소화관의 궤양의 치료에는 H₂블록커나 프로톤 펌프 인히비터 등의 약제가 사용되어 왔으나, 위에서 설명한 헬리코박터 필로리 감염과 위궤양의 관련이 밝혀지게 되므로서 특히 재발예방의 관점에서 아목시실린 등의 항균제가 병용되도록 되어 있다.

그러나 현재 사용되고 있는 항균제로써 완전히 제균한 예는 적고, 또한 항균 스펙트럼이 넓으므로 장내 세균 등에도 영향을 미쳐 설사 등의 부작용이 빈발하고 있다. 따라서 소화관내에서의 항균력이 강하고 헬리코박터 필로리에 대해 특이적인 항균제의 개발이 요망되고 있다.

따라서 본 발명자들은 신규한 항(抗)헬리코박터 필로리제의 연구를 거듭한 결과, 아래의 일반식으로 나타내어지는 화합물이 헬리코박터 필로리에 대해 우수한 항균작용을 가지고 있으며 소화관내에서 강한 항균작용을 발휘할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 위와 같은 발견을 근거로 하여 완성된 것이다.

즉, 본 발명은 아래의 일반식 (I)로 나타내어지는 아미드 유도체 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물을 제공하는 것이다.

다른 관점에서는 본 발명에 의해 상기의 아미드 유도체 및 약학적으로 허용되는 그 염, 및 이들의 용매화물과 이들의 수화물로 된 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 함유하는 의약, 바람직하게는 위질환 (예컨대 위염, 위궤양 또는 위암 등)의 치료를 위한 의약이 제공된다. 이 의약은 바람직하게는 유효성분인 상기 물질과 약학적으로 허용되는 1 또는 2 이상의 제제용 첨가물을 함유한 의약 조성물로서 제공된다. 그리고 이 의약은 항(抗)헬리코박터 필로리제로서 헬리코박터 필로리의 감염이 관여하는 소화기 질환(예컨대 위염, 위궤양, 위암, 위의 악성 임파종, MALT 임파종, 십이지장 궤양, 십이지장암 또는 장염 등)의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.

또 다른 관점에서는 헬리코박터 필로리의 감염이 관여하는 소화기 질환의 치료방법으로서 상기의 아미드 유도체 및 약학적으로 허용되는 그 염, 및 이들의 용매화물과 이들의 수화물로 된 군으로부터 선택되는 물질의 치료 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함한 방법; 및 상기 의약의 제조를 위한 상기 아미드 유도체 및 약학적으로 허용되는 그 염, 및 이들의 용매화물과 이들의 수화물로 된 군으로부터 선택되는 물질의 사용이 제공된다.

상기 일반식 (I)에 있어서 R¹으로 나타내어지는 C₃∼C₈의 시클로알킬기로서는, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 또는 시클로옥틸기를 들 수 있다. C₆∼C₁₄의 아릴기로서는 단환(單環) 또는 2∼3개 정도의 축합환을 가진 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐기, 나프틸기 또는 안트릴기를 들 수 있다.

헤테로환 잔기로서는 산소원자, 황원자, 질소원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼4개 가지며 환을 구성하는 총원자수가 5∼10개인 헤테로환 화합물의 잔기를 사용할 수가 있다. 보다 구체적으로는 헤테로환 잔기로서, 예컨대 푸란환, 디히드로푸란환, 테트라히드로푸란환, 피란환, 디히드로피란환, 테트라히드로피란환, 벤조푸란환, 디히드로벤조푸란환, 이소벤조푸란환, 크로멘환, 크로만환, 이소크로만환, 티오펜환, 벤조티오펜환, 피롤환, 피롤린환, 피롤리딘환, 이미다졸환, 이미다졸린환, 이미다졸리딘환, 피라졸환, 피라졸린환, 피라졸리딘환, 트리아졸환, 테트라졸환, 피리딘환, 피리딘옥시드환, 피페리딘환, 피라진환, 피페라진환, 피리미딘환, 피리다진환, 인돌리진환, 인돌환, 인돌린환, 이소인돌환, 이소인돌린환, 인다졸환, 벤즈이미다졸환, 푸린환, 퀴놀리딘환, 퀴놀린환, 프탈라진환, 나프티리딘환, 퀴녹살린환, 퀴나졸린환, 신놀린환, 프테리딘환, 옥사졸환, 옥사졸리딘환, 이소옥사졸환, 이소옥사졸리딘환, 티아졸환, 티아졸리딘환, 이소티아졸환, 이소티아졸리딘환, 디옥산환, 디티안환, 모르폴린환, 또는 티오모르폴린환을 들 수 있다. C₆∼C₁₄의 아릴옥시기로서는, 예컨대 페닐옥시기, 나프틸옥시기 또는 안트릴옥시기를 들 수 있고, C₇∼C₁₅의 아릴메틸기로서는 예컨대 벤질기, 나프틸메틸기, 안트릴메틸기를 들 수 있다.

R²및 R³이 각각 독립하여 나타내는 C₁∼C₅의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 중의 어느 것이라도 좋은데, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기 또는 이소펜틸기를 들 수 있다. R²와 R³가 함께 나타내는 C₂∼C₇의 알킬렌기로서는, 예컨대 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기를 들 수 있고 이들은 분지쇄를 가지고 있어도 좋다.

R⁴및 R⁵로 나타내어지는 C₁∼C₅의 알킬기로서는 각각 독립하여 R²및 R³에 대해 설명한 것을 사용할 수가 있다.

R⁶으로 나타내어지는 C₁∼C₅의 알킬기로서는 R²및 R³에 대해 설명한 것을 사용할 수 있고, 이 알킬기는 1개 또는 2개 이상, 바람직하게는 1개의 히드록실기로 치환되어 있어도 좋다. R⁶으로 나타내어지는 C₁∼C₅의 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄 중의 어느 것이라도 좋고, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기를 들 수 있다.

상기의 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로환 잔기, 아릴옥시기 또는 아릴메틸기는 그 환의 임의의 위치에 1개 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋다. 이러한 치환기로서는, 예컨대 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기. 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기 등의 C₁∼C₅의 알킬기; 벤질기, 페닐에틸기, 나프틸메틸기 등의 C₇∼C₁₅의 아랄킬기; 트리플루오로메틸기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기 등의 C₁∼C₅의 알콕시기; 벤질옥시기, 페닐에틸옥시기, 나프틸메틸옥시기 등의 C₇∼C₁₅의 아랄킬옥시기; 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 프로필렌디옥시기 등의 C₁∼C₅의 알킬렌디옥시기; 히드록실기; 니트로기; 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 발레릴옥시기 등의 C₂∼C₆의 알킬카르보닐옥시기; 카르복실기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기 등의 C₂∼C₆의 알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐기, 페닐에틸옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기 등의 C₇∼C₁₅의 아랄킬옥시카르보닐기; 옥소기; 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 등의 C₂∼C₆의 알킬카르보닐기; 아미노기; 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기 등의 C₁∼C₅의 모노알킬아미노기; 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 디이소프로필아미노기 등의 C₂∼C₁₀의 디알킬아미노기; 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 이소프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 발레릴아미노기 등의 C₂∼C₆의 알킬카르보닐아미노기; 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로폭시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기, 부톡시카르보닐아미노기, 이소부톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, 펜틸옥시카르보닐아미노기 등의 C₂∼C₆의 알콕시카르보닐아미노기; 벤질옥시카르보닐아미노기, 페닐에틸옥시카르보닐아미노기, 나프틸메틸옥시카르보닐아미노기 등의 C₇∼C₁₅의 아랄킬옥시카르보닐아미노기; 카르바모일기; 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, tert-부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기 등의 C₂∼C₆의 알킬카르바모일기 및 페닐기, 나프틸기 등의 C₆∼C₁₂의 아릴기 등을 들 수 있다.

상기식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 화합물중에서 바람직한 화합물로서는 R¹이 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₆∼C₁₄의 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로환 잔기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₆∼C₁₄의 아릴옥시기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₇∼C₁₅의 아릴메틸기이고, R², R³, R⁴및 R⁵가 수소원자이며 R⁶가 C₁∼C₅의 알킬기인 화합물을 들 수 있다. 더욱 바람직한 화합물로서는 R¹이 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₆∼C₁₄의 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로환 잔기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₆∼C₁₄의 아릴옥시기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₇∼C₁₅의 아릴메틸기이고, R², R³, R⁴및 R⁵가 수소원자이며 R⁶가 메틸기인 화합물을 들 수가 있다.

특히 바람직한 화합물로서는,

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-클로로페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-클로로페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-브로모페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-브로모페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-메틸페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-메틸페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-메톡시페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-메톡시페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3,4,5-트리메톡시페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-벤질옥시페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-1-나프틸아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-나프틸아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-인돌릴아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-벤조티에닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-벤조티에닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3,4-메틸렌디옥시페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-클로로페녹시아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-2,3-디클로로페녹시아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-1-나프틸옥시아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-나프틸옥시아세트아미드; 및

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-(2-메톡시페닐)프로피온아미드를 들 수가 있다.

상기 일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 아미드 유도체는 염을 형성할 수 있다. 염의 구체적인 예로서는 산성기가 존재할 경우에는, 예컨대 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 금속염, 또는 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 디시클로헥실암모늄염 등의 암모늄염을 들 수 있고, 염기성기가 존재할 경우에는, 예컨대 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 광산염, 혹은 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 옥살산염, 숙신산염, 시트르산염, 벤조산염, 만델산염, 신남산염, 락트산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 본 발명의 의약의 유효성분으로서는 약학적으로 허용되는 염이 적당하다. 그리고 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 아미드 유도체 또는 그 염은 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수도 있다. 유리형태의 화합물 외에 염의 형태 또는 수화물 혹은 용매화물의 형태의 물질도 본 발명의 범위에 포함된다.

상기 일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 아미드 유도체에 존재하는 비대칭 탄소의 입체화학에 대해서는 각각 독립하여 (R)체, (S)체 혹은 (RS)체를 취할 수가 있다. 1개 또는 2개 이상의 비대칭 탄소에 근거한 광학 활성체 또는 디아스테레오 이성체 등의 순수한 형태의 이성체, 이성체의 임의의 혼합물, 또는 라세미체 등은 어느 것이라도 본 발명의 범위에 포함된다.

상기 일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 아미드 유도체의 구체적인 예로서는 아래의 표 1에 나온 화합물을 들 수가 있다.

상기 일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 아미드 유도체는, 예컨대 아래의 방법으로 제조할 수 있다.

[상기 스킴(scheme)중에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶은 이미 정의한 바와 같음]

상기 일반식 (II)로 나타내어지는 카르복시산 유도체를 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 카르보닐디이미다졸, 옥살릴 클로라이드, 클로로포름산 이소부틸, 염화 티오닐 등의 축합제와 반응시켜 카르복시산을 활성화시킨 다음, 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에 상기 일반식 (III)으로 나타내어지는 아닐린 유도체를 반응시키면 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물을 얻게 된다. 이 축합반응에 사용하는 용매는 각 축합제에 적합한 용매를 적절히 선택하여 사용하면 좋고, 그리고 반응조건 등도 각 축합제에 적합한 조건에서 하면 좋다.

상기한 일련의 조작에 있어서 관능기의 보호 및 탈보호가 필요하게 될 경우도 있는데, 이 때의 보호기는 그 관능기에 적합한 것을 선택하고 실험조작도 문헌공지의 방법을 이용하여 하면 좋다.

상기 일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 헬리코박터 필로리에 대해 우수한 항균작용을 가지고 있고, 위내에 존재하는 헬리코박터 필로리에 대해 높은 제균효과를 발휘할 수 있다. 따라서 본 발명의 의약은 헬리코박터 필로리의 감염이 관여하는 각종 소화기 질환, 예컨대 위염, 위궤양, 위암, 위의 악성 임파종, MALT 임파종, 십이지장 궤양 및 십이지장 암으로 된 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 보다 구체적으로는 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 위암, 십이지장암 또는 위의 악성 임파종의 치료약, 위궤양, 십이지장 궤양, 위암 또는 십이지장암의 예방약, 혹은 위궤양이나 십이지장 궤양 등의 재발방지를 위한 예방약으로서 적절하게 사용할 수 있다.

본 발명의 의약의 유효성분으로서는 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그 염, 및 이들의 용매화물과 이들의 수화물로 된 군으로부터 선택되는 물질의 1종 또는 2종 이상을 사용할 수가 있다. 본 발명의 의약은 바람직하게는 유효성분인 상기의 물질과 1 또는 2 이상의 약학적으로 허용되는 제제용 첨가물을 함유한 의약 조성물의 형태로 제공된다. 상기 의약 조성물에 있어서 제제용 첨가물에 대한 유효성분의 비율은 1 중량%∼90 중량% 정도이다.

본 발명의 의약은, 예컨대 과립제, 세립제, 산제, 경캡슐제, 연캡슐제, 시럽제, 유제(乳劑), 현탁제 또는 액제 등의 경구 투여용의 의약 조성물로 하여 투여해도 좋고, 정맥내 투여, 근육내 투여, 혹은 피하투여용의 주사제, 점적제, 또는 좌제 등의 비경구 투여용의 의약 조성물로 하여 투여할 수도 있다. 분말 형태의 의약 조성물로 조제된 제제를 사용시에 용해하여 주사제 또는 점적제로 하여 사용해도 좋다.

의약용 조성물의 제조에는 고체 또는 액체인 제제용 첨가물을 사용할 수 있다. 제제용 첨가물은 유기 또는 무기중의 어느 것이라도 좋다. 고체 제제를 제조할 때에 사용되는 부형제로서는, 예컨대 락토오스, 수크로오스 전분, 탈크, 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘을 들 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제, 예컨대 유제(乳劑), 시럽제, 현탁제, 액제의 제조에는 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예컨대 물 또는 식물유를 사용할 수 있다. 이 제제에는 불활성의 희석제 외에 보조제, 예컨대 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 또는 보존제를 배합할 수가 있다. 액체 제제를 조제한 후 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐 중에 충전해도 좋다. 비경구 투여용의 제제, 예컨대 주사제 또는 좌제 등의 제조에 사용되는 용제 또는 현탁제로서는, 예컨대 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 올레산 에틸, 레시틴을 들 수 있다. 좌제의 제조에 사용되는 기제로서는, 예컨대 카카오 버터, 유화(乳化) 카카오 버터, 라우린 버터, 위텝졸 등을 들 수 있다. 제제의 제조방법은 특히 한정되지 않으며 당업계에서 널리 사용되고 있는 방법이면 어떤 방법이라도 이용 가능하다.

본 발명의 의약의 투여량은 경구투여의 경우에는 성인 1일당 본 발명 화합물 중량으로서 일반적으로는 0.01∼5,000mg이지만, 환자의 연령, 병태, 증상에 따라 적절히 증감하는 것이 바람직하다. 상기 1일량은 1일에 1회, 또는 적당한 간격을 두고 1일에 2∼3회로 나누어 투여해도 좋고, 수일 걸러서 간헐 투여해도 좋다. 주사제로서 사용할 경우에는 성인 1일당 본 발명 화합물 중량으로서 0.001∼100mg 정도이다.

실시예

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만 본 발명의 범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-클로로페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 17)의 제조

3-클로로페닐아세트산 192mg을 염화 메틸렌 8ml에 용해하고 옥살릴 클로라이드 0.10ml 및 디메틸포름아미드를 1 방울 가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후 3-아미노벤조일메틸아미드 167mg 및 피리딘 0.19ml을 가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 유거(留去)한 후 물 10ml 및 2 규정 염산수 1ml을 가하고 생성한 결정을 여과하여 물로 세척하였다. 이 결정을 건조후, 아세트산 에틸 6ml에 가하여 10분간 가열환류하였다. 이것을 실온까지 냉각하고 결정을 여과하여 아세트산 에틸로써 세척함으로써 목적물 233mg을 얻었다.

수율 68%

융점: 165∼166℃

실시예 1과 마찬가지 방법에 의해 실시예 2∼실시예 50의 화합물을 합성하였다. 이하, 그 물성치를 기재한다.

실시예 2: N-(3-메틸카르바모일페닐)시클로헥실아세트아미드(표 1의 화합물 번호 4)의 제조

융점: 183℃

실시예 3: N-(3-메틸카르바모일페닐)페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 7)의 제조

융점: 140∼142℃

실시예 4: N-(3-메틸카르바모일페닐)-1-페닐시클로펜탄카르복시아미드(표 1의 화합물 번호 11)의 제조

융점: 147℃

실시예 5: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-플루오로페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 14)의 제조

융점: 147∼148℃

실시예 6: N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-플루오로페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 15)의 제조

융점: 155∼156℃

실시예 7: N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-클로로페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 16)의 제조

융점: 211∼212℃

실시예 8: N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-클로로페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 18)의 제조

융점: 163∼164℃

실시예 9: N-(3-카르바모일페닐)-3-브로모페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 20)의 제조

융점: 202℃

실시예 10: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-브로모페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 22)의 제조

융점: 176∼178℃

실시예 11: N-(3-디메틸카르바모일페닐)-3-브로모페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 23)의 제조

융점: 119∼120℃

실시예 12: N-(3-에틸카르바모일페닐)-3-브로모페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 24)의 제조

융점: 155℃

실시예 13: N-(3-(2-히드록시에틸)카르바모일페닐)-3-브로모페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 28)의 제조

융점: 202℃

실시예 14: N-(3-히드록시카르바모일페닐)-3-브로모페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 29)의 제조

융점: 184∼186℃

실시예 15: N-(메톡시카르바모일페닐)-3-브로모페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 30)의 제조

융점: 166℃

실시예 16: N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-브로모페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 33)의 제조

융점: 165∼166℃

실시예 17: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-메틸페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 42)의 제조

융점: 131℃

실시예 18: N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-메틸페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 43)의 제조

융점: 174∼175℃

실시예 19: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-메톡시페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 59)의 제조

융점: 104∼106℃

실시예 20: N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-메톡시페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 60)의 제조

융점: 155∼157℃

실시예 21: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3,4-디메톡시페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 61)의 제조

실시예 22: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3,5-디메톡시페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 62)의 제조

융점: 146∼147℃

실시예 23: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3,4,5-트리메톡시페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 63)의 제조

융점: 81∼82℃

실시예 24: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-벤질옥시페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 68)의 제조

융점: 150℃

실시예 25: N-(3-카르바모일페닐)-3-히드록시페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 71)의 제조

융점: 188∼189℃

실시예 26: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-히드록시페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 72)의 제조

융점: 163℃

실시예 27: N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-히드록시페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 73)의 제조

융점: 195∼196℃

실시예 28: N-(3-메틸카르바모일페닐) 3-니트로페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 74)의 제조

융점: 139℃

실시예 29: N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-니트로페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 75)의 제조

융점: 148∼151℃

실시예 30: N-(3-메틸카르바모일페닐)-1-나프틸아세트아미드(표 1의 화합물 번호 113)의 제조

융점: 201∼202℃

실시예 31: N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-나프틸아세트아미드(표 1의 화합물 번호 114)의 제조

융점: 175∼176℃

실시예 32: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-인돌릴아세트아미드(표 1의 화합물 번호 140)의 제조

융점: 168∼169℃

실시예 33: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-벤조티에닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 146)의 제조

융점: 194℃

실시예 34: N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-벤조티에닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 148)의 제조

융점: 192℃

실시예 35: N-(3-메틸카르바모일페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-5-벤조푸라닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 157)의 제조

융점: 92∼93℃

실시예 36: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3,4-메틸렌디옥시페닐아세트아미드(표 1의 화합물 번호 159)의 제조

융점: 174∼175℃

실시예 37: N-(3-메틸카르바모일페닐)페녹시아세트아미드(표 1의 화합물 번호 176)의 제조

융점: 131℃

실시예 38: N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-클로로페녹시아세트아미드(표 1의 화합물 번호 177)의 제조

융점: 172∼173℃

실시예 39: N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-메틸페녹시아세트아미드(표 1의 화합물 번호 183)의 제조

융점: 148℃

실시예 40: N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-메톡시페녹시아세트아미드(표 1의 화합물 번호 187)의 제조

융점: 133℃

실시예 41: N-(3-메틸카르바모일페닐)-1-나프틸옥시아세트아미드(표 1의 화합물 번호 191)의 제조

융점: 194℃

실시예 42: N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-나프틸옥시아세트아미드(표 1의 화합물 번호 192)의 제조

융점: 174℃

실시예 43: N-(3-메틸카르바모일페닐)-2,3-디클로로페녹시아세트아미드(표 1의 화합물 번호 204)의 제조

융점: 192∼193℃

실시예 44: N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-메틸-1-나프틸아세트아미드(표 1의 화합물 번호 216)의 제조

융점: 230∼231℃

실시예 45: N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-히드록시-1-나프틸아세트아미드(표 1의 화합물 번호 219)의 제조

융점: 229∼230℃

실시예 46: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-페닐프로피온아미드(표 1의 화합물 번호 233)의 제조

융점: 142∼143℃

실시예 47: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-(2-메틸페닐)프로피온아미드(표 1의 화합물 번호 240)의 제조

융점: 131℃

실시예 48: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드(표 1의 화합물 번호 245)의 제조

융점: 158℃

실시예 49: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-(2-메톡시페닐)프로피온아미드(표 1의 화합물 번호 246)의 제조

융점: 150℃

실시예 50: N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드(표 1의 화합물 번호 248)의 제조

융점: 151∼152℃

시험예 1: 항(抗)헬리코박터 필로리 활성의 측정

소태아 혈청 10%을 함유한 브레인하아트 인퓨젼 배지(Difco사제) 5ml을 시험관에 나누어 넣고 인간으로부터 분리된 헬리코박터 필로리 31A주(일본국의 都立위생연구소 미생물부 세군 제1연구과로부터 입수)를 접종하고 미(微)호기조건하 (산소 5%, 이산화 탄소 10%, 질소 85%)에서 37℃에서 48 시간 진탕배양하였다.

이어서 이 배양액을 소태아 혈청 10%을 함유한 브레인하아트 인퓨젼 배지에 5% 접종하고, 10% 디메틸술폭시드에 용해한 시험 화합물을 첨가하여 미호기조건하에서 37℃에서 48시간 진탕배양한 후, 헬리코박터 필로리의 성육(成育) 상황을 조사하였다. 활성은 성육 저해가 나타난 가장 낮은 농도(최소 생육저지 농도: MIC)로 나타내었다. 그 결과를 표 2에 나타낸다. 표 2에 나타낸 결과로부터 본 발명의 화합물은 헬리코박터 필로리에 대해 강한 저해 활성을 가짐을 알 수 있다.

시험예 2: 항(抗)캄피로박터 제쥬니 활성의 측정

시험예 1과 마찬가지 방법으로 캄피로박터 제쥬니에 대한 본 발명 화합물의 저해 활성을 측정하였다. 그 결과, 실시예 31의 화합물의 MIC는 0.008μg/ml이었다. 이 결과로부터 본 발명의 화합물은 캄피로박터 제쥬니에 대해 강한 활성을 가짐을 알 수 있다.

시험예 3: 급성독성 시험

SD 수컷 래트에 본 발명의 화합물을 0.5% CMC-Na 수용액에 현탁시킨 것을 강제 경구투여하고 7일간 증상관찰을 하였다. 그 결과, 실시예 30 및 31의 화합물의 LD₅₀값은 어느 것이나 2,000mg/kg 이상이었다.

제제예

(1) 정제

아래의 성분을 통상의 방법에 따라 혼합하여 관용의 장치에 의해 타정하였다.

실시예 31의 화합물 100mg

결정 셀룰로오스 180mg

옥수수 전분 300mg

락토오스 600mg

스테아르산 마그네슘 15mg

(2) 연캡슐제

아래의 성분을 통상의 방법에 따라 혼합하여 연캡슐에 충전하였다.

실시예 41의 화합물 100mg

올리브유 900mg

레시틴 60mg

본 발명의 아미드 유도체는 헬리코박터 필로리균에 대해 강한 항균활성을 나타내기 때문에 의약의 유효성분으로서 유용하다.

Claims

아래의 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.

(위의 식에서 R¹은 C₃∼C₈의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₆∼C₁₄의 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로환 잔기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₆∼C₁₄의 아릴옥시기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₇∼C₁₅의 아릴메틸기를 나타내고; R²및 R³은 각각 독립하여 수소원자 혹은 C₁∼C₅의 알킬기를 나타내거나, 또는 R²와 R³는 함께 C₂∼C₇의 알킬렌기를 나타내고; R⁴및 R⁵는 각각 독립하여 수소원자 또는 C₁∼C₅의 알킬기를 나타내며; R⁶은 수소원자, 히드록실기로 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₅의 알킬기, 히드록실기, 또는 C₁∼C₅의 알콕시기를 나타낸다.)
제1항에 있어서, R⁴가 수소원자인 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
제2항에 있어서, R²및 R³이 수소원자인 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
제3항에 있어서, R⁵가 수소원자인 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
제4항에 있어서, R⁶가 C₁∼C₅의 알킬기인 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
제4항에 있어서, R⁶가 메틸기인 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
제6항에 있어서, R¹이 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₆∼C₁₄의 아릴기인 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
제6항에 있어서, R¹이 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로환 잔기인 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
제6항에 있어서, R¹이 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₆∼C₁₄의 아릴옥시기인 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
제6항에 있어서, R¹이 치환기를 가지고 있어도 좋은 C₇∼C₁₅의 아릴메틸기인 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-클로로페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-클로로페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-브로모페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-브로모페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-메틸페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-메틸페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-메톡시페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-메톡시페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3,4,5-트리메톡시페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-벤질옥시페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-1-나프틸아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-나프틸아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-인돌릴아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-벤조티에닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-벤조티에닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3,4-메틸렌디옥시페닐아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-클로로페녹시아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-2,3-디클로로페녹시아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-1-나프틸옥시아세트아미드;

N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-나프틸옥시아세트아미드; 및

N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-(2-메톡시페닐)프로피온아미드

로 된 군으로부터 선택되는 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
N-(3-메틸카르바모일페닐)-1-나프틸아세트아미드 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
N-(3-메틸카르바모일페닐)-2-나프틸아세트아미드 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
N-(3-메틸카르바모일페닐)-3-벤조티에닐아세트아미드 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
N-(3-메틸카르바모일페닐)-4-벤조티에닐아세트아미드 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
N-(3-메틸카르바모일페닐)-1-나프틸옥시아세트아미드 혹은 그 염, 또는 이들의 용매화물 혹은 이들의 수화물.
제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 및 그 염과 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 된 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 함유하는 의약.
제17항에 있어서, 유효성분인 상기 물질과 1 또는 2 이상의 제제용 첨가물을 함유하는 의약 조성물 형태의 의약.
제17항 또는 제18항에 있어서, 항균활성을 가진 의약.
제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 헬리코박터속 및/또는 캄피로박터속에 속하는 미생물에 대하여 항균활성을 가진 의약.
제20항에 있어서, 항(抗)헬리코박터 필로리 활성 및/또는 항캄피로박터 제쥬니 활성을 가진 의약.
제17항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 소화기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
제22항에 있어서, 소화기 질환이 위염, 위궤양, 위암, 위의 악성 임파종, MALT 임파종, 십이지장 궤양, 십이지장암, 및 장염으로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 질환인 의약.
제22항 또는 제23항에 있어서, 소화기 질환의 재발예방에 사용하는 의약.