CN111936489A - 新的白纹黄单胞菌毒素衍生物、其用途及合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及根据通式(1)的化合物。
Description
本发明涉及新的白纹黄单胞菌毒素(albicidin)衍生物。
白纹黄单胞菌毒素是从白纹黄单胞菌(Xanthomonas albilineans)分离并且在地毯草黄单胞菌叶斑病致病变种(Xanthomonas axonopodis pv vesicatoria)中异源表达的天然产物。其结构(参见如下)基于肽和氨基酸，但其不包含任何蛋白原性氨基酸。
白纹黄单胞菌毒素一方面是甘蔗中叶灼病(leaf scald disease)的致病物，并且另一方面是原核细胞(革兰氏阳性和革兰氏阴性)的DNA促旋酶抑制剂。所提及的特性使天然产物白纹黄单胞菌毒素成为潜在的抗生素。
已知的白纹黄单胞菌毒素分子结构和可用的合成路线允许开发可表现出潜在抗微生物活性的多种新的衍生物。
本发明基础的问题是提供包含抗生素特性的新化合物、其合成方法及其用途。该问题是通过独立权利要求的主题来实现的。
术语和定义
在本说明书的上下文中，关于特定化合物的制备物所使用的术语“纯度”是指所述化合物相对于该制备物中所包含的所有化合物的总和的含量。在该上下文中，术语“化合物”应理解为根据通式1(或其任何具体实施方案)的化合物及其任何盐、水合物或溶剂合物。因此，根据前述定义，相应的盐、水合物或溶剂合物不被视为杂质。化合物的“纯度”可使用元素分析、使用UV二极管阵列检测还与质谱检测组合的HPLC分析、或定量NMR分析来确定。
术语“经取代”是指将取代基添加至母体部分(parent moiety)。“取代基”可以是经保护或未经保护的，并且可被添加至母体部分中的一个可用位点或多个可用位点。取代基也可另外地被其他取代基取代，并且可直接或通过连接基团(例如烷基、酰胺或烃基)与母体部分连接。本文中适用的(amenable)“取代基”包括但不限于：卤素；取代基氧(subst.oxygen)；取代基氮(subst.nitrogen)；取代基硫(subst.sulphur)；羟基；烷基；烯基；炔基；酰基(-C(O)Ra)；羧基(-C(O)ORa)；脂肪族基团；脂环族基团；烷氧基；经取代的氧基(-ORa)、芳基、芳烷基、杂环基团、杂芳基、杂芳基烷基、氨基(-N(Rb)(Rc))、亚氨基(＝NRb)、酰氨基(-C(O)N(Rb)(Rc)或-N(Rb)C(O)Ra)；肼衍生物-NRaNRbRc；四唑基(CN4H1)；叠氮基(-N3)；硝基(-NO2)；氰基(-CN)；异氰基(-NC)；氰氧基(-OCN)；异氰氧基(-NCO)；氰硫基(-SCN)；异氰硫基(-NCS)；脲基(-OC(O)N(Rb)(Rc)或-N(Rb)C(O)ORa)；经取代的巯基(-SRb)、亚磺酰基(-S(O)Rb)、磺酰基(-S(O)2Rb)、磺酰氨基(-S(O)2N(Rb)(Rc)或-N(Rb)S(O)2Rb)；以及氟化的基团，例如-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。其中每个Ra、Rb和Rc独立地为H或另外的取代基，所述另外的取代基的优选列表包括但不限于H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、酰基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基和杂芳基烷基。
本文中使用的术语“烷基”是指包含多至8个(特别地，多至4个)碳原子的饱和直链或支链烃部分。烷基的一些实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、正己基、辛基等。烷基通常包含1至约8个碳原子(C1-C8烷基)，特别地具有1至约4个碳原子(C1-C4烷基)。
本文中使用的术语“环烷基”是指形成包含3至10个(特别地，5至10个)碳原子的饱和或不饱和的环(在此不饱和环也可被定义为“环烯基”)或多环结构的相互连接的烷基。环烷基的一些实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、降冰片基(norbomyl)、萘烷基或金刚烷基(来源于三环[3.3.1.1]癸烷)等。环烷基通常包含5至10个碳原子(C5-C10环烷基)。
本文中使用的烷基或环烷基可任选地包含另外的取代基。环烷基上的取代还涵盖芳基、杂环基或杂芳基取代基，其可通过环烷基(如四氢化萘)的一个原子或两个原子与环烷基连接。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指包含1至8个(特别地，1至4个)碳原子和与碳原子连接的至少一个卤素原子(特别是Cl或F)的饱和直链或支链烃部分。卤代烷基的一些实例包括但不限于CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CHFCF3、CHFCHF2、CHFCH2F、CF2CF3、CF2CHF2、CF2CH2F等。卤代烷基通常包含1至4个碳原子(C1-C4卤代烷基)。更特别地，卤代烷基包含仅F作为卤素原子。
本文中使用的术语“卤代环烷基”是指形成包含3至10个(特别地，5至10个)碳原子和与碳原子连接的至少一个卤素原子(特别是Cl或F)的饱和或不饱和的环或多环结构的相互连接的烷基。卤代环烷基的一些实例包括但不限于氟环丙基、氯环己基、二氯环己基、氯金刚烷基等。卤代环烷基通常包含5至10个碳原子(C5-C10环烷基)。更特别地，环卤代烷基包含仅F作为卤素原子。
本文中使用的卤代烷基或卤代环烷基可任选地包含另外的取代基。卤代环烷基上的取代还涵盖芳基、杂环基或杂芳基取代基，其可通过卤代环烷基(如四氢化萘)的一个原子或两个原子与卤代环烷基连接。
本文中使用的术语“烯基”是指包含多至8个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链部分。烯基的一些实例包括但不限于乙烯基；丙烯基；丁烯基；1-甲基-2-丁烯-1-基；二烯基，例如1，3-丁二烯基等。烯基通常包含2至约8个碳原子，更通常地包含2至约4个碳原子。本文中使用的烯基可任选地包含另外的取代基。
本文中使用的术语“炔基”是指包含多至8个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃部分。炔基的一些实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。炔基通常包含2至约8个碳原子，更通常地包含2至约4个碳原子。本文中使用的炔基可任选地包含另外的取代基。
本文中使用的术语“羧基”是指包含1至8个(特别地，1至4个)碳原子、包含至少一个羧基(-C(＝O)-O-或-OC(＝O)-)部分的羧基烷基部分，其中羧基用于将羧基与母体分子连接。羧基的一些实例包括但不限于甲酸根、乙酸根、乳酸根、柠檬酸根、草酸根等。本文中使用的羧基可任选地包含另外的取代基。特别地，“羧基”包括包含数个相互连接的单体羧基(例如，-C(＝O)-O-CH2-CH2-)的直链或支链聚羧基(聚酯)。一些非限制性实例是聚乙酯或聚丙烯酸酯。
本文中使用的术语“烷氧基”是指包含1至8个(特别地，1至4个)碳原子、包含至少一个氧部分的氧烷基部分，其中氧原子用于将烷氧基与母体分子连接。烷氧基的一些实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。本文中使用的烷氧基可任选地包含另外的取代基。特别地，“烷氧基”包括包含数个相互连接的单体烷氧基(例如，-O-CH2-CH2-)的直链或支链聚烷氧基(聚醚)。一些非限制性实例是来源于聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)的基团。
本文中使用的术语“杂环基”是指形成包含3至10个(特别地，5至10个)碳原子的饱和或不饱和的环或多环结构的相互连接的烷基，其中至少一个碳原子被氧、氮或硫原子替代形成非芳香族结构。杂环基的一些实例包括但不限于草酰基、吡咯烷基或哌啶基。本文中使用的杂环基团可任选地包含另外的取代基。杂环基团上的取代还涵盖芳基、环烷基或杂芳基取代基，其可通过杂环基团(与吲哚或二氢吲哚相当)的一个原子或两个原子与杂环基团连接。
本文中使用的术语“芳基”是指在形成芳香族环结构特别是六(C6)至十(C10)元环或多环结构的碳原子之间具有交替双键和单键的烃。术语“杂芳基”是指与芳基化合物相当、包含五至十元环或多环结构的芳香族结构，其中至少一元是氧或氮或硫原子。由于简化的原因，它们被命名为C5至C10杂芳基，其中至少一个碳原子被氧、氮或硫原子替代形成芳香族结构。例如，C5杂芳基包含其中至少一个碳原子被氧、氮或硫原子替代的五元环结构。这样的C5杂芳基的一些实例是三唑基、吡唑基、咪唑基、苯硫基、呋喃基或
唑基。C6杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基或三嗪基。C9杂芳基可以是吲哚基并且C10杂芳基可是喹啉基。本文中使用的芳基或杂芳基可任选地包含另外的取代基。杂芳基上的取代还涵盖芳基、环烷基或杂环基取代基，其可通过杂芳基(与吲哚相当)的一个原子或两个原子与杂芳基连接。这同样适用于芳基。
本文中使用的“*”表示位于星号*下方的叔碳原子上的L-或D-对映体的立体中心，并且其中包含“*”的通式的化合物是基本上纯的L-对映体、基本上纯的D-对映体或同一分子式的L-对映体与D-对映体的混合物，其中特别地，这样的化合物是基本上纯的L-对映体或基本上纯的D-对映体。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及具有式(1)所限定分子结构的化合物
a)其中XB彼此独立地是N或CR14；
b)其中XD彼此独立地是N或CR13；
c)其中XE彼此独立地是N或CR11；
d)其中XF彼此独立地是N或CR10；
其中XB、XD、XE和XF中的至少一个必须是N；
其中每个R10、R11、R13和R14独立地选自：-H；-OH；-F；-Cl；-Br；-I；-CCH；-CN；-N3；任选地被OH或F取代的-OC1-C6烷基，例如-OCF3；-NH2；-NHCH3；-N(CH3)2；-C1-C6烷基，特别是-CH3或-CH2CH3；-(CH2)m-ORa；-CHCH2；-CH2OH；-SO2NH2；-SO2N(CH3)2；-SO2NHCH3；-CH3；-CF3或-NO2；-O-PO3H2；-O-PO3RaH；或-O-PO3Ra2；特别是选自-H、-OH、-F、-OCH3、-OC2H5、-OiC3H7、-OnC3H7、-OCF3或-CF3，
其中Ra选自：
-氢，
-经取代或未经取代的C1-C16烷基、经取代或未经取代的C2-C16烯基、经取代或未经取代的C2-C16炔基、或C1-C16卤代烷基，或者
-经取代或未经取代的C3-C10环烷基或者经取代或未经取代的C3-C10卤代环烷基；
其中m选自0、1或2，特别是0或1，
e)其中BC选自：
其中L1是经取代或未经取代的芳香族杂环或者经取代或未经取代的非芳香族杂环，或者-NHRd或-NRd 2；
其中Rt选自H或C1-C4烷基，
其中L1与Rt形成非芳香族杂环，特别是N-杂环，其是任选地经取代的，
其中L2选自-H、-OH、-ORd以及经取代或未经取代的-C1-C4烷基、C1-C6烷氧羰基和C1-C6烷基氨基羰基，
其中Rd选自：经取代或未经取代的C1-C16烷基，经取代或未经取代的C2-C16烯基，特别是经取代或未经取代的C1-C8烷基、经取代或未经取代的C2-C8烯基，经取代或未经取代的C3-C10环烷基，并且所有的部分任选地被F取代，
或者其中BC选自：
其中Y选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)N(CH2CH3)2、-C(＝O)N(CH3)(CH2CH3)、-CF3或-C(＝O)NH2，并且
其中Z选自-H、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CCH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)3 +，
f)其中X1是BA-CONR8-，其中BA选自：
其中在适用的情况下，R2和R3彼此独立地选自-H、-F、-CN、-OH、经取代或未经取代的C1-C3烷基、经取代或未经取代的C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基，特别地，其中在适用的情况下，R2和R3彼此独立地选自-H、-F、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-CHF2、-CH2F或-CF3，更特别地，其中R2和R3彼此独立地选自-H、-F、-OCH3或-CH3，
其中E是：
经取代或未经取代的C1-C16烷基，经取代或未经取代的C2-C16烯基，经取代或未经取代的C2-C16炔基，特别是经取代或未经取代的C1-C8烷基、经取代或未经取代的C2-C8烯基、经取代或未经取代的C2-C8炔基，经取代或未经取代的C3-C10环烷基，
经取代或未经取代的C3-C10杂环；特别是经取代或未经取代的C4-C10杂环，
经取代或未经取代的C5-C10杂芳基，
经取代或未经取代的C6-C10芳基，
其中至少一个任选的取代基可以特别地是羟基或卤素；
f)其中每个R8是-H或者任选地被一个或更多个F取代的C1-C4烷基，特别地其中每个R8彼此独立地选自H或CH3，更特别地R8是H，并且
g)其中T选自：
--CO2H、-SO3H、-C(＝O)ORa或-CON(Ra)2
-其中Ra具有上述的含义，
其中不要求保护以下化合物：
应理解，对于Rt和L1、L2，在此可存在两个手性中心(前提是L1与L2不相同)。因此，除对映体之外，也可以是非对映异构体。
在根据式(1)的本发明化合物的一个实施方案中，XB、XD、XE和XF各自彼此独立地为一个、两个、三个或四个N，以及一个、两个、三个或四个CR10、CR11、CR13和CR14。因此，通式(1)中对应于XB、XD、XE、XF的环B、D、E和F可以是经取代或未经取代的吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和四嗪。
因此，有可能环B、D、E和F中仅一个包含至少一个N原子，而其他环是经取代或未经取代的芳基环，如以下结构(2a、2b、2c、2d)所示：
还可能的是，环B、D、E和F中仅两个包含至少一个N原子，而其他环是经取代或未经取代的芳基环，如以下结构(3a、3b、3c、3d、3e、3f)所示：
还可能的是，环B、D、E和F中的三个包含至少一个N原子，而另外一个是经取代或未经取代的芳基环，如以下结构(4a、4b、4c、4d)所示：
在一个更优选的实施方案中，XB、XD、XE和XF各自彼此独立地为一个或两个N以及一个或两个CR10、CR11、CR13和CR14。因此，通式(1)中对应于XB、XD、XE、XF的环B、D、E和F可以是经取代或未经取代的吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪，其中经取代和未经取代的吡啶是特别有利的。应理解的是，在经取代的吡啶的情况下，也可包括相应的互变异构结构。例如，在羟基吡啶的情况下，也可包括相应的吡啶酮。
在根据通式(1)的本发明化合物的另一个实施方案中，
-一个或两个XB是N，并且XD、XE、XF都不是N，或者
-一个或两个XD是N，并且XB、XE、XF都不是N，或者
-一个或两个XE是N，并且XB、XD、XF都不是N，或者
-一个或两个XF是N，并且XB、XD、XE都不是N。
在根据通式(1)的本发明化合物的另一个实施方案中，
-一个或两个XB是N并且一个或两个XD是N并且XE、XF都不是N，或者
-一个或两个XB是N并且一个或两个XE是N并且XD、XF都不是N，或者
-一个或两个XB是N并且一个或两个XF是N并且XD、XE都不是N，或者
-一个或两个XD是N并且一个或两个XE是N并且XB、XF都不是N，或者
-一个或两个XD是N并且一个或两个XF是N并且XB、XE都不是N，或者
-一个或两个XE是N并且一个或两个XF是N并且XB、XD都不是N。
在根据通式(1)的本发明化合物的另一个实施方案中，
-一个或两个XB是N、一个或两个XD是N并且一个或两个XE是N并且XF都不是N，或者
-一个或两个XB是N、一个或两个XD是N并且一个或两个XF是N并且XE都不是N，或者
-一个或两个XB是N、一个或两个XE是N并且一个或两个XF是N并且XD都不是N，或者
-一个或两个XD是N、一个或两个XE是N并且一个或两个XF是N并且XB都不是N。
在本发明化合物的一个实施方案中，每个R10、R11、R13和R14独立地选自-H、-OH、-F、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCF3、-CF3或-(CH2)m-ORa，
其中Ra选自氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C6H5-CH2C6H5，
其中m选自1或2；
更特别地，其中R10、R11和R13之一各自为-OH、OCH3、-OC2H5或-OiPr并且R14是H。
在XB、XD、XE和XF中的每一个各自为CR14、CR13、CR11和CR10的情况下，则根据R14 n、R13 n、R11 n和R10 n确定相应环上的R14、R13、R11和R10的数目。在本发明化合物的一个实施方案中，R14 n、R13 n、R10 n和R11 n的n是0、1、2、3或4，特别地n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，每个R10以及每个R11可独立于任何其他R10选自：-OH、-F、-OCH3、-OC2H5、-OnC3H7、-OisoC3H7、-OCF3、-CF3或-(CH2)m-ORa，
其中Ra选自氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C6H5-CH2C6H5，
其中m选自1或2，
更特别地，其中一个R10或R11为-OH，并且另外的R10或R11各自为-OCH3、-OC2H5或-OiPr。
在R13 n的一个进一步优选的实施方案中，n为1或2，特别是1，并且R13是-OH，其中在n为1的情况下，R13优选地处于2位(即-CO-的邻位)或处于3位(即-NR8-的邻位)。在n＝2的情况下，一个R13是OH(-CO-的邻位)并且另一个是-OCH3(-NR8-的邻位)。
在根据式(1)的本发明化合物的一个实施方案中，部分L1是五元或六元芳香族杂环或者3至7元非芳香族杂环，优选五元或六元芳香族N-杂环或非芳香族N杂环，其可以是经取代或未经取代的。
在一些具体实施方案中，部分L1是选自包含经取代或未经取代的以下的组的五元芳香族N-杂环：
-吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑；其中三唑是最优选的；
-吡唑酮(pyrazolone)，优选3H-吡唑-3-酮、4H-吡唑-4-酮、1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮、2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；三唑酮，优选1，2，4-三唑-3-酮；咪唑酮；吡咯烷酮；
-噻二唑，优选1，3，4-噻二唑；噻唑；异噻唑；噻唑烷二酮；以及
-异
唑；
唑；
二唑(1，3，4-
二唑、1，2，4-
二唑)。
芳香族五元杂环可优选地被C1-C6烷基部分取代，最优选地被甲基或乙基部分取代。最优选的是，如果N原子被C1-C6烷基部分取代，则最优选地被甲基或乙基部分取代。
在式(1)的本发明化合物的另一些实施方案中，部分L1是选自包含经取代或未经取代的以下的组的五元非芳香族N-杂环：
-吡咯烷、吡唑烷，
-乙内酰脲、咪唑烷酮(咪唑烷-4-酮)、异
唑烷、
唑烷酮(1，3，-
唑烷-2-酮)；
-异噻唑烷、异噻唑啉酮。
在另一些实施方案中，部分L1是选自经取代或未经取代的吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和四嗪的六元芳香族N-杂环。
在式(1)的本发明化合物的另一个实施方案中，部分L1是选自经取代或未经取代的哌啶和哌嗪或吗啉的六元非芳香族N杂环。
非芳香族5和6元杂环可优选地被C1-C6烷基部分取代，最优选地被甲基或乙基部分取代。最优选的是，如果N原子被C1-C6烷基部分取代，则最优选地被甲基或乙基部分取代。例如，合适的经取代的N-杂环可以是N-甲基哌啶。
在式(1)的本发明化合物的另一个实施方案中，部分L1是-NHRd或-NRd 2，其中Rd是甲基或乙基部分。
部分L2可选自-H、-OH、-ORd，以及-CH3、-C2H6或-C3H7，其中Rd是经取代或未经取代的C1-C5烷基，优选C1-C3烷基。
在一个变体中，Z是H并且Y是CN或-C(＝O)NH2，更优选地，Z是H并且Y是CN。
在一个优选实施方案中，本发明化合物可具有通式(5)：
其中X1、XB、XE、BC、R8、R13、R10和T具有上述的含义。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物可具有通式(5a)：
其中X1、XB、XE、BC、R8、R13、R14和T具有上述的含义。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物可具有通式(5b)：
其中X1、XD、BC、R8、R11、R10、R14和T具有上述的含义。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物可具有通式(5c)：
其中X1、XB、XD、BC、R8、R10、R11和T具有上述的含义。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物可具有通式(5d)：
其中X1、XB、XD、BC、R8、R11和T具有上述的含义。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物可具有通式(5e)：
其中X1、XF、BC、R8、R11、R13、R14和T具有上述的含义。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物可具有通式(6)：
其中X1、XB、BC、R8、R11、R10、R13和T具有上述的含义。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物可具有通式(7)：
其中X1、XE、BC、R8、R14、R10、R13和T具有上述的含义。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物可具有通式(8)：
其中X1、XB、BC、R8、R11、R10和T具有上述的含义。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物可具有通式(9)：
其中X1、XB、BC、R8、R11、R10、R13和T具有上述的含义。
在通式(1)和(2)的本发明化合物的另一个实施方案中，部分X1是BA-CONHR8-，其中BA是BA1，其中R2和R3具有与先前限定的相同含义，并且
其中E是：
其中R1 n的n为0、1、2、3、4或5，特别地R1 n的n为0、1、2或3，更特别地R1 n的n为1，并且
其中每个R1独立于任何其他R1选自：-OH、-F、-Cl、-Br、I、-CCH、-CN、-N3、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7，特别是-OiPr、-OCF3、-OCHCCH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-OCONH2、-NO2、-OCH2O-、-O-PO3H2、-O-PO3RaH、-O-PO3Ra2或-(CH2)m-ORa，其中m和Ra具有上述的含义。R1优选地是-OH、-OCHCCH、-OCH3、-OC2H5、-F、-CN，最优选-F、-OH、-CN和-OCHCCH。
在通式(1)和(2)的本发明化合物的另一个实施方案中，部分X1是BA-CONHR8-，其中BA是BA2，其中E是：
经取代或未经取代的C1-C8烷基、经取代或未经取代的C2-C8烯基、经取代或未经取代的C2-C8炔基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基，
经取代或未经取代的C4-C10杂环，
经取代或未经取代的C5-C10杂芳基，特别是吡啶，其中至少一个任选的取代基可以特别地是芳基、苯基、甲氧基苯基、羟基或卤素，例如氟；
E可以特别地是被芳基或杂芳基取代的C2炔基；
或者其中E是根据下式的C6芳基：
其中R1 n的n为0、1、2、3、4或5，特别地R1 n的n为0、1、2或3，更特别地R1 n的n为1，并且
其中每个R1独立于任何其他R1选自：-OH、-F、-Cl、-Br、I、-CCH、-CN、-N3、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7，特别是-OiPr、-OCF3、-OCHCCH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-OCONH2、-NO2、-OCH2O-、-O-PO3H2、-O-PO3RaH、-O-PO3Ra2或-(CH2)m-ORa，其中m和Ra具有上述的含义。R1优选地是-OH、-OCHCCH、-OCH3、-OC2H5、-F，最优选-OH。
在一些实施方案中，X1选自：
其中R8选自H或CH3，特别地R8是H，并且其中V选自O、NH或S，特别地选自O或NH。
在一些实施方案中，X1选自：
其中R8选自H或CH3，特别地R8是H。应理解的是，可包括所有可能的光学异构体。
在一些实施方案中，X1选自：
其中R8选自H或CH3，特别地R8是H。
在一个更优选的实施方案中，X1是：
其中R8是H。
在本发明化合物的另一个优选实施方案中，部分T是-CO2H、-SO3H、-C(＝O)ORa或-CON(Ra)2，
其中Ra选自氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C6H5-CH2C6H5；
其中T特别地是-CO2H。
在式(1)、(2a至2d)、(3a至3f)、(4a至4d)、(5、5a至5e)、(6)、(7)、(8)和(9)的化合物的情况下的另一些实施方案中，在每种情况下，部分T为-CO2H；部分BC为CH-CH2-三唑，并且部分X1为-NHCO-C(CH3)＝-Ph(OH，F，CN)。
本发明的一些特别的实施方案是以下化合物之一：
化合物1：
化合物2：
化合物3：
化合物4：
化合物5：
化合物6：
化合物7：
化合物8：
化合物9：
化合物10：
化合物11：
化合物12：
化合物13：
化合物14：
化合物15：
化合物16：
化合物17：
化合物18：
化合物19：
化合物20：
化合物21：
化合物22：
化合物23：
化合物24：
本发明的化合物可用于治疗疾病的方法，特别地用于治疗由革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌菌株引起的细菌感染的方法。
所述细菌感染可以是由以下属之一引起的感染：不动杆菌属(Acinetobacter)、鲍特菌属(Bordatella)、疏螺旋体属(Borellia)、布鲁菌属(Brucella)、弯曲杆菌属(Camphylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、肠杆菌属(Enterobacter)、埃希菌属(Escherichia)、弗朗西斯菌属(Francisella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、螺杆菌属(Helicobacter)、克雷伯菌属(Klebsiella)、军团菌属(Legionella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、摩根菌属(Morganella)、莫拉菌属(Moraxella)、奈瑟菌属(Neisseria)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)、志贺菌属(Shigella)、沙门菌属(Salmonella)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、密螺旋体属(Treponema)或耶尔森菌属(Yersinia)，特别是由以下属之一引起的感染：埃希菌属、肠杆菌属、沙门菌属、克雷伯菌属、假单胞菌属、嗜血杆菌属、志贺菌属、变形杆菌属或摩根菌属。
在另一个实施方案中，细菌感染是由以下引起的感染：
-革兰氏阳性细菌，特别是由以下属之一引起的感染：芽孢杆菌属(Bacillus)、梭菌属(Chlostridium)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、肠球菌属(Enterococcus)、李斯特菌属(Listeria)、微球菌属(Micrococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)或链球菌属(Streptococcus)，进一步地，特别是由以下属之一引起的感染：葡萄球菌属、链球菌属、芽孢杆菌属或微球菌属；或者
-分枝杆菌科(Mycobacteriaceae)的细菌，特别是分枝杆菌属(Mycobacterium)，进一步地，特别是由以下之一引起的感染：结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)或鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)；或者
-支原体科(Mycoplasmataceae)的细菌，特别是支原体属(Mycoplasma)的细菌，进一步地，特别是由肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)引起的感染。
为此，本发明化合物可以以可药用形式提供。本发明化合物的可药用盐意指其有机盐和无机盐二者，如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，第1418页(1985))中描述的。由于物理和化学稳定性以及溶解性，优选酸性基团，尤其是钠盐、钾盐、钙盐和铵盐；优选碱性基团，尤其是以下酸的盐：马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、甲基磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、或者羧酸或磺酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐、以及氨基酸的盐、天然碱的盐或羧酸的盐。由能够形成盐的式(I)化合物(包括其立体异构体形式)制备可药用盐以本身已知的方式进行。本发明化合物与例如以下的碱性试剂形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选地经取代的铵盐：氢氧化物；碳酸盐；碳酸氢盐；醇盐；以及氨或有机碱，例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇；或者其他碱性氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸。在式(I)化合物具有碱性基团的情况下，也可用强酸制备稳定的酸加成盐。本发明化合物的合适的可药用酸加成盐是例如以下的无机酸的盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及例如以下的有机酸的盐：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。盐酸盐是优选的盐。
在一个优选实施方案中，提供了本发明白纹黄单胞菌毒素衍生物的制剂，其包含环糊精用于改善否则难溶的白纹黄单胞菌毒素衍生物的溶解性。环糊精以20％至40％，优选25％至35％，更优选28％至30％的浓度使用。
具有不可药用阴离子的盐(例如，三氟乙酸盐)作为可用中间体用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗性(例如，体外)应用同样属于本发明的框架内。
本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其包含有效量的至少一种本发明化合物和/或其可药用盐和可药用载体，即一种或更多种可药用载体物质(或载剂)和/或添加剂(或赋形剂)。所述药物可例如以以下的形式经口施用：丸剂、片剂、漆片剂(lacqueredtablet)、包衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或气雾剂混合物。然而，施用也可如下进行：经直肠(例如以栓剂的形式)、或肠胃外(例如以注射溶液剂或输注溶液剂、微囊剂、植入剂或棒状剂(rod)的形式静脉内、肌内或皮下)、或者经皮或表面(例如以软膏剂、溶液剂或酊剂的形式)，或者以其他方式(例如以气雾剂或鼻喷剂的形式)进行。
根据本发明的药物制剂以本身已知和本领域技术人员熟悉的方式来制备，除式(I)化合物和/或其可药用盐和/或其前药之外，使用了可药用惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊剂的生产，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊剂和栓剂的载体物质是例如脂肪、蜡、半固体多元醇和液体多元醇、天然油或硬化油等。用于生产溶液剂(例如注射溶液剂)或乳剂或糖浆剂的合适的载体物质是例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖(invertsugar)、葡萄糖、植物油等。用于微囊剂、植入剂或棒状剂的合适的载体物质是例如乙醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常包含按重量计约0.5％至约90％的本发明化合物和/或其可药用盐和/或其前药。药物制剂中式(I)的活性成分和/或其可药用盐和/或其前药的量通常是约0.5至约1000mg，优选约1至约500mg。
前药是本发明的生物活性化合物的前体化合物。作为施用活性化合物或药物的替代，可使用前药代替以改善吸收、分布、代谢和排泄。当药物自身从胃肠道吸收不良时，通常设计前药以改善生物利用度。前药也可用于改善药物的选择性。这降低了药物的不良作用或非预期作用，这在可具有严重的非预期和不期望的副作用的治疗(如化学治疗)中尤其重要。
除根据本发明的活性化合物和/或其可药用盐以及载体物质之外，药物制剂可包含一种或更多种添加剂，例如填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现贮库(depot)作用的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。其还可包含两种或更多种本发明化合物和/或其可药用盐。在药物制剂包含两种或更多种本发明化合物的情况下，则单个化合物的选择可针对药物制剂的特定总体药理学特征。例如，可将具有较短作用持续时间的高度强效化合物与较低效力的长效化合物组合。关于本发明化合物中取代基的选择所允许的柔性允许对化合物的生物和物理化学特性进行大的控制并因此允许选择这样的期望化合物。此外，除至少一种化合物和/或其可药用盐之外，药物制剂还可包含一种或更多种另外的治疗性或预防性活性成分。当使用本发明化合物时，剂量可在宽范围内变化，并且像惯例和医生已知的那样适合于每个个体情况下的个体病症。这取决于例如所使用的具体化合物、待治疗疾病的性质和严重程度、施用的方式和时间表，或者治疗的是急性病症还是慢性病症或是否进行了预防。可使用医学领域中公知的临床方法来确定合适的剂量。一般来说，用于在体重为约75kg的成人中实现期望结果的日剂量为约0.01至约100mg/kg，优选约0.1至约50mg/kg，特别是约0.1至约10mg/kg(在每种情况下以mg/kg体重计)。日剂量可分成数次(例如2、3或4次)部分施用，特别是在施用相对大的量的情况下。照例，根据个体行为，可必要地向上或向下偏离指定的日剂量。
本发明的化合物还可以以多种多晶形形式存在，例如作为无定形和结晶多晶形形式存在。本发明化合物的所有多晶形形式均属于本发明的框架内，并且是本发明的另一个方面。
本发明的化合物可作为光学异构体或作为其混合物存在。本发明涉及纯的异构体和所有可能的异构体混合物二者，并且在下文中被理解为如此，即使在每种情况下没有特别提及立体化学细节时也如此。可通过所述方法或任何其他方式获得的通式1化合物的对映体混合物可基于其组分的物理化学差异以已知的方式被分离成纯的对映体，例如通过分级结晶、蒸馏和/或色谱，特别是通过使用手性HPLC柱的制备型HPLC。
根据本发明，除分离相应的异构体混合物之外，还可应用通常已知的非对映选择性或对映选择性合成的方法来获得纯的非对映异构体或对映体，例如，通过进行下文所述的方法并使用具有相应合适的立体化学的离析物(educt)。
分离或合成生物学上更具活性的异构体是有利的，前提是单个化合物具有不同的生物学活性。
合成方法
WO 2014/125075 A1中详细描述了用于合成本发明化合物的通用方法。
用于合成具有B环变化的白纹黄单胞菌毒素衍生物(例如化合物1至5、8至9)的第一方法可包括根据通用反应方案1的步骤：
反应方案1
在碱性条件下，优选在存在三乙胺的情况下使胺与活性酯反应。具体地，在氮气氛下将相应的胺溶解在无水N，N’-二甲基甲酰胺中。在添加三乙胺之后添加活性酯(参见反应方案1)，并将反应混合物在黑暗中搅拌16小时。在高真空下除去所有挥发物。将残留物溶解在等体积的THF(一份)和甲醇(一份)的混合物中，并冷却至0℃。逐滴添加3N KOH(aq)(一份)，并将反应混合物搅拌20分钟。反应完成之后，除去所有挥发物，并借助于制备型HPLC对残留物进行纯化。
根据反应方案2的另一种通用方法使得能够合成具有构件单元(building block)D变化的白纹黄单胞菌毒素衍生物：
反应方案2
在合成如此获得的四肽之后，六肽的组装将遵循反应方案1。
用于合成具有E和F环变化的白纹黄单胞菌毒素衍生物(例如化合物6或7)的另一种通用方法可包括根据通用反应方案3的步骤：
反应方案3：试剂和条件。A)合成EF-二肽IV至VI：a)Ag2CO3，MeI，甲苯，80℃，16小时，83％；b)CrO3，浓H2SO4，0℃→RT，16小时，69％；c)SOCl2，烯丙醇，RT，16小时，93％；d)Zn，AcOH，EtOH，0℃，2小时，定量；e)三光气，2，4，6-可力丁，DIPEA，THF，0℃→RT，16小时，69％至90％；f)Zn，AcOH，EtOH/THF(2∶1)，0℃→RT，16小时，87％-定量；B)合成CDEF-四肽XIII至XV：g)Et3N，pNBC，THF，-15℃，30分钟，88％至90％；h)Zn，AcOH，EtOH/THF(3∶1)，0℃→RT，16小时，定量，48％至93％；i)BocHN-AzaHis(POM)-OH，EEDQ，THF，RT，16小时，85％至88％；j)吗啉，Pd(PPh3)4，THF，RT，16小时，70％至90％；k)对于X：二氧六环中的4N HCl，RT 2小时，定量；对于XI和XII：TFA，CH2Cl2，RT，15分钟，然后0.1N HCl，定量。
在合成四肽XIII至XV之后，六肽的组装将遵循反应方案1所述的相同路线。
通过以下实施例更详细地说明本发明。
化合物1
化合物1是根据反应方案1以多步骤合成路线如下合成的：
化合物II的制备：
将文献已知的胺I(1当量，11.87mmol，5.56g)溶解在无水THF(24mL)中，并添加三乙胺(3.01当量，35.71mmol，4.95mL)。将溶液冷却至-15℃，并一次性添加4-硝基苯甲酰氯(1.51当量，17.88mmol，3.32g)。将反应混合物搅拌20分钟并用乙醚(22ml)稀释。将固体过滤，用乙醚(3×50ml)洗涤并在真空中干燥以得到作为黄色固体的II(7.30g，0.012mmol，～定量)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)＝10.65(s，1H)，10.27(s，1H)，8.35-8.41(m，2H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17-8.22(m，2H)，7.83(q，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，5.98-6.17(m，3H)，5.35-5.44(m，3H)，5.22-5.32(m，3H)，4.75-4.82(m，4H)，4.52-4.56(m，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H).
13C NMR(DMSO-d6，101MHz)：δ(ppm)＝164.5，164.4，162.4，151.1，149.7，149.3，145.1，142.5，139.9，136.5，135.9，134.0，132.7，132.6，129.5，126.3，125.4，123.8，123.6，120.3，120.1，119.6，118.1，117.9，114.9，75.1，74.6，65.1，61.0，60.9.
HRMS(ESI)：C32H31N3O10[M+H]+的m/z，计算值：618.2082；实测值：618.2079
化合物III的制备：
将化合物II(1当量，12.84mmol，7.30g)混悬在乙醇(800ml)与乙酸(100ml)的混合物中，并冷却至0℃。逐份添加锌粉(33.80g)。在20分钟之后证明反应完成(通过TLC对照验证)。将固体过滤并用DCM(3×100ml)洗涤。将合并的液体蒸发至干燥。将残留物吸收在DCM(300ml)和饱和NaHCO3水溶液(300ml)中。将水相用DCM(2×100ml)进一步萃取两次。将合并的有机级分依次用饱和NaHCO3水溶液(1×300ml)、蒸馏水(1×300ml)和盐水(1×300ml)进行洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发以获得作为黄色固体的III(5.79g，9.85mmol，83％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)＝10.65(s，1H)，9.19(s，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，6.59-6.65(m，2H)，5.98-6.18(m，3H)，5.89(s，2H)，5.40(tdd，J＝11.5，5.6，1.5Hz，3H)，5.21-5.32(m，3H)，475-4.83(m，4H)，4.54(d，J＝5.8Hz，2H)，393(s，3H)，3.92(s，3H).
13C NMR(DMSO-d6，101MHz)：δ(ppm)＝165.0，164.4，162.4，152.7，151.1，149.4，1433，142.4，137.2，136.6，134.0，132.7，132.6，129.4，126.3，125.6，121.7，120.2，120.1，120.0，118.1，117.8，117.5，114.8，112.7，75.1，74.5，65.1，61.0，60.9.
HRMS(ESI)：C32H33N3O8[M+H]+的m/z，计算值：588.2340；实测值：588.2343
化合物IV的制备：
将文献已知的Boc-□-(1-新戊酰氧基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)-丙氨酸(1.46当量，3.99mmol，1.48g)溶解在THF(20ml)中并冷却至0℃。添加N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)(3.00当量，8.20mmol，2.03g)，并且在5分钟之后添加化合物III(1当量，2.72mmol，1.6g)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16小时。在真空中除去所有挥发物，并将残留物吸收在乙酸乙酯(100ml)中。将有机级分用饱和NaHCO3水溶液(3×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残留物通过在硅胶上用DCM中的1％至15％丙酮进行洗脱的快速色谱进行纯化。获得作为浅黄色固体的化合物IV(1.90g，2.02mmol，74％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝10.65(s，1H)，10.41(s，1H)，9.63(s，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92-7.99(m，4H)，7.74-7.84(m，3H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(m，1H)，6.29(s，2H)，5.99-6.16(m，3H)，5.22-5.45(m，6H)，4.81(d，J＝6.1Hz，2H)，4.77(d，J＝5.5Hz，2H)，4.54(d，J＝5.6Hz，3H)，3.93(d，J＝6.1Hz，6H)，2.96-3.16(m，2H)，1.26-1.38(m，9H)，1.09ppm(s，9H)
13C NMR(DMSO-d6，126MHz)：δ＝176.4，170.7，164.8，164.4，162.4，155.3，151.1，149.5，144.2，143.4，142.5，142.2，136.5，133.9，132.7，132.6，128.7，128.5，126.3，125.5，124.1，122.7，120.3，120.1，118.7，118.6，118.1，117.8，114.8，78.3，75.1，74.5，69.8，65.1，61.0，609，54.9，38.1，28.1，26.4ppm
HRMS(ESI)：C48H57N7O13[M+H]+的m/z，计算值：940.4087，实测值：940.4088。
化合物V的制备：
将四肽IV(1当量，2.00mmol，1.88g)溶解在THF(5ml)中并添加吗啉(20当量，40.00mmol，3.48g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.3当量，0.60mmol，693mg)。将混合物避光搅拌2.5小时。在真空中除去所有挥发物，并且将残留物通过在C-18材料上用水中的5％至50％乙腈进行洗脱的快速色谱进行纯化。获得作为白色固体的化合物V(1.24g，1.51mmol，76％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝11.51(s，1H)，11.16(s，1H)，9.64(s，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，3H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.9，3.8Hz，2H)，7.17-7.20(m，1H)，6.29(s，2H)，4.38-4.44(m，1H)，3.92(s，3H)，3.78(s，3H)，2.97-3.15(m，2H)，1.26-1.38(m，9H)，1.09ppm(s，9H)
13C NMR(DMSO-d6，126MHz)：δ＝176.4，172.0，164.8，164.4，163.3，154.3，149.7，146.2，143.4，142.2，140.1，137.8，136.1，135.9，128.7，128.6，128.3，125.4，124.1，118.7，116.1，114.8，110.3，109.0，78.3，69.8，60.5，60.2，59.7，38.1，28.1，26.4ppm
HRMS(ESI)：C39H45N7O13[M-H]-的m/z，计算值：818.3003，实测值：818.3009。
化合物VI的制备：
将四肽V(1.00当量，1.51mmol，1.24g)溶解在二氧六环中的4N HCl中，并搅拌1小时。在真空中蒸发溶剂，并获得作为白色固体的产物VI(1.13g，1.50mmol，定量)。在没有进一步表征的情况下将化合物VI用于下一步骤。
HRMS(ESI)：C34H37N7O11[M+H]+的m/z，计算值：720.2624，实测值：720.2624。
活性酯XI的制备：
将市售的化合物VII(1.0当量，1.38mmol，210mg)和DIPEA(2.6当量，3.59mmol，0.6mL)溶解在THF(3mL)中。在0℃下将文献已知的酰氯VIII(1.3当量，1.79mmol，428mg)添加至反应混合物。在rt下2小时之后，将所得浆料用Et2O(30mL)稀释，将所形成的沉淀过滤并用Et2O洗涤。将获得的粗物质溶解在THF/MeOH(1∶2，5mL)中，并用5N KOH(5当量，6.9mmol，1.4mL)处理。在rt下2小时之后将反应混合物在真空中浓缩并用H2O(10mL)稀释。用6N HCl将产物沉淀，过滤，并用H2O洗涤。获得作为无色固体的化合物IX(330mg，1.11mmol，80％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝10.39(s，1H)，8.99(d，J＝2.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，2.12ppm(d，J＝1.1Hz，3H)
13C NMR(DMSO-d6，126MHz)：δ＝169.3，165.6，157.8，142.0，140.7，139.2，134.9，131.5，129.0，127.0，126.4，125.4，115.5，14.5ppm
HRMS(ESI)：C16H14N2O4[M+H]+的m/z，计算值：299.1026，实测值：299.1032。
将化合物IX(1当量，1.01mmol，300mg)和DMAP(0.1当量，0.10mmol，12mg)溶解在THF(3mL)中。在添加10％K2CO3(1.1当量，1.12mmol，1.5mL)之后，将所得混合物用Boc2O(1.1当量，1.12mmol，241mg)处理，并在rt下搅拌2小时。之后，将其用10％KHSO4(30mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。获得作为无色固体的化合物X(370mg，0.93mmol，92％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)＝1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d＝10.47(s，1H)，8.98(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.5，2，5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，2.12(d，J＝1.5Hz，3H)，1.49ppm(s，9H)
13C NMR(DMSO-d6，101MHz)：δ＝169.0，165.8，151.2，150.4，142.5，141.0，138.9，133.6，133.3，132.6，130.8，126.9，125.4，121.7，83.6，27.4，14.5ppm
将化合物X(1当量，0.85mmol，340mg)、EDC*HCl(1.2当量，1.024mmol，196mg)、DMAP(0.1当量，0.085mmol，10mg)和DIPEA(1.3当量，1.11mmol，0.2mL)溶解在THF(4mL)中。在rt下1分钟之后，添加五氯苯酚(1.1当量，0.94mmol，250mg)，并将所得反应混合物在rt下再搅拌3小时。之后，将溶液用EtOAc(50mL)溶解，并用H2O(2×30mL)、10％KHSO4(2×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。在真空中除去所有挥发物，并将获得的粗物质溶解在TFA/DCM(1∶2，2mL)中。在rt下1小时之后，将反应混合物用冷的Et2O/己烷(4∶1，30mL)稀释，将所形成的沉淀过滤，并用Et2O洗涤。获得作为无色固体的活性酯XI(289mg，0.52mmol，62％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝10.64(s，1H)，9.14(d，J＝2.5Hz，1H)，8.51(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，3H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，2.13-2.16ppm(m，3H)
由于化合物的溶解度低，未记录13C-数据。
HRMS(ESI)：C22H13Cl5N2O4[M+H]+的m/z，计算值：546.9361，实测值：564.0363。
化合物1的制备：
将化合物VI(1当量，0.053mmol，40mg)溶解在DMF(2ml)中，并添加三乙胺(5当量，0.26mmol，36μL)。添加活性酯(1.1当量，0.058mmol，32.0mg)之后，将混合物避光搅拌16小时。在真空中除去所有挥发物。将残留物溶解在甲醇(1ml)与THF(1ml)的混合物中，并冷却至0℃。逐滴添加3N KOH(aq)(1ml)。搅拌15分钟之后，逐滴添加550μl的6N HCl(aq)。将所得混合物蒸发至干燥。将残留物通过制备型HPLC进行纯化。获得作为白色蓬松固体的化合物1(19mg，0.021mmol，41％)。
化合物1的分析数据：
1H NMR(DMSO-d6，700MHz)：δ＝11.60(br.s，1H)，11.54(s，1H)，11.18(s，1H)，1057(s，1H)，10.37(s，1H)，9.82(br.s，1H)，9.68(s，1H)，8.98(d，J＝2.3Hz，1H)，8.79(d，J＝8.1Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(t，J＝9.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(s，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，4.99(s，1H)，3.92(s，3H)，3.78(s，3H)，3.34(d，J＝6.2Hz，2H)，2.13ppm(m，3H)
HRMS(ESI)：C44H39N9O12[M+H]+的m/z，计算值：886.2791；实测值：886.2778
化合物2
1H NMR(DMSO-d6，700MHz)：δ＝11.52(s，1H)，11.17(s，1H)，10.58(s，1H)，10.53(s，1H)，9.77(s，1H)，9.66(s，1H)，8.95(d，J＝7.5Hz，1H)，8.83-8.85(m，1H)，8.26(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.41(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，4.91-4.99(m，1H)，3.92(s，3H)，3.78(s，3H)，3.30-3.34(m，1H)，3.21-3.25(m，1H)，2.10-2.12ppm(m，3H).
HRMS(ESI)：C44H39N9O12[M+H]+的m/z，计算值：886.2791；实测值：886.2772。
化合物3
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝11.59(br.s，1H)，11.54(s，1H)，11.31(s，1H)，11.19(s，1H)，10.57(s，1H)，9.84(br.s，1H)，9.70(s，1H)，9.13(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.49(d，J＝9.3Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(t，J＝8.3Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，4.99-5.07(m，1H)，3.91(s，3H)，3.78(s，3H)，3.38(d，J＝6.8Hz，2H)，2.14ppm(d，J＝1.3Hz，3H).
HRMS(ESI)：C43H38N10O12[M+H]+的m/z，计算值：887.2743；实测值：887.2727。
化合物4
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝11.93(s，1H)，11.56(s，1H)，11.11(s，1H)，11.08(s，1H)，10.50(s，1H)，10.35(s，1H)，9.80(br.s，1H)，8.99(d，J＝2.5Hz，1H)，8.77(d，J＝8.3Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95-8.05(m，3H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.14(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，4.93-5.01(m，1H)，3.91(s，3H)，3.82(s，3H)，3.32(d，J＝6.5Hz，2H)，2.12-2.14ppm(m，3H).
HRMS(ESI)：C44H39N9O13[M+H]+的m/z，计算值：902.2740；实测值：902.2737。
化合物5
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝11.90-11.94(m，1H)，11.55-11.57(m，1H)，11.10-11.12(m，1H)，11.07-11.08(m，1H)，10.48-10.51(m，1H)，10.44(s，1H)，8.98-9.01(m，1H)，8.78(d，J＝8.2Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，8.13-8.18(m，1H)，7.96-8.05(m，3H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.51-7.63(m，J＝9.2Hz，5H)，7.40(s，1H)，7.30(s，2H)，7.14(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，4.94-5.00(m，1H)，3.91(s，3H)，3.82(s，3H)，3.32(d，J＝6.3Hz，2H)，2.13ppm(d，J＝1.2Hz，3H).
HRMS(ESI)：C44H38FN9O12[M+H]+的m/z，计算值：904.2697；实测值：904.2691。
化合物6
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝11.67(br.s，1H)，10.62(s，1H)，10.53(s，1H)，10.07(s，1H)，9.70(s，1H)，8.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.54(d，J＝7.9Hz，1H)，8.07(d，J＝8.9Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(d，J＝8.9Hz，3H)，7.83-7.78(m，4H)，7.68(br.s，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(br.s，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.95-4.88(m，1H)，4.16(s，3H)，3.98(s，3H)，3.34-3.21(m，2H)，2.11ppm(d，J＝1.2Hz，3H).
HRMS(ESI)：C44H39N9O11[M+H]+的m/z，计算值：870.2842；实测值：870.2837。
化合物7
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝11.61(s，1H)，11.02(s，1H)，10.50(s，1H)，10.07(s，1H)，9.75(s，1H)，9.65(1H)，8.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.72-8.65(m，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.89-7.84(m，2H)，7.83-7.76(m，6H)，7.64(br.s，1H)，7.60(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(br.s，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.95-4.88(m，1H)，4.07(s，3H)，3.78(s，3H)，3.27-3.20(m，2H)，2.11pprn(d，J＝1.2Hz，3H).
HRMS(ESI)：C44H39N9O11[M+H]+的m/z，计算值：870.2842；实测值：870.2845。
化合物8
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝11.76(s，1H)，10.64(s，1H)，10.56(s，1H)，10.35(s，1H)，9.80(br.s，1H)，9.60(s，1H)，8.98(d，J＝2.3Hz，1H)，8.78(d，J＝8.2Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99-7.94(m，3H)，7.99-7.94(m，3H)，7.81-7.73(m，4H)，7.65-7.57(m，3H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(br.s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，5.02-4.95(m，1H)，4.17(t，J＝5.2Hz，2H)，3.74(t，J＝5.2Hz，2H)，3.34(d，J＝6.0Hz，2H)，2.13ppm(s，3H).
HRMS(ESI)：C45H41N9O13[M+H]+的m/z，计算值：916.2897；实测值：916.2897
化合物9：
1H NMR(DMSO-d6，700MHz)：δ＝11.94(s，1H)，11.57(s，1H)，11.12(s，1H)，11.08(s，1H)，10.76(s，1H)，10.51(s，1H)，9.05(d，J＝2.3Hz，1H)，8.80(d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07-8.11(m，2H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.13(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，4.95-5.00(m，1H)，3.91(s，3H)，3.82(s，3H)，3.32ppm(d，J＝6.4Hz，2H)
HRMS(ESI)：C41H34FN9O12[M+H]+的m/z，计算值：864.2384；实测值：864.2379
化合物10：
1H NMR(DMSO-d6，700MHz)：δ＝11.72(s，1H)，11.60(br.s，1H)，11.14(s，1H)，10.84(s，1H)，10.49(s，1H)，10.10(s，1H)，9.78(br.s，1H)，8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(d，J＝7.45Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.12(d，J＝9.3Hz，1H)，7.89-7.87(m，3H)，7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，7.71(br.s，1H)，7.60(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.95-4.92(m，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.34-3.31(m，1H)，3.28-3.26(m，1H)，2.12(s，3H).
HRMS(ESI)：C44H39N9O12[M+H]+的m/z，计算值：886.27；实测值：886.28。
化合物11：
1H NMR(DMSO-d6，700MHz)：δ＝11.55(s，1H)，11.18(s，1H)，11.00(br.s，1H)，10.10(s，1H)，10.00(d，J＝8.9Hz，1H)，9.77(d，J＝8.9Hz，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(d，J＝6.6Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(dd，J＝9.1，2.1Hz，2H)，7.76-7.74(m，2H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42(t，J＝7.3Hz，2H)，7.36-7.32(m，3H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，5.04-4.99(m，1H)，4.29-4.25(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.92(s，3H)，3.78(s，3H)，2.12(s，3H)..
HRMS(ESI)：C44H39N9O12[M+H]+的m/z，计算值：886.27；实测值：886.28。
化合物12：
1H NMR(DMSO-d6，700MHz)：δ＝11.72(s，1H)，11.13(s，1H)，10.85(s，1H)，10.70(s，1H)，10.50(s，1H)，8.98(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(d，J＝6.8Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.5，2H)，8.12(d，J＝8.9Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94-7.88(m，5H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，4.96-4.93(m，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.35-3.33(m，1H)，3.29-3.27(m，1H).
HRMS(ESI)：C42H34N10O11[M+H]+的m/z，计算值：855.24；实测值：855.25。
化合物13：
1H NMR(DMSO-d6，700MHz)：δ＝11.72(s，1H)，11.62(br.s，1H)，11.13(s，1H)，10.98(s，1H)，10.87(s，1H)，10.49(s，tH)，9.05(d，J＝2.2Hz，1H)，8.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.89(d，J＝7.9Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5，2H)，8.11(d，J＝8.9Hz，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，2H)，8.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，5.04-5.00(m，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.35-3.33(m，1H)，3.29-3.27(m，1H).
HRMS(ESI)：C41H33N11O11[M+H]+的m/z，计算值：856.24；实测值：855.24。
化合物14：
1H NMR(DMSO-d6，700MHz)：δ＝11.72(s，1H)，11.59(br.s，1H)，11.14(s，1H)，10.87(s，1H)，10.49(s，1H)，10.37(s，1H)，9.81(br.s，1H)，8.99(d，J＝2.6Hz，1H)，8.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.65(d，J＝7，8Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04-8.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝7.4Hz，2H)，7.34(s，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，5.02-4.99(m，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.37-3.31(m，2H)，2.14(s，3H).
HRMS(ESI)：C43H38N10O12[M+H]+的m/z，计算值：887.27；实测值：887.27。
化合物15：
1H NMR(DMSO-d6，700MHz)：δ＝12.43-12.50(m，1H)，10.86-10.96(m，1H)，10.74(br.s.，1H)，10.61-10.69(m，1H)，10.10(br.s.，1H)，9.82(br.s.，1H)，8.96-9.04(m，1H），8.73-8.85(m，1H)，8.27-8.37(m，1H)，8.15-8.23(m，1H)，8，05-8.14(m，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，3H)，7.87(br.s.，4H)，7.82(d，J＝7.9Hz，2H)，7.61-7.73(m，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，2H)，7.27(br.s.，4H)，6.84(d，J＝7.9Hz，2H)，6.56(br.s.，2H)，6.51-6.61(m，2H)，4.87-4.96(m，1H)，4.62-4.73(m，1H)，2.11(br.s.，3H)，1.32-1.37ppm(m，6H).
HRMS(ESI)：C45H41N9O10[M+H]+的m/z，计算值：868.3049；实测值：868.3075。
化合物16：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝12.46(s，1H)，10.85(s，1H)，10.75(s，1H)，10.62(s，1H)，10.38(s，1H)，9.78-9.90(m，1H)，8.99(d，J＝3.0Hz，2H)，8.87(d，J＝8.0Hz，1H)，824-8.39(m，2H)，8.07-8.23(m，2H)，7.95-8.05(m，3H)，7.83-7.94(m，3H)，7.50-7.76(m，1H)，7.28-7.45(m，3H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，5.00(d，J＝7.3Hz，1H)，4.54-4.78(m，1H)，3.37(d，J＝6.0Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.35ppm(dd，J＝5.8，4.5Hz，6H).
HRMS(ESI)：C44H40N10O10[M+H]+的m/z，计算值：869.3002；实测值：869.2995。
化合物17：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝12.47(s，1H)，10.87(s，1H)，10.75(s，1H)，10.73(s，1H)，10.63(s，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.85(d，J＝7.5Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(t，J＝8.2Hz，2H)，8.02-8.07(m，2H)，7.82-8.00(m，7H)，7.72(br.s.，1H)，4.92(d，J＝6.8Hz，1H)，4.56-4.76(m，1H)，3.20-3.40(m，2H)，1.34ppm(dd，J＝6.0，4.0Hz，6H).
HRMS(ESI)：C43H36N10O9[M+H]+的m/z，计算值：837.2739；实测值：837.2739。
化合物18：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝9.05(d，J＝2.3Hz，1H)，8.99(d，J＝2.3Hz，1H)，8.86-8.94(m，1H)，8.38-8.47(m，1H)，8.24-8.32(m，1H)，8.14-8.22(m，3H)，8.04-8.14(m，4H)，7.90-8.01(m，3H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.94-5.07(m，1H)，4.67(s，1H)，1.34ppm(dd，J＝5.8，4.3Hz，6H).
HRMS(ESI)：C42H35N11O9[M+H]+的m/z，计算值：838.2686；实测值：838.2699。
化合物19：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝14.66(br.s.，1H)，12.66-13.13(m，1H)，10.55(br.s.，1H)，10.44(s，1H)，10.09(s，1H)，9.79(s，1H)，9.71(s，1H)，8.66-8.82(m，2H)，8.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75-7.91(m，8H)，7.65(br.s.，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，4.91(d，J＝5.8Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.09(s，3H)，3.30-3.36(m，2H)，2.12ppm(s，3H).
HRMS(ESI)：C43H38N10O10[M+H]+的m/z，计算值：855.2845，实测值：855.2823。
化合物20：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝11.99(br.s，1H)，10.79(s，1H)，10.52(s，1H)，10.08(s，1H)，9.56(s，1H)，9.01(s，1H)，8.70(d，J＝7.5Hz，1H)，8.35-8.38(m，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，2H)，7.78-7.89(m，7H)，7.65-7.72(m，2H)，7.36(d，J＝7.7Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.86(s，1H)，6.84(s，1H)，4.92(dd，J＝14.6，7.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.18-3.41(m，2H)，2.55(s，1H)，2.12ppm(d，J＝1.2Hz，3H).
HRMS(ESI)：C43H37N9O10[M+H]+的m/z，计算值：840.2736，实测值：840.2732。
化合物21：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝11.73(br.s，1H)，11.23(br.s，1H)，10.51(s，1H)，10.08(s，1H)，9.62(s，1H)，8.89(t，J＝1.5Hz，1H)，8.69(d，J＝7.6Hz，1H)，8.35(d，J＝1.4Hz，2H)，7.97(d，J＝8，9Hz，2H)，7.78-7.90(m，7H)，7.69(s，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.85(s，1H)，6.84(s，1H)，4.87-4.96(m，1H)，3.81(s，3H)，3.21-3.35(m，2H)，2.55(s，1H)，2.12ppm(d，J＝1.2Hz，3H).
HRMS(ESI)：C43H37N9O10[M+H]+的m/z，计算值：840.2736，实测值：840.2733。
化合物22：
1H NMR(700MHz，DMSO-d6)：δ＝11.79(s，1H)，10.86(s，1H)，10.84(s，1H)，10.49(s，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.76(d，J＝3.1Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4，1H)，8.02(d，J＝8.9Hz，2H)，8.01(td，J＝8.6，2.35Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55-7.88(m，5H)，4.94-4.92ppm(m，1H).
HRMS(ESI)：C42H34N10O11[M+H]+的m/z，计算值：849.23；实测值：849.24。
化合物23：
1H NMR(700MHz，DMSO-d6)：δ＝11.17(s，1H)，10.89(s，1H)，9.48(s，1H)，8.99(s，1H)，8.87(dd，J＝8.5，2.4Hz，2H)，8.43(d，J＝8.6Hz，1H)，8.36(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.6，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(s，1H)，6.58(s，1H)，4.98-4.96(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89ppm(s，3H).
HRMS(ESI)：C42H34N10O11[M+H]+的m/z，计算值：876.23；实测值：876.23。
化合物24：
1H NMR(700MHz，DMSO-d6)：δ＝11.76(s，1H)，10.85(s，1H)，10.75(s，1H)，10.70(s，1H)，10.49(s，1H)，8.98(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(d，J＝6.8Hz，1H)，834(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5，1H)，8.08(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，8.4，2.5Hz，1H)7.54(s，1H)，4.93-4.89(m，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H).
HRMS(ESI)：C42H34N10O11[M+H]+的m/z，计算值：861.25；实测值：861.26。
生物活性的测试
菌株：
大肠杆菌(E.coli)DSM 1116；大肠杆菌BW25113；鼠伤寒沙门菌(S.typhimurium)TA100；枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)DSM10；草分枝杆菌(M.phlei)DSM750以及藤黄微球菌(Micrococcus luteus)DSM1790
生物测试：
使用微量稀释法进行测试。
微量稀释测定：
根据经批准的标准M07-A9的第九版(CLSI.Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard-Ninth Edition.CLSI document M07-A9.Wayne，PA：Clinical andLaboratory Standards Institute；2012.)进行MIC值的确定。
对六种不同的细菌菌株进行测试，将每种菌株的20μL冷冻储液接种到20mL的LB培养基(溶原性液体培养基(lysogeny broth)：10g/L蛋白胨、5g/L酵母菌提取物、5g/L NaCl)中，随后在37℃、200rpm下孵育过夜。通过0.5麦氏标准(McFarland Standard)(OD625为0.08至0.1)调整受试接种物。在制备的15分钟内，将经调整的接种物悬液在MHBII培养基(BBL TM Mueller-Hinton液体培养基II，Becton，Dickinson and Company，New Jersey/USA)中稀释使得每个孔以100μL的最终体积包含约5×105CFU/mL。每孔施加95μL接种物并且添加5μL(稀释的)抗生素物质。
预先将干燥的抗生素化合物以2560μg/mL的浓度溶解在DMSO(100％)中，并将所得的储备溶液进一步在DMSO(100％)中稀释。将5μL的每种抗生素稀释物施加至微量稀释盘(microdilution tray)以达到64μg/mL至0.008μg/mL的最终浓度。将每个孔板的一排留作不含抗生素物质的生长对照并将微量稀释盘的另一排用作无菌对照(仅MHB II培养基)。通过向不含抗生素的数个孔添加5μL DMSO测试溶剂(DMSO)的抗微生物作用。
根据有关Mueller-Hinton II琼脂(Mueller Hinton II液体培养基，15g/L琼脂)的国际标准M07-A9进行纯度检查和细胞滴度对照。
将微量稀释盘和琼脂板二者在37℃下孵育20小时并随后进行目视分析。结果汇总在表1中。
在另一种方法中，白纹黄单胞菌毒素衍生物在如下制备的环糊精配制物中提供：将3g的2-羟丙基-β-环糊精(AppliChem，Darmstadt)溶解在ddH2O中使其总体积为10ml，以获得30％环糊精溶液。将12.5μL的3.2mg/ml的100％DMSO中的化合物1储备溶液添加至237.5μl 30％的环糊精储备溶液以得到在28.5％环糊精和5％DMSO中的浓度为0.16mg/ml的化合物1。通过剧烈涡旋5分钟将配制物混合。随后在28.5％环糊精和5％DMSO中制备化合物1的两倍稀释系列，并立即在微量稀释测定中对其进行测试(根据CLSI标准M07-A9)，结果如下：所配制的化合物1针对大肠杆菌给出＜10μM的MIC。
表1：根据本发明的化合物针对所选菌株的抗菌活性
Claims (15)
1.化合物，其特征在于通式(1)：
a)其中XB彼此独立地是N或CR14；
b)其中XD彼此独立地是N或CR13；
c)其中XE彼此独立地是N或CR11；
d)其中XF彼此独立地是N或CR10；
其中XB、XD、XE和XF中的至少一个必须是N；
其中每个R10、R11、R13和R14独立地选自：-H；-OH；-F；-Cl；-Br；-I；-CCH；-CN；-N3；任选地被OH或F取代的-OC1-C6烷基，-OCF3；-NH2；-NHCH3；-N(CH3)2；-C1-C6烷基，特别是-CH3或-CH2CH3；-(CH2)m-ORa；-CHCH2；-CH2OH；-SO2NH2；-SO2N(CH3)2；-SO2NHCH3；-CH3；-CF3或-NO2；-O-PO3H2；-O-PO3RaH；或-O-PO3Ra2；特别是选自-H、-OH、-F、-OCH3、-OC2H5、-OiC3H7、-OnC3H7、-OCF3或-CF3，
其中Ra选自：
-氢，
-经取代或未经取代的C1-C16烷基、经取代或未经取代的C2-C16烯基、经取代或未经取代的C2-C16炔基、或C1-C16卤代烷基，或者
-经取代或未经取代的C3-C10环烷基或者经取代或未经取代的C3-C10卤代环烷基；
其中m选自0、1或2，特别是0或1，
e)其中BC选自：
其中L1是经取代或未经取代的芳香族杂环或者经取代或未经取代的非芳香族杂环，或者-NHRd或-NRd 2；
其中Rt选自H或C1-C4烷基，
其中L1与Rt形成非芳香族杂环，特别是N-杂环，其是任选地经取代的，
其中L2选自-H、-OH、-ORd以及经取代或未经取代的-C1-C4烷基、C1-C6烷氧羰基和C1-C6烷基氨基羰基，
其中Rd选自：经取代或未经取代的C1-C16烷基，经取代或未经取代的C2-C16烯基，特别是经取代或未经取代的C1-C8烷基、经取代或未经取代的C2-C8烯基，经取代或未经取代的C3-C10环烷基，并且所有的部分任选地被F取代，
或者其中BC选自：
其中Y选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)N(CH2CH3)2、-C(＝O)N(CH3)(CHaCH3)、-CF3或-C(＝O)NH2，并且
其中Z选自-H、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CCH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)3 +，
f)其中X1是BA-CONR8-，其中BA选自：
其中在适用的情况下，R2和R3彼此独立地选自-H、-F、-CN、-OH、经取代或未经取代的C1-C3烷基、经取代或未经取代的C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基，特别地，其中在适用的情况下，R2和R3彼此独立地选自-H、-F、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-CHF2、-CH2F或-CF3，更特别地，其中R2和R3彼此独立地选自-H、-F、-OCH3或-CH3，
其中E是：
经取代或未经取代的C1-C16烷基，经取代或未经取代的C2-C16烯基，经取代或未经取代的C2-C16炔基，特别是经取代或未经取代的C1-C8烷基、经取代或未经取代的C2-C8烯基、经取代或未经取代的C2-C8炔基，经取代或未经取代的C3-C10环烷基，
经取代或未经取代的C3-C10杂环；特别是经取代或未经取代的C4-C10杂环，
经取代或未经取代的C5-C10杂芳基，
经取代或未经取代的C6-C10芳基，
其中至少一个任选的取代基可以特别地是羟基或卤素；
f)其中每个R8是-H或者任选地被一个或更多个F取代的C1-C4烷基，特别地其中每个R8彼此独立地选自H或CH3，更特别地R8是H，并且
g)其中T选自：
--CO2H、-SO3H、-C(＝O)ORa或-CON(Ra)2
其中不要求保护以下化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：XB、XD、XE和XF各自彼此独立地为一个、两个、三个或四个N，以及一个、两个、三个或四个CR10、CR11、CR13和CR14。
3.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于：
-一个或两个XB是N，并且XD、XE、XF都不是N，或者
-一个或两个XD是N，并且XB、XE、XF都不是N，或者
-一个或两个XE是N，并且XB、XD、XF都不是N，或者
-一个或两个XF是N，并且XB、XD、XE都不是N。
4.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于：
-一个或两个XB是N并且一个或两个XD是N并且XE、XF都不是N，或者
-一个或两个XB是N并且一个或两个XE是N并且XD、XF都不是N，或者
-一个或两个XB是N并且一个或两个XF是N并且XD、XE都不是N，或者
-一个或两个XD是N并且一个或两个XE是N并且XB、XF都不是N，或者
-一个或两个XD是N并且一个或两个XF是N并且XB、XE都不是N，或者
-一个或两个XE是N并且一个或两个XF是N并且XB、XD都不是N。
5.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于：
-一个或两个XB是N、一个或两个XD是N并且一个或两个XE是N并且XF都不是N，或者
-一个或两个XB是N、一个或两个XD是N并且一个或两个XF是N并且XE都不是N，或者
-一个或两个XB是N、一个或两个XE是N并且一个或两个XF是N并且XD都不是N，或者
-一个或两个XD是N、一个或两个XE是N并且一个或两个XF是N并且XB都不是N。
6.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于：每个R10、R11、R13和R14独立地选自-OH、-F、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCF3、-CF3或-(CH2)m-ORa，
其中Ra选自氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C6H5-CH2C6H5，
其中m选自1或2；
更特别地，其中R10、R11和R13之一各自为-OH、OCH3、-OC2H5或-OiPr。
7.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于：部分L1是五元或六元芳香族杂环或者3至7元非芳香族杂环，优选五元或六元芳香族N-杂环或非芳香族N杂环，其可以是经取代或未经取代的。
8.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于：L2选自-H、-OH、-ORd，以及-CH3、-C2H6或-C3H7，其中Rd是经取代或未经取代的C1-C5烷基，优选C1-C3烷基。
9.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于：Z是H并且Y是CN或-C(＝O)NH2，优选地Z是H并且Y是CN。
10.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于通式(5)：
其中X1、XB、XD、BC、R8、R11、R10和T具有上述的含义。
11.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于通式(6)：
其中X1、XB、BC、R8、R11、R10、R13和T具有上述的含义。
12.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于：X1是BA-CONHR8-，其中BA是BA1，其中R2和R3具有与先前限定的相同含义，并且其中E是：
其中R1 n的n为0、1、2、3、4或5，特别地R1 n的n为0、1、2或3，更特别地R1 n的n为1，并且
其中每个R1独立于任何其他R1选自：-OH、-F、-Cl、-Br、I、-CCH、-CN、-N3、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7，特别是-OiPr、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-OCONH2、-NO2、-OCH2O-、-O-PO3H2、-O-PO3RaH、-O-PO3Ra2或-(CH2)m-ORa，其中m和Ra具有上述的含义。
13.根据前述权利要求之一所述的化合物，其特征在于：
T是-CO2H或-CONRa，
其中Ra选自氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C6H5-CH2C6H5。
14.根据前述权利要求之一所述的化合物，其用于治疗疾病的方法，特别地用于治疗由革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌菌株引起的细菌感染的方法。
15.根据权利要求14所述用于方法的化合物，其中所述细菌感染是由以下属之一引起的感染：不动杆菌属(Acinetobacter)、鲍特菌属(Bordatella)、疏螺旋体属(Borellia)、布鲁菌属(Brucella)、弯曲杆菌属(Camphylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、肠杆菌属(Enterobacter)、埃希菌属(Escherichia)、弗朗西斯菌属(Francisella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、螺杆菌属(Helicobacter)、克雷伯菌属(Klebisella)、军团菌属(Legionella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、摩根菌属(Morganella)、莫拉菌属(Moraxella)、奈瑟菌属(Neisseria)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)、志贺菌属(Shigella)、沙门菌属(Salmonella)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、密螺旋体属(Treponema)或耶尔森菌属(Yersinia)。
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| GR01 | Patent grant | ||
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