JP2021519320A

JP2021519320A - 新規のアルビシジン誘導体、それらの使用および合成

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Publication number: JP2021519320A
Application number: JP2020552227A
Authority: JP
Inventors: ジュスムート・ローデリヒ; グレツ・シュテファン; ベーロツ・イラーユ; フォン・エッカルトシュタイン・レオナルド; ドゥルキン・パトリック・ミヒャエル; ヴェストン・ジョン; ズボロフスキー・リービー
Original assignee: Technische Universitaet Berlin
Current assignee: Technische Universitaet Berlin
Priority date: 2018-03-29
Filing date: 2019-03-28
Publication date: 2021-08-10
Anticipated expiration: 2039-03-28
Also published as: WO2019185806A1; EP3774781B1; CA3096748A1; US11358987B2; EP3546455A1; US20210017229A1; CN111936489A; CN111936489B; JP7382647B2; EP3774781A1

Abstract

【課題】抗菌特性を備える新規の化合物、その合成方法およびその使用法を提供する。【解決手段】本発明は一般式（１）による化合物に関する。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は新規のアルビシジン誘導体に関する。

アルビシジンは、Xanthomonas albilineans（キサントモナスアルビリネンス）から単離され、Xanthomonas axonopodis pvvesicatoria（キサントモナスアクソノポヂスｐｖヴェシカトリア）により異種発現される天然物である。その構造（以下を参照）はペプチドとアミノ酸に基づくものの、タンパク質を構成するアミノ酸を含んでいない。

アルビシジンは、一方では、サトウキビの葉枯病の原因物質であり、他方では原核細胞（グラム陽性または陰性）のＤＮＡジャイレース阻害剤である。上記の特性により、天然物であるアルビシジンは潜在的な抗生物質となる。

アルビシジンの既知の分子構造および利用可能な合成経路により、潜在的な抗菌活性を示し得る複数の新規の誘導体の開発が可能である。

本発明の根底にある課題は、抗菌特性を備える新規の化合物、その合成方法およびその使用法を提供することである。この課題は、独立請求項の主題により実現される。

用語と定義
本明細書のコンテキストにおいて、特定の化合物の調製に関して使用される「純度」という用語は、その配合に含まれている全ての化合物の合計に対する当該化合物の内容量を指す。このコンテキストにおける「化合物」という用語は、一般式１（またはその任意の特定の実施形態）による化合物および当該化合物の任意の塩、水和物または溶媒和物として理解される。したがって、上記の定義によると、それぞれの塩、水和物または溶媒和物は不純物とは見なされない。化合物の「純度」は、元素分析、ＵＶダイオードアレイ検出を用いたＨＰＬＣ解析、および、質量分析法検出または定量ＮＭＲ分析との組み合わせによって特定してもよい。

用語「置換」は、親部位（parent moiety）に対する置換基の付加を意味する。「置換基」は保護されていても無保護であってもよく、親部位における１つの利用可能な部位または多数の利用可能な部位に付加することができる。また、置換基も、他の置換基でさらに置換してもよいし、親部位に直接またはアルキル、アミドまたはヒドロカルビル基などの連結基によって追加されてもよい。ここで適用可能な「置換基」としては、以下に制限されるものではないが、ハロゲン、置換基としての酸素（subst. oxygen）、置換基としての窒素（subst. nitrogen）、置換基としての硫黄（subst. sulphur）、水酸基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ）、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ）、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、置換オキシ（−ＯＲ^ａ）、アリール、アラルキル、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ））、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、アミド（−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ）または−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ）、ヒドラジン誘導体−ＮＲ^ａＮＲ^ｂＲ^ｃ、テトラゾリル（ＣＮ_４Ｈ_１）、アジド（−Ｎ_３）、ニトロ（−ＮＯ_２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、チオシアナト（−ＳＣＮ）；イソチオシアナト（−ＮＣＳ）；カルバミド（−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ）または−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ）、置換チオ（−ＳＲ^ｂ）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ）、スルフォニル（−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ）、スルホンアミジル（−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ）または−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ）、およびフッ素化基（−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＦＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＳＯＣＦ_３または−ＳＯ_２ＣＦ_３など）が挙げられる。ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ独立して、Ｈ、または、制限されるものではない好ましいリスト（Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルなど）から選ばれるさらなる置換基である。

本明細書中で使用される用語「アルキル」は、最大で８（特に最大で４）個の炭素原子を含む、飽和直鎖または分枝鎖状炭化水素部位を指す。アルキル基の例としては、以下に制限されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。典型的には、アルキル基は、１〜８個程度の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、特に１〜４個程度の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）を含む。

本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の、単環または多環構造を形成する相互に連結したアルキル基を指し、３〜１０（特に５〜１０）個の炭素原子を含んでいる（ここで、不飽和環は「シクロアルケニル」として定義することができる）。シクロアルキル基の例としては、以下に制限されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、デカリニル、アダマンチル（トリシクロ［３．３．１．１］デカンに由来する）などである。シクロアルキル基は典型的には５〜１０個の炭素原子（Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルキル）を含む。

本発明で使用されるアルキルまたはシクロアルキル基は、任意でさらに置換基を含んでいてもよい。シクロアルキル基の置換基は、さらにアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基を包含し、シクロアルキル基（テトラリンなど）の１つの原子または２つの原子によってシクロアルキル基に接続することができる。

本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、１〜８（特に１〜４）個の炭素原子および炭素原子に接続された少なくとも１つのハロゲン原子（特定のＣｌまたはＦ）を含む飽和直鎖または分枝鎖状炭化水素部位を指す。ハロアルキル基の例としては、以下に制限されるものではないが、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦＣＦ_３、ＣＨＦＣＨＦ_２、ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＨ_２Ｆなどを含む。ハロアルキル基は典型的には１〜４個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル）を含む。より具体的には、ハロアルキル基はハロゲン原子としてＦのみを有する。

本明細書中で使用される用語「ハロシクロアルキル」は、飽和または不飽和の、単環または多環構造を形成する相互に連結したアルキル基を指し、３〜１０（特に５〜１０）個の炭素原子および炭素原子に接続された少なくとも１つのハロゲン原子（特にＣｌまたはＦ）を含んでいる。ハロシクロアルキル基の例としては、以下に制限されるものではないが、フルオロシクロプロピル、クロロシクロヘキシル、ジクロロシクロヘキシル、クロロアダマンチルなどが挙げられる。ハロシクロアルキル基は典型的には５〜１０個の炭素原子（Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルキル）を含む。より具体的には、シクロハロアルキル基はハロゲン原子としてＦのみを有する。

本発明で用いられるハロアルキルまたはハロシクロアルキル基は、任意でさらに置換基を含んでいてもよい。ハロシクロアルキル基の置換基は、さらにアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基を包含し、ハロシクロアルキル基（テトラリンなど）の１つの原子または２つの原子によってハロシクロアルキル基に接続することができる。

本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、最大で８個の炭素原子を含んでおり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖部位を指す。アルケニル基の例としては、以下に制限されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、１，３−ブタジエニル基などのジエニル基などが挙げられる。アルケニル基は典型的には２〜８程度、より典型的には２〜４個程度の炭素原子を含む。本発明で用いられるアルケニル基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。

本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、最大で８個の炭素原子を含んでおり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素部位を指す。アルキニル基の例としては、以下に制限されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどを含む。アルキニル基は典型的には２〜８程度、より典型的に２〜４個程度の炭素原子を含む。本発明で使用されるアルキニル基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。

本明細書中で使用される用語「カルボキシ」は、少なくとも１つのカルボキシ部位を有する１〜８（特に１〜４）個の炭素原子を含むカルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）アルキル部位を指し、ここで、カルボキシ基は親分子にカルボキシ基を付着させるために使用される。カルボキシ基の例としては、以下に制限されるものではないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、乳酸エステル、クエン酸エステル、シュウ酸エステルなどを含む。本発明で用いられるカルボキシ基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。特に、「カルボキシ」基は、いくつかの相互に連結した単量体カルボキシ基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）を備える直鎖または分岐鎖状ポリカルボキシ基（ポリエステル）を含む。非限定的な例としては、ポリエチルエステルまたはポリアクリレートである。

本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、少なくとも１つの酸素部位を有する１〜８（特に１〜４）個の炭素原子を含む酸素−アルキル部位である。ここで、酸素原子は親分子にアルコキシ基を結合させるために使用される。アルコキシ基の例としては、以下に制限されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンタオキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシロキシなどが含まれる。本発明で用いられるアルコキシ基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。特に、「アルコキシ」基は、いくつかの相互に連結した単量体アルコキシ基（例えば、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）を備える直鎖または分岐鎖状ポリアルコキシ基（ポリエーテル）を含む。非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）に由来する基である。

本明細書中で使用される用語「ヘテロシクリル」は、飽和または不飽和の、単環または多環構造を形成する相互に連結したアルキル基を指し、３〜１０（特に５〜１０）個の炭素原子を含んでおり、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子で置換されて非芳香族構造を形成している。ヘテロシクリル基の例としては、以下に制限されるものではないが、オキサラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを含む。本発明で用いられる複素環基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。複素環基の置換基はさらにアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基を包含し、複素環基（インドールまたはインドリンに匹敵する）の１つの原子または２つの原子によって複素環基に接続することができる。

本明細書中で使用される用語「アリール」は、芳香族環構造、特に６（Ｃ_６）〜１０（Ｃ_１０）員環または多環構造を形成する炭素原子間で交互の二重結合および単結合を有する炭化水素を指す。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの構成部位が酸素、窒素または硫黄原子であり、かつ、アリール化合物に対応する５〜１０員環または多環構造を有する芳香族構造を指す。簡便性のため、これらはＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールと称され、少なくとも１つの炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子で置換されて、芳香族構造を形成する。例えば、Ｃ_５ヘテロアリールは、少なくとも１つの炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置換された五員環構造を有する。このようなＣ_５ヘテロアリールの例としては、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フラニルまたはオキサゾリルである。Ｃ_６ヘテロアリールはピリジン、ピリミジニルまたはトリアジニルとすることができる。Ｃ_９ヘテロアリールはインドリルとすることができ、Ｃ_１０ヘテロアリールはキノリニルとすることができる。本発明で用いられるアリールまたはヘテロアリール基は任意でさらに置換基を含んでいてもよい。ヘテロアリール基の置換基は、さらにアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル置換基を包含し、（インドールに匹敵する）ヘテロアリールの１つの原子または２つの原子によってヘテロアリールに接続することができる。アリール基についても同様である。

本発明で用いられる「＊」は、アスタリスク＊の下の第三級炭素原子に位置するＬ−またはＤ−エナンチオマーの立体中心を示し、「＊」を含む一般式の化合物は、本質的に純粋なＬ−エナンチオマー、本質的に純粋なＤ−エナンチオマー、または同一の分子式のＬ−エナンチオマーおよびＤ−エナンチオマーの混合物であり、特には本質的に純粋なＬ−エナンチオマーまたは本質的に純粋なＤ−エナンチオマーである。

第１の態様によれば、本発明は、化学式（１）により定められる分子構造を有する化合物に関する。

ａ）ＸＢは、互いに独立にＮまたはＣＲ^１４であり；
ｂ）ＸＤは、互いに独立にＮまたはＣＲ^１３であり；
ｃ）ＸＥは、互いに独立にＮまたはＣＲ^１１であり；
ｄ）ＸＦは、互いに独立にＮまたはＣＲ^１０であり；
式中、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＣＦ_３などのように任意でＯＨまたはＦと置換された−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、特に、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_ａ、−ＣＨＣＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−ＮＯ_２、−Ｏ−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｏ−ＰＯ_３Ｒ_ａＨまたは−Ｏ−ＰＯ_３Ｒ_ａ２、特に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯｉＣ_３Ｈ_７、−ＯｎＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＦ_３または−ＣＦ_３から選択され、
Ｒ_ａは、
− 水素原子、
− 置換または非置換のＣ_１−Ｃ_１６アルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１６アルケニル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１６ハロアルキル、または
− 置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、または置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０ハロシクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、または２（特に、０または１）から選択され、
ｅ）ＢＣは、

から選択され、
式中、Ｌ_１は、置換または非置換の芳香族複素環、または置換または非置換の非芳香族複素環、または−ＮＨＲ^ｄ、または−ＮＲ^ｄ _２であり；
Ｒｔは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｌ_１およびＲｔは、非芳香族複素環、特に含窒素複素環を形成し、任意で置換されており、
Ｌ_２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ｄ、および置換または非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルから選択され、
Ｒ^ｄは、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_１６アルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１６アルケニル、特に、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_８アルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８アルケニル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルから選択され、すべての部位が任意でＦに置換され、
ＢＣは、

から選択され、
式中、Ｙは、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＦ_３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選択され、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＣＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_３ ^＋から選択され、
ｆ）Ｘ^１はＢＡ−ＣＯＮＲ^８−であり、
ＢＡは、

から選択され、
式中、Ｒ^２およびＲ^３は、適用可能な場合、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３アルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルから選択され、特に、Ｒ^２およびＲ^３は、適用可能な場合、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＦＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、または−ＣＦ_３から選択され、より具体的には、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、または−ＣＨ_３から選択され、
Ｅは、
置換または非置換のＣ_１−Ｃ_１６アルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１６アルケニル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１６アルキニル、特に、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_８アルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８アルケニル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８アルキニル基、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、
置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０複素環、特に、置換または非置換のＣ_４−Ｃ_１０複素環、
置換または非置換のＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリール、
置換または非置換のＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、
ここで、少なくとも１つの任意の置換基は特に、ヒドロキシまたはハロゲンであってもよく；
ｆ）Ｒ^８はそれぞれ、−Ｈ、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、特に、Ｒ^８はそれぞれ、互いに独立にＨまたはＣＨ_３から選択され、より具体的にはＲ^８はＨであり、
ｇ）Ｔは、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、または−ＣＯＮ（Ｒ^ａ）_２から選択され、Ｒ^ａは前記記載の通りである。
ここで、以下の化合物が除外される：

ここで、ＲｔおよびＬ_１，Ｌ_２により、（Ｌ_１およびＬ_２が同一でないとしたとき）２つのキラル中心が存在し得ると理解されたい。したがって、エナンチオマーに加えてジアステレオ異性体も考えられる。

化学式（１）による本発明の化合物の一実施形態において、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦはそれぞれ、互いに独立に、１つ、２つ、３つ、または４つのＮおよび１つ、２つ、３つ、または４つのＣＲ^１０、ＣＲ^１１、ＣＲ^１３およびＣＲ^１４である。したがって、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥ、ＸＦに対応する一般式（１）の環Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、置換または非置換のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンおよびテトラジンであってもよい。

したがって、以下の構造（２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ）によって示されるように、環Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのうちの１つのみが、少なくとも１つのＮ原子を含み、他の環が、置換または非置換のアリール環であるようにすることができる。

さらに、以下の構造（３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ）によって示されるように、環Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのうちの２つのみが、少なくとも１つのＮ原子を含み、他の環が置換または非置換のアリール環であるようにすることができる。

さらに、以下の構造（４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ）によって示されるように、環Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのうちの３つが、少なくとも１つのＮ原子を含み、他の環が置換または非置換のアリール環であるようにすることができる：

より好ましい実施形態において、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦはそれぞれ、互いに独立に、１または２つのＮ、および１つまたは２つのＣＲ^１０、ＣＲ^１１、ＣＲ^１３およびＣＲ^１４である。したがって、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥ、ＸＦに対応する一般式（１）の環Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、置換または非置換のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであってもよく、ここで、置換または非置換のピリジンが特に着目される。置換ピリジンの場合、対応する互変体構造も含まれると理解されたい。例えば、ヒドロキシピリジンの場合、対応するピリドンも含まれる。

一般式（１）による本発明の化合物のさらなる一実施形態において、
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または、
− １つまたは２つのＸＤがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または、
− １つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＤ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＦがＮであり、かつＸＢ、ＸＤ、ＸＥはいずれもＮではない。

一般式（１）による本発明の化合物の別の実施形態において、
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、かつ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＤはいずれもＮではない。

一般式（１）による本発明の化合物のさらに別の実施形態において、
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＤはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、また、ＸＢはいずれもＮではない。

本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_ａから独立に選択され、
Ｒ_ａは、水素原子、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５から選択され、
ｍは、１または２から選択され、
より具体的には、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１３のうちの１つが、−ＯＨ、ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、または−ＯｉＰｒであり、Ｒ^１４はＨである。

ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦがそれぞれＣＲ^１４、ＣＲ^１３、ＣＲ^１１およびＣＲ^１０である場合、それぞれの環におけるＲ^１４、Ｒ^１３、Ｒ^１１およびＲ^１０の数は、Ｒ^１４ _ｎ、Ｒ^１３ _ｎ、Ｒ^１１ _ｎおよびＲ^１０ _ｎに応じて決定される。本発明の化合物の実施形態において、Ｒ^１４ _ｎ、Ｒ^１３ _ｎ、Ｒ^１０ _ｎおよびＲ^１１ _ｎのｎは０、１、２、３、または４であり、特に、ｎは０、１、２または３である。

一実施形態において、各Ｒ^１０および各Ｒ^１１は、他のＲ^１０から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯｎＣ_３Ｈ_７、−ＯｉｓｏＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_ａから選択してもよく、
Ｒ^ａは、水素原子、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５から選択され、
ｍは、１または２から選択され、
より具体的には、１つのＲ^１０またはＲ^１１が−ＯＨであり、他のＲ^１０またはＲ^１１はそれぞれ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、または−ＯｉＰｒである。

Ｒ^１３ _ｎのさらに好適な一実施形態において、ｎは１または２（特に、１）であり、Ｒ^１３は−ＯＨであり、ここで、ｎが１の場合、Ｒ^１３は、好ましくは２位（つまり−ＣＯ−に対するオルト位）または３位（つまり−ＮＲ^８−に対するオルト位）にある。ｎ＝２の場合、一方のＲ^１３はＯＨ（−ＣＯ−に対するオルト位）であり、他方は−ＯＣＨ_３（−ＮＲ^８−に対するオルト位）である。

化学式（１）による本発明の化合物の一実施形態において、部位Ｌ_１は、５員もしくは６員の芳香族複素環または３員から７員の非芳香族複素環であり、好ましくは、５員もしくは６員の芳香族含窒素複素環または非芳香族含窒素複素環であり、置換されていても、置換されていなくてもよい。

特定の実施形態において、部位Ｌ_１は、置換または非置換の、
− ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール（ここで、トリアゾールが最も好ましい）；
− ピラゾロン（好ましくは３Ｈ−ピラゾール−３−オン、４Ｈ−ピラゾール−４−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン）、トリアゾロン（好ましくは１，２，４−トリアゾール−３−オン）、イミダゾロン、ピロリドン、
− チアジアゾール（好ましくは１，３，４−チアジアゾール）、チアゾール、イソチアゾール、チアゾリジンジオン；および
− イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール）
を含む群から選択される５員の芳香族含窒素複素環である。
５員の芳香族複素環は、好ましくはＣ_１−Ｃ_６のアルキル部位によって、最も好ましくはメチルまたはエチル部位によって置換されてもよい。最も好適には、Ｎ原子がＣ_１−Ｃ_６のアルキル部位によって、最も好ましくはメチルまたはエチル部位によって置換されている。

化学式（１）の本発明の化合物のさらなる実施形態において、部位Ｌ_１は、置換または非置換の、
− ピロリジン、ピラゾリジン、
− ヒダントイン、イミダゾリジノン（イミダゾリジン−４−オン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジノン（１，３，−オキサゾリジン−２−オン）；
− イソチアゾリジン、イソチアゾリノン
を含む群から選択される５員の非芳香族含窒素複素環である。

さらに別の実施形態において、部位Ｌ_１は、置換または非置換の、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンおよびテトラジンを含む群から選択される６員の芳香族含窒素複素環である。

化学式（１）の本発明の化合物のさらに別の実施形態において、部位Ｌ_１は、置換または非置換の、ピペリジンおよびピペラジンまたは、モルホリンを含む群から選択される６員の非芳香族含窒素複素環である。

５員および６員の非芳香族複素環は、好ましくはＣ_１−Ｃ_６のアルキル部位によって、最も好ましくはメチルまたはエチル部位によって置換されてもよい。最も好適には、Ｎ原子がＣ_１−Ｃ_６のアルキル部位によって、最も好ましくはメチルまたはエチル部位によって置換されている。例えば、適切に置換された含窒素複素環としては、Ｎ−メチルピペリジンであってもよい。

化学式（１）の本発明の化合物のさらに別の実施形態において、部位Ｌ_１は−ＮＨＲ^ｄまたは−ＮＲ^ｄ _２であり、ここで、Ｒ^ｄはメチルまたはエチル部位である。

部位Ｌ_２は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ｄ、および−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_６、または−Ｃ_３Ｈ_７から選択されてもよく、ここで、Ｒ^ｄは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_５アルキル（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）である。

一変形例において、ＺはＨであり、ＹはＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、より好ましくは、ＺはＨであり、ＹはＣＮである。

好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式（５）の化合物であってもよい。

式中、Ｘ^１、ＸＢ、ＸＥ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１３、Ｒ^１０およびＴは、前記記載の通りである。

他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５ａ）の化合物であってもよい。

式中、Ｘ^１、ＸＢ、ＸＥ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＴは、前記記載の通りである。

他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５ｂ）の化合物であってもよい。

式中、Ｘ^１、ＸＤ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１０、Ｒ^１４およびＴは、前記記載の通りである。

他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５ｃ）の化合物であってもよい。

式中、Ｘ^１、ＸＢ、ＸＤ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＴは、前記記載の通りである。

他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５ｄ）の化合物であってもよい。

式中、Ｘ^１、ＸＢ、ＸＤ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１１およびＴは、前記記載の通りである。

他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５ｅ）の化合物であってもよい。

式中、Ｘ^１、ＸＦ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＴは、前記記載の通りである。

他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（６）の化合物であってもよい。

式中、Ｘ^１、ＸＢ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１０、Ｒ^１３およびＴは、前記記載の通りである。

さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（７）の化合物であってもよい。

式中、Ｘ^１、ＸＥ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１４、Ｒ^１０、Ｒ^１３およびＴは、前記記載の通りである。

さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（８）の化合物であってもよい。

式中、Ｘ^１、ＸＢ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１０およびＴは、前記記載の通りである。

さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（９）の化合物であってもよい。

一般式（１）および（２）の本発明の化合物の他の実施形態において、部位Ｘ^１はＢＡ−ＣＯＮＨＲ^８−であり、ＢＡはＢＡ１であり、Ｒ^２およびＲ^３は、前記記載の通りであり、
Ｅは、

であり、
Ｒ^１ _ｎのｎは０、１、２、３、４または５であり、特に、Ｒ^１ _ｎのｎは０、１、２または３であり、より具体的には、Ｒ^１ _ｎのｎは１であり、
Ｒ^１はそれぞれ、他のＲ^１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、特に、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−Ｏ−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｏ−ＰＯ_３Ｒ_ａＨ、−Ｏ−ＰＯ_３Ｒ_ａ２、または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_ａから選択され、
ｍおよびＲ^ａは前記記載の通りである。
Ｒ^１は好ましくは−ＯＨ、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｆ、−ＣＮであり、最も好ましくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＯＣＨＣＣＨである。

一般式（１）および（２）の本発明の化合物の他の実施形態において、部位Ｘ^１はＢＡ−ＣＯＮＨＲ^８−であり、ＢＡはＢＡ２であり、
Ｅは、
置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、
置換または非置換Ｃ_４−Ｃ_１０複素環、
置換または非置換Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロアリール、特に、ピリジンであり、ここで、少なくとも１つの任意の置換基は、特に、アリール、フェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシまたはハロゲン（蛍光体など）であってもよく；
Ｅは、特に、アリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ２アルキニルであってもよく；または、Ｅは、

によるＣ_６アリールであって、
Ｒ^１ _ｎのｎは０、１、２、３、４または５であり、特に、Ｒ^１ _ｎのｎは０、１、２または３であり、より具体的にはＲ^１ _ｎのｎは１であり、および
Ｒ^１はそれぞれ、他のＲ^１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、特に、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−Ｏ−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｏ−ＰＯ_３Ｒ_ａＨ、−Ｏ−ＰＯ_３Ｒ_ａ２、または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_ａから選択され、
ｍおよびＲ_ａは前記記載の通りである。
Ｒ^１は好ましくは−ＯＨ、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｆであり、最も好ましくは−ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、

から選択され、
Ｒ^８はＨまたはＣＨ_３から選択され、特にＲ^８はＨであり、ＶはＯ、ＮＨ、またはＳから、特にＯまたはＮＨから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、

から選択され、
Ｒ^８はＨまたはＣＨ_３から選択され、特にＲ^８はＨである。なお、あらゆる光学異性体が含まれていてもよいと理解されたい。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、

から選択され、
Ｒ^８はＨまたはＣＨ_３から選択され、特にＲ^８はＨである。

より好ましい実施形態では、Ｘ^１は、

であり、
Ｒ^８はＨである。

本発明の化合物のさらに別の好ましい実施形態において、部位Ｔは−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたは−ＣＯＮ（Ｒ^ａ）_２であり、
Ｒ^ａは、水素原子、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５から選択され；
Ｔは特に−ＣＯ_２Ｈである。

さらなる実施形態において、化学式（１）、（２ａ）〜（２ｄ）、（３ａ）〜（３ｆ）、（４ａ）〜（４ｄ）、（５）、（５ａ）〜（５ｅ）、（６）、（７）、（８）および（９）の化合物の場合、それぞれ、部位Ｔは−ＣＯ_２Ｈであり；
部位ＢＣはＣＨ−ＣＨ_２−トリアゾールであり、
部位Ｘ_１は−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ_３）＝−Ｐｈ（ＯＨ、Ｆ、ＣＮ）である。

本発明の特定の実施形態は、以下の化合物のいずれかである。

本発明の化合物は、疾病の治療方法において、特に、グラム陰性またはグラム陽性の細菌によって引き起こされる細菌感染の治療方法において使用されてもよい。

前記細菌感染は、アシネトバクター属、ボルデテラ属、ボレリア属、ブルセラ属、カンピロバクター属、クラミジア属、クラミドフィラ属、エンテロバクター属、エシェリヒア属、フランキセラ属、ヘモフィルス属、ヘリコバクター属、クレブシェラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、モルガネラモラクセラ属、ナイセリア属、プローテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、シゲラ属、サルモネラ属、ステノトロホモナス属、トレポネーマ属またはエルシニア属のいずれかにより引き起こされる感染であってもよく、特に、エシェリヒア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、クレブシェラ属、シュードモナス属、ヘモフィルス属、シゲラ属、プローテウス属またはモルガネラ属のいずれかにより引き起こされる感染であってもよい。

さらなる実施形態において、前記細菌感染は、
− グラム陽性菌によって引き起こされる感染であって、特に、バチルス属、クロストリジウム属、コリネバクテリア属、エンテロコッカス属、リステリア属、球菌属、ブドウ球菌属または連鎖球菌属のいずれかによる感染、さらに具体的には、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、バチルス属または球菌属のいずれかによって引き起こされる感染、または
− マイコバクテリウム科の細菌によって引き起こされる感染であって、特にミコバクテリウム属、さらに具体的には、結核菌、癩菌、Mycobacterium ulcerans、またはMycobacterium aviumのいずれかによる感染、または
− マイコプラズマ科の細菌によって引き起こされる感染であって、特にマイコプラズマ属、さらに具体的には、Mycoplasma pneumoniaによる感染である。

このため、本発明の化合物は、薬学的に許容される形態で提供されてもよい。本発明の化合物の薬学的に許容される塩とは、RemingtonによるPharmaceutical Sciences（第１７版、第１４１８頁（１９８５））に記載される有機塩または無機塩の双方を意味する。物理的および化学的安定性ならびに溶解性により、酸性基については、特に、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩が好適であり；塩基性基については、特に、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メチルスルフォン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩またはスルホン酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、およびアミノ酸塩、天然塩基の塩、またはカルボン酸塩が好適である。
立体異性体を含む、塩の形成が可能な化学式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製は、それ自体既知の方法で行なわれる。本発明の化合物は、塩基性試薬、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート、アンモニア化合物または有機塩基（例えばトリメチルまたはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモールなど）、塩基性アミノ酸（例えばリジン、オルニチン、アルギニン）と共に、安定したアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または任意で置換されたアンモニウム塩を形成する。化学式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、強酸を用いて安定な酸付加塩を調製することもできる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸の塩、ならびに、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸などの有機酸の塩である。好ましい塩は塩酸塩である。

好ましい実施形態において、本発明のアルビシジン誘導体の製剤であって、難溶性のアルビシジン誘導体の溶解性を向上させるためにシクロデキストリンを含む製剤が提供される。シクロデキストリンは、２０〜４０％、好ましくは２５〜３５％、より好ましくは２８〜３０％の濃度で使用される。
薬学的に容認できないアニオン（例えばトリフルオロアセテートなど）との塩についても、薬学的に許容される塩の調製または精製および／または非治療的用途、例えば、in vitroでの用途に使用する有用な中間物として、同様に本発明の範囲内に含まれる。

本発明は、さらに、有効な量の本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１種と、薬学的に許容される担体［すなわち、１種以上の薬学的に許容される担体物質（またはビヒクル）および／または添加物（または賦形剤）］とを含む医薬製剤（または医薬組成物）に関する。前記医薬品は、例えば、丸薬、錠剤、ラッカー錠、コーティング錠、粒剤、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液またはエアロゾル混合物の形態で経口投与することができる。もっとも、例えば坐剤の形態で直腸に投与、または例えば注射液、輸液、マイクロカプセル、インプラントもしくはロッドの形で静脈内、筋肉内または皮下に非経口に投与、または、例えば軟膏、溶液もしくはチンキ剤の形で経皮的もしくは局所的に投与、または、他の方法、例えばエアロゾルもしくは鼻スプレーの形で投与することもできる。

本発明による医薬製剤は、それ自体既知の、当業者によく知られている方法で調製されており、化学式（Ｉ）の化合物および／またはその（それらの）薬学的に許容される塩および／またはその（それらの）プロドラッグに加えて、薬学的に許容される不活性の無機担体物質および／または有機担体物質および／または添加物が使用される。丸薬、錠剤、コーティング錠および硬ゼラチンカプセルの製造のために、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、などを使用することが可能である。軟ゼラチンカプセルおよび坐剤の担体物質としては、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液状ポリオール、天然油または硬化油などが挙げられる。溶液（例えば、注射液、またはエマルジョンまたはシロップ）の製造に適した担体物質としては、例えば、水、食塩水、アルコール、グリセリン、多価アルコール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などが挙げられる。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドに適した担体物質としては、例えば、グリコール酸と乳酸の共重合体が挙げられる。医薬製剤は、通常、約０．５〜約９０重量％の本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含む。医薬製剤中の化学式（Ｉ）の活性成分および／またはその薬学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの量は、通常、約０．５〜約１０００ｍｇであり、好ましくは約１〜約５００ｍｇである。

プロドラッグは、本発明の生物学的に活性な化合物の前駆体化学化合物である。活性化合物または医薬品を投与する代わりに、吸収、分散、代謝および排出を改善するためにプロドラッグを用いてもよい。プロドラッグは、多くの場合、薬物自体が消化管から十分に吸収されない場合に、バイオアベイラビリティを向上させるように設計される。プロドラッグは、薬物の選択性を改善するために使用されてもよい。これにより、薬物の有害または意図しない影響を低減することができ、このような効果は、意図しない重大な副作用を引き起こすことがある化学療法などの治療において特に重要である。

本発明に係る活性化合物および／またはその薬学的に許容される塩、ならびに担体物質に加えて、医薬製剤は、１種以上の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、香味料、香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬品、浸透圧を調製するための塩、コーティング剤または酸化防止剤を含むことができる。また、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を２種以上含んでいてもよい。医薬製剤に本発明の化合物が２種以上含まれる場合、個々の化合物の選択は、医薬製剤の特定の全体的薬理学的特性を目的とすることができる。例えば、作用持続時間が短い非常に強力な化合物は、効力が低く長時間作用する化合物と組み合わせてもよい。本発明の化合物の中の置換基の選択に対して許容された柔軟性により、前記化合物の生物学的および物理化学的性質を大幅に制御することが可能であり、これにより、そのような所望の化合物の選択が可能となる。さらに、少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に許容される塩に加えて、医薬製剤は、１種以上の他の治療的または予防的活性成分を含んでいてもよい。本発明の化合物を使用する場合、投与量は、慣例および医師に既知のように広い範囲で変更することができ、個々の症例における個別の条件に適した量とすることができる。投与量は、例えば、使用される特定の化合物、治療される疾患の性質および重症度、投与の態様およびスケジュール、または、治療対象が急性症状であるのか、または慢性症状であるのか、予防的な実施であるのかに応じて異なる。適切な投与量は、医学分野において周知の臨床的アプローチにより確立することができる。
一般に、体重約７５ｋｇの成人に対して所望の効果を達成するための一日の用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ体重１ｋｇあたりのｍｇで示す）。一日の用量は、特に、比較的大量に投与する場合、いくつか（例えば２、３または４回）の部分投与に分割することができる。通常、個々の投与に対する挙動に応じて、示された一日の用量から上方または下方に逸脱することが必要となることもある。

また、本発明の化合物は、例えば無定形や結晶多形体といった多種多様な形態で存在してもよい。本発明の化合物のすべての多形体は本発明の範囲内に属し、本発明のさらなる態様とされる。

本発明の化合物は、光学異性体またはその混合物として存在してもよい。本発明は、純粋な異性体および存在し得る全ての異性体混合物の双方に関する。以下において、立体化学的詳細がすべての場合につき具体的に言及されていない場合であっても、そうであるものとして理解されたい。上記工程または任意の他の方法によって入手することができる一般式１の化合物のエナンチオマー混合物は、（成分の物理化学的な相違に基づいた）既知の方法により、例えば分別結晶化、蒸留および／またはクロマトグラフィーにより、特にキラルＨＰＬＣカラムを使用した分取ＨＰＬＣにより、純エナンチオマーに分離されてもよい。

本発明によれば、対応する異性体混合物の分離は別として、ジアステレオ選択的またはエナンチオ選択的合成の一般に知られる方法を適用して、例えば、以下に述べる方法を実施し、対応する適切な立体化学を有する遊離体を使用することにより、純粋なジアステレオ異性体またはエナンチオマーを得ることができる。

個々の化合物が異なる生物学的活性を有することから、より生物学的に活性な異性体を分離または合成することが有利である。

合成方法
本発明の化合物を合成する一般的な方法は、ＷＯ２０１４／１２５０７５Ａ１に詳細に記載されている。

Ｂ環（化合物１〜５および８〜９など）の変異を有するアルビシジン誘導体の合成のための第１の手順には、一般的な反応スキーム１に係るステップが含まれてもよい：

反応スキーム１
塩基性条件で、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、活性エステルとアミンを反応させる。具体的には、対応するアミンを窒素雰囲気下で無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに溶解する。トリエチルアミンを添加した後、活性エステル（反応スキーム１を参照）を添加し、反応混合物を暗所で１６時間撹拌する。すべての揮発物を高真空下で除去し、残渣を等体積のＴＨＦ（１部）およびメタノール（１部）の混合物に溶解し、０℃まで冷却する。３ＮＫＯＨ_（ａｑ）（１部）を滴下し、反応混合物を２０分間撹拌する。反応の完了後、すべての揮発物を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。

また、反応スキーム２による他の一般的な手順により、ビルディングブロックＤの変異を有するアルビシジン誘導体の合成が可能である：

反応スキーム２
得られたテトラペプチドの合成後、反応スキーム１に続いて、ヘキサペプチドが生成される。

ＥおよびＦ環（化合物６または７など）の変異を有するアルビシジン誘導体の合成の他の一般的な手順には、一般的な反応スキーム３に係るステップが含まれていてもよい：

反応スキーム３：
試薬および条件
Ａ）ＥＦジペプチドＩＶ〜ＶＩの合成：ａ）Ａｇ_２ＣＯ_３、ＭｅＩ、トルエン、８０℃、１６時間、８３％；ｂ）ＣｒＯ_３、濃縮Ｈ_２ＳＯ_４、０℃からＲＴ（室温）、１６時間、６９％；ｃ）ＳＯＣｌ_２、アリルアルコール、ＲＴ、１６時間、９３％；ｄ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、０℃、２時間、ｑｕａｎｔ；ｅ）トリホスゲン、２，４，６−コリジン、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、０℃からＲＴ、１６時間、６９〜９０％；ｆ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）、０℃からＲＴ、１６時間、８７％〜ｑｕａｎｔ。
Ｂ）ＣＤＥＦテトラペプチドＸＩＩＩ〜ＸＶの合成：ｇ）Ｅｔ_３Ｎ、ｐＮＢＣ、ＴＨＦ、−１５℃、３０分、８８〜９０％；ｈ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３：１）、０℃からＲＴ、１６時間、ｑｕａｎｔ、４８〜９３％；ｉ）ＢｏｃＨＮ−ＡｚａＨｉｓ（ＰＯＭ）−ＯＨ、ＥＥＤＱ、ＴＨＦ、ＲＴ、１６時間、８５〜８８％；ｊ）モルホリン、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＴＨＦ、ＲＴ、１６時間、７０〜９０％；ｋ）Ｘについて：ジオキサン中の４ＮＨＣｌ、ＲＴ、２時間、ｑｕａｎｔ；ＸＩとＸＩＩについて：ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＲＴ、１５分。その後、０．１ＮＨＣｌ、ｑｕａｎｔ。
テトラペプチドＸＩＩＩ〜ＸＶの合成後、反応スキーム１で表されるルートと同一のルートに続いて、ヘキサペプチドが生成される。
本発明について、以下の実施例を用いてより詳細に説明する。

化合物１は、以下のように、反応スキーム１に従い多段階の合成ルートで合成される：

化合物ＩＩの調製：

文献既知のアミンＩ（１当量、１１．８７ｍｍｏｌ、５．５６ｇ）を無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミン（３．０１当量、３５．７１ｍｍｏｌ、４．９５ｍＬ）を添加した。溶液を−１５℃に冷却し、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．５１当量、１７．８８ｍｍｏｌ、３．３２ｇ）を一度に加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、ジエチルエーテル（２２ｍｌ）で希釈した。固体をろ過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させて化合物ＩＩ（７．３０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、〜ｑｕａｎｔ。）を黄色の固体として得た。

¹H NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 10.65 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 2 H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.17 - 8.22 (m, 2 H), 7.83 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.98 - 6.17 (m, 3 H), 5.35 - 5.44 (m, 3 H), 5.22 - 5.32 (m, 3 H), 4.75 - 4.82 (m, 4 H), 4.52 - 4.56 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H)

¹³C NMR(DMSO-d₆, 101 MHz): δ (ppm) = 164.5, 164.4, 162.4, 151.1, 149.7, 149.3, 145.1, 142.5, 139.9, 136.5, 135.9, 134.0, 132.7, 132.6, 129.5, 126.3, 125.4, 123.8, 123.6, 120.3, 120.1, 119.6, 118.1, 117.9, 114.9, 75.1, 74.6, 65.1, 61.0, 60.9

HRMS (ESI): m/z calc. for C₃₂H₃₁N₃O₁₀[M+H]⁺: 618.2082; found 618.2079
化合物ＩＩＩの調製：

化合物ＩＩ（１当量、１２．８４ｍｍｏｌ、７．３０ｇ）をエタノール（８００ｍｌ）および酢酸（１００ｍｌ）の混合物に混和し、０℃に冷却した。亜鉛末（３３．８０ｇ）を少量ずつ加えた。２０分後、反応が完了したことを確認した（ＴＬＣ制御により検証）。固体をろ過し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。この液体を集め、蒸発乾固させた。残渣を、ＤＣＭ（３００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍｌ）に溶解した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）でさらに２回抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×３００ｍｌ）、蒸留水（１×３００ｍｌ）および塩水（１×３００ｍｌ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて化合物ＩＩＩ（５．７９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、８３％）を黄色の固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 10.65 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.59 - 6.65 (m, 2 H), 5.98 - 6.18 (m, 3 H), 5.89 (s, 2 H), 5.40 (tdd, J = 11.5, 5.6, 1.5 Hz, 3 H), 5.21 - 5.32 (m, 3 H), 4.75 - 4.83 (m, 4 H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H)

¹³C NMR (DMSO-d₆, 101 MHz): δ (ppm) = 165.0, 164.4, 162.4, 152.7, 151.1, 149.4, 143.3, 142.4, 137.2, 136.6, 134.0, 132.7, 132.6, 129.4, 126.3, 125.6, 121.7, 120.2, 120.1, 120.0, 118.1, 117.8, 117.5, 114.8, 112.7, 75.1, 74.5, 65.1, 61.0, 60.9

HRMS (ESI): m/z calc. for C₃₂H₃₃N₃O₈[M+H]⁺: 588.2340 ; found 588.2343
合成のＩＶの調製：

文献既知のＢｏｃ−β−（１−ピバロイルオキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−アラニン（１．４６当量、３．９９ｍｍｏｌ、１．４８ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）で溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）（３．００当量、８．２０ｍｍｏｌ、２．０３ｇ）を加え、５分後に化合物ＩＩＩ（１当量、２．７２ｍｍｏｌ、１．６ｇ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。すべての揮発物を真空で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×５０ｍｌ）および塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中の１〜１５％のアセトンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物ＩＶ（１．９０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、７４％）を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 500MHz): δ = 10.65 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 4 H), 7.74 - 7.84 (m, 3 H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 5.99 - 6.16 (m, 3 H), 5.22 - 5.45 (m, 6 H), 4.81 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 4.77 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 3 H), 3.93 (d, J=6.1 Hz, 6 H), 2.96 - 3.16 (m, 2 H), 1.26 - 1.38 (m, 9 H), 1.09 ppm (s, 9 H)
¹³C NMR (DMSO-d₆, 126MHz): δ = 176.4, 170.7, 164.8, 164.4, 162.4, 155.3, 151.1, 149.5, 144.2, 143.4, 142.5, 142.2, 136.5, 133.9, 132.7, 132.6, 128.7, 128.5, 126.3, 125.5, 124.1, 122.7, 120.3, 120.1, 118.7, 118.6, 118.1, 117.8, 114.8, 78.3, 75.1, 74.5, 69.8, 65.1, 61.0, 60.9, 54.9, 38.1, 28.1, 26.4 ppm
HRMS (ESI): m/z calc. for C₄₈H₅₇N₇O₁₃[M+H]⁺ 940.4087, found 940.4088

化合物Ｖの調製：

テトラペプチドＩＶ（１当量、２．００ｍｍｏｌ、１．８８ｇ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびモルホリン（２０当量、４０．００ｍｍｏｌ、３．４８ｇ）で溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３当量、０．６０ｍｍｏｌ、６９３ｍｇ）を加えた。混合物を遮光して２．５時間撹拌した。すべての揮発物を真空で除去し、残渣を、水中の５〜５０％アセトニトリルで溶出するＣ−１８材料上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物Ｖ（１．２４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、７６％）を白色固形物として得た。

¹H NMR(DMSO-d₆, 500MHz): δ = 11.51 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 3 H), 7.81 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=8.9, 3.8 Hz, 2 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 4.38 - 4.44 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 2.97 - 3.15 (m, 2 H), 1.26 - 1.38 (m, 9 H), 1.09 ppm (s, 9 H)
¹³C NMR(DMSO-d₆, 126MHz): δ = 176.4, 172.0, 164.8, 164.4, 163.3, 154.3, 149.7, 146.2, 143.4, 142.2, 140.1, 137.8, 136.1, 135.9, 128.7, 128.6, 128.3, 125.4, 124.1, 118.7, 116.1, 114.8, 110.3, 109.0, 78.3, 69.8, 60.5, 60.2, 59.7, 38.1, 28.1, 26.4 ppm
HRMS (ESI): m/z calc. for C₃₉H₄₅N₇O₁₃ [M-H]- 818.3003, found 818.3009

化合物ＶＩの調製：

テトラペプチドＶ（１．００当量、１．５１ｍｍｏｌ、１．２４ｇ）をジオキサン中の４ＮＨＣｌで溶解し、１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、生成物ＶＩ（１．１３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ）を白色固形物として得た。化合物ＶＩは、特性を評価することなく次のステップで使用した。

HRMS (ESI): m/z calc. for C₃₄H₃₇N₇O₁₁ [M+H]⁺: 720.2624, found: 720.2624

活性エステルＸＩの調製

市販の化合物ＶＩＩ（１．０当量、１．３８ｍｍｏｌ、２１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．６当量、３．５９ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。文献既知の塩化アシルＶＩＩＩ（１．３当量、１．７９ｍｍｏｌ、４２８ｍｇ）を、０℃で反応混合物に加えた。室温において２時間後、得られたスラリーをＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、形成された沈殿物をろ過してＥｔ_２Ｏで洗浄した。得られた粗製物質をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２、５ｍＬ）で溶解し、５ＮＫＯＨ（５当量、６．９ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）で処理した。室温において２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。６ＮＨＣｌを用いて生成物を沈殿させ、ろ過してＨ_２Ｏで洗浄した。化合物ＩＸを無色の固体（３３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８０％）として得た。

¹H NMR(DMSO-d₆, 500MHz): δ = 10.39 (s, 1 H), 8.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 2.12 ppm (d, J=1.1 Hz, 3 H)
¹³C NMR (DMSO-d₆, 126 MHz): δ = 169.3, 165.6, 157.8, 142.0, 140.7, 139.2, 134.9, 131.5, 129.0, 127.0, 126.4, 125.4, 115.5, 14.5 ppm
HRMS (ESI): m/z calc. for C₁₆H₁₄N₂O₄[M+H]⁺: 299.1026, found: 299.1032

化合物ＩＸ（１当量、１．０１ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）およびＤＭＡＰ（０．１当量、０．１０ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）で溶解した。１０％Ｋ_２ＣＯ_３（１．１当量、１．１２ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）の添加後、得られた混合物を、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．１当量、１．１２ｍｍｏｌ、２４１ｍｇ）で処理し室温で２時間撹拌した。その後、１０％ＫＨＳＯ４（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。化合物Ｘを無色の固体（３７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、９２％）として得た。

¹H NMR(DMSO-d₆、400MHz):δ (ppm) = ¹H NMR (DMSO-d₆ ,400MHz): d = 10.47 (s, 1 H), 8.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 2.12 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 1.49 ppm (s, 9 H)
¹³C NMR (DMSO-d₆,101MHz): δ = 169.0, 165.8, 151.2, 150.4, 142.5, 141.0, 138.9, 133.6, 133.3, 132.6, 130.8, 126.9, 125.4, 121.7, 83.6, 27.4, 14.5 ppm
化合物Ｘ（１当量、０．８５ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）、ＥＤＣ^＊ＨＣｌ（１．２当量、１．０２４ｍｍｏｌ、１９６ｍｇ）、ＤＭＡＰ（０．１当量、０．０８５ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．３当量、１．１１ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）をＴＨＦ（４ｍＬ）で溶解した。室温において１分後、ペンタクロロフェノール（１．１当量、０．９４ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、Ｈ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）、１０％ＫＨＳＯ_４（２×３０ｍＬ）および塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。すべての揮発物を真空で除去し、得られた粗製物質をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、２ｍＬ）に溶解させた。室温において１時間後、反応混合物を低温のＥｔ_２Ｏ／ヘキサン（４：１、３０ｍＬ）で希釈し、形成された沈殿物をろ過してＥｔ_２Ｏで洗浄した。活性エステルＸＩを無色の固体（２８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、６２％）として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆,400MHz): δ = 10.64 (s, 1 H), 9.14 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 3 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 2.13 - 2.16 ppm (m, 3 H)
化合物の低い溶解性により、¹³Cデータは記録されなかった。

HRMS (ESI): m/z calc. C₂₂H₁₃Cl₅N₂O₄[M+H]⁺: 546.9361, found: 564.0363

化合物１の調製：

化合物ＶＩ（１当量、０．０５３ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）で溶解し、トリエチルアミン（５当量、０．２６ｍｍｏｌ、３６μＬ）を加えた。活性エステル（１．１当量、０．０５８ｍｍｏｌ、３２．０ｍｇ）を加えた後、混合物を遮光して１６時間撹拌した。すべての揮発物を真空内で除去した。残渣をメタノール（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物で溶解し、０℃に冷却した。３ＮＫＯＨ_（ａｑ）（１ｍｌ）を滴加した。１５分撹拌した後、５５０μｌの６ＮＨＣｌ_（ａｑ）を滴加した。得られた混合物を蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、４１％）を白色の綿毛状固体として得た。

化合物１の分析データ：
¹H NMR (DMSO-d₆,700MHz): δ = 11.60 (br. s, 1 H), 11.54 (s, 1 H), 11.18 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 9.82 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.58 (t, J=9.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.99 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.34 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 2.13 ppm (m, 3 H)
HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₄H₃₉N₉O₁₂[M+H]⁺: 886.2791; found 886.2778

¹H NMR (DMSO-d₆,700 MHz): δ = 11.52 (s, 1 H), 11.17 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.95 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.83 - 8.85 (m, 1 H), 8.26 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.30 - 3.34 (m, 1 H), 3.21 - 3.25 (m, 1 H), 2.10 - 2.12 ppm (m, 3 H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₄H₃₉N₉O₁₂[M+H]⁺: 886.2791; found: 886.2772

¹H NMR (DMSO-d₆,400MHz): δ = 11.59 (br. s, 1 H), 11.54 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H), 11.19 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H), 9.84 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 9.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.58 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.99 - 5.07 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.38 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.14 ppm (d, J=1.3 Hz, 3 H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₃H₃₈N₁₀O₁₂[M+H]⁺: 887.2743; found: 887.2727

¹H NMR (DMSO-d₆,400MHz): δ = 11.93 (s, 1 H), 11.56 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H), 9.80 (br. s, 1 H), 8.99 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.95 - 8.05 (m, 3 H), 7.83 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.93 - 5.01 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.32 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 2.12 - 2.14 ppm (m, 3 H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₄H₃₉N₉O₁₃[M+H]⁺: 902.2740; found: 902.2737

¹H NMR (DMSO-d₆,500MHz): δ = 11.90 - 11.94 (m, 1 H), 11.55 - 11.57 (m, 1 H), 11.10 - 11.12 (m, 1 H), 11.07 - 11.08 (m, 1 H), 10.48 - 10.51 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 8.98 - 9.01 (m, 1 H), 8.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.13 - 8.18 (m, 1 H), 7.96 - 8.05 (m, 3 H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, J=9.2 Hz, 5 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 4.94 - 5.00 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.32 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.13 ppm (d, J=1.2 Hz, 3 H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₄H₃₈FN₉O₁₂[M+H]⁺: 904.2697; found: 904.2691

¹H NMR (DMSO-d₆,500MHz): δ = 11.67 (br. s, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.83-7.78 (m, 4H), 7.68 (br. s, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (br. s, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.34-3.21 (m, 2H), 2.11 ppm (d, J = 1.2 Hz, 3H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₄H₃₉N₉O₁₁[M+H]⁺: 870.2842; found: 870.2837

¹H NMR (DMSO-d₆,500MHz): δ = 11.61 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.65 (1H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 6H), 7.64 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (br. s, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.11 ppm (d, J = 1.2 Hz, 3H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₄H₃₉N₉O₁₁[M+H]⁺: 870.2842; found: 870.2845

¹H NMR (DMSO-d₆,500MHz): δ = 11.76 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.80 (br. s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 3H), 7.99-7.94 (m, 3H), 7.81-7.73 (m, 4H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (br. s, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 ppm (s, 3H)
HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₅H₄₁N₉O₁₃[M+H]⁺: 916.2897; found: 916.2897

¹H NMR (DMSO-d₆,700MHz): δ = 11.94 (s, 1 H), 11.57 (s, 1 H), 11.12 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.11 (m, 2 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 - 7.61 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H), 4.95 - 5.00 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.32 ppm (d, J=6.4 Hz, 2 H)
HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₁H₃₄FN₉O₁₂[M+H]⁺: 864.2384; found 864.2379

¹H NMR (DMSO-d₆,700 MHz): δ = 11.72 (s, 1H), 11.60 (br. s, 1H), 11.14 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.78 (br. s, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J =7.45 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.71(br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95-4.92 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₄H₃₉N₉O₁₂[M+H]⁺: 886.27; found: 886.28

¹H NMR (DMSO-d₆, 700 MHz): δ = 11.55 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 11.00 (br.s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J =7.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04-4.99 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)

¹H NMR (DMSO-d₆, 700 MHz): δ = 11.72 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 10.85(s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5, 2H), 8.12(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H).

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₂H₃₄N₁₀O₁₁[M+H]⁺: 855.24; found: 855.25

¹H NMR (DMSO-d₆, 700 MHz): δ = 11.72 (s, 1H), 11.62 (br. s, 1H), 11.13 (s, 1H), 10.98(s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J =8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5, 2H), 8.11(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₁H₃₃N₁₁O₁₁[M+H]⁺: 856.24; found: 855.24

¹H NMR (DMSO-d₆, 700 MHz): δ = 11.72 (s, 1H), 11.59 (br. s, 1H), 11.14 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.81 (br. s, 1H), 8.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J =2.4Hz, 1H), 8.65 (d, J =7,8Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04-8.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.02-4.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₃H₃₈N₁₀O₁₂[M+H]⁺: 887.27; found: 887.27

¹H NMR (DMSO-d₆, 700 MHz): δ = 12.43 - 12.50 (m, 1 H), 10.86 - 10.96 (m, 1 H), 10.74 (br. s., 1 H), 10.61 - 10.69 (m, 1 H), 10.10 (br. s., 1 H), 9.82 (br. s., 1 H), 8.96 - 9.04 (m, 1 H), 8.73 - 8.85 (m, 1 H), 8.27 - 8.37 (m, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 1 H), 8.05 - 8.14 (m, 1 H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 3 H), 7.87 (br. s., 4 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.61 - 7.73 (m, 1 H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.27 (br. s., 4 H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 6.56 (br. s., 2 H), 6.51 - 6.61 (m, 2 H), 4.87 - 4.96 (m, 1 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 2.11 (br. s., 3 H), 1.32 - 1.37 ppm (m, 6 H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₅H₄₁N₉O₁₀[M+H]⁺: 868.3049; found: 868.3075

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 12.46 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 9.78 - 9.90 (m, 1 H), 8.99 (d, J=3.0 Hz, 2 H), 8.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.24 - 8.39 (m, 2 H), 8.07 - 8.23 (m, 2 H), 7.95 - 8.05 (m, 3 H), 7.83 - 7.94 (m, 3 H), 7.50 - 7.76 (m, 1 H), 7.28 - 7.45 (m, 3 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.00 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.54 - 4.78 (m, 1 H), 3.37 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.35 ppm (dd, J=5.8, 4.5 Hz, 6 H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₄H₄₀N₁₀O₁₀[M+H]⁺: 869.3002; found: 869.2995

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 12.47 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H), 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.12 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 8.02 - 8.07 (m, 2 H), 7.82 - 8.00 (m, 7 H), 7.72 (br. s., 1 H), 4.92 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.56 - 4.76 (m, 1 H), 3.20 - 3.40 (m, 2 H), 1.34 ppm (dd, J=6.0, 4.0 Hz, 6 H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₃H₃₆N₁₀O₉[M+H]⁺: 837.2739; found: 837.2739

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 9.05 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.99 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.86 - 8.94 (m, 1 H), 8.38 - 8.47 (m, 1 H), 8.24 - 8.32 (m, 1 H), 8.14 - 8.22 (m, 3 H), 8.04 - 8.14 (m, 4 H), 7.90 - 8.01 (m, 3 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.94 - 5.07 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 1.34 ppm (dd, J=5.8, 4.3 Hz, 6 H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₂H₃₅N₁₁O₉[M+H]⁺: 838.2686; found: 838.2699

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ = 14.66 (br. s., 1 H), 12.66 - 13.13 (m, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H), 10.44 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.66 - 8.82 (m, 2 H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.75 - 7.91 (m, 8 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.91 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 4.15 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 2.12 ppm (s, 3 H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₃H₃₈N₁₀O₁₀[M+H]⁺ 855.2845, found 855.2823

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.99 (br. s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.78-7.89 (m, 7H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18-3.41 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.12 ppm (d, J = 1.2 Hz, 3H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₃H₃₇N₉O₁₀[M+H]⁺ 840.2736, found. 840.2732

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.73 (br. s, 1H), 11.23 (br. s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.89 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78-7.90 (m, 7H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.87-4.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.21-3.35 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.12 ppm (d, J = 1.2 Hz, 3H)

HRMS (ESI): m/z ber. fur C₄₃H₃₇N₉O₁₀[M+H]⁺ 840.2736, gef. 840.2733

¹H NMR (700 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.79 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.84(s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J =8.6, 4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01 (td, J = 8.6, 2.35 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.88 (m, 5H), 4.94-4.92 ppm (m, 1H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₂H₃₄N₁₀O₁₁[M+H]⁺: 849.23; found: 849.24

¹H NMR (700 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.17 (s, 1H), 10.89(s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 8.43 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 ppm (s, 3H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₂H₃₄N₁₀O₁₁[M+H]⁺: 876.23; found: 876.23

¹H NMR (700 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.76 (s, 1H), 10.85(s, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.49(s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, 8.4, 2.5 Hz, 1H) 7.54 (s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)

HRMS (ESI): m/z calculated for C₄₂H₃₄N₁₀O₁₁[M+H]⁺: 861.25; found: 861.26

生物学的活性に対するテスト
菌株：E. coli DSM 1116; E. coli BW25113; S. typhimurium TA100; Bacillus subtilis DSM10; M. phlei DSM750およびMicrococcus luteus DSM1790
生物学的試験：
試験はマイクロ希釈法を用いて行われた。

マイクロ希釈分析：
ＭＩＣ値の決定は、承認済み標準Ｍ０７−Ａ９（ＣＬＳＩ。好気的に成長する細菌の希釈抗菌物質感受性試験方法；承認済み標準−９版。ＣＬＳＩ文書Ｍ０７−Ａ９。ペンシルバニア州ウェイン：臨床および検査標準協会；２０１２年）の第９版に準じて行われた。
試験は、６種の異なる菌株について行なわれた。各菌株の凍結保存液２０μＬを、２０ｍＬのＬＢ培地（溶原性ブロス：ペプトン１０ｇ／Ｌ、酵母抽出物５ｇ／Ｌ、ＮａＣｌ５ｇ／Ｌ）中に接種し、３７℃、２００ｒｐｍで一晩培養した。試験接種材料は０．５マクファーランド標準（ＯＤ６２５：０．０８〜０．１）によって調整された。調製後１５分以内に、調整された接種材料懸濁液を、ＭＨＢＩＩ培地（ＢＢＬ（商標）ミュラー＝ヒントンＢｒｏｔｈＩＩ、ベクトン・ディキンソン社、ニュージャージー、アメリカ）で希釈し、各ウェルには、最終容量１００μＬで約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬが含まれていた。１ウェル当たり９５μＬの接種材料がアプライされ、（希釈された）抗生物質５μＬが加えられた。

前もって、乾燥した抗生物質化合物を濃度２５６０μｇ／ｍＬでＤＭＳＯ（１００％）に溶解し、得られた原液をＤＭＳＯ（１００％）でさらに希釈した。各抗生物質稀釈液５μＬをマイクロ希釈トレーに注入して、０．００８μｇ／ｍＬから６４μｇ／ｍＬの終末濃度とした。各ウェルプレートの１つの列は抗生物質を含まない増殖コントロールとして残され、マイクロ希釈トレーの他の１つの列は無菌コントロール（ＭＨＢＩＩ培地のみ）として使用された。溶媒（ＤＭＳＯ）の抗菌性は、抗生物質を含まない複数のウェルに５μＬのＤＭＳＯを加えることによりテストされた。

純度チェックおよびセル滴定濃度コントロールは、ミュラー＝ヒントンＩＩ寒天培地（ミュラー・ヒントンＩＩブロス、１５ｇ／Ｌの寒天−寒天）上で国際基準Ｍ０７−Ａ９に準じて行われた。

マイクロ希釈トレーおよび寒天プレートの両方を２０時間３７℃でインキュベートし、続いて視覚的に分析した。結果を表１に要約する。

他のアプローチでは、アルビシジン誘導体は、以下のように調製されたシクロデキストリン製剤で提供された：３ｇの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ社、ダルムシュタット）を、ｄｄＨ_２Ｏの総量１０ｍｌに溶解し、３０％のシクロデキストリンの溶液を得た。１００％ＤＭＳＯ中の化合物１（３．２ｍｇ／ｍｌ）の原液１２．５μＬを３０％シクロデキストリン原液２３７．５μｌに加え、２８．５％シクロデキストリンおよび５％ＤＭＳＯ中の化合物１の濃度を０．１６ｍｇ／ｍｌとした。その配合物を５分間勢いよく攪拌して混合した。その後、２８．５％シクロデキストリンおよび５％ＤＭＳＯ中で化合物１を２倍希釈したものを調製し、直ちに（ＣＬＳＩ標準Ｍ０７−Ａ９に準じて）マイクロ希釈分析でテストして以下の結果を得た：調製された化合物１により、E coliに対してＭＩＣ＜１０μＭが得られた。

Claims

一般式（１）で表される化合物であって、

ａ）ＸＢは、互いに独立にＮまたはＣＲ^１４であり；
ｂ）ＸＤは、互いに独立にＮまたはＣＲ^１３であり；
ｃ）ＸＥは、互いに独立にＮまたはＣＲ^１１であり；
ｄ）ＸＦは、互いに独立にＮまたはＣＲ^１０であり；
式中、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ_３、任意でＯＨまたはＦと置換された−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、特に、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_ａ、−ＣＨＣＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−ＮＯ_２、−Ｏ−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｏ−ＰＯ_３Ｒ_ａＨまたは−Ｏ−ＰＯ_３Ｒ_ａ２、特に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯｉＣ_３Ｈ_７、−ＯｎＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＦ_３または−ＣＦ_３から選択され、
Ｒ_ａは、
− 水素原子、
− 置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_１６アルキル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_１６アルケニル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_１６アルキニル、またはＣ_１−Ｃ_１６ハロアルキル、または
− 置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルまたは置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_１０ハロシクロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、または２、特に０または１から選択され、
ｅ）ＢＣは、

から選択され、
式中、Ｌ_１は、置換または非置換の芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、−ＮＨＲ^ｄ、または−ＮＲ^ｄ _２であり；
Ｒｔは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｌ_１およびＲｔは、非芳香族複素環、特に含窒素複素環を形成し、任意で置換されており、
Ｌ_２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ｄ、および置換または非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルから選択され、
Ｒ^ｄは、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_１６アルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１６アルケニル、特に、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_８アルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８アルケニル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルから選択され、
すべての部位が任意でＦに置換され、または、
ＢＣは、

から選択され、
式中、Ｙは、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＦ_３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選択され、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＣＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_３ ^＋から選択され、
ｆ）Ｘ^１は、ＢＡ−ＣＯＮＲ^８−であり、
ＢＡは、

から選択され、
式中、Ｒ^２およびＲ^３は、適用可能な場合、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルから選択され、特に、Ｒ^２およびＲ^３は、適用可能な場合、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＦＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、または−ＣＦ_３から選択され、より具体的には、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、または−ＣＨ_３から選択され、
Ｅは、
置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_１６アルキル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_１６アルケニル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_１６アルキニル、特に、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換または非置換Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、
置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_１０複素環、特に、置換または非置換のＣ_４−Ｃ_１０複素環、
置換または非置換のＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリール、
置換または非置換のＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、
ここで、少なくとも１つの任意の置換基は特に、ヒドロキシまたはハロゲンであってもよく；
ｆ）Ｒ^８はそれぞれ、−Ｈ、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、特に、Ｒ^８はそれぞれ、互いに独立にＨまたはＣＨ_３から選択され、
より具体的にはＲ^８はＨであり、
ｇ）Ｔは、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、または−ＣＯＮ（Ｒ_ａ）_２から選択され、
ここで、以下の化合物が除外される、化合物。
請求項１に記載の化合物であって、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥおよびＸＦはそれぞれ、互いに独立に、１つ、２つ、３つ、または４つのＮおよび１つ、２つ、３つ、または４つのＣＲ^１０、ＣＲ^１１、ＣＲ^１３およびＣＲ^１４である、化合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または、
− １つまたは２つのＸＤがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または、
− １つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＤ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＦがＮであり、ＸＢ、ＸＤ、ＸＥはいずれものＮではない、化合物。
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物であって、
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、かつ、ＸＥ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＤ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＢ、ＸＤはいずれもＮではない、化合物。
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物であって、
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、かつ、ＸＦはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＥはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＢがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、かつ、ＸＤはいずれもＮではなく、または
− １つまたは２つのＸＤがＮであり、１つまたは２つのＸＥがＮであり、１つまたは２つのＸＦがＮであり、また、ＸＢはいずれもＮではない、化合物。
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_ａから選択され、
Ｒ_ａは、水素原子、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５から選択され、
ｍは、１または２から選択され；
より具体的には、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１３のうちの１つが、それぞれ−ＯＨ、ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、または−ＯｉＰｒである、化合物。
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物であって、部位Ｌ_１は、５員もしくは６員の芳香族複素環または３員から７員の非芳香族複素環であり、好ましくは、５員もしくは６員の芳香族含窒素複素環または非芳香族含窒素複素環であり、置換されていても、置換されていなくてもよい、化合物。
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｌ_２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ｄ、および−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_６、または−Ｃ_３Ｈ_７から選択され、ここで、Ｒ^ｄは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_５アルキル（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル）である、化合物。
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物であって、ＺはＨであり、ＹはＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、好ましくは、ＺはＨであり、ＹはＣＮである、化合物。
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物であって、一般式（５）により表され、

式中、Ｘ^１、ＸＢ、ＸＤ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１０およびＴは、前記記載の通りである、化合物。
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物であって、一般式（６）により表され、

式中、Ｘ^１、ＸＢ、ＢＣ、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１０、Ｒ^１３およびＴは、前記記載の通りである、化合物。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｘ^１はＢＡ−ＣＯＮＨＲ^８−であり、ＢＡはＢＡ１であり、Ｒ^２およびＲ^３は、前記記載の通りであり、
Ｅは、

であり、
式中、Ｒ^１ _ｎのｎは０、１、２、３、４または５であり、特に、Ｒ^１ _ｎのｎは、０、１、２または３であり、より具体的には、Ｒ^１ _ｎのｎは１であり、
Ｒ^１はそれぞれ、他のＲ^１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、特に、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−Ｏ−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｏ−ＰＯ_３Ｒ_ａＨ、−Ｏ−ＰＯ_３Ｒ_ａ２、または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_ａから選択され、
ｍおよびＲ_ａは前記記載の通りである、化合物。
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｔは−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯＮＲ^ａであり、
Ｒ^ａは、水素原子、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５から選択される、化合物。
疾患の治療方法に使用される請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物であって、特に、グラム陰性またはグラム陽性の細菌による細菌感染の治療方法で使用する、化合物。
請求項１４に記載の方法で使用される化合物であって、前記細菌感染は、アシネトバクター属、ボルデテラ属、ボレリア属、ブルセラ属、カンピロバクター属、クラミジア属、クラミドフィラ属、エンテロバクター属、エシェリヒア属、フランキセラ属、ヘモフィルス属、ヘリコバクター属、クレブシェラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、モルガネラモラクセラ属、ナイセリア属、プローテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、シゲラ属、サルモネラ属、ステノトロホモナス属、トレポネーマ属、またはエルシニア属のいずれかにより引き起こされる感染である、化合物。