RU2679891C2 - Новые аминоалкилбензотиазепиновые производные и их применение - Google Patents
Новые аминоалкилбензотиазепиновые производные и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2679891C2 RU2679891C2 RU2017103920A RU2017103920A RU2679891C2 RU 2679891 C2 RU2679891 C2 RU 2679891C2 RU 2017103920 A RU2017103920 A RU 2017103920A RU 2017103920 A RU2017103920 A RU 2017103920A RU 2679891 C2 RU2679891 C2 RU 2679891C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- methylthio
- dibutyl
- amino
- tetrahydrobenzo
- Prior art date
Links
- -1 aminoalkyl benzothiazepine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 73
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- FNTCYNWJAAAPEH-AREMUKBSSA-N (2R)-2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CN[C@@H](C(=O)O)CC=1N=CNC=1)C1=CC=CC=C1)CCCC FNTCYNWJAAAPEH-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 3
- DODCPARKTFWKEC-WJOKGBTCSA-N (2R)-2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]-3-(1H-indol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CN[C@@H](C(=O)O)CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)C1=CC=CC=C1)CCCC DODCPARKTFWKEC-WJOKGBTCSA-N 0.000 claims description 3
- ZKXPYZORZPMLAX-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CN[C@@H](C(=O)O)C)C1=CC=CC=C1)CCCC ZKXPYZORZPMLAX-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 3
- SBCMSXFSBDGYLI-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CN[C@H](C(=O)O)CO)C1=CC=CC=C1)CCCC SBCMSXFSBDGYLI-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- OBURNJSMBMCYID-SANMLTNESA-N (2S)-2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CN[C@H](C(=O)O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)CCCC OBURNJSMBMCYID-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 3
- YVHFXPIFEPIDBJ-DEOSSOPVSA-N (2S)-2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]pentanedioic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CN[C@H](C(=O)O)CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCCC YVHFXPIFEPIDBJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- ZKXPYZORZPMLAX-NRFANRHFSA-N (2S)-2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CN[C@H](C(=O)O)C)C1=CC=CC=C1)CCCC ZKXPYZORZPMLAX-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- JWJGUXLFDYDDSY-UHFFFAOYSA-N 1-[[3,3-dibutyl-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC1(CC1)C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)OC)F)CCCC JWJGUXLFDYDDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WMYBSJDTOWNCBO-UHFFFAOYSA-N 1-[[3,3-dibutyl-5-(4-fluorophenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC1(CC1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)F)CCCC WMYBSJDTOWNCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIZJMCBYRSKSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC(C(=O)O)=O)C1=CC=CC=C1)CCCC UIZJMCBYRSKSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJOGPONZBNLQAU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC(CS(=O)(=O)O)=O)C1=CC=CC=C1)CCCC JJOGPONZBNLQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGGUKMYWMWGKQI-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNCC(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCCC OGGUKMYWMWGKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORIAWNCXYAGZQK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,3-dibutyl-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNCC(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)OC)F)CCCC ORIAWNCXYAGZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LAXMFGWWENJRJB-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,3-dibutyl-5-(3-fluorophenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNCC(=O)O)C1=CC(=CC=C1)F)CCCC LAXMFGWWENJRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWXHGESVBIETQI-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,3-dibutyl-5-(3-methoxyphenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNCC(=O)O)C1=CC(=CC=C1)OC)CCCC CWXHGESVBIETQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTTPXYGQXREMBA-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,3-dibutyl-5-(4-fluorophenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC(C(=O)O)=O)C1=CC=C(C=C1)F)CCCC DTTPXYGQXREMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBWBSOUWPVSNAY-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,3-dibutyl-5-(4-fluorophenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNCC(=O)O)C1=CC=C(C=C1)F)CCCC DBWBSOUWPVSNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAPZNSHRWSAQJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,3-dibutyl-5-(4-hydroxyphenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNCC(=O)O)C1=CC=C(C=C1)O)CCCC GAPZNSHRWSAQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOBASYMXTZNZCU-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,3-dibutyl-5-(4-methoxyphenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC(CS(=O)(=O)O)=O)C1=CC=C(C=C1)OC)CCCC QOBASYMXTZNZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLYYFTVEDLKNPI-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,3-dibutyl-5-(4-methoxyphenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNCC(=O)O)C1=CC=C(C=C1)OC)CCCC MLYYFTVEDLKNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STGCINGOWWGISJ-UHFFFAOYSA-N 3-[carboxymethyl-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methyl]amino]propanoic acid Chemical compound C(=O)(O)CN(CCC(=O)O)CC=1C(=CC2=C(S(CC(CN2C2=CC=CC=C2)(CCCC)CCCC)(=O)=O)C=1)SC STGCINGOWWGISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DXBCWTRCCHYODE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(CC(C(=O)O)NCC=1C(=CC2=C(S(CC(CN2C2=CC=CC=C2)(CCCC)CCCC)(=O)=O)C=1)SC)=O DXBCWTRCCHYODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZKUBTHBZUWGFRM-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[[3,3-dibutyl-5-(4-fluorophenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CN[C@H](C(=O)O)CO)C1=CC=C(C=C1)F)CCCC ZKUBTHBZUWGFRM-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- STWASVQSHNWHAR-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-[[3,3-dibutyl-5-(4-fluorophenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl]methylamino]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CN[C@H](C(=O)O)C)C1=CC=C(C=C1)F)CCCC STWASVQSHNWHAR-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- UPPQNXRHJXMFOY-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC1(CC1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCCC UPPQNXRHJXMFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UANIGPYZMLTFFY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC(C(=O)O)(C)C)C1=CC=CC=C1)CCCC UANIGPYZMLTFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTSBWZQIWLYKHH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]butanedioic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC(C(=O)O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCCC XTSBWZQIWLYKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVHFXPIFEPIDBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]pentanedioic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC(C(=O)O)CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCCC YVHFXPIFEPIDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UNEWVRXPDKHPOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]pentanedioic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNC(CC(=O)O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCCC UNEWVRXPDKHPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZHFVXZPNCYCKI-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methylamino]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)CNCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCCC FZHFVXZPNCYCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBRLODQYQTZCSP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-butylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CBr)(C(O)=O)CCCC OBRLODQYQTZCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCANQNYESHKTPD-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepine-8-carbaldehyde Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(S(C1)(=O)=O)C=C(C(=C2)SC)C=O)C1=CC=CC=C1)CCCC RCANQNYESHKTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHCFGPRRAXOABR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,3-dibutyl-8-methoxy-2,5-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(CCCC)(CCCC)CSC2=CC(OC)=C(Br)C=C21 CHCFGPRRAXOABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008144 emollient laxative Substances 0.000 description 3
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008143 stimulant laxative Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical compound S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYEZUXMOFGKKEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-5-methoxyphenyl)sulfanylmethyl]-2-butylhexanoic acid Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)OC)SCC(C(=O)O)(CCCC)CCCC TYEZUXMOFGKKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZAKENGNADHGSS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodo-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1F YZAKENGNADHGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXBVVCHHTCHIGN-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(SC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 HXBVVCHHTCHIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFRVVNOOSZPCOZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,3-dibutyl-8-methoxy-5-phenyl-2H-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound BrC1=CC2=C(SCC(C(N2C2=CC=CC=C2)=O)(CCCC)CCCC)C=C1OC WFRVVNOOSZPCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUCHRRUXNBVJHZ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1(CN(C2=C(SC1)C=C(C(=C2)SC)C#N)C1=CC=CC=C1)CCCC Chemical compound C(CCC)C1(CN(C2=C(SC1)C=C(C(=C2)SC)C#N)C1=CC=CC=C1)CCCC LUCHRRUXNBVJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- ZAENXHXQWSDUOG-UHFFFAOYSA-N benzene;iodine Chemical compound [I].C1=CC=CC=C1 ZAENXHXQWSDUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- XFCFEKRKSZETRI-UHFFFAOYSA-N (3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC=1C(=CC2=C(S(CC(CN2C2=CC=CC=C2)(CCCC)CCCC)(=O)=O)C=1)SC)(F)F XFCFEKRKSZETRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNKNBRKPVKAXMN-UHFFFAOYSA-N (3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,5-benzothiazepin-8-yl)methanamine Chemical compound NCC=1C(=CC2=C(S(CC(CN2C2=CC=CC=C2)(CCCC)CCCC)(=O)=O)C=1)SC FNKNBRKPVKAXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKSBSORLCDRHS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(I)=C1 VSKSBSORLCDRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(I)=C1 RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHALDOSHHZPRRB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(N)C(S)=C1 QHALDOSHHZPRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEKEMBWJORFOI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-8-methoxy-2,5-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(CCCC)(CCCC)CSC2=CC(OC)=CC=C21 VSEKEMBWJORFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKRPBUIOUCZEGR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methoxybenzenethiol Chemical compound NC=1C(=C(C=CC=1)S)OC QKRPBUIOUCZEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGZOPFKOHLYFCS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,3-dibutyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound BrC1=CC2=C(SCC(CN2C2=CC=CC=C2)(CCCC)CCCC)C=C1OC KGZOPFKOHLYFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGLJVBIRIXQRN-UHFFFAOYSA-N DL-leucine ethyl ester Natural products CCOC(=O)C(N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- HMNXRLQSCJJMBT-LURJTMIESA-N diethyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](N)C(=O)OCC HMNXRLQSCJJMBT-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ACHWEOLUTJAHLV-ZETCQYMHSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 ACHWEOLUTJAHLV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FDKHZRAIKUTQLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CC1 FDKHZRAIKUTQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDNMOCAQVXVKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC(=O)OCC LJDNMOCAQVXVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLJKCGOCUODFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)N DWLJKCGOCUODFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N racemic tryptophan ethyl ester Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- UJKUGWXYPULWSS-UHFFFAOYSA-N thiazepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CC=CC=N1 UJKUGWXYPULWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N β-alanine ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)CCN GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/24—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a seven-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C317/06—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым аминоалкилбензотиазепиновым производным формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтической композиции на их основе для предупреждения или лечения запора. Технический результат: получены новые соединения формулы 1, которые могут применяться для предупреждения или лечения запора. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 31 пр.
Формула 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому аминоалкилбензотиазепиновому производному или его фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения запора, содержащей их в качестве активного ингредиента.
Предшествующий уровень техники
Запор представляет собой общее заболевание пищеварительного тракта, имеющее коэффициент распространенности в Корее примерно 16%. Оно встречается чаще у женщин, чем у мужчин, и коэффициент распространенности выше у пожилых людей, что составляет примерно от 30% до 40%. Из-за дискомфорта и серьезных последствий для повседневной жизни запор был определен в качестве второй наиболее важной причины, ассоциированной с отсутствием, для рабочих в западных странах, и сообщается, что некоторые пациенты с запором испытывают серьезное ухудшение качества их жизни.
В настоящее время для лечения запора широко используют стимулирующие слабительные средства и размягчители стула. Стимулирующие слабительные средства препятствуют абсорбции воды в толстой кишке и стимулируют перистальтику толстой кишки, и широко используют Senna™ и Bisacodyl™. Кроме того, размягчители стула увеличивают абсорбцию воды фекалиями в результате снижения поверхностного натяжения фекалий, и типичный пример представляет собой Docusate™. Однако эти стимулирующие слабительные средства и размягчители стула могут давать только временные эффекты и могут развивать устойчивость и, таким образом, не рекомендуются для длительного применения.
В то же время, в печени из холестерина образуются желчные кислоты, хранятся в желчном пузыре и выделяются в тонкий кишечник для облегчения переваривания питательных веществ, таких как липиды и витамины, после еды. Примерно 90% желчных кислот резорбируется в печени, но и транспортируется в нижний отдел тонкого кишечника. Подавление резорбции желчных кислот лекарственным средством приводит к перемещению желчных кислот в толстую кишку и индуцирует стимулирование выделения воды в толстой кишке и кишечную перистальтику в этом месте, и является, таким образом, полезным для предупреждения и лечения запора (American Journal of Gastroenterology, 2011, 106: 2154-2163).
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
Авторы настоящего изобретения, предпринимая усилия по разработке нового соединения для применения для предупреждения и лечения запора, обнаружили, что ряд аминоалкилбензотиазепиновых производных может эффективно подавлять резорбцию желчных кислот и является, таким образом, полезным для предупреждения и лечения запора, тем самым завершая настоящее изобретение.
Техническое решение
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулой 1 ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
Формула 1
где
R1 представляет собой гидрокси, карбокси или гидроксисульфонил(C1-4алкил);
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой водород, C1-4алкил, гидрокси(C1-4алкил), карбамоил(C1-4алкил), карбокси, карбокси(C1-4алкил), (С5-10гетероарил)(C1-4алкил) или (С5-10арил)(C1-4алкил), или R2 и R3) взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкилен;
R4 представляет собой водород или карбокси(C1-4алкил);
R5 представляет собой водород, галоген, (C1-4алкил)тио, (C1-4алкил)амино или ди(C1-4алкил)амино;
R6 и R7, каждый, независимо представляют собой С1-6алкил;
R8 и R9, каждый, независимо представляют собой водород, гидрокси, C1-4алкокси, C1-4алкил, галоген, нитро, циано, амино, (C1-4алкил)амино, ди(C1-4алкил)амино, ацетамидо, формил, C1-4алканоил, карбокси, карбамоил, (C1-4алкил)карбамоил, ди(C1-4алкил)карбамоил, карбамоилокси, (C1-4алкил)карбамоилокси, ди(C1-4алкил)карбамоилокси, (C1-4алкил)сульфонилокси, сульфамоилокси, (C1-4алкил)сульфамоилокси или ди(C1-4алкил)сульфамоилокси;
Q представляет собой С5-10арил или С5-10гетероарил; и
n представляет собой целое число от 0 до 3.
Предпочтительно в Формуле 1 выше,
R1 представляет собой гидрокси, карбокси или гидроксисульфонил(C1-4алкил);
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой водород, С1-4алкил, гидрокси(C1-4алкил), карбамоил(C1-4алкил), карбокси, карбокси(C1-4алкил) или (С5-10гетероарил)(C1-4алкил), или R2 и R3, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкилен;
R4 представляет собой водород или карбокси(C1-4алкил);
R5 представляет собой (C1-4алкил)тио;
R6 и R7, каждый, независимо представляют собой С1-6алкил;
R8 и R9, каждый, независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген или С1-4алкокси;
Q представляет собой С5-10арил; и
n представляет собой целое число от 0 до 3.
Предпочтительно, в Формуле 1 выше R1 может представлять собой гидрокси, карбокси или гидроксисульфонилметил.
Предпочтительно, в Формуле 1 выше R2 и R3, каждый, независимо может представлять собой водород, карбокси, метил, изобутил, карбамоилметил, карбоксиметил, карбоксиэтил, гидрокси метил, имидазолилметил, индолилметил или этил, или R2 и R3, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклопропилен.
Предпочтительно, в Формуле 1 выше R4 может представлять собой водород, карбоксиметил или карбоксиэтил.
Предпочтительно, в Формуле 1 выше R5 может представлять собой метилтио, этилтио или диметиламино.
Предпочтительно, в Формуле 1 выше R6 и R7 оба могут представлять собой бутил или этил.
Предпочтительно, в Формуле 1 выше R8 и R9, каждый, независимо может представлять собой водород, гидрокси, метокси, метил, этил, фтор, хлор, нитро, циано, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, ацетил, карбокси, карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, карбамоилокси, метилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, метилсульфонилокси, сульфамоилокси, метилсульфамоилокси или диметилсульфамоилокси.
Предпочтительно, в Формуле 1 выше Q может представлять собой фенил, пиридинил, пиримидинил или тиофенил. Согласно Формуле 1 выше Q может представлять собой фенил, пиридинил, пиримидинил или тиофенил, которые замещены R8 и R9. В Q выше положения заместителей, R8 и R9, не определены, но они могут быть расположены на отличающихся друг от друга атомах, и водород может быть связан в положениях, отличных от этих положений. Таким образом, когда и R8, и R9 представляют собой водород, Q может относиться к фенилу, пиридинилу, пиримидинилу или тиофенилу, которые не замещены.
Более предпочтительно, соединение может представлять собой:
1) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусную кислоту;
2) 3-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовую кислоту;
3) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)янтарную кислоту;
4) (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовую кислоту;
5) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пентандиовую кислоту;
6) 4-амино-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-4-оксобутановую кислоту;
7) (R)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовую кислоту;
8) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-метилпропионовую кислоту;
9) (R)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовую кислоту;
10) (R)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-(1Н-индол-2-ил)пропионовую кислоту;
11) (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-4-метилпентановую кислоту;
12) (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пентандиовую кислоту;
13) (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-гидроксипропионовую кислоту;
14) 3-((карбоксиметил)((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовую кислоту;
15) 3-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пентандиовую кислоту;
16) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоуксусную кислоту;
17) 1-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)циклопропанкарбоновую кислоту;
18) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоэтансульфоновую кислоту;
19) 2-(((3,3-дибутил-5-(4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусную кислоту;
20) 2-(((3,3-дибутил-5-(4-гидроксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусную кислоту;
21) 2-(((3,3-дибутил-5-(3-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусную кислоту;
22) 2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусную кислоту;
23) 2-(((3,3-дибутил-5-(3-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусную кислоту;
24) 2-(((3,3-дибутил-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусную кислоту;
25) 2-(((3,3-дибутил-5-(4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоэтансульфоновую кислоту;
26) 1-(((3,3-дибутил-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)циклопропанкарбоновую кислоту;
27) 2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоуксусную кислоту;
28) (3)-2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовую кислоту;
29) (5)-2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-гидроксипропионовую кислоту; и
30) 1-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)циклопропанкарбоновую кислоту.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению может присутствовать в форме фармацевтически приемлемой соли. Что касается соли, то полезными могут быть соли присоединения кислот, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. При использовании в данном описании изобретения, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к любой органической или неорганической соли присоединения указанных выше соединений, которая имеет концентрацию для проявления эффективного действия, являясь относительно нетоксичной и неопасной для пациентов, и неблагоприятные эффекты, возникающие от соли, не ухудшают полезные эффекты соединений, представленных Формулой 1.
Соли присоединения кислот могут быть получены традиционным способом, например, путем растворения соединений в избыточном количестве водного раствора кислоты с последующим осаждением соли в смешивающемся с водой органическом растворителе, например метаноле, этаноле, ацетоне или ацетонитриле. Эквимолярное количество соединения и кислоты или спирта (например гликольмонометилового эфира) в воде нагревают и затем смесь сушат путем упаривания, или осажденную соль можно подвергать фильтрованию с отсасыванием.
Кроме того, фармацевтически приемлемая соль металла может быть получена с использованием основания. Соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов могут быть получены, например, путем растворения соединения в избыточном количестве раствора гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, фильтрования нерастворяющихся солей соединения, упаривания и сушки фильтрата.
Фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению, если не указано иначе, может включать соль кислотной или основной группы, которая может присутствовать в соединении Формулы 1, и может быть получена способом получения солей, известным в данной области техники.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению имеют центр, асимметрический атом углерода, в исходной структуре и ее группе-заместителе, и, таким образом, они могут присутствовать в виде R или S изомеров, рацематов, смесей стереоизомеров и индивидуальных стереоизомеров, и все эти изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Например, соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы из амино-алкоксибензолтиола и 3-бром-2-(моно или ди)алкилпропионовой кислоты путем последовательности взаимодействий, показанных на реакционной схеме 1 ниже. Однако реакционная схема, показанная ниже, представляет собой только способ для иллюстративных целей, а способ получения соединений по настоящему изобретению не ограничивается этой схемой, и можно использовать любой способ, известный в данной области техники или скорректированный соответствующим образом для применения.
Реакционная схема 1
Заместители в реакционной схеме выше представляют собой заместители, которые определены выше.
Конкретно, стадия 1 относится к получению соединения, представленного Формулой 4, посредством взаимодействия амино-алкоксибензолтиола (например амино-метоксибензолтиола), который является соединением, представленным Формулой 2, и производного 3-бром-2-(моно или ди)алкилпропионовой кислоты (например 3-бром-2,2-дибутилпропионовой кислоты, также известной как 2-бромметил-2-бутилгексаноата), которое является соединением, представленным Формулой 3. Предпочтительно, но без ограничения, взаимодействие на стадии 1 могут быть выполнено в присутствии гидроксида калия, и воду можно использовать в качестве растворителя.
Стадия 2 относится к циклизации для образования бензотиазепина, в ходе которой производное 3,3-диалкил-8-алкокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]тиазепин-4(5Н)-она, представленное Формулой 5, получают посредством взаимодействия представленного Формулой 4 соединения, полученного на стадии 1, с HATU (гексафторфосфатом 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида). Предпочтительно, но без ограничения, дихлорметан можно использовать в качестве растворителя для стадии 2.
Стадия 3 относится к введению бром-группы в качестве реакционноспособной группы-заместителя, в ходе которого производное 7-бром-3,3-диалкил-8-алкокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]тиазепин-4(5Н)-она, представленное Формулой 6, получают посредством взаимодействия соединения, представленного Формулой 5, полученного на стадии 2, с N-бромсукцинимидом. Предпочтительно, но без ограничения, дихлорметан можно использовать в качестве растворителя для стадии 3. N-галогенсукцинимид, включающий атомы другого галогена, можно использовать вместо N-бромсукцинимида. Что касается атома галогена, то можно использовать без ограничения любой галоген, который может давать заместитель, способный к проявлению достаточной реакционной способности в последующей реакции замещения.
Стадия 4 относится к введению группы-заместителя на атоме азота тиазепинового кольца, которое может быть достигнуто посредством взаимодействия соединения, представленного Формулой 6, полученного на стадии 3, с йодированным соединением, представленным Формулой 7. Предпочтительно, реакцию на стадии 4 можно выполнить в присутствии CuI и в качестве растворителя можно использовать ксилол, но без ограничения.
Стадия 5 относится к удалению кетоновой группы на тиазепиновом кольце путем реакции восстановления, и можно использовать LiAlH4 в качестве восстановителя, но без ограничения, и можно использовать любой, без ограничения, восстановитель, способный превращать -(С=O)- в -СН2- путем избирательного восстановления кетоновой группы в тиазепиновом кольце. Предпочтительно, в качестве растворителя для стадии 5 можно использовать диэтиловый эфир, но без ограничения.
Стадия 6 относится к получению диоксидного производного тиазепина посредством окисления с использованием тетраоксида осмия, и в качестве растворителя для стадии 6 можно использовать, предпочтительно, смешанный растворитель из тетрагидрофурана и трет-бутанола, но без ограничения.
Стадия 7 относится к превращению алкоксигруппы на бензольном кольце в гидроксильную группу, с введением при этом группы-заместителя R5 в положение, в котором реакционноспособный галоген замещается в результате реакции замещения, и в качестве реагента для реакции замещения можно использовать соль металла, например соль щелочного металла (M-R5; М представляет собой щелочной металл) группы-заместителя, которую вводят. Предпочтительно, в качестве растворителя для стадии 7 можно использовать диметилформамид (DMF), но без ограничения.
Стадия 8 относится к превращению гидроксигруппы на бензольном кольце в трифторметансульфонат (трифлат; OTf), который является хорошей уходящей группой, и в качестве реагента для введения OTf можно использовать трифторметансульфоновый ангидрид (TfO2). Предпочтительно, в качестве растворителя для стадии 8 можно использовать дихлорметан, но без ограничения.
Стадия 9 относится к введению цианогруппы в качестве предшественника аминометильной группы, в котором группу OTf замещают группой CN путем взаимодействия соединения, представленного Формулой 13, которое вводят с группой OTf и получают на стадии 8, с цианидом цинка. Предпочтительно, взаимодействие на стадии 9 может быть выполнено в присутствии палладия, и в качестве растворителя можно использовать диметилформамид, но без ограничения.
Стадия 10 относится к превращению цианогруппы в формильную группу посредством взаимодействия соединения, в которое вводят цианогруппу на стадии 9, с гидридом диизобутилалюминия (DIBAL-H). Предпочтительно, в качестве растворителя для стадии 10 можно использовать дихлорметан, но без ограничения.
Стадия 11 относится к получению указанного в заголовке соединения посредством реакции конденсации между соединением, представленным Формулой 15, полученным на стадии 10, и аминным производным. Предпочтительно, взаимодействие на стадии 11 может быть выполнено в присутствии триацетоксиборогидрида натрия (NaB(ОАс)3Н), и в качестве растворителя можно использовать дихлорэтан, но без ограничения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения запора, содержащая соединение, представленное Формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
При использовании в данном описании изобретения термин "предупреждение" относится к любому действию, приводящему к подавлению или задержке наступления, распространения и рецидива запора вследствие введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, и термин "лечение" относится к любому действию, приводящему к облегчению симптомов заболевания(й) или благоприятному изменению от введения композиции по настоящему изобретению.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать соединение, представленное Формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и также может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Композицию по настоящему изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. При использовании в данном описании изобретения термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, достаточному для лечения заболеваний с обоснованным соотношением польза/риск, применимым к лекарственному лечению, не вызывающему каких-либо неблагоприятных эффектов, и термин "введение" относится к введению пациенту предварительно определенного вещества конкретным подходящим способом.
При использовании в данном описании изобретения термин "терапевтически эффективное количество", который использовали совместно с активными ингредиентами, относится к количеству аминоалкилбензотиазепиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей, которое является эффективным для предупреждения или лечения заболевания(й) субъекта.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать другое(ие) известное(ые) лекарственное(ые) средство(а), традиционно используемое(ые) для предупреждения или лечения заболевания(ий), в дополнение к аминоалкилбензотиазепиновым производным или их фармацевтически приемлемым солям в качестве активного(ых) ингредиента(ов), в зависимости от заболевания(ий), подлежащего(их) предупреждению или лечению.
Полезные эффекты
Новые аминоалкилбензотиазепиновые производные по настоящему изобретению могут подавлять резорбцию желчных кислот и, таким образом, давать возможность желчным кислотам перемещаться в толстую кишку, индуцируя тем самым выделение воды в толстой кишке и стимулируя перистальтику толстой кишки. Эти результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению можно эффективно применять в лечении и предупреждении запора.
Лучший вариант
Ниже настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Однако эти примеры предназначены только для иллюстративных целей, и не имеется в виду ограничение изобретения посредством этих примеров.
Известны различные способы синтеза исходных веществ для синтеза соединений по настоящему изобретению, и при наличии в продаже, исходные вещества могут быть закуплены у поставщиков. Примеры поставщиков реагентов включают Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka и Dae-Jung, но без ограничения ими. Кроме того, все вещества на коммерческом рынке использовали без дополнительной очистки, если не указано иначе.
Предпочтительно, соединения, используемые для синтеза в примерах, получали, как описано в примерах получения. Примеры получения представляют собой типичные воплощения реакционной схемы 1 и могут быть надлежащим образом скорректированы в соответствии со структурами соединений в примерах.
Пример получения 1: Получение 3,3-дибутил-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксида
Стадия 1) Получение 2-(((2-амино-5-метоксифенил)тио)метил)-2-бутилгексановой кислоты
6-Метоксибензо[d]тиазол-2-амин (25 г, 139,7 ммоль) добавляли к 250 мл 30% гидроксида калия и перемешивали при 140°С в течение 18 часов. Реакционную смесь проверяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) для подтверждения образования 2-амино-5-метоксибензолтиола и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли к ней 2-бромметил-2-бутилгексаноат (44,6 г, 167,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 17 часов. Добавляли к ней насыщенный раствор хлорида аммония и дихлорметан, перемешивали в течение 10 минут и дихлорметановый слой экстрагировали, и весь этот процесс повторяли три раза. Дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали. Полученное таким образом концентрированное соединение заливали метил-трет-бутиловым эфиром и раствором 6 н HCl для экстракции эфирного слоя и затем еще раз концентрировали. Концентрированное соединение представляло собой твердое вещество коричневого цвета и к нему добавляли гексан, перемешивали и фильтровали с получением 25 г твердого вещества цвета слоновой кости с выходом 51%.
Стадия 2) Получение 7-бром-3,3-дибутил-8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]тиазепин-4(5Н)-она
2-(((2-Амино-5-метоксифенил)тио)метил)-2-бутилгексановую кислоту (25 г, 71,78 ммоль), полученную на стадии 1), добавляли к 900 мл дихлорметана и охлаждали до -40°С. Когда температура достигала -40°С, медленно добавляли к ним гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (41 г, 107,68 ммоль; HATU) и перемешивали в течение примерно 10 минут. Затем к ним медленно по каплям добавляли диизопропиламин (58,15 мл, 358,9 ммоль). После завершения добавления диизопропиламина смесь перемешивали в течение примерно 5 часов. К ним добавляли насыщенный раствор хлорид аммония и экстрагировали дихлорметановый слой и весь этот процесс повторяли три раза. Экстрагированный дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали с получением 23 г 3,3-дибутил-8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]тиазепин-4(5Н)-она. Полученное таким образом соединение заливали 480 мл дихлорметана и охлаждали до 0°С. После охлаждения медленно добавляли к нему N-бромсукцинимид (14,51 г, 81,54 ммоль) и перемешивали в течение примерно 4 часов. Затем к ним добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали дихлорметановый слой. Экстрагированный дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Концентрированное соединение заливали 200 мл смеси гексана и этилацетата (гексан : этилацетат = 30:1) и дополнительно заливали 200 мл гексана при перемешивании и полученное твердое вещество фильтровали с получением 14 г 7-бром-3,3-дибутил-8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]тиазепин-4(5Н)-она в виде указанного в заголовке соединения с выходом 50%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.58 (s, 1Н), 6.99 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=8,8 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 3.78 (s, 3Н), 2.97 (s, 2Н), 1.78-1.85 (m, 2Н), 1.55-1.62 (m, 2Н), 1.18-1.30 (m, 8Н), 0.87 (t, J=6,8 Гц, 6Н).
Стадия 3) Получение диоксида 3,3-дибутил-8-гидрокси-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепина
7-Бром-3,3-дибутил-8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]тиазепин-4(5Н)-он (5,77 г, 14,44 ммоль), полученный на стадии 2, заливали йодбензолом (50 мл), йодидом меди (0,55 г, 2,89 ммоль), карбонатом калия (4 г, 28,9 ммоль) и трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амином (0,5 мл, 1,44 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 5 минут и нагревали с обратным холодильником при 190°С в течение 17 часов. Продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с использованием диоксида кремния и промывали гексаном для удаления йодбензола. Захваченное диоксидом кремния соединение элюировали этилацетатом и дихлорметаном и восстановленный раствор концентрировали с получением 5,8 г 7-бром-3,3-дибутил-8-метокси-5-фенил-2,3-дигидробензо[b][1,4]тиазепин-4(5Н)-она. Алюмогидрид лития (1,4 г, 36,88 ммоль) добавляли в 500 мл круглодонную колбу и сушили в вакууме. Добавляли в нее диэтиловый эфир (150 мл), охлаждали до -10°С и затем медленно по каплям добавляли в нее безводный сульфат (1 мл, 18,44 ммоль). Полученный таким образом 7-бром-3,3-дибутил-8-метокси-5-фенил-2,3-дигидробензо[b][1,4]тиазепин-4(5Н)-он растворяли в диэтиловом эфире и добавляли по каплям в реакционную колбу. Продукт реакции перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и заливали насыщенным раствором хлорида аммония для экстракции слоя диэтилового эфира. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 5 г 7-бром-3,3-дибутил-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепина. Полученное таким образом соединение (5 г, 10,98 ммоль) заливали 75 мл смешанного растворителя (тетрагидрофуран : трет-бутанол = 1:1), тетраоксидом осмия (0,07 г, 0,27 ммоль) и N-метилморфолин-N-оксидом (3,96 г, 32,94 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли к ним насыщенный раствор хлорида аммония и дихлорметан для экстракции дихлорметанового слоя и экстракт концентрировали с получением 3,55 г диоксида 7-бром-3,3-дибутил-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепина в виде твердого вещества цвета слоновой кости. Полученное таким образом соединение (3,55 г, 7,18 ммоль) заливали диметилформамидом (100 мл), тиометоксидом натрия (5,032 г, 71,79 ммоль) и борогидридом натрия (5,43 г, 143,6 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 15 часов. Добавляли к этому насыщенный раствор хлорида аммония и метил-трет-бутиловый эфир для экстракции эфирного слоя и концентрировали его. Концентрированное соединение заливали гексаном и твердое вещество фильтровали с получением 2,7 г диоксида 3,3-дибутил-8-гидрокси-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепина с выходом 84%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.31 (s, 1Н), 7.16 (t, J=8 Гц, 2Н), 6.92 (d, J=8 Гц, 2Н), 6.84 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 3.61 (s, 2Н), 3.07 (s, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 1.28-1.44 (m, 4Н), 1.97-1.19 (m, 8Н), 0.74 (t, J=6,8 Гц).
Стадия 4) Получение 3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]]1,4]тиазепин-8-ил-трифторметансульфоната
Диоксид 3,3-дибутил-8-гидрокси-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепина (2,7 г, 5,98 ммоль), полученный на стадии 3, заливали дихлорметаном (30 мл) и пиридином (0,63 мл, 7,77 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно по каплям к ним добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,3 мл, 7,77 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли к ним насыщенный раствор хлорида аммония для экстракции дихлорметанового слоя и затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт реакции очищали посредством хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя смешанный растворитель (гексан : этилацетат = 8:1). В результате получали 2,96 г 3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил-трифторметансульфоната с выходом 86%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.81 (s, 1Н), 7.39 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7.21 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7.18 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6.46 (s, 1Н), 3.89 (s, 2Н), 3.26 (s, 2Н), 2.13 (s, 3Н), 1.48-1.85 (m, 2Н), 1.35-1.42 (m, 2Н), 1.01-1.20 (m, 8Н), 0.74 (t, J=6,8 Гц).
Стадия 5) Получение 3,3-дибутил-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-кар6онитрил-диоксида
3,3-Дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил-трифторметансульфонат (2,96 г, 5,12 ммоль), полученный на стадии 4, заливали диметилформамидом (60 мл), засыпали порошком цинка (0,034 г, 0,512 ммоль), цианидом цинка (0,66 г, 5,632 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладием (0,47 г, 0,51 ммоль) и 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроценом (0,34 г, 0,614 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 20 часов. Продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и этилацетат для экстракции этилацетатного слоя. Экстрагированный этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Концентрированное соединение очищали посредством хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя смешанный растворитель (гексан : этилацетат = 6:1), с получением 1 г указанного в заголовке соединения с выходом 50%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.19 (s, 1Н), 7.45 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7.24-7.31 (m, 3Н), 6.26 (s, 1Н), 4.02 (s, 2Н), 3.30 (s, 2Н), 2.11 (s, 3Н), 1.26-1.58 (m, 4Н), 0.83-1.19 (m, 8Н), 0.74 (t, J=6,8 Гц).
Стадия 6) Получение диоксида 3,3-дибутил-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-карбальдегида
3,3-Дибутил-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-карбонитрил-диоксид (1 г, 2,1 ммоль), полученный на стадии 5, заливали дихлорметаном, охлаждали до 0°С и медленно по каплям добавляли к нему 5 мл гидрида диизобутилалюминия (DIBAL-H). Продукт реакции нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем продукт реакции вновь охлаждали до 0°С, заливали дистиллированной водой, этилацетатом и тартратом натрия-калия и перемешивали в течение 30 минут. После экстрагирования этилацетатного слоя его сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Концентрированное соединение очищали посредством хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя смешанный растворитель (гексан : этилацетат = 4:1), с получением 600 мг указанного в заголовке соединения с выходом 63%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.91 (s, 1Н), 8.37 (s, 1Н), 7.46 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7.26-7.30 (m, 3Н), 6.27 (s, 1Н), 4.08 (s, 2Н), 3.34 (s, 2Н), 0.88-1.40 (m, 12Н), 0.77 (t, J=6,8 Гц).
Пример 1: Получение 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты
Диоксид 3,3-дибутил-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-карбальдегида (31 мг, 0,067 ммоль), полученный в примере получения 1, добавляли к 2 мл дихлорэтана и добавляли к ним гидрохлорид метилового эфира этил глицина (11 мг, 0,088 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем добавляли к ним триацетоксиборогидрид натрия (28 мг, 0,131 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После завершения взаимодействия выполняли экстракцию путем добавления дихлорметана и дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Фильтрат очищали посредством препаративной ТСХ (PTLC) (дихлорметан : метанол = 50:1) с получением 20,5 мг этил-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)ацетата с выходом 57%.
Полученное таким образом соединение (20,5 мг, 0,038 ммоль) добавляли к 3 мл смешанного раствора (тетрагидрофуран : метанол : дистиллированная вода = 1:1:1), заливали гидроксидом лития (16 мг, 0,40 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения взаимодействия добавляли к этому этилацетат и 1 н HCl для экстракции и экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Фильтрат очищали посредством PTLC (дихлорметан : метанол = 20:1) с получением 10 мг 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты в качестве указанного в заголовке соединения (выход: 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.22 (s, 1Н), 7.34 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7.24 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7.12 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6.47 (s, 1Н), 4.46 (s, 2Н), 3.73-3.93 (m, 4Н), 3.33 (s, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 1.47-1.52 (m, 2Н), 1.33-1.39 (m, 2Н), 1.08-1.15 (m, 4Н), 1.00-1.03 (m, 4Н), 0.78 (t, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 2: Получение 3-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина использовали этил-3-аминопропаноат (выход: 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.14 (s, 1Н), 7.38-7.34 (m, 2Н), 7.26-7.22 (m, 2Н), 7.17-6.97 (m, 1Н), 6.46 (s, 1Н), 4.35 (s, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.26 (s, 4Н), 2.93 (s, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 1.60-1.46 (m, 2Н), 1.40-1.29 (m, 2Н), 1.14-0.99 (m, 8Н), 0.81-0.74 (m, 6Н).
Пример 3: Получение 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина использовали диэтиласпартат (выход: 52%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.21 (s, 1Н), 7.34 (s, 3Н), 7.24 (s, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 6.46 (s, 1Н), 4.62-4.35 (m, 2Н), 4.02-3.88 (m, 2Н), 3.50-3.10 (m, 5Н), 2.17 (s, 3Н), 1.66-1.35 (m, 4Н), 1.22-0.89 (m, 8Н), 0.75 (s, 6Н).
Пример 4: Получение (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что диэтиловый эфир аланина использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 61%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.16 (s, 1Н), 7.32 (s, 2Н), 7.16-7.12 (m, 3Н), 6.45 (s, 1Н), 4.24-4.19 (m, 2Н), 3.81 (s, 2Н), 3.52 (s, 1Н), 3.27 (s, 2Н), 2.09 (s, 3Н), 1.52-1.42 (m, 5H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.24-0.92 (m, 8H), 0.88-0.65 (m, 6H).
Пример 5: Получение 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пентандиовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что использовали диэтиловый эфир глутамина в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 36%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.74 (s, 1Н), 7.35-7.33 (m, 2Н), 7.19-7.18 (m, 2Н), 7.12-7.09 (m, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 4.97 (d, J=14 Гц, 1Н), 4.17 (d, J=15,2 Гц, 1Н), 3.85 (s, 3Н), 3.26 (s, 2Н), 1.21 -0.96 (m, 8Н), 0.82-0.76 (m, 6Н).
Пример 6: Получение 4-амино-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-4-оксобутановой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что диэтиловый эфир аргинина использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 23%).
Масс-спектр (MS): 576,25 [М+Н]+.
Пример 7: Получение (R)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что диэтиловый эфир аланина использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 56%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.00 (s, 1Н), 7.19-7.26 (m, 2Н), 7.08-7.10 (m, 3Н), 6.38 (s, 1Н), 4.03-7.09 (m, 2Н), 3.76 (s, 2Н), 3.41 (s, 1Н), 3.20 (s, 2Н), 2.89-2.99 (m, 1Н), 2.02 (s, 3Н), 1.43 (s, 3Н), 1.29-1.36 (m, 2Н), 1.18-1.23 (m, 2Н), 0.81-1.08 (m, 8Н), 0.69-0.7 (m, 6Н).
Пример 8: Получение 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-метилпропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что этил-2-амино-2-метилпропаноат использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 57%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.99 (s, 1Н), 7.33 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7.17-7.18 (m, 2Н), 7.11-7.12 (m, 1Н), 6.48 (s, 1Н), 3.96 (s, 2Н), 3.81 (s, 2Н), 3.21 (s, 2Н), 2.14 (s, 3Н), 1.53 (s, 6Н), 1.25-1.34 (m, 4Н), 0.85-1.14 (m, 8Н), 0.76 (t, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 9: Получение (R)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что этиловый эфир гистидина использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 43%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.77 (s, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.28-7.30 (m, 2Н), 7.04-7.11 (m, 3Н), 6.78 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.41-4.11 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.94-2.98 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.27-1.43 (m, 4H), 0.82-1.10 (m, 8H), 0.71 (t, J=6,8 Гц, 6H).
Пример 10: Получение (R)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-(1Н-индол-2-ил)пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что этиловый эфир триптофана использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 37%).
MS: 648.29 [М+Н]+.
Пример 11: Получение (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-4-метилпентановой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что этиловый эфир лейцина использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 58%).
MS: 575,29 [М+Н]+.
Пример 12: Получение (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пентандиовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что диэтиловый эфир глутамина использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 25%).
MS: 591.27 [М+Н]+.
Пример 13: Получение (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-гидроксипропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что диэтиловый эфир серина использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 45%).
MS: 549,25 [М+Н]+.
Пример 14: Получение 3-((карбоксиметил)((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что 3-((2-этокси-2-оксоэтил)амино)пропаноат использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 49%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.16 (s, 1Н), 7.34-7.43 (m, 2Н), 7.27 (s, 2Н), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.60-4.72 (m, 2H), 4.48-4.59 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 2.14 (s, 3Н), 1.36-1.60 (m, 4H), 1.24-1.30 (m, 8H), 0.71 (t, J=6,8 Гц, 6H).
Пример 15: Получение 3-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пентандиовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что диэтил-2,2'-азандиилдиацетат использовали в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина (выход: 41%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1Н), 7.32 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7.21 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7.10 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 6.48 (s, 1Н), 4.47 (s, 2Н), 4.03 (s, 1Н), 3.85 (m, 2Н), 3.29 (s, 2Н), 3.06-3.17 (m, 4Н), 2.16 (s, 3Н), 1.35-1.46 (m, 4Н), 1.23-1.32 (m, 8Н), 0.71 (t, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 16: Получение 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоуксусной кислоты
3,3-Дибутил-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-карбонитрилдиоксид (160 мг, 0,350 ммоль), полученный на стадии 5 Примера получения 1, растворяли в 5 мл смешанного раствора (дихлорметан : диэтиловый эфир = 3:2). Продукт реакции охлаждали до 0°С и добавляли алюмогидрид лития (66 мг, 1,752 ммоль) порциями и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения взаимодействия к ним добавляли диэтиловый эфир и дистиллированную воду для экстракции и экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Фильтрат очищали посредством PTLC (дихлорметан : метанол = 50:1) с получением 40 мг диоксида 8-аминометил-3,3-дибутил-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепина (выход: 25%).
Полученное таким образом соединение (0,023 г, 0,05 ммоль) добавляли к 5 мл дихлорметана и добавляли к ним триэтиламин (0,01 мл, 0,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,003 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, медленно заливали этил-2-хлор-2-оксоацетат и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли к нему раствор хлорида аммония и дихлорметан для экстракции дихлорметанового слоя. Экстрагированный дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Концентрированное соединение (0,02 г) заливали тетрагидрофураном (1 мл), метанолом (1 мл), дистиллированной водой (1 мл) и добавляли гидроксид лития (0,03 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем добавляли к нему 6 н HCl и дихлорметан для экстракции с последующим концентрированием и концентрированное соединение очищали посредством PTLC (дихлорметан : метанол = 13:1) с получением 0,015 г 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоуксусной кислоты в качестве указанного в заголовке соединения (выход: 78%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.76 (s, 1Н), 7.25-7.33 (m, 2Н), 6.97-7.11 (m, 3Н), 6.50 (s, 1Н), 3.72-4.40 (m, 2Н), 3.19 (s, 2Н), 2.50-2.68 (m, 2Н), 2.06 (s, 3Н), 1.27-1.43 (m, 4Н), 0.93-1.20 (m, 8Н), 0.71 (t, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 17: Получение 1-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что в качестве реагента вместо гидрохлорида метилового эфира этилглицина использовали этил-1-аминоциклопропан-карбоксилат (выход: 52%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.11 (s, 1Н), 7.42-7.35 (m, 2Н), 7.21-7.15 (m, 2Н), 7.13-7.12 (m, 1Н), 6.49 (s, 1Н), 4.53 (s, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.24 (s, 2Н), 2.04 (s, 3Н), 1.68-1.61 (m, 2Н), 1.55-1.48 (m, 2Н), 1.21-0.92 (m, 12Н), 0.78-0.71 (m, 6Н).
Пример 18: Получение 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоэтансульфоновой кислоты
Диоксид 8-аминометил-3,3-дибутил-7-метилтио-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепина получали таким же способом, как в Примере 16. Соединение (40 мг, 0,087 ммоль) растворяли в 4 мл дихлорметана. Продукт реакции охлаждали до 0°С, к нему добавляли медленно по каплям триэтиламин (36 мкл, 0,260 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. К ним добавляли медленно по каплям бромацетилхлорид (15 мкл, 0,174 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения взаимодействия к ним добавляли дихлорметан и раствор хлорида аммония для экстракции и экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Фильтрат очищали посредством PTLC (дихлорметан : метанол = 30:1) с получением 25 мг 2-бром-N-((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)ацетамида (выход: 50%).
Полученное таким образом соединение (25 мг, 0,043 ммоль) растворяли в 3 мл смешанного раствора (этанол : дистиллированная вода = 1:1). К нему добавляли сульфит натрия (271 мг, 2,149 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 17 часов. После завершения взаимодействия продукт реакции охлаждали до комнатной температуры. К нему добавляли этилацетат и дистиллированную воду для экстракции и экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Фильтрат очищали посредством PTLC (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением 12,5 мг 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоэтансульфоновой кислоты (выход: 50%).
MS: 583,20 [М+Н]+.
Пример 19: Получение 2-(((3,3-дибутил-5-(4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 1-йод-4-метоксибензол (выход: 64%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (s, 1Н), 7.13-7.15 (m, 2Н), 6.80-6.89 (m, 2Н), 6.31 (s, 1Н), 4.22 (s, 2Н), 3.70-3.81 (m, 5Н), 3.42 (s, 2Н), 3.21 (s, 2Н), 2.08 (s, 3Н), 1.30-1.55 (m, 4Н), 0.86-1.06 (m, 8Н), 0.71-0.76 (m, 6Н).
Пример 20: Получение 2-(((3,3-дибутил-5-(4-гидроксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 4-йодфенол (выход: 37%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.94 (s, 1Н), 7.20 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6.89 (d, J=8 Гц, 2Н), 6.43 (s, 1Н), 4.30 (s, 2Н), 3.89-3.93 (m, 4Н), 3.30-3.36 (m, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 1.40-1.61 (m, 4Н), 1.20-1.29 (m, 8Н), 0.81 (t, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 21: Получение 2-(((3,3-дибутил-5-(3-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 1-йод-3-метоксибензол (выход: 47%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1Н), 7.27-7.23 (m, 1Н), 6.78-6.67 (m, 2Н), 6.66-6.57 (m, 1Н), 6.54 (s, 1Н), 4.20 (s, 2Н), 3.82 (s, 2Н), 3.79 (s, 3Н), 3.42 (s, 2Н), 3.29 (s, 2Н), 1.53-1.47 (m, 2Н), 1.43-1.32 (m, 2Н), 1.24-1.04 (m, 8Н), 0.88-0.78 (m, 6Н).
Пример 22: Получение 2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 1-фтор-4-йодбензол.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.12 (s, 1Н), 7.17-7.20 (m, 2Н), 7.03 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6.40 (s, 1Н), 4.16 (s, 2Н), 3.70 (s, 2Н), 3.33 (s, 2Н), 3.21 (s, 2Н), 2.08 (s, 3Н), 1.37-1.46 (m, 4Н), 0.82-1.06 (m, 8Н), 0.77 (t, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 23: Получение 2-(((3,3-дибутил-5-(3-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 1-фтор-3-йодбензол.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.15 (s, 1Н), 7.23-7.13 (m, 1Н), 6.89-6.83 (m, 2Н), 6.75-6.71 (m, 1Н), 6.65 (s, 1Н), 4.27 (s, 2Н), 3.73 (s, 2Н), 3.52 (s, 2Н), 3.26 (s, 2Н), 2.20 (s, 3Н), 1.57-1.46 (m, 2Н), 1.43-1.33 (m, 2Н), 1.26-1.07 (m, 8Н), 0.86-0.78 (m, 6H).
Пример 24: Получение 2-(((3,3-дибутил-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 1, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 2-фтор-4-йод-1-метоксибензол.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.10 (уширенный s, 1Н), 6.70-6.90 (уширенный s, 3Н), 6.30-6.50 (уширенный s, 1Н), 3.90-4.20 (уширенный s, 2Н), 3.30-3.89 (уширенный s, 3Н), 3.55-3.29 (уширенный s, 2Н), 3.45-2.95 (m, 4Н), 1.98-2.22 (уширенный s, 3Н), 1.23-1.49 (m, 4Н), 0.73-1.24 (8Н), 0.73 (уширенный s, 6Н).
Пример 25: Получение 2-(((3,3-дибутил-5-(4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоэтансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 18, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 1-йод-4-метоксибензол.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.70 (s, 1Н), 7.09-6.94 (m, 2Н), 6.82-6.64 (m, 2Н), 6.27 (s, 1Н), 3.80-3.63 (m, 7Н), 3.12 (s, 2Н), 2.43 (s, 2Н), 1.97 (s, 3Н), 1.52-1.27 (m, 4Н), 1.07-0.88 (m, 8Н), 0.82-0.78 (m, 6Н).
Пример 26: Получение 1-(((3,3-дибутил-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 17, за исключением того, на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 2-фтор-4-йод-1-метоксибензол.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.89 (s, 1Н), 6.98-6.82 (m, 3Н), 6.48 (s, 1Н), 3.97 (s, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.70 (s, 2Н), 3.19 (s, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 1.51-1.32 (m, 4Н), 1.20-0.94 (m, 8H), 0.81-0.78 (m, 6H).
Пример 27: Получение 2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоуксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 16, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 1-фтор-4-йодбензол.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.72 (s, 1Н), 7.10 (уширенный s, 2Н), 6.95 (уширенный s, 2Н), 6.42 (s, 1Н), 4.22-4.36 (m, 2Н), 3.66-3.97 (m, 2Н), 3.19-3.47 (m, 2Н), 2.07 (s, 3Н), 1.30-1.33 (m, 4Н), 0.88-1.12 (m, 8Н), 0.75-0.83 (m, 3Н).
Пример 28: Получение (S)-2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 4, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 1-фтор-4-йодбензол.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.72 (s, 1Н), 7.10 (уширенный s, 2Н), 6.95 (уширенный s, 2Н), 6.42 (s, 1Н), 4.22-4.36 (m, 2Н), 3.66-3.97 (m, 2Н), 3.19-3.47 (m, 2Н), 2.07 (s, 3Н), 1.30-1.33 (m, 4Н), 0.88-1.12 (m, 8Н), 0.75-0.83 (m, 3Н).
Пример 29: Получение (S)-2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-гидроксипропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 13, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 1-фтор-4-йодбензол.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.15 (s, 1Н), 7.17 (уширенный s, 2Н), 6.95 (уширенный s, 2Н), 6.51 (s, 1Н), 4.36 (уширенный s, 2Н), 3.95 (уширенный s, 2Н), 6.63 (уширенный s, 2Н), 3.46 (s, 1Н), 3.26 (уширенный s, 2Н), 2.01 (s, 3Н), 1.25-1.43 (m, 4Н), 0.70-0.87 (m, 8Н), 0.59-0.67 (m, 3Н).
Пример 30: Получение 1-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу Примера 17, за исключением того, что на стадии 3 Примера получения 1 вместо йодбензола использовали 1-фтор-4-йодбензол.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.92 (s, 1Н), 7.17-7.14 (m, 2Н), 7.09-7.02 (m, 2Н), 6.42 (s, 1Н), 4.11 (s, 2Н), 3.77 (s, 2Н), 3.22 (s, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 1.68-1.46 (m, 4Н), 1.40-1.30 (m, 4Н), 1.21-0.92 (m, 8Н), 0.88-0.76 (m, 6Н).
Экспериментальный Пример 1: Время экскреции фекалий и оценка эффективности
Приобретали восьминедельных крыс SD и давали им возможность адаптироваться к условиям выращивания при 12-часовом освещении при 24°С в течение 7 суток. Крыс вынуждали воздерживаться от приема пищи в течение 16 часов перед днем эксперимента и в день эксперимента вводили перорально носитель (0,5% метилцеллюлозу) и тестируемое вещество, которые готовили в концентрации 0,2 мг/мл и в дозе 5 мг/кг, соответственно. Через тридцать минут после введения крыс, съевших по 3 г содержащего барий корма, помещали в клетку для исследования метаболизма и наблюдали для регистрации времени, требующегося для экскреции бария в виде фекалий у каждой крысы после прохождения через кишечник, в течение 10 часов. Кроме того, вычисляли процент крыс, которые экскретировали содержащие барий фекалии в течение 10 часов, и результаты показаны в Таблице 1 ниже.
* Время экскреции фекалий
А: 301-400 мин, В: 401-500 мин, С: 501-590 мин, D: 591-600 мин
* Процент субъектов, экскретирующих фекалии в течение 10 часов (%)
А: 76-100%, В: 50-75%, С: <50%
Уменьшение времени экскреции фекалий и увеличение процента крыс, экскретирующих фекалии в течение 10 часов, тесно связаны с освобождением от симптомов запора. Как показано в Таблице 1, экспериментальные крысы, которым вводили соединения по настоящему изобретению, экскретировали фекалии в течение сокращенного времени, и также значительно более высокий процент числа крыс показывал экскрецию фекалий в течение 10 часов, по сравнению с контрольными крысами, которым вводили носитель метилцеллюлозу, которая, как известно, предупреждает запор путем регулирования функций кишечника. Кроме того, было показано, что когда вводимую дозу соединений по настоящему изобретению снижали до уровня от 1/5 до 1/50, полученные эффекты были идентичны или лучше, чем эффекты при введении носителя. Это подтверждает, что соединения по настоящему изобретению могут эффективно предупреждать или лечить запор.
Claims (61)
1. Соединение, представленное Формулой 1 ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
Формула 1
где
R1 представляет собой гидрокси, карбокси или гидроксисульфонил(C1-4алкил);
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой водород, C1-4алкил, гидрокси(С1-4алкил), карбамоил(C1-4алкил), карбокси, карбокси(C1-4алкил), или (С5-10гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома азота)(C1-4алкил) или R2 и R3, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкилен; или R2 и R3, каждый, независимо представляют собой метил, изобутил, карбамоилметил, карбоксиметил, карбоксиэтил, гидроксиметил, имидазолилметил, индолилметил или этил, или R2 и R3, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилен;
R4 представляет собой водород или карбокси(C1-4алкил);
R5 представляет собой (C1-4алкил)тио;
R6 и R7, каждый, независимо представляют собой C1-6алкил;
R8 и R9, каждый, независимо представляют собой водород, гидрокси, С1-4алкокси, C1-4алкил или галоген;
Q представляет собой C6-10арил; и
n представляет собой целое число от 0 до 3.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R1 представляет собой гидрокси, карбокси или гидроксисульфонил(C1-4алкил);
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой водород, C1-4алкил, гидрокси(С1-4алкил), карбамоил(С1-4алкил), карбокси, карбокси(C1-4алкил) или (С5-10гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома азота) (C1-4алкил), или R2 и R3, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкилен;
R4 представляет собой водород или карбокси(С1-4алкил);
R5 представляет собой (C1-4алкил)тио;
R6 и R7, каждый, независимо представляют собой C1-6алкил;
R8 и R9, каждый, независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген или С1-4алкокси;
Q представляет собой C6-10арил; и
n представляет собой целое число от 0 до 3.
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой гидрокси, карбокси или гидроксисульфонилметил.
4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 и R3, каждый, независимо представляют собой водород, карбокси, метил, изобутил, карбамоилметил, карбоксиметил, карбоксиэтил, гидроксиметил, имидазолилметил, индолилметил или этил, или R2 и R3, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилен.
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой водород, карбоксиметил или карбоксиэтил.
6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой метилтио или этилтио.
7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 и R7 оба представляют собой бутил или этил.
8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 и R9, каждый, независимо представляют собой водород, гидрокси, метокси, метил, этил, фтор или хлор.
9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой фенил.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
1) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты;
2) 3-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовой кислоты;
3) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)янтарной кислоты;
4) (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовой кислоты;
5) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пентандиовой кислоты;
6) 4-амино-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
7) (R)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовой кислоты;
8) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-метилпропионовой кислоты;
9) (R)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты;
10) (R)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-(1Н-индол-2-ил)пропионовой кислоты;
11) (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-4-метилпентановой кислоты;
12) (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пентандиовой кислоты;
13) (S)-2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-гидроксипропионовой кислоты;
14) 3-((карбоксиметил)((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b] [1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовой кислоты;
15) 3-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пентандиовой кислоты;
16) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоуксусной кислоты;
17) 1-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты;
18) 2-(((3,3-дибутил-7-метилтио-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоэтансульфоновой кислоты;
19) 2-(((3,3-дибутил-5-(4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты;
20) 2-(((3,3-дибутил-5-(4-гидроксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты;
21) 2-(((3,3-дибутил-5-(3-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты;
22) 2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты;
23) 2-(((3,3-дибутил-5-(3-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты;
24) 2-(((3,3-дибутил-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)уксусной кислоты;
25) 2-(((3,3-дибутил-5-(4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоэтансульфоновой кислоты;
26) 1-(((3,3-дибутил-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты;
27) 2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-2-оксоуксусной кислоты;
28) (S)-2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)пропионовой кислоты;
29) (S)-2-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)-3-гидроксипропионовой кислоты; и
30) 1-(((3,3-дибутил-5-(4-фторфенил)-7-метилтио-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]тиазепин-8-ил)метил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты.
11. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения запора, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20140141869 | 2014-10-20 | ||
| KR10-2014-0141869 | 2014-10-20 | ||
| KR10-2015-0069949 | 2015-05-19 | ||
| KR1020150069949A KR101674806B1 (ko) | 2014-10-20 | 2015-05-19 | 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 |
| PCT/KR2015/009044 WO2016064082A2 (ko) | 2014-10-20 | 2015-08-28 | 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017103920A RU2017103920A (ru) | 2018-11-22 |
| RU2017103920A3 RU2017103920A3 (ru) | 2018-11-22 |
| RU2679891C2 true RU2679891C2 (ru) | 2019-02-14 |
Family
ID=56021635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017103920A RU2679891C2 (ru) | 2014-10-20 | 2015-08-28 | Новые аминоалкилбензотиазепиновые производные и их применение |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9890129B2 (ru) |
| EP (1) | EP3210977B1 (ru) |
| JP (1) | JP6386171B2 (ru) |
| KR (1) | KR101674806B1 (ru) |
| CN (1) | CN106573902B (ru) |
| AR (1) | AR102204A1 (ru) |
| AU (1) | AU2015336400B8 (ru) |
| CA (1) | CA2951824C (ru) |
| DK (1) | DK3210977T3 (ru) |
| ES (1) | ES2729305T3 (ru) |
| IL (1) | IL250668B (ru) |
| MX (1) | MX2016016593A (ru) |
| RU (1) | RU2679891C2 (ru) |
| UY (1) | UY36342A (ru) |
| WO (1) | WO2016064082A2 (ru) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3777864A1 (en) | 2010-11-08 | 2021-02-17 | Albireo AB | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
| CN106659726A (zh) | 2014-06-25 | 2017-05-10 | Ea制药株式会社 | 固体制剂及其着色防止或着色减少方法 |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| KR101844184B1 (ko) * | 2017-07-21 | 2018-04-02 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도 |
| CN112449637B (zh) | 2018-06-05 | 2024-03-19 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP3810581A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Albireo AB | Crystal modifications of odevixibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| HUE065571T2 (hu) | 2019-12-04 | 2024-06-28 | Albireo Ab | Benzotia(di)azepin vegyületek és alkalmazásuk epesav modulátorként |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
| WO2021110885A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023504643A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| PE20230234A1 (es) | 2019-12-04 | 2023-02-07 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del acido biliar |
| JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3196488A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| KR20230117393A (ko) | 2020-12-04 | 2023-08-08 | 알비레오 에이비 | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의용도 |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| CN114380681B (zh) * | 2022-01-27 | 2024-01-26 | 安徽皓元药业有限公司 | 一种2-(溴甲基)-2-丁基己酸的合成方法 |
| US20230338392A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Albireo Ab | Subcutaneous administration of an asbt inhibitor |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040254160A1 (en) * | 2001-09-04 | 2004-12-16 | Ingemar Starke | Benzothiazepine derivatives |
| RU2003122205A (ru) * | 2000-12-21 | 2004-12-27 | Астразенека Аб | 1,5-бензотиазепины и их применение в качестве противолипемических средств |
| RU2004138083A (ru) * | 2002-07-13 | 2005-10-10 | Астразенека Аб (Se) | Комбинация ингибитора транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (ibat) и соли металла для лечения диареи |
| US20060094884A1 (en) * | 2003-02-25 | 2006-05-04 | Ingemar Starke | Benzothiazepine and benzothiepine derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0000772D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EG26979A (en) * | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7312208B2 (en) * | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| US9339480B2 (en) * | 2008-11-26 | 2016-05-17 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
| WO2011081945A2 (en) | 2009-12-14 | 2011-07-07 | Cornell University | Activation and activators of sirt6 |
| JO3131B1 (ar) * | 2010-04-27 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | مركبات كيميائية |
| DK2771003T3 (en) | 2011-10-28 | 2017-07-17 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for the treatment of pediatric cholestatic liver disease |
-
2015
- 2015-05-19 KR KR1020150069949A patent/KR101674806B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-28 CN CN201580044981.2A patent/CN106573902B/zh active Active
- 2015-08-28 EP EP15851901.7A patent/EP3210977B1/en active Active
- 2015-08-28 US US15/506,634 patent/US9890129B2/en active Active
- 2015-08-28 CA CA2951824A patent/CA2951824C/en active Active
- 2015-08-28 ES ES15851901T patent/ES2729305T3/es active Active
- 2015-08-28 MX MX2016016593A patent/MX2016016593A/es active IP Right Grant
- 2015-08-28 JP JP2017514289A patent/JP6386171B2/ja active Active
- 2015-08-28 AU AU2015336400A patent/AU2015336400B8/en active Active
- 2015-08-28 DK DK15851901.7T patent/DK3210977T3/da active
- 2015-08-28 RU RU2017103920A patent/RU2679891C2/ru active
- 2015-08-28 WO PCT/KR2015/009044 patent/WO2016064082A2/ko active Application Filing
- 2015-10-02 UY UY0001036342A patent/UY36342A/es active IP Right Grant
- 2015-10-07 AR ARP150103242A patent/AR102204A1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-02-19 IL IL250668A patent/IL250668B/en active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003122205A (ru) * | 2000-12-21 | 2004-12-27 | Астразенека Аб | 1,5-бензотиазепины и их применение в качестве противолипемических средств |
| US20040254160A1 (en) * | 2001-09-04 | 2004-12-16 | Ingemar Starke | Benzothiazepine derivatives |
| RU2004138083A (ru) * | 2002-07-13 | 2005-10-10 | Астразенека Аб (Se) | Комбинация ингибитора транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (ibat) и соли металла для лечения диареи |
| US20060094884A1 (en) * | 2003-02-25 | 2006-05-04 | Ingemar Starke | Benzothiazepine and benzothiepine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2951824C (en) | 2019-01-08 |
| UY36342A (es) | 2016-06-01 |
| AU2015336400A1 (en) | 2016-12-22 |
| RU2017103920A (ru) | 2018-11-22 |
| JP2017527589A (ja) | 2017-09-21 |
| CN106573902B (zh) | 2019-10-08 |
| CA2951824A1 (en) | 2016-04-28 |
| MX2016016593A (es) | 2017-04-27 |
| JP6386171B2 (ja) | 2018-09-05 |
| DK3210977T3 (da) | 2019-07-01 |
| CN106573902A (zh) | 2017-04-19 |
| ES2729305T3 (es) | 2019-10-31 |
| EP3210977B1 (en) | 2019-03-20 |
| AU2015336400B8 (en) | 2018-04-05 |
| IL250668B (en) | 2019-07-31 |
| KR101674806B1 (ko) | 2016-11-10 |
| AU2015336400B2 (en) | 2017-12-07 |
| KR20160047378A (ko) | 2016-05-02 |
| BR112016030599A2 (pt) | 2017-08-15 |
| EP3210977A2 (en) | 2017-08-30 |
| US20170283386A1 (en) | 2017-10-05 |
| EP3210977A4 (en) | 2018-04-11 |
| AU2015336400A8 (en) | 2018-04-05 |
| IL250668A0 (en) | 2017-04-30 |
| RU2017103920A3 (ru) | 2018-11-22 |
| AR102204A1 (es) | 2017-02-08 |
| WO2016064082A2 (ko) | 2016-04-28 |
| WO2016064082A3 (ko) | 2016-06-09 |
| US9890129B2 (en) | 2018-02-13 |
| BR112016030599A8 (pt) | 2021-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2679891C2 (ru) | Новые аминоалкилбензотиазепиновые производные и их применение | |
| RU2554081C2 (ru) | Способ синтеза соединений диарилтиогидантоина и диарилгидантоина | |
| RU2435756C2 (ru) | Избирательные андрогенные рецепторные модуляторы | |
| TW202003480A (zh) | 用於製備1,5-苯并噻氮呯化合物之方法 | |
| EA025438B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | |
| JP5266010B2 (ja) | ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物 | |
| JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
| EP2590943A1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| US20150239909A1 (en) | Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one | |
| FR3062850A1 (fr) | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes | |
| EP2396319B1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1740558A1 (en) | Benzoxazocines and their therapeutic use as monoamine reuptake inhibitors | |
| BR112016030599B1 (pt) | Novos derivados de aminoalquilbenzotiazepina e suas utilizações | |
| JP2017523216A (ja) | ダプソン及びその中間体を合成する方法 | |
| WO2016020403A1 (en) | Preparation of a benzoic acid derivative and its use for the preparation of suvorexant | |
| JP4551514B2 (ja) | 不飽和炭化水素残基置換アニリン類の製造方法 | |
| LU81145A1 (fr) | Derives de la tetrahydroalstonine et leur application en therapeutique | |
| CN108069887B (zh) | 一种(r)-比卡鲁胺中间体的制备方法 | |
| JP2022531453A (ja) | チアゾリン抗痛覚過敏薬の製造方法及び多形体 | |
| CH620218A5 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |