JP2002503673A - プロドラッグ群 - Google Patents
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Abstract
Description
であり、インビボで活性あるいはプロ活性な形態の薬物を放出するプロドラッグ
の分野に関する。本発明の化合物は、親薬物が放出され、分離された部分または
複数の部分が無毒のまま残るか、あるいは、代謝されて、無毒であるか、あるい
は許容可能な量の代謝産物が生産されるように、酵素的ならびに/あるいは化学
的に分解される。したがって本化合物は、親化合物がそのまま投与された場合と
比較して、親化合物のインビボ利用可能性を修飾する。例えば本発明のプロドラ
ッグは、より高い生物学的利用能、変化した生物学的利用能動力学または個体間
分散が減少した生物学的利用能を与え得る。
シドに結合したリンカー構造と結合している、脂肪酸エステルおよびアミノ酸エ
ステルを含むヌクレオシド同族体(アナログまたは類似体)のプロドラッグを記
載している。WO97/30051の実施例に示されるように、良好な生物学的
利用能には脂肪酸成分の存在が不可欠であった。
しい生物学的利用能しか有さないことを示している。
リンのラクタムカルボキシ官能基のバリルオキシメチルエステルを記載している
が、我々の知識では、これらはいずれも臨床的に有望ではなかった。
む、少なくとも二官能性のリンカーである(ここに、該化合物は長鎖脂肪酸エス
テルを含まない)。ただし、薬物がラクタムカルボキシまたはエノール性ヒドロ
キシ官能基を含む場合、リンカー*がアルコキシのみから構成されることはなく 、さらにこの薬物は1個の水酸基を有するヌクレオシドではない。] で示される医薬化合物を提供する。
基を誘導体化し、前段落に記載のプロドラッグを調製するのに有用な新規中間体
を提供する。1999年3月30日に出願され、SE 9801216−4の優 先権を主張した我々の、同時に係属している国際出願に記載され、特許請求され
ているように、これらの一定の新規中間体はまた、薬物の他の官能基を誘導体化
するのにも有用である。
官能基を有する薬物のプロドラッグ部分としての、式:−リンカー*(R2')k− R2で示される構造の使用を提供する。
は親化合物がより円滑に放出されるか、あるいは薬物動力学パフォーマンスの個
体間分散が減少することによって、広範な経口投与薬物の薬物動力学が高められ
る。しかし、本発明の化合物は、本発明のプロドラッグとして経口投与された薬
物に基づくものに限定されず、非経口投与された場合、例えば可溶性が改善され
ることによって親化合物が効率的に放出され、高い薬物動力学パフォーマンスを
提供するものである。
されている、薬物の利用可能なアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ官能基を意
味する。薬物のアミノ官能基は、第一級アミン(−NH2)または第二級アミン (−NH−)であり得る。
たは、R2の遊離のα−アミン官能基とのアミド結合に利用可能なカルボキシル 官能基を有することを意味する表現である。二官能性リンカー上には、それと間
隔をあけて、薬物上の協同(提携)性官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシま
たはアミノとの結合用のさらなる官能基がある。
れる2個を含む少なくとも3つの官能基を有する、三官能性であってよく、これ
らアミンおよびヒドロキシ官能基(群)は、一対のR2のカルボキシ官能基との エステル化/アミド結合に利用可能であり、またはリンカーのカルボキシ官能基
(群)は、R2の遊離のα−アミン官能基とのアミド結合に利用可能である。こ れらのヒドロキシ/アミン/カルボキシ官能基は、薬物上の協同性ヒドロキシ、
カルボキシまたはアミン官能基との結合用の官能基と一定間隔にある。他の三官
能性リンカー基は、R2と結合する第一のヒドロキシ、アミンまたはカルボキシ 官能基、薬物と結合する官能基および、誘導体化されていない(例えばヒドロキ
シ、カルボキシ、アミンなど)か、あるいは慣用の製薬的に許容される保護基で
保護されている、さらなる官能基を含むかもしれない。
は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明のさらなる側面は、各薬物を適用
しうる病気を患っているか、あるいは病気になりやすいヒトまたは動物に本発明
の医薬化合物を投与することを含む、医学的処置または予防方法を提供する。
カー基には、式IIa:
エステル結合であるか、あるいは、リンカーのアミンとR2のカルボキシ間のア ミド結合であり、 Qは構造:
または不飽和炭素環あるいはヘテロ環であり; Alkは不存在であるか、あるいはC1−C4アルキレンまたはC2−C4アルケ
ニレンであり; Tは単結合、−O−または−N(R4)−であり、 Vは単結合であるか、あるいは式IIbbまたはIIcc:
、それらは好ましくは芳香族基、例えばピリジン、フリル、イミダゾールなど、
あるいは特にフェニルであり、例えば芳香族部分(ここに(各)R2基を担う腕 (群)は、リンカーの残りの部分に対して、それぞれパラ位およびメタ位である
か、あるいは両方メタ位である)である。
能性リンカー基は、式IId:
合物である)である。構造IId中、R4'は水素であるのが好ましく、R4はエ チル、フェニル、特にメチルまたは水素であるか、あるいはR4とR4'はいっし ょになって、イソプロピルを表わす。
る構造が含まれる。 式IIe*:
しいのは、D−グリセリン酸から誘導された化合物である。
バリルオキシ)−プロピオニル]または[(R)2,3−ビス−(L−イソロイ
シルオキシ)−プロピオニル]部分を含むであろう。
ルボン酸残基を表す) で示されるグリセロール誘導体または対応する2,3エナンチオマーが含まれる
。式IIcの三官能性リンカーはインビボで加水分解されるか、あるいは別の方
法で分解されて、天然と同一の化合物群、グリセロール、L−アミノ酸、(存在
するならば)脂肪酸およびジカルボン酸が放出される。これらは、通常、安全に
代謝され、ならびに/あるいは身体から排出される。AおよびA'は両方とも同 じ残基、特にL−バリンまたはL−イソロイシン残基であるのが好ましい。
ハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、グルタコン酸
(glutaconic acid)、シトラコン酸(citraconic acid)、イタコン酸、エチジン
−マロン酸(ethidine-malonic acid)、メサコニン酸(mesaconic acid)、アジ
ピン酸、アリルマロン酸、プロピリデンマロン酸、ヒドロムコン酸、ピロシンコ
ニン酸(pyrocinchonic acid)およびムコン酸などから誘導されたものが含まれ
る。ジカルボン酸残基は置換されていることもある。
例えば、酒石酸またはリンゴ酸のようなヒドロキシ置換ジカルボン酸は、本発明
の範囲内のいくつかの構成を提供する。例として酒石酸を用い、薬物のヒドロキ
シ官能基との(場合により、二官能性リンカーを介する)エステル化用にカルボ
キシル官能基を利用することができる。ヒドロキシ官能基(群)はR2アミノ酸 の各カルボキシル官能基とのエステル形成用に利用可能であり、一方、残りのカ
ルボキシ官能基は遊離のままであるか、あるいは例えば慣用の製薬的に許容され
るエステル、例えばメチルまたはエチルエステルで保護されていることもあって
よい。
ルエステルである] で示すことができる。
キシ官能基に、製薬的に許容される慣用のエステルを有する対応する誘導体から
選択される部分を含むものであろう。
ドラッグ部分には、R2が末端ヒドロキシ基とエステル化されているα−ωヒド ロキシアルカン酸誘導体が含まれる。これらの化合物では、R2基がインビボで 加水分解ならびに除去されると、環化し、親薬物の有効な放出を刺激する傾向が
ある反応性末端基が残る。本発明のこの側面のリンカーは、α−ヒドロキシ ω −カルボン酸、例えば炭酸、グリコール酸、ヒドロキシプロパン酸、ヒドロキシ
酪酸、ヒドロキシ吉草酸またはヒドロキシカプロン酸から製造するのが都合がよ
い。
ブチリル]、[2−(L−バリルオキシ)−ペンタノイル]、[2−(L−イソロイ
シルオキシ)−ペンタノイル]、[2−(L−バリルオキシ)−ヘキサノイル]、[
2−(L−イソロイシルオキシ)−ヘキサノイル]など から選択される部分を含むであろう。
導体、好ましくはL−乳酸誘導体、例えば[2−(L−バリルオキシ)−プロピ
オニル]および[2−(L−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]部分が規定
され、分解産物としての乳酸およびアミノ酸は、両方とも生理的に十分許容され
るものである。
R2')k(R2)構造は、式IIIb:
R2)構造は、構造IIIc:
合または、利用可能なアミン官能基を有する薬物とのアミド結合であるか、ある
いは式:
ならびに、 X'は、利用可能なヒドロキシ官能基を有する薬物とのエーテル結合または、 利用可能なカルボキシ官能基を有する薬物とのエステル結合である) で示される構造である] で示されるものまたは製薬的に許容されるその塩である。
構造であり、 Xは、利用可能なヒドロキシ官能基を有する薬物とのエステル結合、利用可能
なアミン官能基を有する薬物とのアミド結合であるか、あるいは、式:
に、 X'は、利用可能なヒドロキシ官能基を有する薬物とのエーテル結合または、 利用可能なカルボキシ官能基を有する薬物とのエステル結合である) で示される構造である] で示される構造、および製薬的に許容されるその塩を含むものを含む。
aおよびVb:
ラート部分を示すが、上により詳細に記載されているように、ここでは、分岐し
、ならびに/あるいは不飽和の、ならびに/あるいは置換されたジカルボン酸誘
導体または種々の長さのものを含む、広範で種々のジカルボキシラートが適当で
あることが明らかであろう。
びR4'に関しては両方ともメチルである。他の好ましい態様には、最も右のR4 がHであり、最も右のR4がイソプロピル、シクロC1-6アルキル、フェニルまた
はベンジルである、式II"b、VaまたはVbで示される構造が含まれる。
の薬物をも含む、利用可能なアミン、ヒドロキシまたはカルボキシ官能基を有す
る薬物と結合させるための新規中間体を提供する。しかし、本発明の範囲内の多
くの医薬化合物は、段階的工程、例えば、まず保護されていることもある二官能
性または三官能性リンカーを薬物と結合させた後、R2基(群)を結合させるこ とによって合成されうるので、本発明の医薬化合物が以下に規定する中間体から
製造されたものに限定されないと理解されるべきである。このような段階的合成
のいくつかを以下に例示している。
りであり、Xはヒドロキシまたは活性化基、例えば、クロライドのような酸ハラ
イドを含む酸誘導体、アルコキシカルボニルハライド、例えばイソブチルオキシ
カルボニルクロライドなどから誘導された無水物、N−ヒドロキシスクシンアミ
ド誘導化エステル、N−ヒドロキシフタルイミド誘導化エステル、N−ヒドロキ
シ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキサミド誘導化エステル、2,4,5
−トリクロロフェノール誘導化エステルなどである] で示される化合物が含まれる。式IVaで示される化合物は、ヒドロキシまたは
アミン官能基を有する薬物用に特に有用であるだろう。
あり、R4は活性化基、例えばブロモ、クロロおよびヨード等のハライドである ] で示される化合物が含まれる。式IVeで示される化合物は、カルボキシ官能基
を有する薬物(特にTがOであり、R3がMeであり、R3'がHであるもの)に 特に有用であるだろう。
合物には、式IIIa:
、R4はヒドロキシまたは、クロロ、ヨードおよびブロモ等のハロのような活性 化部分である] で示される化合物が含まれる。
る] で示される。
に、 X'はハロである) で示される構造である] で示される。
に、 X'はハロである) で示される構造である] で示される構造を含む。 XまたはX'に関するハロは、ブロモ、クロロおよび特にヨードである。
れる: 2,2−ジメチル−3−(N−Boc−L−バリルオキシ)プロピオン酸ヨード
メチルエステル、 3,3−ビス(N−CBz−L−バリルオキシメチル)−プロピオン酸ヨードメ
チルエステル、 2−(N−CBz−L−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチルヨーダ
イド、 ヨードメチル 1,3−ビス(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキ シ)−2−プロピル カルボナート、 2−メチル−2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシメチル)
プロピオン酸ヨードメチル、 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−DL−プロピオン
酸ヨードメチル、 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)イソ酪酸ヨードメチ
ル、 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−3−メチル−(S
)−(+)−酪酸ヨードメチル、 2−O−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−2−フェニル
−DL−酢酸ヨードメチル、 4−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)安息香酸ヨードメチ
ル、 5−(N−CBz−L−バリルオキシ)−2,2−ジメチル吉草酸ヨードメチル
、 2−(N−CBz−L−バリルオキシ)−エチル ヨードメチル カルボナート、 4−(N−CBz−L−バリルオキシ)酪酸ヨードメチルエステル、 ヨードメチル−3−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−ベ
ンゾエート、 ヨードメチル−3−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−プ
ロピオナート、 1,3−ビス(N−tert−ブトキシカルボニル−L−バリルオキシ)−2−プロ
ピル 1−ヨードエチル カルボナート、 3−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−2,2−ジメチル
プロピル ヨードメチル カルボナート、 3,4−ジ−(N−CBZ−L−バリルオキシ)ヒドロ桂皮酸ヨードメチル、 3−(N−CBZ−L−バリルオキシ)フェニル ヨードメチル カルボナート、 2−(N−CBZ−L−バリルオキシ)フェニル酢酸ヨードメチル、 4−(N−CBZ−L−バリルオキシキシ)フェニル酢酸ヨードメチル、 4−(2−N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシエチル)安息香酸
ヨードメチル、 4−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)シクロヘキサン酸ヨ
ードメチル、 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシメチル)−2−エチル
酪酸ヨードメチル、 2−(N−(ヨードメトキシカルボニル)−アミノ)−2−メチル−1−(N−
ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−プロパン、 1−(2−N−CBz−L−バリルオキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒ
ドロ−ピリジン−3−カルボン酸ヨードメチルエステル、 5−[(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)メチル]−2−フ
ロ酸ヨードメチル、 4−(2−N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシエトキシ)−安息
香酸ヨードメチル、 2,2−ジメチル−3−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)プロピオン酸
ヨードメチルエステル、 3,3−ビス(N−CBz−L−イソロイシルオキシメチル)−プロピオン酸ヨ
ードメチルエステル、 2−(N−CBz−L−イソロイシルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチル
ヨーダイド、 ヨードメチル 1,3−ビス(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシ ルオキシ)−2−プロピル カルボナート、 2−メチル−2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシメ
チル)プロピオン酸ヨードメチル、 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ)−DL−プロ
ピオン酸ヨードメチル、 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ)イソ酪酸ヨー
ドメチル、 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ)−3−メチル
−(S)−(+)−酪酸ヨードメチル、 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ)−2−フェニ
ル−DL−酢酸ヨードメチル、 4−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ)安息香酸ヨー
ドメチル、 5−(N−CBz−L−イソロイシルオキシ)−2,2−ジメチル吉草酸ヨード
メチル、 2−(N−CBz−L−イソロイシルオキシ)−エチル ヨードメチル カルボナ
ート、 4−(N−CBz−L−イソロイシルオキシ)酪酸ヨードメチルエステル、 ヨードメチル−3−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ
)−ベンゾエート、 ヨードメチル−3−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ
)−プロピオナート、 1,3−ビス(N−tert−ブトキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ)−2
−プロピル 1−ヨードエチル カルボナート、 3−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ)−2,2−ジ
メチルプロピル ヨードメチル カルボナート、 3,4−ジ−(N−CBZ−L−イソロイシルオキシ)ヒドロ桂皮酸ヨードメチ
ル、 3−(N−CBZ−L−イソロイシルオキシ)フェニル ヨードメチル カルボナ
ート、 2−(N−CBz−L−イソロイシルオキシ)フェニル酢酸ヨードメチル、 4−(N−CBz−L−イソロイシルオキシ)フェニル酢酸ヨードメチル、 4−(2−N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシエチル)安
息香酸ヨードメチル、 4−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ)シクロヘキサ
ン酸ヨードメチル、 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシメチル)−2−
エチル酪酸ヨードメチル、 2−(N−(ヨードメトキシカルボニル)−アミノ)−2−メチル−1−(N−
ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ)−プロパン、 1−(2−N−CBz−L−イソロイシルオキシエチル)−6−オキソ−1,6
−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸ヨードメチルエステル、 5−[(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシ)メチル]−
2−フロ酸ヨードメチル、 4−(2−N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロイシルオキシエトキシ)
−安息香酸ヨードメチル。
れる: 2,2−ジメチル−3−(N−PG−L−バリルオキシ)プロピオン酸 3,3−ビス(N−PG−L−バリルオキシメチル)プロピオン酸、 2−メチル−2−(N−PG−L−バリルオキシメチル)プロピオナート、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)−DL−プロピオナート、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)イソブチラート、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)−3−メチル−(S)−(+)−ブチラー
ト、 2−O−(N−PG−L−バリルオキシ)−2−フェニル−DL−アセテート、 5−(N−PG−L−バリルオキシ)−2,2−ジメチルバレラート、 4−(N−PG−L−バリルオキシ)酪酸、 3−(N−PG−L−バリルオキシ)−プロピオナート、 2−(N−PG−L−バリルオキシメチル)−2−エチルブチラート、 2,2−ジメチル−3−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)プロピオン酸、 3,3−ビス(N−PG−L−イソロイシルオキシメチル)−プロピオン酸、 2−メチル−2−(N−PG−L−イソロイシルオキシメチル)プロピオナート
、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−DL−プロピオナート、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)イソブチラート、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−3−メチル−(S)−(+)−ブ
チラート、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−2−フェニル−DL−アセテート
、 5−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−2,2−ジメチルバレラート、 4−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)酪酸、 3−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−プロピオナート、 [ここに、PGはN−保護基である]。
O−、C(CH3)2O−Alk−O(ここに、AlkはC1−C6分岐または直鎖
状の飽和または不飽和アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、1,1ビスメ
チルエチレンなどである)が含まれる。他のL基の例には、ヒドロキシアルカン
酸の誘導体が含まれ、この場合、カルボキシ官能基が式III'で示される構造 のバックボーンの第3位または第4位においてヒドロキシ官能基にアシル化され
、ヒドロキシ官能基がアミノ酸基:R2のカルボキシ官能基とのアシル化に利用 可能である。都合のよいヒドロキシアルカン酸には、α−ヒドロキシ ω−カル ボン酸、例えば炭酸、グリコール酸、ヒドロキシプロパン酸、ヒドロキシ酪酸、
ヒドロキシ吉草酸またはヒドロキシカプロン酸の誘導体が含まれる。
効率的に放出させる傾向があるので好都合である。同様に、式La:
じ原理にしたがう他の好都合なリンカーは式LbまたはLc:
た酸前駆体、例えば: 3−N−Boc−L−バリルオキシプロパン酸、3−N−Fmoc−L−バリル
オキシプロパン酸、3−N−CBZ−L−バリルオキシプロパン酸、3−N−B
oc−L−イソロイシルオキシプロパン酸、3−N−Fmoc−L−イソロイシ
ルオキシプロパン酸、3−N−CBZ−L−イソロイシルオキシプロパン酸、4
−N−Boc−L−バリルオキシ酪酸、4−N−Fmoc−L−バリルオキシ酪
酸、4−N−CBZ−L−バリルオキシ酪酸、4−N−Boc−L−イソロイシ
ルオキシ酪酸、4−N−Fmoc−L−イソロイシルオキシ酪酸、4−N−CB
Z−L−イソロイシルオキシ酪酸など;および活性化誘導体、例えば酸ハライド
が含まれる。
プロパン酸、2−(N−Fmoc−L−バリルオキシ)プロパン酸、2−(N−
CBZ−L−バリルオキシ)プロパン酸、2−(L−イソロイシルオキシ)プロ
パン酸、2−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)プロパン酸、N−(Fm
oc−L−イソロイシルオキシ)プロパン酸、N−(CBZ−L−イソロイシル
オキシ)プロパン酸、2−(L−バリルオキシ)酪酸、2−(N−Boc−L−
バリルオキシ)酪酸、2−(N−Fmoc−L−バリルオキシ)酪酸、2−(N
−CBZ−L−バリルオキシ)酪酸、2−(L−イソロイシルオキシ)酪酸、2
−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)酪酸、N−(Fmoc−L−イソロ
イシルオキシ)酪酸、N−(CBZ−L−イソロイシルオキシ)酪酸などのよう
な化合物;およびその活性化誘導体、例えば酸ハライドを含む。
駆体、特にL−リンゴ酸およびL−酒石酸のような「天然」構成物から誘導され
たもの、例えば: 3−エトキシカルボニル−2−バリルオキシ−プロピオン酸 3−エトキシカルボニル−2−イソロイシルオキシ−プロピオン酸 4−エトキシカルボニル−2,3−ビス−バリルオキシ−酪酸 4−エトキシカルボニル−2,3−ビス−イソロイシルオキシ−酪酸 3−t−ブトキシカルボニル−2−バリルオキシ−プロピオン酸 3−t−ブトキシカルボニル−2−イソロイシルオキシ−プロピオン酸 4−t−ブトキシカルボニル−2,3−ビス−バリルオキシ−酪酸 4−t−ブトキシカルボニル−2,3−ビス−イソロイシルオキシ−酪酸 3−ベンジルオキシカルボニル−2−バリルオキシ−プロピオン酸 3−ベンジルオキシカルボニル−2−イソロイシルオキシ−プロピオン酸 4−ベンジルオキシカルボニル−2,3−ビス−バリルオキシ−酪酸 4−ベンジルオキシカルボニル−2,3−ビス−イソロイシルオキシ−酪酸など
、特に、アミノ酸が、特に、カルボキシ保護基の除去を伴わずにN−保護基の選
択的脱保護を可能にする保護基でN−保護されている、対応する化合物および対
応する活性化誘導体、例えば酸ハライドが含まれる。
プロパン酸、2−(N−Fmoc−L−バリルオキシ)プロパン酸、2−(N−
CBZ−L−バリルオキシ)プロパン酸、2−(L−イソロイシルオキシ)プロ
パン酸、2−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)プロパン酸、N−(Fm
oc−L−イソロイシルオキシ)プロパン酸、N−(CBZ−L−イソロイシル
オキシ)プロパン酸、2−(L−バリルオキシ)酪酸、2−(N−Boc−L−
バリルオキシ)酪酸、2−(N−Fmoc−L−バリルオキシ)酪酸、2−(N
−CBZ−L−バリルオキシ)酪酸、2−(L−イソロイシルオキシ)酪酸、2
−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)酪酸、N−(Fmoc−L−イソロ
イシルオキシ)酪酸、N−(CBZ−L−イソロイシルオキシ)酪酸など;およ
び、その活性化誘導体、例えば酸ハライドが含まれる。
エステルから誘導される場合、対応するN−保護ハロアルコキシアミノ酸エステ
ルを用いて親化合物をアルキル化するのが好都合である。したがって都合のよい
アルキル化中間体には: ヨードメチルオキシ−N−CBz−バリル、 ヨードメチルオキシ−N−Boc−バリル、 ヨードメチルオキシ−N−Fmoc−バリル、 ヨードメチルオキシ−N−CBz−イソロイシル、 ヨードメチルオキシ−N−Boc−イソロイシル、 ヨードメチルオキシ−N−Fmoc−イソロイシル および、他のN−保護基を有する対応する誘導体が含まれる。
OHまたは活性化基である] で示される構造が含まれる。
、 マロン酸2,3−ビス−(N−Fmoc−L−バリルオキシ)−プロピルエステ
ル、 マロン酸2,3−ビス−(N−Boc−L−バリルオキシ)−プロピルエステル
、 マロン酸2,3−ビス−(L−イソロイシルオキシ)−プロピルエステル、 マロン酸2,3−ビス−(N−CBZ−L−イソロイシルオキシ)−プロピルエ
ステル、 マロン酸2,3−ビス−(N−Fmoc−L−イソロイシルオキシ)−プロピル
エステル、 マロン酸2,3−ビス−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)−プロピルエ
ステル、 コハク酸2,3−ビス−(L−バリルオキシ)−プロピルエステル、 コハク酸2,3−ビス−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−プロピルエステル
、 コハク酸2,3−ビス−(N−Fmoc−L−バリルオキシ)−プロピルエステ
ル、 コハク酸2,3−ビス−(N−Boc−L−バリルオキシ)−プロピルエステル
、 コハク酸2,3−ビス−(L−イソロイシルオキシ)−プロピルエステル、 コハク酸2,3−ビス−(N−CBZ−L−イソロイシルオキシ)−プロピルエ
ステル、 コハク酸2,3−ビス−(N−Fmoc−L−イソロイシルオキシ)−プロピル
エステル、 コハク酸2,3−ビス−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)−プロピルエ
ステル、 グルタル酸2,3−ビス−(L−バリルオキシ)−プロピルエステル、 グルタル酸2,3−ビス−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−プロピルエステ
ル、 グルタル酸2,3−ビス−(N−Fmoc−L−バリルオキシ)−プロピルエス
テル、 グルタル酸2,3−ビス−(N−Boc−L−バリルオキシ)−プロピルエステ
ル、 グルタル酸2,3−ビス−(L−イソロイシルオキシ)−プロピルエステル、 グルタル酸2,3−ビス−(N−CBZ−L−イソロイシルオキシ)−プロピル
エステル、 グルタル酸2,3−ビス−(N−Fmoc−L−イソロイシルオキシ)−プロピ
ルエステル、 グルタル酸2,3−ビス−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)−プロピル
エステル、 および上記各化合物の対応する酸ハライド、特にクロライド、酸無水物およびト
リエステル、例えば、 コハク酸2,3−ビス−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−プロピルエステル
,4−メトキシベンジルエステル、 コハク酸2,3−ビス−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−プロピルエステル
,1,1−ジメチルエチルエステルなどが含まれる。
、 マロン酸1,3−ビス−(N−Fmoc−L−バリルオキシ)−プロピルエステ
ル、 マロン酸1,3−ビス−(N−Boc−L−バリルオキシ)−プロピルエステル
、 マロン酸1,3−ビス−(L−イソロイシルオキシ)−プロピルエステル、 マロン酸1,3−ビス−(N−CBZ−L−イソロイシルオキシ)−プロピルエ
ステル、 マロン酸1,3−ビス−(N−Fmoc−L−イソロイシルオキシ)−プロピル
エステル、 マロン酸1,3−ビス−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)−プロピルエ
ステル、 コハク酸1,3−ビス−(L−バリルオキシ)−プロピルエステル、 コハク酸1,3−ビス−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−プロピルエステル
、 コハク酸1,3−ビス−(N−Fmoc−L−バリルオキシ)−プロピルエステ
ル、 コハク酸1,3−ビス−(N−Boc−L−バリルオキシ)−プロピルエステル
、 コハク酸1,3−ビス−(L−イソロイシルオキシ)−プロピルエステル、 コハク酸1,3−ビス−(N−CBZ−L−イソロイシルオキシ)−プロピルエ
ステル、 コハク酸1,3−ビス−(N−Fmoc−L−イソロイシルオキシ)−プロピル
エステル、 コハク酸1,3−ビス−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)−プロピルエ
ステル、 グルタル酸1,3−ビス−(L−バリルオキシ)−プロピルエステル、 グルタル酸1,3−ビス−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−プロピルエステ
ル、 グルタル酸1,3−ビス−(N−Fmoc−L−バリルオキシ)−プロピルエス
テル、 グルタル酸1,3−ビス−(N−Boc−L−バリルオキシ)−プロピルエステ
ル、 グルタル酸1,3−ビス−(L−イソロイシルオキシ)−プロピルエステル、 グルタル酸1,3−ビス−(N−CBZ−L−イソロイシルオキシ)−プロピル
エステル、 グルタル酸1,3−ビス−(N−Fmoc−L−イソロイシルオキシ)−プロピ
ルエステル、 グルタル酸1,3−ビス−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)−プロピル
エステル および上記各化合物の、対応する酸ハライド、特にクロライド、酸無水物および
ジエステル、例えば、 コハク酸1,3−ビス−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−プロピルエステル
,4−メトキシベンジルエステル、 コハク酸1,3−ビス−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−プロピルエステル
,1,1−ジメチルエチルエステルなどが含まれる。
2,3−duhydro−2S−インドール−2−カルボン酸、エナラプリル酸(enala
prilic acid)、リシノプリル(lisinopril)、N−シクロペンチル−[3−[ (2,2−ジメチル−1−オキソプロピル)チオ]−2−メチル−1−オキソプ
ロピル]グリシン、ピボプリル(pivopril)、(2R,4R)−2−ヒドロキシ
フェニル)−3−(3−メルカプトプロピオニル)−4−チアゾリジンカルボン
酸、(S)ベンズアミド−4−オキソ−6−フェニルヘキセノイル−2−カルボ
キシピロリジン、[2S−1[R*(R*))]]2α,3αβ,7αβ]−1[
2−[[1−カルボキシ−3−フェニルプロピル]−アミノ]−1−オキソプロ
ピル]オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸、[3S−1[R*( R*))]],3R*]−2−[2−[[1−カルボキシ−3−フェニルプロピル
]−アミノ]−1−オキソプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イ
ソキノロンカルボン酸およびチオプロニン(tiopronin); セファロスポリン抗生物質、例えばセファクロール、セファドロキシル(cefadr
oxil)、セファマンドール、セファトリジン(cefatrizine)、セファゼドン(c
efazedone)、セファズフルール(cefazuflur)、セファゾリン(cefazolin)、
セフブペラゾン(cefbuperazone)、セフメノキシム(cefmenoxime)、セフメタ
ゾール(cefmetazole)、セフォジジム(cefodizime)、セフォニシド(cefonic
id)、セフォペラゾン(cefoperazone)、セフォラニド(ceforanide)、セフォ
タキシム(cefotaxime)、セフォテファン(cefotefan)、セフォチアム(cefot
iam)、セフォキシチン(cefoxitin)、セフピミゾール(cefpimizole)、セフ ピロム(cefpirome)、セフロキサジン(cefroxadine)、セフスロジン(cefsul
odin)、セフピラミド(cefpiramide)、セフタジジム(ceftazidime)、セフテ
ゾール(ceftezole)、セフチゾキシム(ceftizoxime)、セフトリアキソン(ce
ftriaxone)、セフロキシム(cefuroxime)、セファセトリル(cephacetrile) 、セファレキシン(cephalexin)、セファログリシン(cephaloglycin)、セフ ァロリジン、セファロスポリン、セファノン(cephanone)、セフラジン(cephr
adine)およびラタモキセフ(latamoxef);ペニシリン、例えばアモキシシリン
、アンピシリン、アパルシリン(apalcillin)、アジドシリン(azidocillin) 、アズロシリン(azlocillin)、ベンジルペニシリン、カーベニシリン、カルフ
ェシリン(carfecillin)、カリンダシリン(carindacillin)、クロキサシリン
(cloxacillin)、シクラシリン(cyclacillin)、ジクロキサシリン(dicloxac
illin)、エピシリン(epicillin)、フルクロキサシリン(flucloxacillin)、
ヘタシリン(hetacillin)、メチシリン、メズロシリン(mezlocillin)、ナフ シリン(nafcillin)、オキサシリン(oxacillin)、フェネチシリン(phenethi
cillin)、ピペラジリン(piperazillin)、スルベニシリン(sulbenicllin)、
テモシリン(temocillin)およびチカルシリン(ticarcillin); 非ステロイド抗炎症剤、例えばアカメタシン(acametacin)、アルクロフェナッ
ク(alclofenac)、アルミノプロフェン(alminoprofen)、アスピリン(アセチ
ルサリチル酸)、4−ビフェニル酢酸、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、カル プロフェン(carprofen)、シンコフェン(cinchofen)、シンメタシン(cinmet
acin)、クロメタシン(clometacin)、クロニキシン(clonixin)、ジクレノフ
ァック(diclenofac)、ジフルーニサル(diflunisal)、エトドラック(etodol
ac)、フェンブフェン(fenbufen)、フェンクロフェナック(fenclofenac)、 フェンクロス酸(fenclosic acid)、フェノプロフェン(fenoprofen)、フェロ
ブフェン(ferobufen)、フルフェナム酸(flufenamic acid)、フルフェニサル
(flufenisal)、フルルビプロフィン(flurbiprofin)、フルプロフェン(flup
rofen)、フルチアジン(flutiazin)、イブフェナック(ibufenac)、イブプロ
フェン、インドメタシン、インドプロフェン(indoprofen)、ケトプロフェン(
ketoprofen)、ケトロラック(ketorolac)、ロナゾラック(lonazolac)、ロキ
ソプロフェン(loxoprofen)、メクロフェナミン酸(meclofenamic acid)、メ フェナム酸(mefenamic acid)、2−(8−メチル−10,11−ジヒドロ−1
1−オキソジベンゾ[b,f]オキセピン−2−イル)プロピオン酸、ナプロキ
セン(naproxen)、ニフルミン酸(nifluminic acid)、O−(カルバモイルフ ェノキシ)酢酸、オキソプロジン(oxoprozin)、ピルプロフェン(pirprofen)
、プロドル酸(prodolic acid)、サリチル酸、サリチルサリチル酸、スリンダ ック(sulindac)、スプロフェン(suprofen)、チアプロフェン酸(tiaprofeni
c acid)、トルフェナム酸(tolfenamic acid)、トルメチン(tolmetin)およ びゾペミラック(zopemirac); プロスタグランジン、例えばシプロステン(ciprostene)、16−デオキシ−1
6−ヒドロキシ−16−ビニル−プロスタグランジンE2、16,16−ジメチ ルプロスタグランジンE2、エポプロストステノール(epoprostostenol)、メテ
ネプロスト(meteneprost)、ニレプロスト(nileprost)、プロスタサイクリン
(prostacyclin)、プロスタグランジンE1、E2またはF2 αおよびトロンボキ サンA2; キノロン抗生物質、例えばアクロソキサシン(acrosoxacin)、シノキサシン(c
inoxacin)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、エノキサシン(enoxacin )、フルメキン(flumequine)、ナラジクス酸(naladixic acid)、ノルフロキ
サシン(norfloxacin)、オフロキサシン(ofloxacin)、オキソリン酸(oxolin
ic acid)、ペフロキサシン(pefloxacin)、ピペミド酸(pipemidic acid)お よびピロミド酸(piromidic acid)が含まれる。
uterol)、カルテロロール(cartelolol)、コルテロール(colterol)、デテレ
ノール(deterenol)、デクスプロパノロール(dexpropanolol)、ジアセトロー
ル(diacetolol)、ドブタミン、エキサプロロール(exaprolol)、エクスプレ ノロール(exprenolol)、フェノテロール(fenoterol)、フェニリポール(fen
yripol)、ラボトロール(labotolol)、レボブノロール(levobunolol)、メタ
プロテレノール(metaproterenol)、メトプロロール(metoprolol)、ナドロー
ル(nadolol)、パマトロール(pamatolol)、ペンブタロール(penbutalol)、
ピンドロール(pindolol)、ピルブテロール(pirbuterol)、プラクトロール(
practolol)、プレナルテロール(prenalterol)、プリミドロール(primidolol
)、プリジジロール(prizidilol)、プロカテロール(procaterol)、プロパノ
ロール(propanolol)、キンテレノール(quinterenol)、リミテロール(rimit
erol)、リトドリン(ritodrine)、ソロトール(solotol)、ソテレノール(so
terenol)、スルフィニオロール(sulfiniolol)、スルフィンテロール(sulfin
terol)、スリクチジル(sulictidil)、タザオロール(tazaolol)、テルブタ リン(terbutaline)、チモロール(timolol)、チプレノロール(tiprenolol)
、チプリジル(tipridil)、トラモロール(tolamolol)、チアベンダゾール(t
hiabendazole)、アルベンダゾール(albendazole)、アルブトイン(albutoin )、アリニジン(alinidine)、アリザプリド(alizapride)、アミロリド(ami
loride)、アミノレックス(aminorex)、アプリノシド(aprinocid)、カンベ ンダゾール(cambendazole)、シメチジン(cimetidine)、クロニジン(clonid
ine)、シクロベンザドール(cyclobenzadole)、エチンチジン(etintidine) 、フェンベンダゾール(fenbendazole)、フェンメタゾール(fenmetazole)、 フルベンダゾール(flubendazole)、フルドレックス(fludorex)、ロベンダゾ
ール(lobendazole)、メベンダゾール(mebendazole)、メタゾリン(metazoli
ne)、ノコダゾール(nocodazole)、オクスフェンダゾール(oxfendazole)、 オキシベンダゾール(oxibendazole)、オクスメチジン(oxmetidine)、パルベ
ンダゾール(parbendazole)、ラニチジン(ranitidine)、テトラヒドラゾリン
(tetrahydrazoline)、チアメニジン(tiamenidine)、チナゾリン(tinazolin
e)、チオチジン(tiotidine)、トラゾリン(tolazoline)、トラマゾリン(tr
amazoline)、キシロメタゾリン(xylometazoline)、 ジメトキシフェネチルアミン、N−[3(R)−[2−ピペリジン−4−イル)
エチル]−2−ピペリドン−1−イル]アセチル−3(R)−メチル−β−アラ
ニン、 アデレノロン(adrenolone)、アレタミン(aletamine)、アミドフリン(amide
phrine)、アンフェタミン、アスパルテーム、バメタン(bamethan)、ベタヒス
チン(betahistine)、クロルプレナリン(clorprenaline)、クロルテルミン(
chlortermine)、ドーパミン、エフリネフリン(ephrinephrine) エトリプタミ
ン(etryptamine)、フェンフルラミン(fenfluramine)、メチルドーパミン、 ノルエピネフリン、トカイニド(tocainide)、 エンビロキシム(enviroxime)、ニフェジピン(nifedipine)、ニモジピン(ni
modipine)、トリアンテレン(triamterene)、 ノルフロキサシン(norfloxacin)および類似化合物、例えばピペデム酸(piped
emic acid)、1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7 −(1−ピペラジニル)−1,8−napthyridine−3−カルボン酸、1−シクロ
プロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(ピペラジニル
)−3−キノリンカルボン酸が含まれる。
−オキソピペリジニル]アセチル]−3(R)−メチル−β−アラニン(L−7
34,217としても既知である)は式:
D3100:
l)、デヒドロエピアンドロステロン(dehydroepiandrosteron)、ジエノストロ
ール(dienostrol)、ジエチルスチルベストロール、ジメチステロン(dimethis
teron)、エチネロン(ethyneron)、エチノジオール(ethynodiol)、エストラ
ジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、エチステロン、リネステレ
ノール(lynestrenol)、メストラノール(mestranol)、メチルテストステロン
、ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ノルビンステロン(norvinsteron)、オ
キソゲストン(oxogeston)、キネストロール、テストステロンおよびチゲスト ール(tigestol); トランキライザー、例えばドフェキサゼパム(dofexazepam)、ヒドロキシジン (hydroxyzin)、ロラゼパム(lorazepam)およびオキサゼパム(oxazepam); 神経弛緩薬、例えばアセトフェナジン、カルフェナジン(carphenazine)、フル
フェナジン(fluphenazine)、ペルフェナジン(perphenyzine)およびピペラエ
タジン(piperaetazine); 細胞成長抑止剤、例えばアクラルビシン(aclarubicin)、ダウノルビシン(dau
norubicin)、ジヒドロ−5−アザシチジン、ドキソルビシン(doxorubicin)、
エピルビシン(epirubicin)、エストラムスチン(estramustin)、エトポシド (etoposide)、7−ヒドロキシクロロプロマジン、ネプラノシンA(neplanoci
n A)、ペントスタチン(pentostatin)、ポドフィロトキシン(podophyllotoxi
n)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン(vindesin); ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、例えばブセリリン(buserilin)、ゴ ナドリベリン(gonadoliberin)、イカチブラント(icatibrant)および酢酸ロ イプロレリン(leuprorelin acetate); 抗ヒスタミン剤、例えばテルフェナジン(terphenadine); 鎮痛薬、例えばジフルーニサル、ナプロキソール(naproxol)、パラセタモール
、サリチルアミドおよびサリチル酸; 抗生物質、例えばアジダムフェニコール(azidamphenicol)、セファマンドール
、クロラムフェニコール、カルブラン酸(clavulanic acid)、クリンダマイシ ン、コンプトテシン(comptothecin)、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン
、イミペネム(imipenem)、ラタモキセフ(latamoxef)、ノボビオシン、オレ アンドマイシン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンおよびチアメニコ
ール(thiamenicol); プロスタグランジン、例えばアルバプロスチル(arbaprostil)、カルボプロス ト(carboprost)およびプロスタシジン(prostacydin); 抗鬱薬、例えば8−ヒドロキシクロルイプラミン(8-hydroxychlorimipramine)
および2−ヒドロキシイミプラミン; 抗高血圧薬(antihypertonic)、例えばソタロール(sotarol)およびフェノル ドパム(fenoldopam); 抗コリン作動性薬、例えばビペリジン、カルビドーパ(carbidopa)、プロシク リジン(procyclidin)およびトリヘキシフェニダール(trihexyphenidal); 抗アレルギー性物質、例えばクロモリン; 糖質コルチコイド、例えばベタメタゾン、ブデノシド(budenosid)、クロルプ レドニソン(chlorprednison)、クロベタソール(clobetasol)、クロベタソン
(clobetasone)、コルチコステロン、コルチゾン、コルトデキソン(cortodexo
n)、デクサメタゾーン、フルコルトロン(flucortolon)、フルドロコルチゾン
、フルメタソン(flumethasone)、フルニソリド(flunisolid)、フルプレドニ
ソロン(fluprednisolon)、フルランドレノリド(flurandrenolide)、フルラ ンドレノロン アセトニド(flurandrenolon acetonide)、ヒドロコルチゾン、 メプレドニソン(meprednisone)、メチルプレスニソロン(methylpresnisolon )、パラメタソン(paramethasone)、プレドニゾロン、プレドニソール(predn
isol)、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニド; 鎮静剤およびアンタゴニスト、例えばアポモルヒネ、ブプレノルフィン、ブトル
ファノール(butorphanol)、コデイン、チクラゾシン、ヒドロモルフォン(hyd
romorphon)、ケトベミドン(ketobemidon)、レバロルファン、レボルファノー
ル、メタゾシン(metazocin)、モルヒネ、ナルブフィン(nalbuphin)、ナルメ
フェン(nalmefen)、ナロキソン、ナロルフィン、ナルトレキソン、オキシコド
ン(oxycodon)、オキシモルホンおよびペンタゾシン; 興奮薬、例えばアスマジンドール(asmazindol)および擬似エフィドリン(pseu
doephidrine); 麻酔薬、例えばヒドロキシジオン(hydroxydion)およびプロポフォル(propofo
l); β−レセプター遮断薬、例えばアセブトロール、アルブテロール、アルプレノロ
ール(alprenolol)、アテノロル、ベタゾロール(betazolol)、ブシンドロー ル(bucindolol)、カルテロロール(cartelolol)、セリプロロール(celiprol
ol)、セタモロール(cetamolol)、ラベタロール、レボブネトール(levobunel
ol)、メトプロロール、メチプラノロール(metipranolol)、ナドロール(nado
lol)、オキシプレノロール(oxyprenolol)、ピンドロル、プロパノトール(pr
opanolol)およびマレイン酸チモロール(timolol); α−交感神経興奮剤、例えばアドレナリン、マタラミノール(mataraminol)、 ミドドリン(midodrin)、ノルフェネフリン(norfenefrin)、オクタパミン(o
ctapamine)、オキセドリン(oxedrin)、オキシロフリン(oxilofrin)、オキ シメタゾリン(oximetazolin)およびフェニレフリン(phenylefrin); β−交感神経興奮剤、例えばバメタン(bamethan)、クレンブテロール(clenbu
terol)、フェノテロール(fenoterol)、ヘキソプレナリン(hexoprenalin)、
イソプレナリン、イソクスプリン、オルシプレナリン(orciprenalin)、レプロ
テロール(reproterol)、サルブタモールおよびテルブタリン; 気管支拡張薬、例えばカルブテロール(carbuterol)、ジフィリン(dyphillin )、エトフィリン(etophyllin)、フェノテロール(fenoterol)、ピルブテロ ール(pirbuterol)、リミテロール(rimiterol)およびテルブタリン; 強心薬、例えばジギトキシン、ドブタミン、エチレフリン(etilefrin)および プレナルテロール(prenalterol); 抗真菌薬、例えばアンフォテリシンB、クロルフェネシン(chlorphenesin)、 ナイスタチンおよびペリマイシン(perimycin); 抗凝血薬、例えばアセノクマロール(acenocoumarol)、ジクマリン、フェンプ ロクモン(phenprocoumon)およびワルファリン; 血管拡張神経薬、例えばバメタン(bamethan)、ジピリマドール(dipyrimadol )、ジプロフィリン(diprophyllin)、イソクスプリン、ビンカミン(vincamin
)およびニコチン酸キサンチノール(xantinol nicotinate); 抗低コレステロール血症薬、例えばコンパクチン(compactin)、エプタスタチ ン(eptastatin)、メビノリン(mevinolin)およびシンバスタチン(simvastat
in); その他の薬物、例えばブロムペリドール(bromperidol)(抗精神病薬)、ジス ラノール(dithranol)(乾癬薬)、エルゴタミン(片頭痛薬)、イベルメクチ ン(駆虫薬)、メトロニダゾールおよびセクニザドール(secnizadole)(抗原 生動物薬)、ナンドロロン(nandrolon)(同化薬)、プロパフェノン(propafe
non)およびキナジン(quinadine)(antiarythmics)、スロトニン(srotonin )(神経伝達物質)およびシリビン(silybin)(肝臓障害薬)が含まれる。
なわち(擬似)糖類上に2、3または4個のヒドロキシ基を有する)L−および
D−ヌクレオシド、例えば式N−3:
(OH)−であり、RN5はそれに対する単結合であるか、あるいはRN2およびR N5 はいっしょになって単結合を形成し; nは0または1であり; RN3およびRN4の一方は、式IIaa、II'aa、IIc'、IIe'、II f*、id'のようなリンカー−R2構造を含み、他方は水素またはさらなるリン カー−R2構造を有する] で示されるものに適用可能である。
であり、RN7は水素であるか、あるいはRN6およびRN7は両方ともフルオ
ロであるか、あるいはRN6およびRN7はいっしょになってエキソメテニル基
を表す] を有する。この代替式において、好ましい塩基はグアニンである。
9はフルオロであるか(、あるいはこれらの一方はフルオロであり、他方は水素
であるか)、あるいはRN8およびRN9はいっしょになってエキソメテニルま
たは、フルオロで一または二置換されたエキソメテニルを表す] を有する。これらのヌクレオシドは抗ガン活性を有する。
シ基を有する他のヌクレオシド、例えばWO 95/22330に記載の9−[ 3,3−ジヒドロキシメチル−4−ヒドロキシ−ブタン−1−イル]グアニンお
よびEP 343 133に記載の9−[4−ヒドロキシ−(2−ヒドロキシメチ
ル)ブチル]グアニンにも適用可能である。本発明は、LおよびDステレオ両形
態の種々のヌクレオシド同族体に適用可能である。
5が環を規定する、シトシンまたはグアニン誘導体はまた、一定のレトロウイル
ス、特にSIV、HIV−1およびHIV−2およびB型肝炎ウイルスの感染に
対して活性である。本発明の化合物、特に、NR1が酸素であり、nが0であり
、NR2およびNR5がアラビノース環を規定するシトシン、グアノシンまたは
6−メトキシグアノシン誘導体は強力な抗ガン化合物である。
、NR3がそれに対する単結合であり、nが0である1,2,4−トリアゾール
−3−カルボキサミド塩基を含む誘導体(リバビリン)は、C型肝炎ウイルス(
HCV)に対して活性であることが予想される。NR1がOであり、NR2が− CH(OH)−であり、NR5がそれに対する単結合であり、nが0である置換
ベンゾイミダゾール塩基を含む化合物(例えば、塩基が2−イソプロピルアミン
−5,6−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−3−イルである Glaxo Wellcome's
1263W94)は、CMVに対して活性であることが予想される。NR1がOであり 、NR2が−CH(OH)−であり、NR5がそれに対する単結合であり、nが
0である、アデニン塩基を含む化合物(ビダラビン(vidarabine))はHSV脳
炎に対して活性であることが予想される。2−クロロアデニン塩基を、2'−デ オキシリボース糖とともに含む化合物は、抗ガン活性を有することが予想される
。
乏しい傾向がある、グアニンヌクレオシドおよび同族体に対して特に有用である
。したがって、Bはグアニンまたはグアニン誘導体であるのが好ましい。
キシ化合物である。環ヒドロキシとは、本発明のプロドラッグが結合するヒドロ
キシ官能基が、芳香族あるいは非芳香族、ヘテロ環式または炭素環式環構造に直
接結合されていることを意味する。
O 9843969、WO 9820008およびWO 9419329に記載さ れているものが含まれる。代表的なプロテアーゼ阻害剤には:
NNRTIまたは、J Med Chem 35 3467 (1992) に記載の化合物が含まれる:
t 6 157 1996 に記載のパンクラチスタチン(Pancratistatin):
ール性および炭素環式のヒドロキシ官能基の組み合わせを含む、さらなる有用な
薬物は、Bioorg Med Chem Lett 4 2567 (1994) および Clinical Cancer Res 1
105 1995 に記載のエトポシド(etoposide):
ン症候群物質、レボドーパ(levodopa):
な官能基、すなわち、フェノール上の第3位および第4位ヒドロキシ基および側
鎖上のアミノ官能基およびカルボキシ官能基を有する。
とができる。式IIIまたは式IIdの三官能性リンカーをレボドーパカルボキ
シル官能基にカルボニル結合させてもよい。このような「保護された」カルボキ
シルレボドーパ化合物は、レボドーパより、インビボでの末梢性脱カルボキシル
化を受けにくいと考えられ、したがって、習慣上、同時に投与されているデカル
ボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドーパ(carbidopa)の減少、あるいは省略 が可能になるかもしれない。
ルギー性鼻炎、肥満細胞症、潰瘍性大腸炎および炎症性腸疾患の処置に有用な、
クロモリンとしても既知のクロモグリケート(chromoglycate):
個の利用可能な官能基と有している。特に式IIdのリンカーを、いずれかのカ
ルボキシ基にカルボニル結合させることができる。クロモリンは対称性の化合物
であるので、各リンカーをそれぞれのカルボキシル基に結合させるのが有利であ
るかもしれない。別の方法として、あるいはさらに加えて、Tが単結合または−
O−であり、Vが単結合であるような、式IIa、IIdのリンカーを、場合に
よりカルボキシ基に対する慣用の製薬的エステルと組み合わせて、プロピレン橋
に従属しているヒドロキシ基にエステル化することができる。
ば、モルヒネ:
チに利用可能な一対のヒドロキシ官能基を有する。例えば、Tが単結合または−
O−でありVが単結合である式IIaの構造は、第3位および/または第6位の
ヒドロキシ基とのエステル化に都合がよいだろう。
シンおよびロキシトロマイシン(roxitromycin) および抗菌グリコペプチド、 例えばバンコマイシンが含まれる。
マイシン抗生物質:
−メチルピペラジン)であり、Rcはヒドロキシである)、 リファミド(rifamide)(RaはOCH2CONH(C2H5)2であり、Rbは水素
であり、Rcはヒドロキシである)、 リファマイシンB(Raは−OCH2COOHであり、Rbは水素であり、Rcはヒ
ドロキシである)、 リファマイシンO(Raは−1,3−ジオキソラン−4−オン)−2−イルであ り、Rbは水素であり、Rcはヒドロキシである)、 リファマイシンS(Raは=Oであり、Rbは水素であり、Rcは=Oである)、 リファマイシンSV(Raは−OHであり、Rbは水素であり、Rcは−OHであ る)、 リファキシミン(rifaximin)(RaおよびRbはいっしょになって、構造:
、それぞれのリンカー−R2基とのエステル化またはアミド結合に利用可能な、 いくつかの遊離のヒドロキシルおよび第二級アミンを有し、そのリンカー基が該
ヒドロキシまたはアミノ基の1つと結合することが明らかであろう。
生物質:
トキシイミノ)アセチル]アミノ−であり、RbはHであり、Rcはエチルである
)、 セファクロール(Raはアミノフェニルアセチルアミノであり、RbはHであり、
Rcはクロロである)、 セファドロキシル(cefadroxil)(Raは[アミノ−(4−ヒドロキシフェニル )アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcはメチルである)、 セファマンドール(cefamandole)(Raは[アミノ−(4−ヒドロキシフェニル
)アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcは[1−メチル−1H−テトラ
ゾール−5−イル)チオ]メチルである)、 セファトリジン(cefatrizine)(Raは[アミノ−(4−ヒドロキシフェニル)
アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcは[1H−1,2,3−トリアゾ
ール−4−イルチオ]メチルである)、 セファゼドン(cefazedone)(Raは[(3,5−ジクロロ−4−オキソ−1( 4H)−ピリジニル)アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcは[(5−
メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオ]メチルである)、 セファゾリン(cefazolin)(Raは(1H−テトラゾール−l−イルアセチル)
−アミノであり、RbはHであり、Rcは[(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオ]メチルである)、 セフブパラゾン(cefbuparazone)(Raは[2−[[(4−エチル−2,3−ジ
オキソ−l−ピペラジニル)カルボニル]アミノ]−3−ヒドロキシ−1−オキ
ソブチル]アミノであり、RbはOCH3であり、Rcは[(1−メチル−1H− テトラゾリ−5イル)チオ]メチルである)、 セフィキシム(cefixime)(Raは[(2−アミノ−4−チオゾリル)[カルボ キシメトキシ)イミノ]アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcは−CH
=CH2である)、 セフモノキシム(cefmonoxime)(Raは[(2−アミノ−4−チアゾリル)(メ
トキシイミノ)アセチル]アミノであり、Rbはhであり、rcは[(1−メチ ル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ]メチルである)、 セフメタゾール(cefmetazole)([[(シアノメチル)チオ]アセチル]アミ ノ、RbはHであり、Rcは[1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ
]メチルである)、 セフミノックス(cefminox)(Raは[[(2−アミノ−2−カルボキシエチル )チオ]アセチル]アミノであり、RbはOCH3であり、Rcは[1−メチル− 1H−テトラゾール−5−イル)チオ]メチルである)、 セフォドキシム(cefodoxime)(Raは[(2−アミノ−4−チアゾリル)(メ
トキシイミノ)アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcは[[5−(カ
ルボキシメチル)−4−メチル−2−チアゾリル]チオ]メチルである)、 セフォニシド(cefonicid)(Raは(ヒドロキシフェニルアセチル)アミノであ
り、RbはHであり、Rcは[[1−8スルホメチル)−1H−テトラゾール−5
−y]チオ]メチルである)、 セフォペラゾン(cefoperazone)(Raは[[[(4−エチル−2,3−ジオキ ソ−1−ピペラジニル)カルボニル]アミノ](4−ヒドロキシフェニル)アセ
チル]アミノであり、RbはHであり、Rcは[(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオ]メチルである)、 セフォラニド(ceforanide)(Raは[[2−(アミノメチル)フェニル]アセ チル]アミノであり、RbはHであり、Rcは[[1−(カルボキシメチル)−1
H−テトラゾール−5−イル]チオ]メチルである)、 セフォタキシム(cefotaxime)(Raは[(2−アミノ−4−チアゾリル)(メ トキシイミノ)アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcは(アセチルオキ
シ)メチルである)、 セフォテタン(cefotetan)(Raは[[4−(2−アミノ−1−カルボキシ−2
−オキソエチリジン)−1,3−ジチエタン−2−イル]カルボニル]アミノで
あり、RbはOCH3であり、Rcは[(1−メチル−1H−テトラゾール−5− イル)チオ]メチルである)、 セフォチアム(cefotiam)(Raは[(2−アミノ−4−チアゾリル)アセチル ]アミノであり、RbはHであり、Rcは[[1−[2−(ジメチルアミノ)エチ
ル]−1H−テトラゾール−5−イル]チオ]メチルである)、 セフォキシチン(cefoxitin)(Raは(2−チエニルアセチル)アミノであり、
RbはOCH3であり、Rcは[アミノカルボニル)オキシ]メチルである)、 セフピミゾール(cefpimizole)(Raは[[[(5−カルボキシ−1H−イミダ
ゾール−4−イル)カルボニル]アミノ]フェニルアセチル]アミノであり、R b はHであり、Rcは(4'−(2−スルホエチル)ピリジニウム)メチルヒドロ キシド内部塩である)、 セフピラミド(cefpiramide)(Raは[[[(4−ヒドロキシ−6−メチル−3
−ピリジニル)カルボニル]アミノ](4−ヒドロキシフェニル)アセチル]ア
ミノであり、RbはHであり、Rcは[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ]メチルである)、 セフロキサジン(cefroxadine)(Raは(アミノ−1,4−シクロヘキサジエン
−1−イル−アセチル)アミノであり、RbはHであり、RcはOCH3である) 、 セフスロジン(cefsulodin)(Raは(フェニルスルホアセチル)アミノであり 、RbはHであり、Rcは(4'−カルバモイルピリジニウム)メチルヒドロキシ ド内部塩である)、 セフラジジム(ceftazidime)(Raは[(2−アミノ−4−チアゾリル)[(1
−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノであり、Rbは Hであり、Rcはピリジニウムメチル塩酸内部塩である)、 セフテラム(cefteram)(Raは[(2−アミノ−4−チアゾリル)メトキシイ ミノ)アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcは(5−メチル−2H−テ
トラゾール−2−イル)メチルである)、 セフテゾール(ceftezole)(Raは(1H−テトラゾール−1−イルアセチル)
アミノであり、Rbは(1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)メチルで ある)、 セフチブテン(ceftibuten)(Raは[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)− 4−カルボキシ−1−オキソ−2−ブテニル]アミノであり、RbはHであり、 RcはHである)、 セルチオフル(ceftiofur)(Raは[(2−アミノ−4−チアゾイル)(メトキ
シイミノ)アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcは[(2−フラニルカ
ルボニル)チオ]メチルである)、 セフチゾキム(ceftizoxime)(Raは[(2−アミノ−4−チアゾリル)(メト
キシイミノ)アセチル]アミノであり、RbはHであり、RcはHである)、 セフトリアキソン(ceftriaxone)(Raは[(2−アミノ−4−チアゾリル) メトキシイミノ)アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcは[1,2,
5,6−テトラヒドロ−2−メチル−5,6−ジオキソ−1,2,4−トリアジ
ン−3−イル)チオ]メチルである)、 セルロキシム(cefuroxime)(Raは[2−フラニル(メトキシイミノ)アセチ ル]アミノであり、RbはHであり、Rcは[(アミノカルボニル)オキシ]メチ
ルである)、 セフゾナム(cefuzonam)(Raは[(2−アミノ−4−チアゾリル)(メトキシ
イミノ)アセチル]アミノであり、RbはHであり、Rcは(1,2,3−チアジ
アゾール−5−イルチオ)メチルである)、 セファセトリル(cephacetrile)(Raは(シアノセチル)アミノであり、Rbは
Hであり、Rcは(アセチルオキシ)メチルである)、 セファレキシン(Raは(アミノフェニルアセチル)アミノであり、RbはHであ
り、Rcはメチルである)、 セファログリシン(cephaloglycin)(Raは(アミノフェニルアセチル)アミノ
であり、RbはHであり、Rcは(アセチルオキシ)メチルである)、 セファロリジン(Raは(2−チエニルアセチル)アミノであり、RbはHであり
、Rcはピリジニウムメチルヒドロキシド内部塩である)、 セファロスポリンC(Raは(5−アミノ−5−カルボキシ−1−オキソペンチ ル)アミノであり、RbはHであり、Rcは(アセチルオキシ)メチルである)、 セファロチン(Raは(2−チエニルアセチル)アミノであり、RbはHであり、
Rcは(アセチルオキシ)メチルである)、 セファマイシンA(cephamycin A)(Raは(5−アミノ−5−カルボキシ−1 −オキソペンチル)アミノであり、RbはOCH3であり、Rcは−CH2OCOC
(OCH3)=CH−(4−オキシスルフィル)フェニルである)、 セファマイシンB(Raは(5−アミノ−5−カルボキシ−1−オキソペンチル )アミノであり、RbはOCH3であり、Rcは−CH2OCOCC(OCH3)= CH−(4−ヒドロキシ)フェニルである)、 セファマイシンC(Raは(5−アミノ−5−カルボキシ−1−オキソペンチル )アミノであり、RbはOCH3であり、Rcは−CH2OCONH2である)、 セファピリン(cephapirin)(Raは[(4−ピリジニルチオ)アセチル]アミ
ノであり、RbはHであり、Rcは(アセチルオキシ)メチルである)、 セフラジン(cephradine)(Raは(アミノ−1,4−シクロヘキサジエン−1 −イル−アセチル)アミノであり、RbはHであり、RcはCH3である) が含まれる。
される式IIdのリンカー基を用いて誘導体化することが可能なカルボキシ基が
存在する。上記のRa、RbおよびRc基は相互に種々の組み合わせが可能であ
り、本発明には、すべての該セファロスポリンのプロドラッグが含まれる。
ーゼ物質、例えばタクリン化合物:
、Vが単結合である場合の式IIaで示される基のようなリンカー−R2基を用 いる誘導体化に適した遊離のアミン基を有することが明らかであろう。インビボ
で活性な、タクリン 代謝産物(R=OH)は、例えばTが単結合または−O− であり、Vが単結合である場合の式IIaで示されるリンカーのようなリンカー
を用いて、二者択一的に、あるいはさらに加えて、誘導体化することができる、
さらなるヒドロキシ官能基を有する。
剤、例えばフロセミド:
官能基、第一級アミンおよび第二級アミンを有することが明らかであろう。特に
R2を有するリンカー、例えば式IIIまたは式IIdのリンカーは、遊離のカ ルボキシ官能基にカルボニル結合させることが可能である。二者択一的に、ある
いはさらに加えて、例えばTが単結合または−O−であり、Vが単結合である場
合の式IIaで示されるリンカーのようなR2を有するリンカーを、第一級アミ ン基および/または第二級アミン基にアミド結合させることができる。
−ブロッカー、カルベジロール(carvedilol)化合物:
ミンおよび側鎖にさらなる第二級アミンを有し、例えば式II’aにおいてTが
単結合または−O−であり、Vが単結合であるものとのプロドラッグであって、
さらにカルベジロール上のヒドロキシおよび/または環アミンおよび/または側
鎖アミン官能基と結合している本発明のプロドラッグにしやすい。
(hypolipaemic statins)、例えばフルスタチン(flustatin)または 式:
H、Rd=OH)および シンバスタチン(simvastatin)(Ra=CH3、Rb =CH3、RcおよびRdはいっしょになって単結合を規定する)である。
Vが単結合である、式IIaで示されるリンカーのような、R2を有するリンカ ーとの結合に利用可能な、遊離の側鎖ヒドロキシルが存在することは明らかであ
ろう。
同様に誘導体化され得る。プラバスタチンはまた、リンカーを用い、対応する方
法で誘導体化することが可能な環ヒドロキシルおよびさらなる側鎖ヒドロキシル
基を有する。プラバスタチンはまた、R2を有するリンカー、例えば式IIIま たは式IIdのリンカーを用い、二者択一的に、あるいはさらに加えて、誘導体
化することができるカルボキシル官能基を有する。
ペプチド、例えば、アポロチニンのような抗繊維素溶解剤を含むプロテアーゼ阻
害剤または擬似ペプチド性アスパルチルプロテアーゼ阻害剤(peptidomimetic a
spartyl protease inhibitors)、例えばレニン阻害剤である。他のペプチド薬 物には、ホルモン、例えばバソプレシンが含まれる。バソプレシンを例として考
えると、ペプチド薬物は、N末端およびC末端が本発明の誘導体化に利用可能な
官能基である、アミノ酸のみからなる環式オリゴペプチド、例えばデスモプレシ
ンまたはオキシトシンであってよい。さらに、多くのペプチド薬物には、利用可
能な官能基、例えばアルギニン、セリンまたはアスパルテートを有する側鎖を持
つアミノ酸が含まれる。別法として、ペプチド薬物、特に擬似ペプチドは、ソマ
トスタチン オクトレオチドのような、利用可能な官能基を有する非アミノ酸構 造を用いて誘導体化され得る。
ly−Phe−D−Leu)、エンケファリン同族体およびNISINが含まれ
る。
ヒドロキシ官能基および/または1つまたはそれ以上の環ヒドロキシ官能基、例
えば Mercks インジナビル:
−ジヒドロ−2−(3−バリルオキシプロピオニルオキシ)−1H−インデン−
1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]
−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−(フェニルメチル
−D−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(3−イソロイシルオキシプロピオニルオキシ)−1H−イン
デン−1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボ
ニル]−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−(フェニル
メチル−D−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(4−バリルオキシブチリルオキシ)−1H−インデン−1−
イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4
−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−(フェニルメチル−D
−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(4−イソロイシルオキシブチリルオキシ)−1H−インデン
−1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル
]−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−(フェニルメチ
ル−D−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(4−バリルオキシブタン−2−エン−オイル)−1H−イン
デン−1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボ
ニル]−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−(フェニル
メチル−D−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(4−イソロイシルオキシブタン−2−エンオイルオキシ)−
1H−インデン−1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミ
ノ]カルボニル]−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−
(フェニルメチル−D−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(5−バリルオキシペンタン−2−エン−オイル)−1H−イ
ンデン−1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カル
ボニル]−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−(フェニ
ルメチル−D−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(5−イソロイシルオキシペンタン−2−エンオイルオキシ)
−1H−インデン−1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ア
ミノ]カルボニル]−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2
−(フェニルメチル−D−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(5−バリルオキシペンタン−3−エン−オイル)−1H−イ
ンデン−1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カル
ボニル]−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−(フェニ
ルメチル−D−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(5−イソロイシルオキシペンタン−3−エンオイルオキシ)
−1H−インデン−1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ア
ミノ]カルボニル]−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2
−(フェニルメチル−D−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(2−バリルオキシプロピオニルオキシ)−1H−インデン−
1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]
−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−(フェニルメチル
−D−エリトロ−ペントンアミド、 [1−(1S,2R),5(S)]−2,3,5−トリデオキシ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−(2−イソロイシルオキシプロピオニルオキシ)−1H−イン
デン−1−イル)−5−[2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボ
ニル]−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−(フェニル
メチル−D−エリトロ−ペントンアミドなどが含まれる。
DZ PRI 053:
る。
容が包含される、WO 93/03022、WO 95/06034およびPCT
/SE99/00053に開示されている、NNRTIのPETT種のフェノー
ル性ヒドロキシ化合物である。このクラスの好ましい環ヒドロキシ化合物は、式
P1:
になってシス−シクロプロピルまたはシクロブチル基を形成し、Rp6はOまた
はSであり、ならびにRp7は、WO 95/06034で定義される、ハロ、 シアノ、アミノなどである] で示される。特に好ましい、このクラスの化合物は、式P2:
IIc、IId、IIe、IIf、Idなどで記載されるもののいずれかに結合
させる。式P−1またはP−2で示される関連する親化合物を、そのまたは各R 2 基が慣用的にN−保護されている(これは、後に脱保護される)、活性化構造 のIIa、IIbなどでアシル化することによって、これらの化合物を製造する
。
上に電子吸引基が含まれるので、一般に、フェノールおよび炭素環式環ヒドロキ
シ官能基に対して作用する4−バリルオキシ酪酸誘導体のようなものによる直接
のエステル化は避けるのが好ましい。
しいプロドラッグ群は、式:
りである] で示されるものである。典型的には、R4およびR4'は両方ともHである。
、または式IaおよびIdで示されるものを規定する。典型的には、R4および R4'は両方ともHである。
りであり、Alkbは、場合により分岐状の、場合により一不飽和のC1−C6ア ルキルである] で示されるものが含まれる。
に定義されるとおりである] で示されるような式IIaのリンカーが規定される。RxおよびRx'の好まし い意義はそれぞれHである。Alk、mおよびnの特に好ましい意義には、それ
ぞれメチレン:1:1および不存在:1:0が含まれる。
に定義されるとおりであるか、あるいは−()m−O−R2腕は不存在である] で示されるものである。RxおよびRx'の好ましい意義はそれぞれHである。 Alk、mおよびnの特に好ましい意義には、不存在:1:1が含まれ、これに
より、−()m−O−R2腕が不存在であり、Alkおよびnが不存在:1であり 、R4、R4およびR4'がHであるグリセロール誘導体が規定される、
である] で示される、フェノール性ヒドロキシ官能基に直接隣接したメチルオキシ基がな
いものである。現時点で好ましいAlkの意義には、メチレン、エチレン、1,
1−ジメチルエチレン、プロピレン、ブチレンならびに、該−OR2置換の場合 には、グリセロールが含まれる。
R2置換を含むことにより、式P8':
電子吸引効果を受けやすいものに適用可能であろうことが理解されよう。本発明
のこの側面に係るフェノール性ヒドロキシ化合物は一般に、対応する親化合物を
アルキル化することによって製造される。特に式P−3またはP−4で示される
化合物の製造は一般に、慣用のカップリング条件を用い、対応する中間体:
基でN−保護されている、規定のR2である] で親化合物をアルキル化することによって進められる。好ましくは、ハロゲン活
性化基はヨードであり、これは対応するクロロアナログのヨウ素化によって製造
されるものである。代表的なカップリング条件には、ハロゲン化された中間体の
添加前に、有機溶媒、例えばTHF中の塩基で処置し、次いでR2N−保護基を 慣用の方法によって脱保護することが含まれる。
は官能化基の他の活性化)し、N−保護R2と反応させることによって製造する 。
R4'が異なっているものが、キラル構造を規定することは明らかであり、本発明
の医薬化合物または中間体には、ラセミ化合物または、鏡像異性に関して>80
%、好ましくは>95%純粋な化合物としての、そのすべてのエナンチオマーが
含まれる。
、適当な製薬的に許容される塩には、有機酸、特に、酢酸、トリフルオロ酢酸、
乳酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン酸、
イセチオン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、二
グルコン酸、シクロペンタン酸(cyclopentanate)、グルコヘプタン酸(glucoh
eptanate)、グリセリンリン酸(glycerophosphate)、シュウ酸、ヘプタン酸(
heptanoate)、ヘキサン酸(hexanoate)、フマル酸、ニコチン酸、palmoate、 ペクチン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸
、酒石酸、lactobionate、pivolate、樟脳酸、ウンデカン酸(undecanoate)お よびコハク酸等のカルボン酸(ただし、これらに限定されない)、有機スルホン
酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、カンフルスルホン酸(camphorsulphonate)、2−ナフタレンスルホン酸 、ベンゼンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスル
ホン酸;ならびに、 無機の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、ヘミ硫酸(
hemisulphate)、チオシアン酸、過硫酸、リン酸およびスルホン酸の塩が含まれ
る。式Iで示される化合物は、水和物として単離される場合もある。
ことによって製造される。アルキル化またはアシル化は一般に、活性化誘導体を
介して進められる。アシル化に用いられる活性化誘導体は、例えば、酸ハライド
、酸無水物、活性化酸エステルまたは、カップリング試薬、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下における酸を含んでいていても良い。ここに、前駆
体基、例えば式:PGNHC(Rd)COO−Lα−COOH(式中、Rdは上に
定義されるとおりであり、PGは慣用のN−保護基であり、Lαはリンカーの残
りの部分である)で示されるものにおける「酸」はリンカーの残基である。
酸エステルまたは、カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下の酸を含んでいてもよい。代表的な活性化酸誘導体には、酸クロライド
、アルコキシカルボニルハライド、例えばイソブチルオキシカルボニルクロライ
ドなどから誘導される無水物、N−ヒドロキシスクシンアミド誘導化エステル、
N−ヒドロキシフタルイミド誘導化エステル、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネ
ン−2,3−ジカルボキサミド誘導化エステル、2,4,5−トリクロロフェノ
ール誘導化エステルなどが含まれる。さらなる活性化酸には、式RX中のXがO
R'部分を表し、ここに、Rが本明細書中に記載のリンカー(R2)k−R2または
R2であり、R'が例えば、COCH3、COCH2CH3またはCOCF3であるか
、あるいはXがベンゾトリアゾールであるものが含まれる。
たは、より好ましくはω−ヒドロキシアルカン酸、例えば3−ヒドロキシプロピ
オン酸、4−ヒドロキシ酪酸、5−ヒドロキシペンタン酸などを、遊離の酸とし
て、カップリング試薬、例えば、DCCとともに、あるいは、例えば対応する酸
ハライドに活性化して、適当なN−保護Ry誘導体、例えばN−Cbz−イソロ イシンとエステル化することにより製造するのが都合がよい。当分野に既知の方
法でカルボキシ保護基を除去し、得られた中間体を活性化し、上記方法論によっ
て、親化合物とエステル化する。次いで、慣用の脱保護条件によってRy上のN −保護基を除去する。
に、例えばt−ブチルでカルボキシ保護されている、対応のハロアルカン酸、例
えば4−ブロモ−シス−ブタン−2−エン酸から、Lがシスアルケン酸、例えば
4−ヒドロキシ−シス−ブタン−2−エンから誘導されたものである、活性化さ
れたL−Ry基を製造するのが都合がよい。カルボキシ保護基を除去し、遊離の カルボキシを活性化し、上記のように親化合物とエステル化し、次いでN−保護
基を脱保護する。
L−Ry基は、慣用技術によってカルボキシ保護され、臭素化されている2−メ チル安息香酸から製造することができる。この活性化中間体を適当なN−保護R y 部分、例えばCbz−バリンとエステル化する。この中間体のカルボキシを脱 保護し、上記のように親化合物とエステル化し、次いでRyN−保護基を脱保護 する。
ゾトリアゾール−1−イル)N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロボーレート(TBTU)のような試薬を用いて、前もって形成させるか
、あるいはインシトゥーで生成させてもよい。酸ハライド、例えば酸クロライド
を用いる場合、第四級アミン触媒、例えばトリエチルアミン、N,N'−ジメチ ルアニリン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンを反応混合物に加えて、遊
離のヒドロハロゲン酸(hydrohalic acid)と結合させてもよい。
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはハロゲン化炭化水素、例えばジ
クロロメタン中で行うのが好ましい。所望であれば、適当な過剰量が存在するよ
うに注意して、上記いずれかの第四級アミン触媒を溶媒として用いてもよい。反
応温度は一般に、0℃〜60℃の間で変化させることができるが、5℃〜50℃
の範囲で維持されるのが好ましいであろう。通常、この反応は、1〜60時間後
に本質的に完了するだろう。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)
および適当な溶媒系を用いて追跡することができる。一般に、TLCで反応の完
了が測定された時点で、生成物を有機溶媒で抽出し、適当な溶媒系から、クロマ
トグラフィーおよび/または再結晶によって精製する。
て分離できるが、このような誤ったアシル化は、反応条件を制御することによっ
て最小化することができる。例えば、試薬濃度または、特にアシル化剤の添加割
合を操作するか、温度を下げるか、あるいは溶媒を選択することによって、これ
らの条件を制御することができる。この反応をTLCによって追跡し、制御され
た条件をモニターすることができる。
カーを、薬物上の遊離の第一級または第二級アミン官能基とアミド結合させても
よい。
、反対の方法によって、式IIIaまたはIVdのリンカーまたは式III'お よびII'dの対応する誘導体を、薬物上の遊離のカルボキシル官能基とアシル 化する。引用により包含される、US 4 486 425は好都合な方法を説明 している。
方法によって製造することができる。特に式:ClC(=O)OC(R4)(R4 ')Clの化合物を、セファロスポリン技術分野に既知のように、(場合により 、他の官能基が、慣用の保護基で保護されている)薬物上の、適当な、利用可能
なヒドロキシ官能基と反応させることができる。次いで、遊離の官能基がカルボ
キシル官能基、例えばカリウム塩を含む、R2含有リンカーと、得られた薬物− O−C(=O)OC(R4)(R4')クロライドを反応させる。
CCまたはアミノ酸ハライドとともに、カルボキシ保護ヒドロキシアルカン酸、
典型的には、2−ヒドロキシ−1−アルカン酸を、適当な、活性化 N−保護R2 誘導体、例えばN−CBZバリルまたはイソロイシルでアシル化することによっ
て、都合よく製造することができる。次いで、このカルボキシ保護基を、例えば
酸加水分解によって除去し、得られた中間体を上記のように活性化するか、ある
いは遊離の酸をカップリング試薬とともに用いて、慣用のエステル化条件下で、
ヌクレオシドをエステル化する。
護されたα−ヒドロキシ、ω−カルボキシ酸、例えばグリコール酸、乳酸、ヒド
ロキシ酪酸などを、遊離の塩基として、カップリング試薬と組み合わせるか、あ
るいは、例えば対応する酸ハライドに活性化して、適当なN−保護R2誘導体と エステル化することによって製造しても都合がよい。このカルボキシ保護基を除
去し、上記方法論によって、得られた中間体をヌクレオシドとエステル化する。
ばL−酒石酸またはL−リンゴ酸の末端カルボキシ基を、慣用のカルボキシ保護
基、例えばベンジルでカルボキシ保護することによって製造される。次いで、慣
用のエステル化技術、例えばDMF中のDMAP&DCCを用い、適当なN−保
護R2アミノ酸、例えばN−Boc−L−バリルまたはN−Boc−L−イソロ イシルで遊離のヒドロキシ基(群)をエステル化する。ベンジルカルボキシ保護
基を除去し、実施例に記載されるような慣用の条件を用いて、得られた生成物を
モノヒドリックヌクレオシドの5’−ヒドロキシ官能基とエステル化する。最後
に、遊離のカルボキシ官能基を、R1基とエステル化するか、あるいは、より好 ましくは、慣用の製薬的に許容されるエステル、例えばエチルエステルとする。
およびmが1であり、Alkが不存在である、三官能性の式IIaをグリセロー
ルから製造することができる。簡単には、R2およびR2'を、グリセロールの第 1位および第3位と位置選択的にエステル化し、次いで第2位を適当な−T−C
(=O)−基に変換した後、これを薬物の利用可能な官能基とエステル化するか
、あるいは別法として、中間体リンカー、例えばコハク酸上の協同する官能基と
エステル化して、次にこれを薬物の利用可能な官能基と結合させる。同様に位置
選択的にエステル化し、次いで遊離のヒドロキシルをアミンに変換し、アジドに
還元し、ホスゲンと反応させて対応するクロロカルバメートを形成させることに
よって、Tが−NH−基を構成する、グリセロールに基づくリンカーを製造でき
る。
、Alkがアルキレンまたはアルケニレンであり、Tが単結合であるリンカーを
製造することができる。式IIaの三官能性リンカー基L1のm、n、Alkお よび種々の官能基の他の組み合わせは、対応する出発物質、例えば1,2,4−
トリヒドロキシブタン(CA 登録番号 3968-00-6)、3,4−ジヒドロキシブタ ン酸(1518-61-2 & 22329-74-4)、(S)−3,4−ジヒドロキシブタン酸(51
267-44-8)、(R)−3,4−ジヒドロキシブタン酸(158800-76-1)、1,2 ,5−ペンタントリオール(51064-73-4 & 14697-46-2)、(S)−1,2,5 −ペンタントリオール(13942-73-9)、(R)−1,2,5−ペンタントリオー ル(171335-70-9)、4,5−ジヒドロキシペンタン酸(66679-29-6 & 129725-1
4-0)、1,3,5−ペンタントリオール(4328-94-3)および3−(2−ヒドロ
キシエチル)−1,5−ペンタンジオール(53378-75-9)を用いて上と同様に製
造できる。これらの出発物質の製造は、それぞれの登録番号に記載されている。
Ohsawa et al in Chem Pharm Bull 41 (11) 1906-1909 (1993) および Terao et
al Chem. Pharm. Bull. 39(3) 823-825 (1991) は、リパーゼPを用いて三官能
性リンカー基のステレオ化学を制御することを記載している。
により、他の攻撃されやすい官能基が慣用の保護基で保護されている)薬物のヒ
ドロキシ基と反応させることができる。次いで、得られた薬物−O−C(=O)
OC(R4)(R4')クロライドをN−保護−R2または、N−保護R2を有する 二官能性または三官能性のリンカー(ここに、第3の官能基はカルボキシ官能基
を含む)と反応させる。
ン方法論によって、R2および、存在するならばR1の、アミノ酸誘導体を、リン
カー基とエステル化することができる。
させる。リンカー上のカルボキシル官能基とR2のα−アミン基の間のアミド結 合の形成もまた、一般にα−カルボキシ官能基を保護しておいて、慣用のペプチ
ド化学によって進行させる。
、本発明のプロドラッグを製造するための出発物質は市販されているか、あるい
は、各薬物に関するFDAおよび他の登録書類を含む医学文献に詳細に記載され
ているかどちらかである。
ル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アル
カノイル、ハロC1−C6アルキル、アミノ、ハロ、シアノ、アジド、オキソ、メ
ルカプトおよびニトロなどが含まれ得る。本明細書中で用いる用語「環」には、
単環式環、例えばフリル、チエニル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリ
ジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキ
サゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル
、イソチアゾリル、イソチアゾリジニルなど、または二環式環、特にフェニル環
、例えばインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルなどと縮合した上記環を含
む原子が含まれる。ヘテロ原子、典型的には、窒素原子、例えばN−ピペリジル
、N−モルホリニルなどを介するリンカーの残りの部分に、炭素を介して、炭素
環式またはヘテロ環式環を結合させてもよい。記号()はその通常の意味で用い
、メチレン基を表す。
合成手順中、望ましくない反応から、アミノ酸またはペプチドのN−末端を保護
するか、あるいはアミノ基を保護することを意図された基を表す。一般に用いら
れるN−保護基は、引用により、本明細書中に包含される、Greene, "Protectiv
e Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981) に記 載されている。N−保護基には、アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2−ブロモア
セチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o−ニトロフ
ェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、
4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイルなど;スルホニル基、例えばベン
ゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルなど、カルバメート形成基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、
2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5−トリ
メトキシベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニリル)−1−メチルエ
トキシカルボニル、α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ジイソプ
ロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニトロフェノキシカルボニル、
フルオレニル−9−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、ア
ダマンチルオキシカルボニル、シクロへキシルオキシカルボニル、フェニルチオ
カルボニルなど;アルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジル
オキシメチルなど;ならびにシリル基、例えばトリメチルシリルなどが含まれる
。好ましいN−保護基には、ホルミル、アセチル、アリル、F−moc、ベンゾ
イル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、t−
ブトキシカルボニル(BOC)およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)が含
まれる。
、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、t−ブト
キシメチル、2−メトキシエトキシメチルなど、シリルエーテル、例えばトリメ
チルシリル(TMS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)トリベンジル
シリル、トリフェニルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピル
シリルなど、置換エチルエーテル、例えば1−エトキシメチル、1−メチル−1
−メトキシエチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、p−メトキシベンジル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチルなど、アルアルキル基、例えばトリチル、
およびピクシル(pixyl)(9−ヒドロキシ−9−フェニルキサンテン誘導体、 特にクロライド)が含まれる。エステルヒドロキシ保護基には、エステル、例え
ばギ酸、ベンジルギ酸、クロロ酢酸、メトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ピバル酸
、アダマントエート(adamantoate)、メシト酸、安息香酸エステルなどが含ま れる。炭酸ヒドロキシ保護基には、メチル、ビニル、アリル、シンナミル、ベン
ジルなどが含まれる。
が好ましい。このような製剤には、上に定義される活性物質を、1つまたはそれ
以上の許容可能な担体/賦形剤および、場合により、他の治療成分とともに含ま
せる。担体(群)は、製剤の他の成分と化学反応を起こさず、服用者に対して有
害でないという点で、許容可能でなければならない。
口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に適当なものが含まれるが、
該製剤は経口投与用の製剤であるのが好ましい。この製剤は単位投与剤型、例え
ば錠剤および持続放出カプセルとして投与されるのが都合がよく、これは薬学分
野に周知の任意の方法によって製造することができる。
る。一般に、活性物質を液状担体または細分化固形担体、あるいは両者と均質か
つ完全に混合し、次いで必要であれば、生成物を成形することによって製剤を製
造する。本発明は、本発明の医薬化合物またはその製薬的に許容される塩を、製
薬的に許容される担体またはビヒクルと組み合わせ、あるいは混合することを含
む、医薬組成物の製造方法にも及ぶ。医薬製剤の製造に医薬賦形剤と塩形態の活
性成分を完全に混合する工程が関与する場合、天然状態で非塩基性、すなわち酸
性または中性である賦形剤を用いるのがしばしば好ましい。
単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤として;粉末剤または顆粒剤と
して;水性液状物または非水性液状物中の活性物質の溶液剤または懸濁剤として
;あるいは水中油滴型液状エマルジョンまたは油中水滴型液状エマルジョンとし
て、ならびにボーラスなどとして投与してもよい。
担体」には、一般賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン
、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、メチルセ
ルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプン;充填剤および担体
、例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロー
ス、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアル
ギン酸;ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナト
リウムおよび他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン
酸、シリコーン液(silicone fluid)、タルク ワックス、油状物およびコロイ ド状シリカのようなビヒクルが含まれる。ペパーミント、冬緑油、サクランボ香
料などのような香料を用いることもできる。着色量を加えて、投与剤型を容易に
同定可能にするのが望ましいこともある。また、当分野に周知の方法によって、
錠剤をコーティングしてもよい。
流し込んで成形し、錠剤を製造することができる。圧縮錠は、適当な機械内で、
場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤
と混合した、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒状の活性物質を圧縮す
ることによって製造することができる。成形錠は、適当な機械において、不活性
液状希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を成形することによって製造するこ
とができる。場合により、錠剤をコーティングし、あるいは印を付けてもよく、
活性成分をゆっくりあるいは制御して放出するように製剤化してもよい。
ースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性物質を含むトローチ剤;不活性
基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に
活性物質を含む香錠;ならびに、適当な液状担体中に活性物質を含む口内洗浄剤
が含まれる。
ート(2.43g,15mmole),N−CBz−L−バリン(7.54g,30mmol
e)およびDMAP(0.37g,3mmole)を含む溶液にDCC(7.2g,35
mmole)を加えて、その混合物を2日間室温で攪拌した。その混合物を約5℃に 冷却して、そのウレタンを濾過した。濾液を蒸発し、酢酸エチルを加えて有機相
を5%酢酸,5%炭酸水素ナトリウム,および水で2回洗滌した。その有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で蒸発した。その生成物はシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより単離した。収率:8.2g=86%
液を減圧下で蒸発して、トルエンで2回共蒸発した。その生成物はシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーによって単離した。収率:5.9g=90%1 H-NMR (DMSO-d6) 0.92(m, 12H) 2.08(m, 2H) 3.92-4.17(m, 2H) 4.30-4.67(m,
2H) 5.04(s, 4H) 5.28(m, 1H) 7.32(m, 10H) 7.70(m, 2H)
,100mmole)を含む攪拌した溶液にtert-ブトキシカリウム(12.34g, 110mmole)を加えて、その混合物を25℃で1時間攪拌した。 4−メトキシベンジルクロライド(18.8g,120mmole)を加えて、その
混合物を60℃で6時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発させて250mlの
酢酸エチルを加えた。その有機相を水で4回洗滌した。その有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥して真空中で濃縮した。収率:15.6g=74%
C(8.3g,40mmole)の溶液を加えて、その混合物を室温で一晩攪拌した。
その混合物を約5℃に冷却してそのウレタンを濾過した。濾液を蒸発させてその
生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって単離した。収率:14
.4g=90%
CBz−L−バリルオキシ)プロピオネート(14.0g,31.5mmole)の溶 液にトリフルオロ酢酸(25ml)を加えて、その溶液を室温で5時間攪拌した。
その溶液を減圧下で蒸発して、トルエンで2回共蒸発を行った。その生成物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収率:9.4g=92%1 H-NMR (DMSO-d6) 0.94(m, 6H) 1.46(d, 3H) 2.12(m, 1H) 4.05(m, 1H) 4.92(m,
1H) 5.06(s, 2H) 7.34(m, 5H) 7.68(d, 1H)
32g,20mmole),N−CBZ−L−バリン(10.06g,40mmole)およ びDMAP(0.488g,4mmole)溶液に対してDCC(9.08g,44mmo
le)を滴下して、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を5℃に冷却し
て、そのウレタンを濾過した。濾液を蒸発してその生成物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで単離した。収量:9.0g
)−ブタ−1−エン(14.6g,25mmole)および臭化テトラブチルアンモニ
ウム(1,3g,4mmole)を含む冷却した溶液に100mlの水を加えた。強く攪
拌しながら過マンガン酸カリウム(15.8g,100mmole)を滴下してその混
合物を15℃−20℃にて2時間攪拌した。混合物の色が消失するまでそのスラ
リーに重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を2N−塩酸で酸性にし
て酢酸エチルで4回抽出した。有機相を水で2回洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥
して、減圧下で蒸発させた。その生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で単離した。収量:7.5g1 H-NMR (CDCl3) 0.89(m, 12H) 2.05(m, 2H) 2.46(m, 2H) 2.62(m, 1H) 4.20(m,
6H) 5.11(s, 4H) 5.30(m, 2H) 7.35(m, 10H)
g,100mmole)を含む攪拌した溶液にtert−ブトキシカリウム(12.34g ,110mmole)を加えて、その混合物を60℃で1時間攪拌した。4−メトキ シベンジルクロリド(18.8g,120mmole)を加えて、その混合物を60℃
で8時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発させて、250mlの酢酸エチルを
加えた。有機相を水で4回洗滌した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、
真空下で濃縮した。収量:16.8g
ート. 100mlのジクロロメタン中に4−メトキシベンジル2−ヒドロキシプロピオ
ネート(4.2g,20mmole),N−CBZ−L−バリン(5.02g,20mmol
e)およびDMAP(0.24g,2mmole)を含む溶液にDCC(4.54g,2
2mmole)の溶液を加えて、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を5 ℃に冷却して、そのウレタンを濾過した。その濾液を蒸発して、生成物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量:7.9g
リルオキシ)−プロピオネート(7.8g,17.5mmole)を含む溶液に対して
トリフルオロ酢酸(10ml)を加えて、室温で1時間攪拌した。その溶液を減圧
下で蒸発して、その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。
収量:5.0g1 H-NMR (CDCl3) 0.94(m, 6H) 1.56(d, 3H) 2.30(m, 1H) 4.42(m, 1H) 5.12-5.30
(m, 4H) 7.28(m, 5H)
よび4−メトキシベンジルアルコール(69.1g,500mmole)の混合物に対
してピリジン(79.1g,1000mmole)を加えて、その混合物を80℃で5
時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して600mlの酢酸エチルおよび60
mlの酢酸を加えた。その有機相を3回水洗し硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下
で蒸発した。その生成物はトルエンから再結晶した。収量:104g
ルエステル. DMF(200ml)中にグリセロール(23.0g,250mmole),4−メト キシベンジルコハク酸モノエステル(5.96g,25mmole)およびDMAP(
0.36g,3mmole)を含む溶液に対してDCC(6.2g,30mmole)を加え
て、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して、150
mlのジクロロメタンを加えた。その混合物を濾過して、その溶液を2回水洗した
。その水相をジクロロメタンで2回抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥した。その溶液を減圧下で蒸発して、その生成物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで単離した。収量:3.0g
ステル,4−メトキシベンジルエステル. ジクロロメタン(60ml)中にコハク酸2,3−ジヒドロキシ−プロピルエス
テル,4−メトキシベンジルエステル(2.9g,9.28mmole),N−CBZ −L−バリン(5.03g,20mmole)およびDMAP(0.244g,2mmole
)を含む溶液に、DCC(4.5g,22mmole)を加えて、その混合物を室温で
一晩攪拌した。その混合物を濾過して、その溶液を減圧下で蒸発した。生成物は
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。収量:2.5g
テル. ジクロロメタン(25ml)中に上の中間体(2.3g,2.95mmole)を含む
溶液にトリフルオロ酢酸(2.5ml)を加えて、その溶液を室温で2時間攪拌し
た。その溶液を減圧下で蒸発して、生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより単離した。収量:1.8g1 H-NMR (CDCl3) 0.92(m, 12H) 2.12(m, 2H) 2.64(m, 4H) 4.32(m, 4H) 5.10(s,
4H) 5.22-5.50(m, 3H) 7.34(m, 10H)
テル
ルエステル. ジクロロメタン(400ml)中に1,3−ジブロモプロパン−2−オール(2
1.8g,100mmole),コハク酸4−メトキシベンジルエステル(28.6g,
120mmole)およびDMAP(1.22g,10mmole)を含む溶液に対しDC C(24.8g,120mmole)を約10℃にて滴下した。この混合物を室温で一
晩攪拌して、約5℃に冷却した。その混合物を濾過して、その溶液を減圧下で蒸
発した。600mlのエチル酢酸を加えて、その有機相を5%酢酸,5%炭酸水素
ナトリウムおよび水で2回洗滌した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧下で蒸発した。その生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した
。収量:34.8g b) コハク酸1,3−ビス−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−2−プロピ
ルエステル,4−メトキシベンジルエステル. 水分のないDMF(300ml)中にN−CBZ−L−バリン(58.5g,2 32.8mmole)を含む溶液にカリウム−tert−ブトキシド(24.68g,22
0mmole)を加えて、その混合物を室温で1時間攪拌した。乾燥DMF(50ml )中にコハク酸1,3−ジブロモ−2−プロピルエステル,4−メトキシベンジ
ルエステル(34g,77.6mmole)を含む溶液を加えて、その混合物を60℃
で18時間攪拌した。その臭化カリウムを濾過して、その溶液を減圧下で蒸発し
た。600mlのエチル酢酸を加えて、その有機相を5%炭酸水素ナトリウムおよ
び水で2回洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。
その生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。収量:45g
ルエステル. ジクロロメタン(500ml)中にすぐ上に記載した中間体(44.5g,57 .1mmole)を含む冷却した溶液に5℃−10℃の温度でトリフルオロ酢酸(5 0ml)を加えて、その溶液を10℃で2時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発
し、2回トルエンで共蒸発を行った。400mlのエタノールを加えてその混合物
を40℃で30分間攪拌を行った。混合物を冷却し副生成物を濾過した。その溶
液を減圧下で蒸発させて、生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離
した。収量:33g1 H-NMR (DMSO-d6) 0.88(m, 12H) 2.04(m, 2H) 2.46(m, 4H) 3.94-4.40(m, 6H) 5
.02(s, 4H) 5.18(m, 1H) 7.32(m, 10H) 7,74(d, 2H)
テルに対する別法 a) コハク酸1,3−ジブロモ−2−プロピルエステル,1,1−ジメチルエ
チルエステル. ジクロロメタン(180ml)中にコハク酸1,3−ジブロモプロパン−2−オ
ール(10.9g,50mmole),コハク酸1,1−ジメチルエチルエステル(J.
Org.Chem. 59(1994)4864)(10.45g,60mmole)およびDM
AP(0.61g,5mmole)を含む溶液に対してDCC(12.4g,60mmole
)を約10℃で滴下した。その混合物を濾過して、その溶液を減圧下で蒸発した
。250mlの酢酸エチルを加えて、有機相を5%クエン酸,5%炭酸水素ナトリ
ウムおよび水で2回洗滌した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で
蒸発した。その生成物を真空蒸留した。(bp0.5 135−140℃)収量
:16.8g
ルエステル,1,1−ジメチルエチルエステル. 乾燥DMF(100ml)中にN−CBZ−L−バリン(18.85g,75mmo
le)を含む溶液にtert−ブトキシドカリウム(7.85g,70mmole)を加えて
、その混合物を室温で1時間攪拌した。乾燥したDMF(20ml)中にコハク酸
1,3−ジブロモ−2−プロピルエステル,1,1−ジメチルエチルエステル(
9.35g,25mmole)を加えて、その混合物を60℃で18時間攪拌した。臭
化カリウムを濾過して、その溶液を減圧下で蒸発した。300mlの酢酸エチルを
加えて、その有機相を5%炭酸水素ナトリウムおよび水で2回洗滌した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。生成物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで単離した。収量:14g
酸モノエステル. ジクロロメタン(100ml)中にコハク酸1,3−ビス−(N−CBZ−L−
バリルオキシ)−2−プロピルエステル,1,1−ジメチルエチルエステル(1
3g,18.18mmole)を含む冷却した溶液にトリフルオロ酢酸(20ml)を加
えて、その溶液を室温で6時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発した。200
mlの酢酸エチルを加えて、有機相を5%炭酸水素ナトリウムと水で洗滌した。そ
の溶液を減圧下で蒸発した。収量:11.7g
た。この溶液に対して、ベンジルアルコール(10.2ml,100mmole),4−
ジメチルアミノピリジン(1.22g,10mmole)およびピリジン(48ml)を
加えた。3時間後にその反応混合物をクエン酸水溶液中に注入した。その有機相
を小容量に濃縮して、炭酸水素ナトリウムおよび水を加えた。その混合物を30
分間攪拌した。水相を集めて、それにクエン酸水溶液を加えた。析出した生成物
を集めて乾燥した。15.3g
ml)に溶解した。この溶液に水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液(40%,
11.6ml,18mmole)を加えた。その溶液を真空で乾燥してトルエンと共に 数回共蒸発を行った。その残渣をメチレンクロライド(60ml)に溶解して後、
クロロヨードメタン(14.5ml,200mmole)をその溶液に加えた。その反 応溶液を18時間攪拌した後、蒸発して、その生成物はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで単離した。3.64g
の反応混合物を濾過して、その反応残渣をメチレンクロライド(20ml)に溶解
して再濾過した。その溶液を乾燥して中間体3−ベンジルオキシカルボニルプロ
ピオン酸ヨードメチルエステルを定量的な収率で得た。この中間体は、本明細書
中で概述したように一般的なアルキル化/アシル化の条件を用いて環のヒドロキ
シまたはカルボキシ官能基のような接近し得る薬剤の官能基に結合させる。末端
カルボキシの脱保護をした後、1,3−ビス−O−(L−バリル)グリセロール
若しくはヨードメチルオキシ−L−バリルのようなR2を有する二/三官能性の 連結基はアシル化/アルキル化されるか もしくはR2アミドが、本明細書に記 載したような一般的な方法によって、例えばDCCカップリング剤を用いて結合
する。
2−プロピル1−クロロエチルカルボネート. 5mLの乾燥CH2Cl2中に1,3−ビス(N−tert−ブトキシカルボニル− L−バリルオキシ)−2−プロパノール(0.545g,1.11mmol)を含む 溶液に対してピリジン(540μL,6.68mmol)を氷槽中で冷却し、攪拌し
ながら加えた後、1−クロロエチルクロロフォルメート(242μL,2.22
mmol)を加えた。1時間後に反応混合物を5mLのCH2Cl2で希釈して水(5m
L)およびブライン(5mL)で洗滌した。その有機相を無水Na2SO4上で乾 燥して、ロータベーパーで濃縮し、トルエンで数回共蒸発した。カラムクロマト
グラフィー(シリカ,4/1石油エーテルの酢酸エチル)により塩化物(596
mg,90%)を白色の固体として得た。
2−プロピル1−ヨードエチルカルボネート. 10mlの乾燥MeCN中の工程(a)から得られる塩化物(596mg,1.0
mmol)およびNaI(684mg,4.57mmol)の混合物を80℃で4時間還流
した。反応混合物を真空下で濃縮した後、30mLのジエチルエーテルと10mL
の水の間に分配した。その有機相を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗滌(2×
5mL)して、最後の水相はエーテル(5mL)で再抽出した。その有機相を集め
てブラインで洗滌し、NaSO4上で乾燥して、濃縮した。フラッシュクロマト グラフィー(シリカ,4/1石油エーテル−酢酸エチル)によって1HNMRか ら決定した80%のヨウ化物を含む画分並びに小量の出発物質の塩化物および脱
離副反応からの小量のアルケンを得た。1 H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.81-0.85(m, 6H), 0.88-0.92(m, 6H), 1.37(s, 18
H), 2.05(m, 2H), 2.17(d, 3H, J=6.1Hz), 4.12-4.46(m, 6H), 5.00(d, 2H, J=8
.8Hz), 5.11(m, 1H), 6.68および6.69(2 sets of q, 1H, J=6.1Hz)。
プロピルヨードメチルカルボネート
ジメチル−1−プロパノール. 100mLの水分のないCH2Cl2中のN−ベンジルオキシカルボニル−L− バリン(2.50g,10.0mmol),2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオ
ール(5.30g,50.9mmol),ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.60
g,12.6mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(125mg,1.0mmol )からなる混合物を23時間攪拌した。その反応混合物を濾過して、連続して各
50mLの水,NH4Clの飽和水溶液,NaHCO3の飽和水溶液および水で洗 滌した。有機相を無水のNa2SO4上で乾燥して濃縮した。標題の化合物(2.
99g,87%)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,2/1石油 エーテル−酢酸エチル)によって白色のワックス状固体として単離した。
ジメチルプロピルクロロメチルカルボネート. クロロメチルクロロフォルメート(1.50mL,16.6mmol)を、工程( a)から得たアルコール(2.74g,8.12mmol)およびピリジン(4.9m
L,61mmol)を含む40mLの水分のないCH2Cl2に氷槽中で加えた。1時 間攪拌した後、その混合物をCH2Cl2で希釈して、連続的に水,飽和NaHC
O3およびブラインで洗滌した。その有機相を無水のNa2SO4上で乾燥して、 ロータベーパー上でトルエンと数回共蒸発しながら濃縮した。フラッシュカラム
クロマトグラフィー(シリカ,2/1石油エーテル−酢酸エチル)により標題化
合物を3.31g(95%)得た。
ジメチルプロピルヨードメチルカルボネート. 73mLの水分のないMeCNに含まれる工程(b)からの塩化物(3.14g
,7.30mmol)およびNaI(4.37g,29.2mmol)の混合物を80℃ で3時間還流した。真空中で溶媒を除いた後、その混合物を80mLの酢酸エチ ルと40mLの水の間に分配した。その有機相を5%Na2S2O3で、その後ブラ
インで洗滌し、無水Na2SO4上で乾燥して、濃縮した。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー(シリカ,石油エーテル−酢酸エチル)により標題の化合物を3
.68g(97%)得た。1 H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.88および0.96(2d, 3H each), 0.98(s, 6H), 2.18
(m, 1H), 3.94および4.02(2s, 2H each),4.32(dd, 1H, J=9.0, 4.7Hz), 5.11(s,
2H), 5.26(d, 1H), 5.92および5.93(ABq, 2H, JAB =5.1Hz), 7.35(s, 5H)。
して、その反応を4時間保った。その溶液を蒸発して、数回トルエンと共蒸発し
た。その残渣をジクロロメタン(120ml)に再溶解して後、ベンジルアルコー
ル(4.14ml,40mmole)を加えた。その溶液を−50℃に冷却して、トル エチルアミン(10mL,72mmole)を加えた。その反応混合物をゆっくりと室
温にまで暖めた。3時間後にその反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入
れて、その有機相を水洗し乾燥し、標題化合物6.8gを得た。
した。その溶液にテトラブチルアンモニウムヒドロキシドの水溶液(40%,3
.8ml,6mmole)を加えて、その溶液を蒸発して、数回トルエンと共蒸発した 。その残渣をDMF(15ml)中に溶解して、4−ブロモ酪酸ベンジルエステル
(1.28g,5mmole)をそれに加えた。反応を18時間保った後、重炭酸ナト
リウムの水溶液中に注入して、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を乾燥し
て、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで1.2g単離した。
の懸濁液をCeliteを通して濾過して乾燥し標題化合物840mgを得た。1 H-NMR (CDCl3): 5.05(d, 1H) 4.20(m, 3H) 2.48(t, 2H) 2.00(m, 2H) 1.46(s,
9H) 0.96(m, 6H)。
.1mol)を含む溶液に対してテトラブチルアンモニウムヒドロキシド(65. 6mL,0.1mol)の40%水溶液を滴下した。15分間攪拌した後に、その水
溶液をジオキサンおよびトルエンでの共蒸発により蒸発乾固を行った。その残渣
をジクロロメタン(500mL)中に溶解した後、ジクロロヨードメタン(72 .8mL,1mol)を加えて、その溶液を室温で6時間攪拌した。その溶液を減圧
下で濃縮して、その残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:1v/v,400mL) で震とうした。黄色の結晶性の固体を濾別し、その濾液をチオ硫酸ナトリウム(
0.1M)の水溶液で洗滌した後、無水硫酸ナトリウムを通して濾過して蒸発乾
固した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ(シリカゲル,CH2Cl2 中の1−2%MeOH)て、20.8gのN−Boc−L−イソルイシンクロロ メチルエステルを得た。
1.5g,210mmole)を加えた。その溶液を60℃で4時間攪拌した。得られ
た懸濁液を濾過してその濾液を蒸発した。残渣をCH2Cl2中に溶解して、チオ
硫酸ナリトウムの水溶液(0.1M)で洗滌した。その有機相を乾燥(Na2S O4)して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけ( シリカゲル,CH2Cl2中2%MeOH)て、22.6gのN−BOC−L−イ ソロイシンヨードメチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3): 6.04(d, 1H), 5.82(d, 1H), 4.97(d, 1H), 4.25(dd, 1H), 1.9
8-1.80(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.50-1.05(m, 2H), 0.97-0.88(m, 6H)。
メチルエステル
に対して2,2−ジメチル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸(3.54g,30m
mole)およびピリジン(10ml)を加えた。18時間後に反応混合物を濾過して
、その濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入し、その後に有機相をクエン酸
水溶液と水で連続して洗滌した。蒸発した後、その生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで単離し、4.4gを産出した。その化合物は薬剤へ直接エス テル化することも出来、下に記述するようにさらに改変することも出来る。
クロロメチルエステル. 2,2−ジメチル−3−(N−Boc−L−バリルオキシ)プロピオン酸(3
.9g,12.3mmole)をジオキサン(60ml)に溶解した。この溶液にテトラ
ブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液(40%,7.78ml,12mmole)を 加えた。その溶液を真空下で乾燥して、数回トルエンと共蒸発した。その残渣を
塩化メチレンに溶解した後、クロロヨウ化メタン(18.9ml,260mmole) をその溶液に加えた。18時間後にその反応溶液を蒸発させて、その生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで単離し、3.7gを得た。
ヨードメチルエステル. 2,2−ジメチル−3−(N−Boc−L−バリルオキシプロピオン酸クロロ メチルエステル(3.6g,10mmole)をアセトニトリル(50ml)に溶解した
。ヨウ化ナトリウム(2.1g,14mmole)をその溶液に加えた。70℃で2時
間反応した後にその反応混合物を濾過して、その残渣を塩化メチレン(20ml)
に溶解して濾過した。この溶液を乾燥して標題の生成物4.34gを得た。1 H-NMR (CDCl3): 5.92(dd, 2H) 5.10(d, 1H) 4.24(m, 1H) 4.15(dd, 2H) 2.01(m
, 1H) 1.44(s, 9H) 1.25(d, 6H) 0.91(m, 6H)
チルエステル
mole)をジオキサン(20mL)に溶解した。この溶液に対して、テトラブチルア
ンモニウムヒドロキシド水溶液(40%,3.11ml,4.8mmole)を加えた。
この溶液を真空下で乾燥して、数回トルエンで共蒸発した。残渣を塩化メチレン
(15ml)に溶解して後クロロヨードメタン(7.3ml,100mmole)をこの溶 液に加えた。反応溶液を18時間還流した後に、蒸発させて、その生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。900mg.
メチルエステル(900mg,1.38mmole)をアセトニトリル(5ml)中に溶 解した。ヨウ化ナトリウム(286mg,1.93mmole)をその溶液に加えた。 70℃で3時間反応した後に、その反応混合物を濾過して、その残渣を塩化メチ
レン(5ml)中に溶解して、再濾過を行った。この溶液を乾燥して標題化合物を
得た。800mg.1 H-NMR (CDCl3): 7.35(m, 10H) 5.88(dd, 2H) 5.25(d, 2H) 4.29(m, 2H) 4.18(m
, 4H) 2.56(m, 1H) 2.42(d, 2H) 2.16(m, 2H) 0.93(m, 12H)
ライド(1.16g,3mmole)をアセトニトリル(10ml)中に溶解した。ヨウ
化ナトリウム(630g,4.2mmole)をこの溶液に加えた。65℃で2.5時
間反応した後に、その反応混合物を室温へ冷却して、濾過し、その残渣を塩化メ
チレン(5ml)に溶解して再濾過をした。その溶液を乾燥して標題の化合物を得
た。1.2g.1 H-NMR (CDCl3): 7.35(m, 5H) 5.93(dd, 2H) 5.26(d, 1H) 5.11(s, 2H) 4.39(m,
5H) 2.18(m, 1H) 0.94(m, 6H)。
)および4−ジメチルアミノピリジン(1.83g,0.015mol)を水分のな
いDMF500mL中のグリセロール(138.12g,1.5mol)に加えて、 その混合物をN2下の室温で3日間攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下 で濃縮した後に300mLのEtOAcと150mLのH2Oの間に分配した。水 溶液の相を150mLのEtOAcで再抽出をした。有機相を集めて連続して各 100mlのNaHCO3飽和水溶液,飽和のNH4Clおよびブラインで洗滌した
。無水Na2SO4上での乾燥および真空下での濃縮によって粗生物として粘稠な
明るい黄色の油状のものを得た。4/1EtOAc−石油エーテル(BP40−
60℃)によりシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって18
.27g(42%)の生成物(別名:3−(N−tert−ブトキシカルボニル−L −バリルオキシ)−1,2−プロパンジオール)を得た。一晩行った反応も同様
な収量を得た。
−ブトキシカルボニル−L−バリル)グリセロール(17.95g,61.6mmo
le),Boc−L−バリン(6.69g,30.8mmole),DMAP(0.38g ,3.1mmole)およびDCC(7.10g,34.4mmole)をN2下の室温で1
8時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、200mLのE tOAc中に再溶解した。その有機溶液を50mLの飽和NH4Clで洗滌した。
水の相を50mLのEtOAcで再抽出した。有機相を集めて連続して50mLの
飽和NaHCO3および50mLのブラインで洗滌して、Na2SO4上で乾燥して
、真空下で濃縮した。粗製物質のシリカゲル(溶離液2/1石油エーテル−Et
OAcおよびそれからEtOAc)によるフラッシュカラムクロマトグラフィー
により7.41g(49%)の標題化合物(別名:1,3−ビス(N−tert−ブ トキシカルボニル−L−バリルオキシ)−2−プロパノール)を得た。
キシカルボニル−L−バリル)グリセロール. クロロメチルクロロフォルメート(2.70mL,30mmole)を、氷槽中でN 2 下にて60mLの水分のないCH2Cl2中に1,3−ジ−O−(N−tert−ブト
キシカルボニル−L−バリル)グリセロール(7.27g,14.8mmole)およ
びピリジン(7.2mL,89mmole)を含む溶液に加えた。1時間45分攪拌し
た後に、その反応混合物を100mLのCH2Cl2で希釈して、40mLの水で洗
滌した。水相を20mLのH2Oで再抽出した。有機相を集めて40mLの飽和N aHCO3で洗滌し、続いて2×50mLのブラインで洗滌し、Na2SO4上で乾
燥して、真空下で濃縮した。2/1のヘキサン−EtOAでのシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーにより8.03g(93%)の標題化合物(別名:1,3 −ビス(N−tert−ブトキシカルボニル−L−バリルオキシ)−2−プロピルク
ロロメチルカルボネート)を得た。
−1,2,3−トリオール(7.86g,13.5mmole)およびNaI(8.0
9g,54.0mmole)を含む溶液を80℃で4時間N2下にて還流した。その反 応混合物を真空下で濃縮した後、150mLのジエチルエーテルおよび50mLの
H2Oの間の分配した。水相を2×25mLのエーテルで再抽出した。有機相を集
めて連続して25mLのNaS2O3水溶液および50mLのブラインで洗滌し、N
a2SO4上で乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル,2/1ヘキサン−酢酸エチル)によって8.38g(92%)の標題化合 物(別名:2−ヨードメトキシカルボニルオキシ−1,3−ビス−(N−tert−
ブトキシカルボニル−L−バリルオキシ)プロパンまたは1,3−ビス(N−te
rt−ブトキシカルボニル−L−バリルオキシ)−2−プロピルヨードメチルカル
ボネート)を白色の固体として得た。1 H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.81(d, 6H), 0.88(m, 6H), 1.36(s, 18H), 2.06(m
, 2H), 4.11-4.46(m, 6H), 5.0(br d, 2H), 5.12(m, 1H), 5.88(s, 2H)。
キシメチル)プロピオネート a) 4−メトキシベンジル2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオネ
ート. 2−(ヒドロキシメチ)−2−メチルプロピオン酸を、一般的な手段によって
4−メトキシベンジルクロライドを用いるアルキル化によってエステル化した。
すなわち、NaOH水溶液で処理をし、続いて蒸発を行い、4−メトキシベンジ
ルクロライドを加えるDMFのような有機溶媒に溶解してその反応を暖め震とう
する(例えば60℃で1時間の攪拌)。その反応混合物を冷却し、ロータベーパ ーによって濃縮して、得られる濃縮した懸濁液を水およびジクロロメタンの間に
分配する。その有機相を蒸発して残渣を、例えばジクロロメタン中の0,2,4
%のEtOHでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ標題化合物を得る(
7.10g)。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.40。
オキシメチル)−2−メチルプロピオネート. 4−メトキシベンジル2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオネート
(2.50g,10.5mmole),N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリン( 2.51g,10mmole),4−ジメチルアミノピリジン(183mg)および1− ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.35g,10mmole)を混合して、N,N−
ジメチルフォルムアミド(90mL)中に溶解した。その後、ジシクロヘキシル −カルボジイミド(2.47g,12mmole)を加えた。室温で3日間攪拌した後
に、その懸濁液を濾過してその濾液を真空中で蒸発させた。その残渣を0.1M
クエン酸とジクロロメタンの間に分配した。その後有機相を、NaHCO3の飽 和水溶液で抽出して、真空内で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけた(ジクロロメタン中0,1,2,3%のエタノール)。適切な画
分を集めて、真空中で蒸発して標題の化合物を得た(2.72g)。
メチルプロピオン酸 4−メトキシベンジル2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキ
シメチル)−2−メチルプロピオネート(2.72g,5.76mmole)の溶液に
トリフルオロ酢酸(11.5ml)を加えて、生じた深紅色の溶液を室温で30分
間攪拌した。その溶液をジオキサンおよびトルエンと共に蒸発乾固させた。その
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2,3,4%エ
タノール)にかけた。適切な画分を集めて、真空下で蒸発を行って標題化合物(
1.86g)を得た。その化合物は以下に記載せるように活性化させて直接に薬 剤へエステル化するとともにまたはさらに改変することも出来る。Rf(2%M
eOH/CHCl3)0.30.1 H-NMR (CDCl3): 7.32(s, 5H), 5.32(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.32(d,d, 1H), 4.
21(d,d, 2H), 2.13(m, 1H), 1.26(s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.95(d, 3H), 0.86(d,
3H)。
チル)−2−メチルプロピオネート 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシメチル)−2−メチ
ルプロピオン酸を一般的な方法,すなわちジオキサンのような有機溶媒中に溶解
して、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドの水溶液を滴下した後蒸発するこ
とによりエステル化を行った。その残渣をジクロロメタン中に、その後クロロヨ
ードメタンに溶解して、その混合物を室温で6時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリ
ウム0.1Mの水溶液と共に震とうさせて分配,濾過および蒸発を行った。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0,1,2,3%エタール
)にかけて標題の化合物(1.40g)を得た。
チル)−2−メチルプロピオネート クロロメチル2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシメチル
)−2−メチルプロピオネートを一般的な方法,すなわちアセトニトリル中のN
aIに加え攪拌して、例えば4時間75℃に加熱することによりヨウ化物に変化
させた。得られた懸濁液を濾過して、その濾液を蒸発させて、トルエンのような
有機溶媒に溶解させて、チオ硫酸ナトリウム水溶液(0.1M)と共に震とうさ
せ蒸発することによって標題化合物(1.25g)を実際に純水なものとして得 た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.80.1 H-NMR (CDCl3): 7.35(s, 5H), 5.90(d,d, 2H), 5.24(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.
31(d,d, 1H), 4.14(d,d, 2H), 2.16(m, 1H), 1.22(s, 6H), 0.96(d, 3H), 0.87(
d, 3H)。
−プロピオネート
−DL−プロピオネート. 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)プロピオン酸(1g)
を実施例A−I−1,工程dに記載した方法によりエステル化を行った。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0.1%エタノール)の後に
標題化合物10.76g)を得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.75
−DL−プロピオネート. クロロメチル2−(N−ベンジルカルボニル−L−バリルオキシメチル)−2
−メチルプロピオネートを実施例A−I−1,工程eに記載した方法によってヨ
ウ化物に変換して標題化合物(0.95g)を実際に純粋なものとして得た。R f(2%MeOH/CHCl3)0.75.1 H-NMR (CDCl3): 7.33(s, 5H), 5.98(d, 1H), 5.86(d, 1H), 5.26(d, 1H), 5.10
(s, 2H), 5.07(q, 1H), 4.38(d,d, 1H), 2.30(m, 1H), 1.49(d, 3H), 1.03(d, 3
H), 0.95(d, 3H)。
キシ)−2−プロピルカルボネート.
リルオキシ)−2−プロピルカルボネート. ジクロロメタン(10ml)中に1,3−ジ−(N−ベンジルオキシカルボニル) −L−バリルオキシ)プロパン−2−オール(1.34g,2.4mmole)を含む溶
液に水分のないピリジン(1.15ml,14.4mmole)および塩化メチルクロロ
フォルメート(0.43ml,4.8mmole)を0℃で加えた。その後、その反応を
30分間攪拌した後に、50%の飽和塩化ナトリウム溶液/0.1Mクエン酸溶 液中に注ぎ入れて、ジクロロメタンにて抽出した。その有機相を蒸発させて、そ
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0,1,1. 5%エタノール)にかけた。適切な画分を集めて真空中に蒸発して標題化合物(
1.26g)を得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.85
リルオキシ)−2−プロピルカルボネートの製造. クロロメチル(1,3−ジ−(N−ベンジルオキシカルボニル)バリルオキシ
)−2−プロピルカルボネートを、実施例A−I−1,工程e)に記載した方法
によってヨウ化物とし、標題化合物(1.37g)をほとんど純粋なものとして 得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.85.1 H-NMR (CDCl3): 7.34(s, 10H), 5.93(d, 1H), 5.89(d, 1H), 5.21(m, 3H), 5.1
1(s, 4H), 4.50-4.17(m, 6H), 2.12(m, 2H), 0.97(d, 6H), 0.88(d, 6H)。
チレート.
をした。標題化合物(2.65g)を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロメタン中の0,1,2%エタノール)にかけた得た。Rf(2%MeOH
/CHCl3)0.45.
オキシ)イソブチレート. 4−メトキシベンジル2−ヒドロキシイソブチレートを、実施例A−I−1,
工程b)に記載の方によりN−ベンジルオキシカルボニル−L−バリンでアシル
化を行った。標題化合物(3.21g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン中0,1,1.5%エタノール)にかけて得た。Rf(2%M
eOH/CHCl3)0.70.
,10,20%エタノール)にかけて、標題化合物(2.01g)を得た。Rf (2%MeOH/CHCl3)0.30。この化合物は以下に記載するように直 接に薬剤へまたはさらに変換したものへと活性化し、エステル化することが出来
る。1 H-NMR (CDCl3): 7.32(s, 5H), 5.33(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.31(d,d, 1H), 2.
22(m, 1H), 1.57(s, 6H), 0.98(d, 3H), 0.89(d, 3H)。
イソブチレート. 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)イソ酪酸を、実施
例A−I−1,工程dに記載の方法によってエステル化を行った。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0,1,1.5%エタノール)に
かけて標題化合物(1.90g)を得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.
80.
イソブチレート. クロロメチル2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)イソ
ブチレートを、実施例A−I−1,工程eに記載の方法によりヨウ化物に変換し
て標題化合物(2.32g)を実際に純粋なものとして得た。Rf(2%MeO H.CHCl3)0.80.1 H-NMR (CDCl3): 7.33(s, 5H), 5.89(s, 2H), 5.22(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.29
(d,d, 1H), 2.21(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.00(d, 3H), 0.93(d, 3
H)。
チレート. 2−ヒドロキシ−3−メチル−(S)−(+)−酪酸(1.77g)を、実施 例A−I−1,工程aに記載の方法により4−メトキシベンジルクロリドでアル
キル化してエステル化を行った。標題化合物(3.10g)をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0,1,2%エタノール)にかけて得
た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.50.
オキシ)−3−メチル−(S)−(+)−ブチレート. 4−メトキシベンジル2−ヒドロキシ−3−メチル−(S)−(+)−ブチレ
ートを、実施例A−I−1,工程bに記載した方法によってN−ベンジルオキシ
カルボニル−L−バリンでアシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ジクロロメタン中の0,1,1.5%エタノール)にかけた後、標題化合物(
5.74g)を得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.70.
−(S)−(+)−酪酸. 4−メトキシベンジル2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキ
シ)−3−メチル−(S)−(+)−ブチレートを、実施例A−I−1、工程c
に記載の方法によって脱エステル化を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ジクロロメタン中の2,10,20%エタノール)にかけた後、標題化合
物(3.41g)を得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.45.この化合
物は、下に記載するように活性化して、直接エステル化により薬剤またはさらな
る変換したものを得ることが出来る;1 H-NMR (CDCl3): 7.36(s, 5H), 5.38(d, 1H), 5.11(s, 4H), 4.90(d, 1H), 4.41
(d,d, 1H), 2.28(d, 2H), 1.04-0.89(m, 12H)。
−3−メチル−(S)−(+)−ブチレート. 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−3−メチル−(
S)−(+)−酪酸を、実施例A−I−1,工程dに記載した方法に従ってエス
テル化を行った。標題化合物(2.96g)をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(ジクロロメタン中の0,1,2%のエタノール)にかけて得た。Rf(2
%MeOH/CHCl3)0.85.
3−メチル−(S)−(+)−ブチレート. クロロメチル2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−3
−メチル−(S)−(+)−ブチレートを、実施例A−I−1,工程eに記載の
方法によりヨウ化物に変換し、標題化合物(3.64g)をほとんど純粋なもの として得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.85.1 H-NMR (CDCl3): 7.36(s, 5H), 6.00(d, 1H), 5.83(d, 1H), 5.28(d, 1H), 5.11
(s, 4H), 4.83(d, 1H), 4.41(d,d, 1H), 2.29(m, 2H), 1.05-0.90(m, 12H)。
フェニル−DL−アセテート.
. DL−マンデル酸(2.28g)を、実施例A−I−1,工程aに記載の方法 に従って4−メチルオキシベンジルクロリドを用いアルキル化によるエステル化
を行った。標題化合物(3.69g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ジクロロメタン中の0,1,1.5%エタノール)にかけた後に得た。Rf(2
%MeOH/CHCl3)0.55.
オキシ)−2−フェニル−DL−アセテート. 4−メトキシベンジル2−ヒドロキシ−2−フェニル−DL−アセテートを、
実施例A−I−1,工程bに記載の方法に従ってN−ベンジルオキシカルボニル
−L−バリンを用いてアシル化を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ジクロロメタン中の0,1,1.5%エタノール)にかけた後、標題化合物(
6.50g)を得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.75.
ル−DL−酢酸. 4−メトキシベンジル 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオ
キシ)−2−フェニル−DL−アセテートを、実施例A−I−1,工程cに記載
した方法に従って脱エステル化を行った。標題化合物(4.75g)をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の2,10,20%エタノール
)にかけて得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.40.この化合物は活 性化してエステル化することにより直接に以下に記載するような薬剤またはさら
なる変換したものに変えることが出来る。1 H-NMR (CDCl3): 7.36(m, 10H), 5.91(d, 1H), 5.27(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.5
7-4.40(2xd,d, 1H), 2.30(m, 1H), 1.01-0.82(m, 6H)。
−2−フェニル−DL−アセテート. 2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−2−フェニル−
DL−酢酸を実施例A−I−1,工程dに記載した方法によってエステル化を行
った。標題化合物(1.69g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジク ロロメタン中の0,1,2%エタノール)にかけて得た。Rf(2%MeOH/
CHCl3)0.80.
−2−フェニル−DL−アセテート. クロロメチル2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−2
−フェニル−DL−アセテートを、実施例A−I−1,工程eに記載した方法に
従ってヨウ化物に変換し、標題化合物(1.89g)をほとんど純粋なものとし て得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.80.1 H-NMR (CDCl3): 7.36(m, 10H), 5.94-5.82(m, 3H), 5.28(m, 1H), 5.10(s, 2H)
, 4.46(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.08-0.85(m, 6H)。
エート.
ステル化を行った。標題の化合物(2.06g)をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(ジクロロメタン中の0,1,2,3%エタノール)にかけて得た。R
f(2%MeOH/CHCl3)0.40.
オキシ)ベンゾエート. 4−メトキシベンジル4−ヒドロキシベンゾエートを、実施例A−I−1,工
程bに記載する方法によりN−ベンジルオキシカルボニル−L−バリンを用いア
シル化した。標題化合物(2.71g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン中の0.1%エタノール)にかけた得た。Rf(2%MeOH
/CHCl3)0.70.
シ)ベンゾエートを、実施例A−I−1,工程cに記載の方法により脱エステル
化を行った。標題化合物(1.86g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン中の2,10,20%エタノール)にかけて得た。Rf(2%
MeOH/CHCl3)0.20.この化合物は活性化しエステル化をして直接 以下に記載したような薬剤またはさらに変換したものにすることが出来る。1 H-NMR (CDCl3): 8.15(d, 2H), 7.34(m, 5H), 7.22(d, 2H), 5.38(d, 1H), 5.17
(s, 2H), 4.58(d,d, 1H), 2.34(m, 1H), 1.12(s, 3H), 0.96(d, 3H)。
ベンゾエート. 4−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)安息香酸を実施例
A−I−1,工程dに記載の方法によってエステル化を行った。標題化合物(0
.95g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0,1 %エタノール)にかけて得た。Rf(2%MeOH/CHCl3)0.80。
ベンゾエート. クロロメチル4−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)ベン
ゾエートを、実施例A−I−1,工程eに記載した方法によってヨウ化物に変換
して、標題化合物(1.16g)をほとんどに純粋で得た。Rf(2%MeOH /CHCl3)0.80。1 H-NMR (CDCl3): 8.11(d, 2H), 7.35(m, 5H), 7.21(d, 2H), 6.15(s, 2H), 5.32
(d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.55(d,d, 1H), 2.34(m, 1H), 1.10(s, 3H), 1.03(d, 3
H)。
0mmole)を含む溶液にtert−ブトキシカリウム(11.1g,99mmole)を加 えた。その反応混合物を60℃で1時間攪拌した。4−メトキシベンジルクロリ
ド(16.9g,108mmole)を加えて、その反応混合物を60℃で4時間攪拌
した。DMFを真空下で蒸発して、その残渣をエーテル(500mL)中に溶解 して、水で洗滌した(3×200mL)。その有機相をNa2SO4を用いて乾燥 して、蒸発して4−メトキシベンジル2,2−ジメチル−4−ペンテノエートを
21.4g得た。
H2O(35mL)を加え、反応混合物を−5℃で5分間攪拌して、NaOH(3
5mL,3M)の水溶液を加えて、その反応混合物を−5℃でさらに10分間攪 拌した。H2O2の水溶液(35mL,30%)を滴下して、反応混合物の温度を 室温にして、そこで反応混合物を室温で30分間攪拌した。蒸発した後、水(2
00mL)を加えて、得られた混合物をCH2Cl2で抽出した(5×200mL)
。集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)て、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロ
マトグラフィーにかけ(シリカゲル,CH2Cl2中1→8%MeOH)6.32
gの4−メトキシベンジル5−ヒドロキシ−2,2−ジメチルバレレートを得た 。
ジメチルバレレート. CH2Cl2(200mL)中にDCC(9.41g,46mmole),DMAP( 0.586g,4.8mmole)およびN−CBz−L−バリン(12.1g,48m
mole)を含む混合物に対して0℃で、CH2Cl2(50mL)中に4−メトキシ ベンジル5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−バレレート(6.40g,24mmo
le)を含む溶液を滴下した。0℃で1時間後、その反応混合物の温度を室温にし
た後、その混合物を室温で5時間攪拌した。その混合物をガラスフィルター通し
て濾過して、その溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル,CH2Cl2中1→4%MeOH)にかけて8.61gの4−メ トキシベンジル5−(N−CBz−L−バリルオキシ)−2,2−ジメチルバレ
レートを得た。
含む溶液に対して室温でトリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。室温で1時間後 その反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル,CH2Cl2中3→5%MeOH)にかけて6.00gの5−(N−C Bz−L−バリルオキシ)−2,2−ジメチル吉草酸を得た。この化合物は活性
化し直接エステル化によって以下に記載したような薬品またはさらに変換したも
のにすることが出来る。1 H-NMR (CDCl3): 10.94(br s, 1H), 7.35(s, 5H), 5.45(d, 1H), 5.11(s, 2H),
4.30(dd, 1H), 4.21-4.00(m, 2H), 2.28-2.07(m, 1H), 1.68-1.51(m, 4H), 1.21
(s, 6H), 0.97(d, 3H), 0.89(d, 3H)。
トラブチルアンモニウム(101g)の40%水溶液を滴下した。5時間攪拌し た後、その溶液をジオキサンおよびトルエンと共に共蒸発により蒸発乾固を行っ
た。その残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解した後に、クロロヨード メタン(11.3mL,155mmole)を加えて、その溶液を室温にて6時間攪拌
した。その溶液を減圧下で濃縮して、その残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:1
v/v,200mL)と共に震とうした。黄色の結晶性の固体を濾過して取り除 き、その濾液をチオ硫酸ナトリウム(0.1M)の水溶液で洗滌し、無水硫酸ナ
トリウムを通して濾過し蒸発乾固をした。その残渣をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル,CH2Cl2中1−4%MeOH)にかけ3.95gのクロロメチ ル5−(N−CBz−L−バリルオキシ)−2,2−ジメチルバレレートを得た。
バレレート. アセトニトリル(50mL)中にクロロメチル5−(N−CBz−L−バリル オキシ)−2,2−ジメチルバレレート(3.85g,9mmole)を含む溶液に対
してヨウ化ナトリウム(5.40g,36mmole)を加えた。その溶液を60℃で
4時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して、その濾液を蒸発した。その残渣を
CH2Cl2中に溶解してチオ硫酸ナトリウムの水溶液(0.1M)で洗滌した。
有機相を乾燥(Na2SO4)して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル,CH2Cl2中1%MeOH)にかけ4.26gのヨ ードメチル5−(N−CBz−L−バリルオキシ)−2,2−ジロチルバレレー
トを得た。1 H-NMR (CDCl3): 7.34(s, 5H), 5.90(s, 2H), 5.32(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.29
(dd, 1H), 4.18-4.02(m, 2H), 2.26-2.08(m, 1H), 1.65-1.50(m, 4H), 1.17(s,
6H), 0.97(d, 3H), 0.89(d, 3H)。
合物に対して0℃にてCH2Cl2(100mL)中のN−CBz−L−バリン( 12.6g,50mmole)の溶液を滴下した。0℃で1時間後、反応混合物の温度
を室温にして後、その混合物を室温で5時間攪拌した。その混合物をガラスフィ
ルターを通して濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生物をカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル,CH2Cl2中5→10%MeOH)にかけ12.0gの 2−(NCBz−L−バリルオキシ)−エタノールを得た。
. CH2Cl2(300mL)中の2−(N−CBz−L−バリルオキシ)−エタ ノール(12.0g,40.6mmole)およびピリジン(19.7mL,0.24m
mol)の混合物に対して塩化メチルクロロフォルメート(10.5g,81.2mm
ol)を滴下した。0℃で30分後にその反応混合物をH2O(200mL)で洗滌
した。そのH2O相をCH2Cl2(100mL)で洗滌して、集めた有機相の溶媒
を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,CH 2 Cl2中0.5→1%MeOH)にかけ8.26gの2−(N−CBz−L−バ リルオキシ)−エチルクロロメチルカルボネートを得た。
有機相を乾燥し(Na2SO4)て、減圧下で濃縮して、4.51gの2−(N− CBz−L−バリルオキシ)−エチルヨードメチルカルボネートを得た。1 H-NMR (CDCl3): 7.34(s, 5H), 5.93(s, 2H), 5.26(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.48
-4.26(m, 5H), 2.28-2.10(m, 1H), 0.97(d, 3H), 0.90(d, 3H)。
ドメチルエステル
ベンジルエステル(4.7g,20mmole)およびN−(CBz)−D−バリン(
5.5g,22mmole)を含む溶液に対して4−ジメチルアミノピリジン(305
mg,2.5mmole)およびDCC(5.15g,25mmole)を加えた。18時間 後にそのの溶液を連続して重炭酸ナトリウム水溶液,クエン酸溶液および水で洗
滌した。有機相を乾燥して、その残渣をジクロロメタン(100ml)に溶解した
。その溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)に加えた。3時間後に、それを蒸発し
て生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。4.5g.その化 合物は活性化しエステル化して以下に記載したような薬剤およびさらに変換した
ものにすることが出来る。1 H-NMR (CDCl3): 7.36(m, 5H) 5.11(s, 2H) 4.30(m, 1H) 4.18(dd, 2H) 2.17(m,
1H), 1.23(d, 6H) 0.93(m, 6H)。
酸クロロメチルエステル. (2,2−ジメチル−3−(N−CBz−D−バリルオキシ)−プロピオン酸
(4.5g,12.8mmole)をジオキサン(20ml)に溶解した。この溶液に対
して水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液(40%,8.3ml,12.8mmol
e)を加えた。この溶液を真空下で乾燥して、数回トルエンと共に共蒸発を行っ た。残渣を塩化メチレンに溶解した後、クロロヨードメタン(18ml,260mm
ole)をこの溶液に加えた。18時間後に反応溶液を蒸発して、生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。3.5g。
酸ヨードメチルエステル. 2,2−ジメチル−3−(N−CBz−D−バリルオキシ)−プロピオン酸ク
ロロメチルエステル(2,4g,6mmole)をアセトニトリル(30ml)に溶解し
た。ヨウ化ナトリウム(1.26g,8.4mmole)をその溶液に加えた。70℃
で2時間反応した後に、その反応混合物を濾過して、その残渣を塩化メチレン(
20ml)に溶解して、再濾過した。その溶液を乾燥して、標題化合物を得た。2
.68g。1 H-NMR (CDCl3): 7.36(m, 5H) 5.90(dd, 2H) 5.26(d, 1H) 5.11(s, 2H) 4.31(m,
1H) 4.15(dd, 2H) 2.18(m, 1H) 1.22(d, 6H) 0.92(m, 6H)。
に溶解した。その溶液に対してカリウムt−ブトキシド(7.24g,65mmole
)を加えた。10分後に4−ブロモ酪酸t−ブチルエステル(12g,53mmole
)を加えた。その反応混合物を65℃で2.5時間保ち、その後に重炭酸ナトリ
ウム水溶液中に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥して、生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。20.1g。
ジオキサン(10ml)中に溶解して、その溶液に対して水酸化テトラブチルアン
モニウム(40%,4.66ml,7.2mmole)を加えた。その溶液を乾燥して ジクロロメタン(20ml)に溶解した後、クロロヨードメタン(10ml,144
mmole)をその溶液に加えた。18時間後、その反応溶液を蒸発してその生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。収量2.1g。
g,4mmole)をアセトニリトル(15ml)に溶解した。ヨウ化ナトリウム(84
0g,5.6mmole)をその溶液に加えた。55℃で3時間反応をした後に、その
反応混合物を濾過して、その残渣を塩化メチレン(20ml)に溶解して再濾過を
行った。その溶液を乾燥し標題の生成物を得た。収量1.9g。1 H-NMR (CDCl3): 7.36(m, 5H) 5.90(dd, 2H) 5.25(d, 1H) 5.11(s, 2H) 4.29(dd
, 1H) 4.18(t, 2H) 2.43(t, 2H) 2.20(m, 1H) 2.00(m, 2H) 0.93(dd, 6H)。
ゾエート
む溶液にtert−ブトキシドカリウム(6.17g,55mmole)を加えて、その混
合物を室温で1時間攪拌を行った。4−メトキシベンジルクロリド(9.4g, 60mmole)を加えて、その混合物を60℃で16時間攪拌をした。その混合物 を減圧下で蒸発させて酢酸エチル(250ml)を加えた。その有機相を5回水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発を行った。その生成物をトルエン
/アセトンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量
:10.5g=81% b) 4−メトキシベンジル3−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリル オキシ)ベンゾエート. 100mlのジクロロメタン中に4−メトキシベンジル3−ヒドロキシベンゾエ
ート(7.7g,29.8mmole),4−ジメチルアミノピリジン(0.73g,6
mmole)およびN−ベンジルオキシカルボニル−L−バリン(8.3g,33mmol
e)を含む冷却溶液に対してジシクロヘキシル−カルボジイミド(7.22g,3
5mmole)を加えて、その混合物を室温で2日間攪拌した。その混合物を冷却し てそのウレタンを濾過した。その溶液を蒸発して酢酸エチル(250ml)を加え
た。有機相を2回5%酢酸で洗滌して;5%炭酸水素ナトリウムおよび水で洗滌
した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。その生成物を
ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した
。収量:13.9g=94%
オキシカルボニル−L−バリルオキシ)−ベンゾエート(13.7g,27.8m
mole)を含む溶液にトリフルオロ酢酸(20ml)を加えて、その混合物を室温で
2時間攪拌を行った。その溶液を減圧下で蒸発して、生成物をトルエンから結晶
化させた。収量:10.1g=87%。その化合物は活性化させてエステル化に より下に記載するように薬剤またはさらなる変換をしたものにすることが出来る
。1 H-NMR (DMSO d-6) 1.01(m, 6H) 2.21(m, 1H) 4.17(d,d, 1H) 5.08(s, 2H) 7.28
-7.96(m, 10H)
−ベンゾエート. 1,4−ジオキサン(100ml)中に3−(N−ベンジルオキシカルボニル−
バリルオキシ)安息香酸(7.42g,20mmole)を含む溶液に水酸化テトラブ
チルアンモニウム(12.97g,20mmole)の40%水溶液を加えて、その混
合物を室温で2時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して2回1,4−ジオ
キサンおよび2回トルエンで共蒸発を行った。乾燥した生成物をジクロロメタン
(50ml)に溶解させて、クロロヨードメタン(35.3g,200mmole)を加
えた。その溶液を室温で2日間攪拌して、減圧下で蒸発を行った。酢酸エチル(
100ml)を加えて、その有機相を2回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧下で蒸発した:その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した
。収量:3.8g=45%.
−ベンゾエート. 乾燥したアセトン(30ml)中にクロロメチル3−(N−ベンジルオキシカル
ボニル−L−バリルオキシ)−ベンゾエート(2.0g,4.76mmole)を含む
溶液にヨウ化ナトリウム(3.15g,21mmole)を加えて、その混合物を室温
で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発を行い酢酸エチル/水で抽出を行っ
た。その有機相を5%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥
して、減圧下で蒸発した。収量:2.3g=94%.1 H-NMR (CDCl3) 1.02(m, 6H) 2.38(m, 1H) 4.56(d,d, 1H) 5.14(s, 2H) 5.30(d,
1H) 6.14(s, 2H) 7.26-7.50(m, 7H) 7.80(s, 1H) 7.96(d, 1H)
ピオネート
オネート. ジクロロメタン(80ml)中に3−ブテン−1−オール(2.16g,30mmo
le),N−ベンジルオキシカルボニル−1−バリン(8.29g,33mmole)お
よび4−ジメチルアミノピリジン(0.37g,3mmole)を含む溶液にシクロヘ
キシル−カルボジイミド(7.22g,35mmole)を加えて、その混合物を室温
で一晩攪拌を行った。その混合物を冷却してウレタンを濾過した。その溶液を減
圧下で蒸発して、酢酸エチル(200ml)を加えた。有機相を5%酢酸,5%炭
酸水素ナトリウムおよび水で2回洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して
減圧下で蒸発した。生成物をヘキサン/酢酸エチルによりシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで単離した。収量:8.3g=90%。 b) 3−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−プロパン酸. 150mlのベンゼン中に3−ブテン−1−イル−3−(N−ベンジルオキシカ
ルボニル−L−バリンオキシ)−プロピオネート(9.2g,30mmole)を含む
溶液に臭化テトラブチルアンモニウム(1.62g,5mmole)および100mlの
水を加えた。その混合物を約5℃に冷却して過マンガン酸カリウム(14.82
g,90mmole)を少しずつ加えた。その混合物を室温で2時間攪拌し、水で稀釈
して重亜硫酸ナトリウムを加え脱色した。その混合物を2Mの塩化水素で酸性に
して、酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機相を水洗して硫酸ナトリウムで乾
燥した。その溶液を減圧下で蒸発してその生成物をヘキサン/酢酸エチルによる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。収量:5.4g=55%。そ
の化合物は活性化し、エステル化することにより以下に記載する薬剤またはさら
なる変換したものに変えることが出来る。1 H-NMR (DMSO d-6) 0.90(m, 6H) 2.5(m, 2H) 3.88(d,d, 1H) 4.32(m, 2H) 5.03(
s, 2H) 7.36(m, 5H) 7.68(d, 1H)
−プロピオネート. 1,4−ジオキサン(50ml)中に3−(N−ベンジルオキシカルボニル−L
−バリルオキシ)プロピオン酸(5.2g,16.08mmole)を含む溶液に水酸
化テトラブチルアンモニウム(10.43g,16.08mmole)の40%溶液を
加えて、その混合物を室温で2時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発し1,
4−ジオキサンで2回およびトルエンで2回共蒸発を行った。乾燥した生成物を
40mlのジクロロメタンに溶解して、クロロヨードメタン(28.4g,160m
mole)を加えた。その溶液を室温で2日間攪拌して、減圧下で蒸発を行った。酢
酸エチル(100ml)を加えて、その有機相を2回水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥して、減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り単離した。収量:2.2g=35%
−プロピオネート. 乾燥したアセトン(50ml)中にクロロメチル3−(N−ベンジルオキシカル
ボニル−L−バリルオキシ)−プロピオネート(2.05g,5.51mmole)を
含む溶液にヨウ化ナトリウム(4.12g,27.5mmole)を加えて、その混合
物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して、酢酸エチル水で抽出
した。その有機相を5%チオ硫酸溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧下で蒸発した。収量:2.35g=92%1 H-NMR (CDCl3) 0.94(m, 6H) 2.17(m, 1H) 2.68(t, 2H) 4.40(m, 3H) 5.12(s, 2
H) 5.91(s, 2H) 7.26(m, 5H)。
プロピルヨードメチルカルボネート.
−2−プロパノール. N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリン(2.02g,8.0mmole),4
−ジメチルアミノピリジン(100g,0.8mmol)およびジシクロヘキシルカ ルボジイミド(20mLのCH2Cl2中2.04g,9.9mmol)を、氷槽中で冷
却しながら30mLの乾燥したCH2Cl2中に含まれる2−メチル−1,2−プ ロパンジオール(12.2mmol)に加えた。DMF(5mL)を加えた。10℃ で5時間攪拌した後、その反応混合物を濾過、濃縮して、酢酸エチルに再溶解し
た。その有機相をNaClの飽和溶液で洗滌し、無水Na2SO4上で乾燥して、
濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,2/1石油エーテル
−酢酸エチル)により2.3gの標題化合物を得た。
ル−2−プロピルクロロメチルカルボネート. 前記のアルコールのすべてを35mLの乾燥したCH2Cl2に溶解して、氷槽 で冷却した。ピリジン(3.5mL,43.4mmol)を加え、次にクロロメチル クロロフォルメート(1.30mL,14.4mmol)を加えた。1時間後に氷槽 を取り除き雰囲気温度で2時間攪拌を続けた。その混合物をCH2Cl2(50m L)で稀釈して、水(50mL)で洗滌した後にブライン(2×25mL)で洗滌
した。集めた有機相を無水Na2SO4の上で乾燥し、真空下で濃縮しトルエンと
数回共蒸発することにより黄褐色の油状のものを得て、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー(シリカ,2/1石油エーテル−酢酸エチル)にかけ2.86g( N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリンから86%)の標題化合物を得た。
ル−2−プロピルヨードメチルカルボネート. 68mLの乾燥したアセトニトリル中の、工程(b)の塩化物(2.84g,6
.84mmol)およびNaI(4.15g,27.2mmol)からなる混合物を75 ℃で4時間還流した。真空下で溶媒を蒸発させた後、その残渣を酢酸エチル(8
0mL)と水(40mL)の間に分配して、その有機相を5%のNa2S2O3(1 5mL)とブライン(25mL)で洗滌した。無水Na2SO4上でその有機相を乾
燥し濃縮により黄色の油状のものを得て、これをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(シリカ,2/1石油エーテル−酢酸エチル)にかけ標題化合物3.29
g(95%)を得た。1 H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.90および0.94(2d, 3H each, J=6.8Hz), 1.52(s,
6H), 2.17(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.22および4.39(ABq, 2H, JAB=11.7Hz), 5.10
(s, 2H), 5.30(d, 1H), 5.86(s, 2H), 7.34(s, 5H)
5.7mmol)をその後に加えて、その混合物をほぼ30分間0℃に置き、続いて
DMF(25ml)中に含まれる4−メトキシ−ベンジルクロライド(39mmol)
を滴下した。その混合物を室温にして一晩置いた。その後、溶媒を蒸発させて、
粗生成物をクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン,1:1)により精製し
て6gの標題化合物を得た(55%)。
ヒドロシンナメート. 4−メトキシベンジル−3,4−ジヒドロシンナメート(5g,16.5mmol ),N,N−ジメチルアミノピリジン(2g,16.5mmol),N,N’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(8.5g,41.3mmol)およびCbz−L−バリ ン(10.4g,41.3mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解した。4時 間後に、その混合物を濾過して、シリカゲルで蒸発して、クロマトグラフィー(
ヘキサン−EtOAc,5:2→3:2)により精製し純粋な標題生成物(10
.1g,79%)を得た。
ロシンナメート(10g,13mmol)をジクロロメタンおよび1,1,1−トリ フルオロ酢酸(30ml)に溶解して、雰囲気温度に3.5時間置いた。減圧下で
の蒸発およびクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール,10:1)によ
る精製により6.7g(80%)の純粋な標題の生成物を得た。この化合物は活 性化してエステル化することにより、下に記載するような薬剤またはさらなる変
換したものを得ることが出来る。1 H NMR (CDCl3 45℃): 7.24-7.0(m, 13H), 5.65(br s, 1H), 5.55(br s, 1H), 5
.1(m, 4H), 4.46(m, 2H), 2.95(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.35(m, 2H)。
ナメート. 3,4−ジ−(N−CBZ−L−バリルオキシ)ヒドロケイ皮酸(4.2g, 6.47mmol)をジオキサン(70ml)に溶解した。pH=8になるまで水酸化
テトラブチルアンモニウムを滴下した。それからその溶媒を減圧下で除去した。
その固体をジオキサン(30ml)およびトルエン(30ml)に再溶解して蒸発し
た。その処置を2回繰返した(水を除去するため)。ジクロロメタン(60ml)
およびクロロ−ヨードメタンを一緒に加え、その混合物を雰囲気温度に6時間置
いた。溶媒の除去およびクロマトグラフィーによる精製にて17gの標題の生成 物を得た(38%)。
ナメート. クロロメチル3,4−ジ−(N−CBZ−L−バリルオキシ)ヒドロシンナメ
ート(1.9g,2.7mmol)およびヨウ化ナトリウム(2g,13.3mmol)を
アセトニトリル(50ml)に溶解して65℃で60分間加熱した。その溶媒を減
圧下で除去して、残渣をジクロロメタンに溶解して濾過した。溶媒の除去および
クロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン,2:5)による精製にて純粋な標
題生成物を得た(1.9g,90%)。1 H NMR (CDCl3 45℃): 7.34-7.02(m, 13H), 5.89(s, 2H), 5.64(br s, 2H), 5.1
4-5.02(m, 4H), 4.47(m, 2H), 2.96(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.33(m, 2H), 1.08-
0.99(m, 12H)
.7g,79mmol),N,N’ジシクロヘキシルカルボジイミド(10.2g,4 4mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(2.4g,20mmol)をDMF( 50ml)に溶解して、室温で一晩置く。その反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下
で除き、粗生成物をジクロロメタンに溶解して濾過した。溶媒の除去とクロマト
グラフィー(クロロフォルム−メタノール,10:1)による精製にて純水の標
題生成物を得た(10.9g,79%)。
3.5mmol)を加えさらにジクロロメタン(10ml)中の1−クロロ−メチルク
ロロフォルメート(2.3g,18.8mmol)を添加した。その混合物を室温で4
時間放置した。その後水(25ml)を加えて、相分離を行った。その有機層を0
.01Mの塩酸水溶液(25ml)で洗滌した。クロマトグラフィー(酢酸エチル
−ヘキサン,1:1)による精製にて標題化合物を得た(4.5g,65%)。
5g,3.44mmol)およびヨウ化ナトリウム(2g,13.3mmol)をアセトニ
トリル(50ml)中で60℃にて4.5時間攪拌した。その混合物を濾過し、溶
媒を除いて、その粗生成物を100mlのヘキサン−酢酸エチル,1:1中に溶解
して、2cmのシリカゲルを充填したシンターガラス漏斗を通して濾過した。溶媒
を除いて純粋な標題生成物を得た(1.68g,92%)。1 H NMR (CDCl3 45℃): 7.38-7.02(m, 9H), 6.03(s, 2H), 5.2(br s, 1H), 5.14(
s, 2H), 4.48(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.09-1.01(m, 6H)
ム(8.85g,78mmol)を加えた。その混合物を30分間放置して室温にし た。N,N−ジメチルフォルムアミド中に含まれている4−メトキシ−ベンジル
クロリド(11.7g,72mmol)を,その後窒素大気中で滴下して、一晩放置 した。減圧下で溶媒を蒸発させてその粗製の混合物をエーテル(100ml)に溶
解し、水(25ml),ブラインで洗滌して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロ マトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル,2:1)とその後の再結晶化(ヘキサ
ン−酢酸エチル)によって標題化合物を得た(7.6g,42%)。
セテート. 4−メトキシベンジル2−ヒドロキシフェニルアセテート(3g,11mmol),
N,N−ジシクロヘキシル−カルボジイミド(2.7g,13.2mmol),ジメチ
ルアミノピリジン(0.134g,1.1mmol)およびCBz−L−バリン(3 .3g,13.2mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解した。週末の後にそ の固体を濾過してその溶媒を減圧下で除き、粗生成物をクロマトグラフィー(酢
酸エチル,ヘキサン,1:2)によって精製し標題化合物を得た(5.2g,9 3%)。
ート(4.25g,8.4mmol)をジクロロメタン(40ml)に溶解した。トリ フルオロ酢酸(8ml)を氷で冷却しながら加えた。その混合物を室温にして、4
0分間攪拌した。減圧下で溶媒を除いて、粗生成物を2回再結晶化(ヘキサン−
酢酸エチル+少量のジクロロメタン)させて標題の化合物(2.6g,80%) を得た。その化合物は活性化させて、エステル化により以下に記載する薬剤また
はさらなる変換を行ったものに変えることが出来る。1 H NMR (CDCl3 45℃): 7.35-7.08(m, 9H), 5.35(br s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.48
(m, 1H), 3.57(s, 2H), 2.33(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.02(d, 3H)。
のでない方法に従って2−(N−CBz−L−バリルオキシ)フェニル酢酸(5
.5g,14.3mmol)から製造し、低い収量であった。収量:0.265g。1 H NMR (CDCl3 45℃): 7.28-7.01(m, 9H), 5.55(s, 2H), 5.2(br s, 1H), 5.07(
s, 2H), 4.43(m, 1H), 3.53(s, 2H), 2.26(m, 1H), 1.02(d, 3H), 0.95(d, 3H)。
aIで処理をして上の実施例に記載したように精製して標題の化合物を得た。
ドロキシフェニル酢酸(10g,65.7mmol)から製造したが、ここでは再結 晶化の溶媒をヘキサン−エーテルに変更した。
セテート. 実施例A−I−18b)に対するのと同様な方法により87%の収率で4ヒド
ロキシフェニルアセテート(3g,11mmol)から製造した。クロマトグラフィ ーに対する溶媒は:酢酸エチル−ヘキサン,1:2。
ジル4−(N−CBz−L−バリルオキシ)フェニルアセテート(1.6g,28 8mmol)から82%の収率で製造した。再結晶化に対する溶媒:ヘキサン−エー
テルおよび少量のジクロロメタン。その化合物は活性化してエステル化により以
下に記載するような薬剤またはさらなる変換したものに変えることが出来る。1 H NMR (CDCl3 45℃): 7.36-7.27(m, 7H), 7.02(d, 2H), 5.25(d, 1H), 5.14(s,
2H), 4.52(m, 1H), 3.64(s, 2H), 2.3(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.02(d, 3H)。
−L−バリルオキシ)フェニル酢酸(3g,7.8mmol)から26%の収率で製 造した。クロマトグラフィーに対する溶媒:ヘキサン−エーテル,3:2。
トニトリル(45ml)中で5時間加熱した。その混合物を濾過し、溶媒を除きジ クロロメタンに溶解して再び濾過した。蒸発およびクロマトグラフィー(エーテ
ル−ヘキサン,2:3)による精製にて標題の生成物(0.8g,80%)を得 た。1 H NMR (CDCl3 45℃): 7.38-7.09(m, 4H), 5.84(s, 1H), 5.30(br s, 1H), 5.15
(s, 2H), 4.5(m, 1H), 3.56(s, 2H), 2.36(m, 1H), 1.10(d, 3H), 1.00(d, 3H)。
ル)ベンゾエート a) 4−(2−N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシエチル)−
トルエン. ジクロロメタン(120ml)中に、4−メチルフェニルエタノール−2(5.
0g,36.7mmol),4−ジメチルアミノピリジン(0.98g,8mmol)およ び−N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリン(10.05g,40mmol)を 含む冷却した溶液に対して、ジシクロヘキシルカルボジイミド(9.1g,44m
mol)を加えて、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を冷却して、そ のウレタンを濾過した。その溶液を減圧下で蒸発して酢酸エチル(250ml)を
加えた。有機相を2回5%酢酸,5%炭酸水素ナトリウムおよび水で洗滌した。
その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーで単離した。
安息香酸. 酢酸(100ml)中に無水クロム酸(7.55g,75mmol)を含む冷却した 混合物にアセトン(50ml)中に4−(2−N−ベンジルオキシカルボニル−L
−バリルオキシエチル)トルエン(9.3g,25.1mmol)を含む溶液を滴下 した。その混合物を室温で3日間攪拌して約100mlに濃縮させた。600ml1
0%の塩化ナトリウム溶液を加えてその混合物を酢酸エチルで4時間抽出した。
有機相をブラインで洗滌して硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下でその溶液
を蒸発して生成物をジクロロメタン/メタノールによるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで単離した。収率:2.1g=21%。その生成物は活性化してエ ステル化することにより以下に記載するような薬剤またはさらに変換したものに
直接変えることが出来る。1 H-NMR (CDCl3) 0.79(d, 3H) 0.90(d, 3H) 2.08(m, 1H) 3.04(t, 2H) 4.28(d,d,
1H) 4.39(m, 2H) 5.11(s, 2H) 5.26(d, 1H) 7.34(m, 7H) 8.04(d, 2H)
シエチル)ベンゾエート. 1,4−ジオキサン(20ml)中に4−(2−N−ベンジルオキシカルボニル
−L−バリルオキシエチル)安息香酸(2.0g,5.0mmol)を含む溶液に水 酸化テトラブチルアンモニウム(3.1g,4.75mmol)の40%溶液を加え て、その混合物を室温で2時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して1,4
−ジオキサンで2回およびトルエンで3回共蒸発を行った。乾燥したその生成物
をジクロロメタン(10ml)に溶解してヨードクロロメタン(13.2g,75m
mol)を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌して減圧下で蒸発をした。約50ml の酢酸エチルを加えてその有機相を2回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧下で蒸発を行った。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離
した。収率:0.5g=23%
シエチル)ベンゾエート. 乾燥アセトン(10ml)中にクロロメチル4−(2−N−ベンジルオキシカル
ボニル−L−バリルオキシエチル)ベンゾエート(0.5g,1.11mmol)を 含む溶液に対して、ヨウ化ナトリウム(0.75g,5.0mmole)を加えて、そ
の混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して、酢酸エチル/
水で抽出した。その有機相を5%のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナト
リウムで乾燥を行って、減圧下で蒸発をした。収率:0.53g=88%。1 H-NMR (CDCl3) 0.88(d, 3H) 0.90(d, 3H) 2.08(m, 1H) 3.02(t, 2H) 4.28(d,d,
1H) 4.38(m, 2H) 5.10(s, 2H) 5.22(d, 1H) 6.15(s, 2H) 7.35(m, 7H) 7.98(d,
2H)
チル)2−メチルプロピオネート. a) 4−メトキシベンジル2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−イソロ
イシルオキシメチル)−2−メチルプロピオネート. ジクロロメタン(100ml)中に4−メトキシベンジル2−(ヒドロキシメチ
ル)−2−メチルプロピオネート(6.0g,25mmole),4−ジメチルアミノ ピリジン(0.61g,5mmole)およびN−ベンジルオキシカルボニル−L−イ
ソロイシン(6.9g,26mmole)を含む冷却した溶液にジシクロヘキシル−カ
ルボジイミド(6.0g,30mmole)を加えて、その混合物を室温で一晩攪拌し
た。その混合物を冷却してそのウレタンを濾過した。その溶液を蒸発させて、2
00mlの酢酸エチルを加えた。有機相を2回5%酢酸,5%炭酸水素ナトリウム
および水で洗滌した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した
。その生成物をトルエン/アセトンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
けて単離した。収率:11.7g=96%。
−2−メチル)プロピオン酸. 100mlジクロロメタン中に4−メトキシベンジル2−(N−ベンジルオキシ カルボニル−L−イソロイシルオキシメチル)−2−メチルプロピオネート(11
.0g,22.6mmole)を含む溶液に対してトリフルオロ酢酸(15ml)を加え
て、その混合物を室温で一晩攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発して、2回トル
エンと共蒸発を行った。残渣を100mlのエタノールと共に1時間攪拌して、白
色固体を濾過した(副生成物)。その溶液を減圧下で蒸発して、生成物をヘキサ ン/酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した。収率
:7.4g=89%。その生成物を活性化してエステル化することにより下に記
載するような薬剤またはさらなる変換したものへと直接に変えることが出来る。1 H-NMR (CDCl3) 0.90(m, 6H) 1.26(m, 8H) 1.88(m, 1H) 4.12(d,d, 2H) 4.38(d,
d, 1H) 5.10(s, 2H) 5.32(d, 1H) 7.28(m, 5H)
キシ)−2−メチルプロピオネート. 80mlの1,4−ジオキサン中に2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−
イソロイシルオキシメチル)−2−メチルプロピオン酸(7.0g,19mmole)
を含む溶液に対して、水酸化テトラブチルアンモニウムの40%溶液を加えて、
その混合物を室温で2時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発させて、1,4
−ジオキサンで2回およびトルエンで2回共蒸発させた。乾燥した生成物を25
mlのジクロロメタンに溶解して、ヨードクロロメタン(33.7g,190mmole
)を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌して減圧下で蒸発させた。約100mlの
酢酸エチルを加えて、有機相を2回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下
で蒸発した。生成物をトルエン/アセトンでシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて単離した。収率:4.2g=54%
キシメチル)−2−メチルプロピオネート. 50mlの乾燥アセトン中にクロロメチル2−(N−ベンジルオキシカルボニル
−L−イソロイシルオキシメチル)−2−メチルプロピオネート(3.0g,7 .2mmole)を含む溶液に対して、ヨウ化ナトリウム(4.8g,32mmole)を 加えて、その混合物を室温で一晩攪拌をした。混合物を減圧下で蒸発して、酢酸
エチル水で抽出した。その有機相を5%のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発をした。収率:3.3g=90%。1 H-NMR (CDCl3) 0.93(m, 6H) 1.23(m, 8H) 4.12(m, 2H) 4.38(d,d, 1H) 5.10(s,
2H) 5.26(d, 1H) 5.92(m, 2H) 5.35(m, 5H)
ヘキサノエート. a) 4−メトキシベンジル4−ヒドロキシシクロヘキサノエート. 50mlのエタノール中に4−ヒドロキシシクロヘキサノエート(8.61g, 50mmole)を含む溶液に水酸化カリウムの85%溶液(3.63g,55mmole )を加えて、その混合物を70℃で6時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発し、
N,N−ジメチルフォルムアミドで2回共蒸発を行って約100mlに減少させた
。4−メトキシベンジルクロリド(9.4g,60mmole)を加えてその混合物を
60℃で18時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発して、250mlの酢酸エチル
を加えた。有機相を5回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧にて蒸発をし
た。収率:13.2g=100%(粗製)。
オキシ)シクロヘキサノエート. ジクロロメタン(90ml)中に、4−メトキシベンジル4−ヒドロキシシクロ
ヘキサノエート(7.5g,28mmole),4−ジメチルアミノピリジン(0.7 3g,6mmole)およびN−ベンジルオキシカルボニル−L−バリン(7.54g ,30mmole)を含む冷却した溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(6.8g
,33mmole)を加えて、その混合物を室温で2日間攪拌を行った。その混合物 を冷却して、そのウレタンを濾過した。溶液を蒸発して、250mlの酢酸エチル
を加えた。その有機相を2回5%酢酸エチル,5%炭酸水素ナトリウムおよび水
で洗滌した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。生成物
をトルエン/アセトンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した
。収率:13g=93%
ン酸. ジクロロメタン(100ml)中に4−メトキシベンジル4−(N−ベンジルオ
キシカルボニル−L−バリルオキシ)−シクロヘキサノエート(12g,24. 1mmole)を含む溶液に対してトリフルオロ酢酸(20ml)を加えて、室温で3 時間攪拌を行った。その溶液を減圧下で蒸発して、2回トルエンで共蒸発を行っ
た。その残渣を1時間約100mlのエタノールと共に攪拌して、白色の固体を濾
過した(副生成物)。その溶液を減圧下で蒸発して、生成物をトルエン/アセト ンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した。収率:6.8g= 74%。その生成物は活性化してエステル化することにより下に記載するような
薬剤またはさらなる変換したものに変えることが出来る。1 H-NMR (CDCl3) 0.91(m, 6H) 1.52-2.54(m, 10H) 4.28(m, 1H) 4.82-5.08(m, 1H
) 5.11(s, 2H) 5.28(d, 1H) 7.36(m, 5H)
−シクロヘキサノエート. 1,4−ジオキサン(70ml)中に4−(N−ベンジルオキシカルボニル−L
−バリルオキシ)シクロヘキサン酸(6.6g,20mmole)を含む溶液に水酸化
テトラブチルアンモニウム(11.34g,17.5mmole)の40%溶液を加え
て、その混合物を室温で2時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して、2回
1,4−ジオキサンでおよび2回トルエンで共蒸発を行った。乾燥した生成物を
60mlのジクロロメタンに溶解して、ヨードクロロメタン(30.9g,175m
mole)を加えた。その溶液を室温で2日間攪拌して減圧下で蒸発した。約100
mlの酢酸エチルを加えて、その有機相を2回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して
、減圧下で蒸発した。生成物をトルエン/アセトンでシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけて単離した。収率:4.1g=55%。
−シクロヘキサノエート. 乾燥アセトン(50ml)中にクロロメチル4−(N−ベンジルオキシカルボニ
ル−L−バリルオキシ)−シクロヘキサノエート(4.0g,9.4mmole)を含
む溶液に対してヨウ化ナトリウム(6.3g,42mmole)を加えて、その混合物
を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧で蒸発して酢酸エチル水で抽出した。
その有機相を5%のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て、減圧下で蒸発した。収率4.5g=93%。1 H-NMR (CDCl3) 0.90(m, 6H) 1.52-2.02(m, 8H) 2.18(m, 1H) 2.43(m, 1H) 4.30
(m, 1H) 4.76-5.08(m, 1H) 5.11(s, 2H) 5.26(d, 1H) 5.91(d, 2H) 7.34(m, 5H)
−2−エチルブチレート.
エチルブタン−1−オール. 350mlのジクロロメタン中に2−エチル−2−ヒドロキシメチル−ブタン−
1−オール(33.1g,250mmole),4−ジメチルアミノピリジン(1.2 2g,10mmole)およびN−ベンジルオキシカルボニル−L−バリン(12.6
g,50mmole)を含む冷却した溶液に50mlジクロロメタン中にジシクロヘキシ
ル−カルボジイミド(12.4g,60mmole)を含む溶液を滴下した。その混合
物を室温で2日間攪拌して冷却した。そのウレタンを濾過して溶液を減圧下で蒸
発を行った。350mlの酢酸エチルを加えて、有機相を2回5%酢酸,5%炭酸
水素ナトリウムおよび水で洗滌した。有機の相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧下で蒸発した。生成物をジクロロメタン/メタノールでシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて単離した。収率:16.4g=90%。
エチル酪酸. 100mlの酢酸中にある無水クロム酸の冷却した混合物に、50mlのアセトン
中に2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシメチル)−2−エ
チルブタン−1−オール(10.4g,28.4mmole)を含む溶液を滴下し、そ
の混合物を室温で24時間攪拌した。その混合物を1000ml10%の塩化ナト
リウム溶液に加えて、4回酢酸エチルで抽出した。その有機相を2回ブラインで
洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。その生成物をヘキサン/
酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した。収率:7
g=65%。その生成物は活性化してエステル化することにより以下に記載する ような薬剤またはさらに変換したものに直接変えることが出来る。1 H-NMR (CDCl3) 0.88(m, 12H) 1.67(m, 4H) 2.14(m, 1H) 4.26(m, 3H) 5.10(s,
2H) 5.30(d, 2H) 7.34(m, 5H)
チル)−2−エチルブチレート. 1,4−ジオキサン(80ml)中に2−(N−ベンジルオキシカルボニル−L
−バリルオキシメチル)−2−エチル酪酸(7.2g,18.9mmole)を含む溶
液に40%の水酸化テトラブチルアンモニウム(12.26g,18.9mmole)
を含む溶液を加えて、その混合物を室温で2時間攪拌した。その混合物を減圧下
で蒸発し、1,4−ジオキサンで1回、そしてトルエンで2回共蒸発を行った。
乾燥した生成物を30mlのジクロロメタンに溶解して、ヨードクロロメタン(4
9.4g,280mmole)を加えた。その溶液を室温で2日間攪拌して、減圧下で
蒸発した。約100mlの酢酸エチルを加えて、有機相を2回水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥をして減圧下で蒸発した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで単離した。収率:5.2g=63%
チル)−2−エチルブチレート. 乾燥アセトン(60ml)中にクロロメチル2−(N−ベンジルオキシカルボニ
ル−L−バリルオキシメチル)−2−エチルブチレート(5.0g,11.7mmo
le)を含む溶液に対してヨウ化ナトリウム(7.5g,50mmole)を加えて、そ
の混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して、酢酸エチルで
抽出した。有機相を5%のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで
乾燥して減圧下で蒸発した。収率:5.4g=90%。1 H-NMR (CDCl3) 0.92(m, 12H) 1.65(m, 4H) 2.18(m, 1H) 4.28(m, 3H) 5.10(s,
2H) 5.22(d, 1H) 5.92(s, 2H) 7.36(m, 5H)
ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−プロパン.
N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−プロパン. ジクロロメタン(70ml)中に2−(N−(tert.−ブチルオキシカルボニル )−アミノ)−2−メチルプロパン−1−オール(J.Am.Chem.Soc
.113(1991)p8883)(4.73g,25mmole),4−ジメチルア ミノピリジン(0.61g,5mmole)およびN−ベンジルオキシカルボニル−L
−バリン(6.28g,25mmole)を含む冷却した溶液にジシクロヘキシル−カ
ルボジイミド(6.19g,30mmole)を加えて、その混合物を室温で2日間攪
拌した。その混合物を冷却し、ウレタンを濾過して、その有機相を2回5%酢酸
,5%炭酸水素ナトリウムおよび水で洗滌した。有機の相を硫酸ナトリウムで乾
燥して、減圧下で蒸発した。生成物をヘキサン/酢酸エチルでシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけて単離した。収率:10.2g=96%。
リルオキシ)−プロパン. ジクロロメタン(150ml)中に2−(N−(tert.−ブチルオキシカルボニ ル)−アミノ)−2−メチル−1−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリ
ルオキシ)−プロパン(10g,23mmole)を含む溶液にトリフルオロ酢酸(3
0ml)を加えて、その混合物を室温で1時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発
して、10%の炭酸ナトリウム溶液を加えた。その生成物を4回ジクロロメタン
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。その生成物をジクロ
ロメタン/メタノールでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した
。収率:3.0g=40%(粗製)
(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−プロパン. ジクロロメタン(50ml)中に2−アミノ−2−メチル−1−(N−ベンジル オキシカルボニル−L−バリルオキシ)−プロパン(2.9g,9mmole)およびピ
リジン(2ml)を含む溶液にクロロメチルクロロフォルメート(1.55g,1 2mmole)を加えて、その混合物を室温で3時間攪拌をした。その混合物を減圧 下で蒸発して酢酸エチルを加えた。その有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
して、減圧下で蒸発した。生成物をヘキサン/酢酸エチルでシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけて単離した。収率:1.1g=29%。
(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−プロパン. 乾燥アセトン(20ml)中に2−(N−(クロロメトキシカルボニル)−アミ
ノ)−2−メチル−1−(N−ベンジルオキシカルボニル−1−バリルオキシ)
プロパン(1.05g,2.53mmole)を含む溶液にヨウ化ナトリウム(1.8
g,12mmole)を加えて、その混合物を36時間室温で攪拌した。その混合物を
減圧下で蒸発して、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を10%のチオ硫酸ナ
トリウム溶液と水で洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸
発した。収率:1.04g=81%。1 H-NMR (CDCl3) 0.92(m, 6H) 1.35(s, 6H) 2.10(m, 1H) 3.88(m, 1H) 4.35(m, 2
H) 5.11(s, 2H) 5.32(d, 1H) 5.82(s, 1H) 5.91(s, 2H) 7.35(m, 5H)
ドロ−ピリジン−3−カルボン酸ヨードメチルエステル
ベンジルエステル. 6−ヒドロキシニコチン酸(4.87g,35mmole)のDMF(100mL) 溶液に対し、室温でtert−ブトキシカリウム(3.93g,35mmole)を加えた
。その反応混合物60℃で1時間攪拌した。4−メトキシベンジルクロリド(8
.30g,53mmol)を加えて、その反応混合物を60℃で4時間攪拌した。真 空下でDMFを蒸発させ、その残渣をエーテル(200mL)に溶かして水洗し た(3×100mL)。有機相をNa2SO4で乾燥して、蒸発し4.41gの6− オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メトキシベンジルエ
ステルを得た。
ン−3−カルボン酸4−メトキシベンジルエステル. DMF(100mL)中に6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カ ルボン酸4−メトキシベンジルエステル(4.41g,17mmole)およびK2C O3(2.58g,18.7mmol)を含む溶液に室温で2−臭化メタノール(2.
02g,16.2mmol)を加えた。反応混合物を80℃で30時間攪拌し、そこ でDMFを真空下で蒸発した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル,CH2Cl2中の2→5%MeOH)にかけて3.91gの1−(2−ヒ ドロキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸
4−メトキシベンジルエステルを得た。
−ジヒドロ−ビリジン−3−カルボン酸4−メトキシベンジルエステル. CH2Cl2(200mL)に含まれるDCC(5.06g,24.5mmol),D MAP(318g,2.6mmol)およびN−CBz−L−バリン(6.48g,2
5.8mmol)の混合物に0℃で1−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−1
,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メトキシベンジルエステル(6
.40g,24mmol)を含むCH2Cl2(200mL)溶液を滴下した。0℃で1
時間後、温度を室温にして、その後その混合物を室温で5時間攪拌した。混合物
をガラスフィルターを通して濾過して、減圧下で溶媒を除いた。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル,CH2Cl2中2→5%のMeOH)にかけ
て6.81gの1−(2−N−CBz−L−バリルオキシエチル)−6−オキソ −1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メトキシベンジルエステル
を得た。
カルボン酸. 1−(2−N−CBz−L−バリルオキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジ
ヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メトキシベンジルエステル(6.46g ,12mmol)を含むCH2Cl2(85mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(1 5mL)を加えた。室温で1時間後にその反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生 成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,CH2Cl2中3→6%MeOH
)にかけ4.91gの1−(2−N−CBz−L−バリルオキシエチル)−2− ピリドン−5−カルボン酸を得た。この生成物は活性化しエステル化により下に
記載するような薬剤またはさらに変換したものに直接変えることが出来る。1 H-NMR (CDCl3): 12.15(br s, 1H), 8.29(d, J=2.2Hz, 1H), 7.93(dd, J=9.5, 2
.2Hz, 1H), 7.31(m, 5H), 6.69(d, J=9.5Hz, 1H), 5.53(d, 1H), 5.07(s, 2H),
4.52-4.05(m, 5H), 2.20-2.00(m, 1H), 0.90(d, 3H), 0.81(d, 3H)。
−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸クロロメチルエステル. 1−(2−N−CBz−L−バリルオキシエチル)−2−ピリドン−5−カル
ボン酸(4.91g,11.8mmol)のジオキサン(200mL)溶液に対して水
酸化テトラブチルアンモニウムの40%溶液を滴下した。5分間攪拌した後に、
その溶液をジオキサンおよびトルエンで共蒸発して乾燥するまで蒸発した。残渣
をジクロロメタンに溶解した後クロロヨウ化メタン(8.74mL,120mmol )を加えて、その溶液を室温で12時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、そ
の残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:1v/v,200mL)に溶解した。黄色 の結晶性固体を濾過して除き、その濾液をチオ硫酸ナトリウムの水溶液(0.1
M)で洗滌し無水硫酸ナトリウムで濾過して蒸発乾燥を行った。残渣をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル,CH2Cl2中2→4%MeOH)にかけて1.
80gの1−(2−N−CBz−L−バリルオキシエチル)−6−オキソ−1, 6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸クロロメチルエステルを得た。
−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸ヨードメチルエステル. アセトニトリル(30mL)中に1−(2−N−CBz−L−バリルオキシエ チル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸クロロメチ
ルエステル(1.80g,3.87mmol)を含む溶液にヨウ化ナトリウム(2. 32g,15.5mmol)を加えた。その溶液を60℃で4時間攪拌した。得られ た懸濁液を濾過して、濾液を蒸発した。残渣をCH2Cl2に溶解して、チオ硫酸
ナトリウム水溶液(0.1M)で洗滌した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)
て、減圧下で濃縮をした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,
CH2Cl2中1%MeOH)にかけ2.04gの1−(2−N−CBz−L−バ リルオキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン
酸ヨードメチルエステルを得た。1 H-NMR (CDCl3): 8.19(d, J=2.5Hz, 1H), 7.79(dd, J=9.6, 2.5Hz, 1H), 7.32(m
, 5H), 6.52(d, J=9.6Hz, 1H), 6.04(s, 2H), 5.38(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.54
-4.06(m, 5H), 2.20-2.00(m, 1H), 0.91(d, 3H), 0.81(d, 3H)。
ル]−2−フロエート
2−フルアルデヒド. 5mlの乾燥CH2Cl2中に5−(ヒドロキシメチル)−2−フルアルデヒド(
1.00g,7.69mmol)を含む溶液を、45mLCH2Cl2中にN−ベンジル
オキシカルボニル−L−バリン(2.40g,9.57mmol),N,N’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(2.00g,9.69mmol)および4−ジメチルア ミノピリジン(117mg,0.96mmol)を含む混合物に加えた。一晩攪拌した
後、反応スラリーを濾過し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー
(シリカ,2/1石油エーテル−酢酸エチル)にかけてバリンエステルを得た(
定量的収量)。
−2−フロ酸. 3mLの水に含まれるNaClO2(2.8mmol)の水溶液を3mLのMeCN 中に工程(a)からの5−[(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バリルオキ
シ)メチル]−2−フルアルデヒド(798mg,2.22mmol)を含む攪拌した
溶液に氷の槽で冷却しながら滴下した。2.5時間後に、その氷の槽を除き、2
mL以上のMeCNを加えて、2相の液体反応混合物を25時間室温で攪拌した 。反応混合物を水で稀釈し、飽和のNaHCO3で塩基性として、酢酸エチルで 抽出(3×50mL)した。分離した水溶液を5%HCl水溶液でpH2に酸性 として、酢酸エチルで抽出(3×50mL)した。この2番目の酢酸エチル溶液 をブラインで洗滌し、無水Na2SO4上で乾燥して、真空下で乾燥するまで蒸発
しカルボン酸(287mg,34%)を得たがさらに精製することなく次の工程に
供した。その化合物は活性化してエステル化することにより下に記載するような
薬剤またはさらなる変換したものに直接変えることが出来る。1 H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.84および0.93(2d, 3H each, J=6.8Hz), 2.15(m,
1H), 4.35(dd, 1H, J=9.0, 4.7Hz), 5.10-5.24(m, 4H), 5.44(d, 1H, J=9.0Hz),
6.54(d, 1H, J=3.3Hz), 7.23(d, 1H, J=3.3Hz), 7.33(s, 5H), 11.05(br s, 1H
)。
)メチル]−2−フロエート. 水酸化テトラブチルアンモニウム(40重量%の水溶液,0.55mL,0. 84mmol)を、5mLジオキサン中の工程(b)からのカルボン酸(286mg, 0.76mmol)に加えた。数回ジオキサン,トルエンおよび最後にCH2Cl2と
共蒸発をしながら黄色の溶液を真空下で濃縮した。残渣を10mLの乾燥CH2C
l2に飽和させてクロロヨウ化メタン(0.55mL,7.55mmol)を加えた。
20.5時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカ,2/1石油エーテル−酢酸エチル)にかけてクロロメチルエ
ステル(137mg,42%)を得た。
)メチル]−2−フロエート. 工程(c)からのクロロメチルエステルのすべて(137mg,0.32mmol)
を3.2mLの乾燥MeCN中のNaI(195mg,1.3mmol)と共に70℃ で4時間還流した。溶媒を真空下で除いて、その残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(シリカ,3/1石油エーテル−酢酸エチル)にかけヨードメチル
エステルを得た(152mg,92%)。1 H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.84および0.93(2d, 3H each, J=6.8Hz), 2.16(m,
1H), 4.33(dd, 1H, J=9.1, 4.7Hz), 5.09-5.21(m, 4H), 5.36(d, 1H, J=9.1Hz),
6.08(s, 2H), 6.52(d, 1H, J=3.4Hz), 7.19(d, 1H, J=3.5Hz), 7.33(s, 5H)。
−ヒドロキシベンゾエート(7.0g,27mmole)を含む溶液に炭酸カリウム(
4.15g,30mmole)および2−ブロモエタノールを加えた。混合物を80℃
で48時間攪拌し、減圧下で蒸発し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を5
回水洗して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下で蒸発して、生成物をヘ
キサン/酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーかけて単離した。収
率:6.8g=83%。
リルオキシエトキシ)ベンゾエート. ジクロロメタン(80ml)中に4−メトキシベンジル4−(2−ヒドロキシエ
トキシ)ベンゾエート(6.6g,21.8mmole),4−ジメチルアミノピリジ ン(0.61g,5mmole)およびN−ベンジルオキシカルボニル−L−バリン(
6.3g,25mmole)を含む溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(5.2g ,25mmole)を加えて、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を冷却して 、ウレタンを濾過した。溶液を蒸発して、酢酸エチル(200ml)を加えた。有
機相を2回5%酢酸,5%炭酸水素ナトリウムおよび水で洗滌した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。生成物をジクロロメタン/メタノ
ールでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した。収率:10.6
g=90%。
−安息香酸. ジクロロメタン(100ml)中に4−メトキシベンジル4−(2−N−ベンジ ルオキシカルボニル−L−バリルオキシエトキシ)ベンゾエート(10.2g,1
9.04mmole)を含む溶液にトリフルオロ酢酸(20ml)を加えて、その混合物
を室温で3時間攪拌した。減圧下でその溶液を蒸発させて、トルエンで2回共蒸
発を行った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収
率:6.9g=87%。その生成物は直接薬剤に活性化してエステル化すること が出来、または、上に記載したように、すなわち塩基,クロロヨードメタンで処
理し、分離して、その後NaIで処理をしてヨードメチル4−(2−N−ベンジ ルオキシカルボニル−L−バリルオキシ)−安息香酸に変換することが出来る。1 H-NMR (CDCl3) 0.94(m, 6H) 2.18(m, 1H) 4.22-4.68(m, 5H) 5.10(s, 2H) 6.94
(d, 2H) 7.35(m, 5H) 8.05(d, 2H)
2g,20mmole)、N−CBZ−L−バリン(10.06g,40mmole)]およ びDMAP(0.488g,4mmole)を含む溶液に対してDCC(9.08g,4 4mmole)を少しずつ加えて、室温にて一晩撹拌した。混合物を5℃に冷却して ウレタンを濾過した。濾液を蒸発させて、その生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィにより単離した。収量:9.0g。
重亜硫酸ナトリウムの水溶液をそのスラリーに加えた。混合物を2N−塩酸で酸
性にして、酢酸エチルで4回抽出した。有機相を2回水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥して、減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで単
離した。収量:7.5g。1 H-NMR (CDCl3) 0.89(m, 12H) 2.05(m, 2H) 2.46(m, 2H) 2.62(m, 1H) 4.20(m,
6H) 5.11(s, 4H) 5.30(m, 2H) 7.35(m, 10H)
Z−L−バリルオキシメチル)−プロピオニル]グアノシン。 2',3'−ジデオキシ−3'−フルオログアノシン(1.35g,5mmole)、3,
3−ビス(N−CBZ−L−バリルオキシメチル)−プロピオン酸(3.6g,6
mmole)、DMAP(0.061g,0.5mmole)およびHOBT(0.81g,6m
mole)の溶液を2回DMFで共蒸発を行い、約120mlに濃縮した。DCC(1
.24g,6mmole)を加えて、その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過 してその溶液を減圧下で蒸発した。酢酸エチル(200ml)を加えて、有機相を
2回5%酢酸,5%炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。その有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィで単離した。収量:2.7g。
ルオキシメチル)−プロピオン酸]グアノシン。 80mlの酢酸エチル,20mlメタノールおよび20ml酢酸中に2',3'−ジデ オキシ−3'−フルオロ−5'−O−[3,3−ビス(N−CBZ−L−バリルオキ シメチル)−プロピオニル]グアノシン(2.6g,3.1mmole)を含む溶液を常圧
下で2時間パラジウムブラック(0.3g)を用いて水素化した。触媒を濾過して
酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。その溶液を減圧下で蒸発して、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィによりビス酢酸塩として得た。収量:1. 2g。1 H-NMR (DMSO d-6) 0.90(m, 12H) 1.78(m, 2H) 2.50-3.00(m, 2H) 3.09(m, 2H)
4.02-4.45(m, 8H) 5.34-5.59(m, 1H) 6.17(m, 1H) 6.62(s, 2H) 7.88(s, 1H)
無水コハク酸(7.5g,75mmole)およびDMAP(12.2g,100mmole)
の溶液を60℃で1時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発し、2N HCl で酸性にして、2回酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を3回水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。その生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィで単離した。収量:7.8g。
ルオキシ−2−プロピルオキシカルボニル)−プロパノイル]グアノシンの合成
。 2',3'−ジデオキシ−3'−フルオログアノシン(1.61g,6mmole),H OBT(0.972g,7.2mmole),DMAP(73.3mg,0.6mmole)およ び1,3−ジベンジルオキシ−2−プロピルコハク酸モノエステル(2.68g, 7.2mmole)の混合物を2回DMFで共蒸発して、約150mlに濃縮した。DC
C(1.55g,7.5mmole)を加えて、その混合物を室温で72時間撹拌した。
混合物を濾過して、その溶液を減圧下で蒸発した。酢酸エチル(200ml)を加
えて有機相を2回5%酢酸,5%炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで単離した。収量:3.3g。
キシ−2−プロピルオキシカルボニル)プロパノイル]グアノシンの合成。 50ml酢酸エチル,50mlメタノールおよび10ml酢酸中に、2',3'−ジデ オキシ−3'−フルオロ−5'−O−[3−(1,3−ジベンジルオキシ−2−プ ロピルオキシカルボニル)プロパノイル]グアノシン(3.2g,5.13mmole)
を含む溶液をパラジウムブラック(0.6g)を用い40psiの圧力下で一晩水素 化を行った。触媒を濾過してメタノールで洗浄した。その溶液を減圧下で蒸発し
て生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離した。収量:1.64g。
−CBZ−L−バリルオキシ)−2−プロピルオキシカルボニル]プロパノイル
}グアノシンの合成。 2',3'−ジデオキシ−3'−フルオロ−5'−O−[3−(1,3−ジヒドロキ
シ−2−プロピルオキシカルボニル)−プロパノイル]グアノシン(1.93g,
2.93mmole),N−CBZ−L−バリン(1.76g,7mmole),HOBT( 0.95g,7mmole)およびDMAP(85.5mg,0.7mmole)の混合物を2回
DMFで共蒸発して、約60mlに濃縮した。DCC(1.55g,7.5mmole)を
加えて、その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を60℃で4時間暖めた後、
約10℃に冷却した。混合物を濾過して、その溶液を減圧下で濃縮した。酢酸エ
チル(150ml)を加えて、有機相を2回5%酢酸,5%炭酸水素ナトリウムお
よび水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより単離した。収量:1.6g。
(1.6g,1.75mmole)を含む溶液をパラジウムブラック(0.3g)を用いて
室温常圧下で2時間水素化を行った。触媒を濾過して、メタノールで洗浄した。
その溶液を減圧下で蒸発して、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによ
りジ酢酸塩として単離した。収量:1.02g。1 H-NMR (DMSO d-6) 0.84(m, 12H) 1.85(m, 2H) 2.58(m, 4H) 2.60-3.10(m, 2H)
3.11(m, 2H) 3.61-4.39(m, 7H) 5.19(m, 1H) 5.35-5.56(m, 1H) 6.16(m, 1H) 6.
62(s, 2H) 7.89(s, 1H)
2−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−プロピオン酸(0.582g,1.8mmo
le),DMAP(22mg,0.18mmole)およびHOBT(243mg,1.8mmo
le)の混合物を2回DMFと共蒸発を行い、約30mlに濃縮した。DCC(41
2mg,2.0mmole)を加えて、その混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濾
過して、その溶液を減圧下で蒸発した。100mlの酢酸エチルを加えて有機相を
2回5%酢酸で、5%炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィにより単離した。収量0.75g。
−プロパノイル]グアノシン(0.6g,1.04mmole)を含む溶液をパラジウム
ブラック(0.1g)を用いて室温および常圧で2時間水素化を行った。触媒を濾
過してメタノールで洗浄した。その溶液を減圧下で蒸発して標記化合物を酢酸塩
として得た。収量:0.5g。1 H-NMR (DMSO d-6) 0.88(m, 6H) 1.40(d, 3H) 1.92(m, 4H) 2.52-3.04(m, 2H) 3
.18(m, 1H) 4.18-4.42(m, 3H) 5.06(m, 1H) 5.32-5.58(m, 2H) 6.18(m, 1H) 6.5
2(s, 2H) 7.90(s, 1H)
BZ−L−バリルオキシ)プロパノイル]グアノシン。 2',3'−ジデオキシ−3'−フルオログアノシン(2.15mg,8mmole),2
,3−ビス−(N−CBZ−L−バリルオキシ)−プロパン酸(6.2g,10.8
mmole),DMAP(244mg,2mmole)およびHOBT(1.46mg,10.8
mmole)の混合物を2回DMFと共蒸発を行い、120mlに濃縮した。DCC( 2.48mg,12mmole)を加えて、その混合物を室温で2日間撹拌した。混合物
を濾過して、その溶液を減圧下で蒸発した。150mlの酢酸エチルを加えて、そ
の有機相を2回5%酢酸で、5%炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィにより単離した。収量2.25g=35%。1 H-NMR (DMSO d-6) 0.88(m, 12H) 2.12(m, 2H) 2.50-3.00(m, 2H) 3.88-4.14(m,
2H) 4.22-4.62(m, 6H) 5.04(s, 4H) 5.30-5.61(m, 2H) 6.16(m, 1H) 6.50(s, 2
H) 7.32(m, 10H) 7.70(m, 2H) 7.92(s, 1H)
ルオキシ)−ブタノイルオキシ)]−インダニル}−(2R,3R,4R,5R) −2,5−ジ(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロキシへキサンジアミド。 ジクロロメタン(3ml)中の、WO98/45330からのN1,N6−ビス [(1S,2R)−1−(2−ヒドロキシ)−インダニル]−(2R,3R,4R,
5R)−2,5−ジ−(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロキシへキサンジアミ
ド(326mg,0.5mmole)および4−(N−Boc−L−バリルオキシ)酪酸(
295mg,1mmole)に対して、4−ジメチルアミノピリジン(12mg,0.1mm
ole)を加えた。その溶液を−10℃に冷却して、ジクロロメタン(2ml)中の DCC(206mg,1mmole)を2時間にわたり滴下した。反応混合物をゆっく り室温まで暖めて、18時間保った。その後、セライトを通して濾過し、重炭酸
ナトリウムの水溶液に注いだ。その有機相を乾燥して、その後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィで単離した。103mg。
−ブタノイルオキシ)]−インダニル}−(2R,3R,4R,5R)−2,5−ジ
(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロキシへキサンジアミド。 工程a)の中間体(90mg)を0℃で2時間トリフルオロ酢酸(6ml)で処理
をした。その溶液を乾燥してトルエンで、続いてメタノールと共蒸発して標題化
合物を定量的な収率で得た。1 H-NMR (DMSO-d6 + D2O): 7.22(m, 18H) 5.61(m, 4H) 4.60-3.65(m, 12H), 3.12
(dd, 4H) 2.15(m, 4H) 1.80(m, 4H) 0.90(m, 12H).
ンデニル]−N6−[(1S)−2−メチル−1−(メチルカルバモイル)プロ
ピル]−(2R,3R,4R,5R)−2,5−ジ[4−(2−チアゾリル)ベンジ
ルオキシ]−3,4−ジヒドロキシヘキサンジアミド。 4−ブロモベンジル(130mg,0.164mmol)を用いて、WO98/45 330の実施例11と同様に製造したN1−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ −2,3−ジヒドロ−1H−1−インデニル]−N6−[(1S)−2−メチル −1−(メチルカルバモイル)プロピル]−(2R,3R,4R,5R)−2,5−
ジ(4−ブロモベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロキシヘキサンジアミド,ト リブチル−2−チアゾリルチン(554mg,1.47mmol),PdCl2(pph3)2( 120mg,DMF中の0.5M懸濁液)および乾燥DMF(3ml)の混合物を2 回脱ガスをして、アルゴンをあふれさせた後90℃で16時間撹拌し、ほぼ乾燥
するまで蒸発して、少量のエーテルで洗浄して、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ(クロロフオルム−メタノール20:1)で精製して95.5mg(73%) の灰白がかった白色の固体を得た。
ル−1−(メチルカルバモイル)プロピル]−(2R,3R,4R,5R)−2,5−ジ[
4−(2−チアゾリル)ベンジルオキシ]−3−ヒドロキシ−4−[4−(N−Boc −L−バリルオキシ)ブタノイルオキシ]ヘキサンジアミド。 ジアセチル化誘導体を得るために、ジクロロメタン(1ml)中に工程a)の中
間体(49.5mg,0.062mmol),4−(L−バリルオキシ)酪酸(100mg
,0.33mmol),ジシクロヘキシルカルボジイミド(50mg,0.24mmol)お
よび4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(10mg,0.082mmol)を含む
溶液で室温に一晩保った。沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾過して除き、そ
の溶液を少量に蒸発した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロフォル
ム−ヘキサン−メタノール2:10:1)で精製し、標題化合物をガラス状のも
のとして得た(71mg,84%)。
,3−ジヒドロ−1H−1−インデニル}−N6−[(1S)−2−メチル−1−(メ
チルカルバモイル)プロピル]−(2R,3R,4R,5R)−2,5−ジ[4−(2−チ
アゾリル)ベンジルオキシ]−3−ヒドロキシ−4−[4−(L−バリルオキシ)ブ タノイルオキシ]ヘキサンジアミドビス−トリフルオロアセテート。 工程b)の中間体(71mg,0.0518mmol)を1mlの純粋なトリフルオロ 酢酸中に冷却しながら溶解して、室温に1時間保った。その溶液を蒸発させて少
容量にし、ジオキサン、次に10%ジオキサンを含む水と共に凍結乾燥して、6
6.6mg(92%)の標題化合物を灰色がかった白色の軽い粉末として得た。13 C NMR (CDCl3; 62.9 MHz) δ 17.5, 18.0, 23.6, 30.0, 31.1, 58.5, 65.0, 7
1.2, 71.6, 119.1, 123.2, 124.0, 126.8, 128.2, 128.5, 128.8, 133.4, 137.9
, 139.3, 143.5, 161.7, 168.8, 169.1, 171.3.
1−ステアロイルオキシメチル)ヘキサノイル)リファブチン。 乾燥したリファブチン(343mg,0.42mmol)および6−(N−トリチル バリルオキシ)−5−(1−ステアロイルオキシメチル)ヘキサン酸(323mg
,0.42mmol)を一緒に乾燥したジクロロメタン(3.5ml)に溶解した。その
後、ジメチルアミノピリジン(6mg,0.05mmol)およびジシクロヘキシルカ ルボジイミド(93mg,0.45mmol)を加えて、その反応混合物を20℃で2 4時間撹拌した。混合物を濾過して、重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンの
5%水溶液で3回抽出した。有機相の蒸発によって得られた残渣をシリカゲルの
クロマトグラフィにかけて0%→2%EtOH/ジクロロメタンで生成物を溶出 した(収量316mg)。Rf(5%MeOH/CHCl3):0.75。
イルオキシメチル)ヘキサノイル)リファブチン。 工程a)からの生成物(316mg,0.26mmol)をジオキサン(2ml)に溶 解した後に、80%酢酸(20ml)を加えて、その溶液を20℃で5分間撹拌し
た。その溶液を蒸発して、ジオキサンで2回およびトルエンで1回共蒸発を行っ
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけて、その生成物を0%→5%Et OH/ジクロロメタンで溶出した(収量230mg)。Rf(5%MeOH/CHC
l3):0.50。1 H-NMR (CDCl3): 8.35(br, 1H); 7.77(s, 1H); 6.42(d,d, 1H); 6.12(m, 2H); 5
.91(d,d, 1H); 5.12(d, 1H); 5.07(d,d, 1H); 4.94(d, 1H); 4.18-3.96(m, 4H);
3.46(d, 1H); 3.31(d,d, 1H); 3.05(s, 3H); 2.98(m, 2H); 2.86(d,d, 1H); 2.
65(m, 2H); 2.48(q, 1H); 2.38-2.32(m, 5H); 2.30(s, 3H); ); 2.13(t, 2H); 2
.05(s, 3H); 2.01(s, 3H); 2.00(m, 2H); 1.85-1.73(m, 11H); 1.78(s, 3H); 1.
68-1.50(m, 5H); 1.25(m, 28H); 1.15(m, 2H); 1.05-0.85(m, 21H); 0.47(d, 3H
); -0.18(d, 3H).
晩撹拌をしながら保った。更なるベンジルブロマイド(0.734ml,6.2mmol
)を加えた。24時間後に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入し
てジクロロメタンで抽出した。有機相を2回洗浄して、蒸発し、1,3−ビス( 2−カルボキシクロモン−5−イルオキシ)プロパン−2−オールのジベンジル
エステルを得た(1.72g)。
オキシヘキサノイルオキシ]−1,3−ビス(2−カルボキシクロモン−5−イ ルオキシ)プロパンのジベンジルエステルの製造。 ジクロロメタン中に1,3−ビス(2−カルボキシクロモン−5−イルオキシ )プロパン−2−オールのジベンジルエステル(270mg,0.42mmol),5 −(N−トリチル−1−バリルオキシメチル)−6−ステアロイルオキシへキサ
ン酸(323mg,0.42mmol)およびジメチルアミノピリジン(6mg,0.05
mmol)を含む溶液に対して、DCC(92mg,0.45mmol)を加えた。3日後 に、反応混合物をセライトを通して、その濾液を炭酸水素ナトリウムの水溶液で
洗浄して乾燥した。2−[5−(N−トリチル−L−バリルオキシメチル)−6
−ステアロイルオキシヘキサノイルオキシ]−1,3−ビス(2−カルボキシク ロモン−5−イルオキシ)プロパンのジベンジルエステル生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィから単離した。250mg。
イルオキシ]−1,3−ビス−(2−カルボキシクロモン−5−イルオキシ)プ ロパンの製造。 2−[5−(N−トリチル−L−バリルオキシメチル)−6−ステアロイルオ
キシヘキサノイルオキシ]−1,3−ビス−(2−カルボキシクロモン−5−イ ルオキシ)プロパン(238mg,0.17mmol)のジベンジルエステルを酢酸エ チル(1.5ml)に溶解した。その溶液に対して80%の酢酸(10ml)を加え た。2時間後、溶液を蒸発して、カラムクロマトグラフィにより精製し197mg
の2−[5−(L−バリルオキシメチル)−6−ステアロイルオキシヘキサノイ
ルオキシ]−1,3−ビス−(2−カルボキシクロモン−5−イルオキシ)プロ パンを得た。
イルオキシ]−1,3−ビス−(2−カルボキシクロモン−5−イルオキシ)プ ロパンの製造。 2−[5−(L−バリルオキシメチル)−6−ステアロイルオキシヘキサノイ
ルオキシ]−1,3−ビス−(2−カルボキシクロモン−5−イルオキシ)プロ パン(190mg,0.16mmole)をメタノール(6ml),酢酸エチル(2ml)お
よび酢酸(0.5ml)の混合溶媒中に溶解して、パラジウムブラック(30mg) にて1時間水素化を行った。濾過後、その溶液を乾燥してトルエンで共蒸発を行
って160mgの標題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO δ-6): 7.77(t, 2H), 7.27(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.68(s, 2H),
5.60(m, 1H), 4.60(m, 4H), 4.05(m, 5H), 2.50-2.10(m, 6H), 1.90-1.50(m, 6H
), 1.26(m, 28H), 0.93(m, 9H).
ル−7−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキシレート。 3.2mlの乾燥したN,N−ジメチルフォルムアミド中に1,3−ビス(N−tert
−ブトキシカルボニル−L−バリルオキシ)−2−プロピル1−ヨードエチルカ ルボネート(0.156mmol)およびセフォタキシムナトリウム(67.8mg,0
.142mmole)を含む溶液をアルゴン下で22時間撹拌した。その反応混合物を
濃縮して、カラムクロマトグラフィ(シリカ,2/1石油エーテル−酢酸エチル
,およびその後は20/1CH2Cl2−メタノール)にかけて所望の生成物に富 む油状のものを得た。この油状のものを10mlの酢酸エチルに溶解し、水洗乾燥
して濃縮した。第2回目のクロマトグラフィ(シリカ,40/1 CH2Cl2− メタノール)により標題化合物(59.7mg)をクリーム色の固体として得た。
ミノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−セ
フェム−4−カルボキシレート。 工程a)におけるように製造されたBoc−保護セフェタキシムエステル(24
7mg)の溶液を1.5ml CH2Cl2および1.5mlのCF3COOHに溶解した。
7分後に、その溶媒を減圧下で除き、標題化合物のこまかい明るい黄色の固体を
トリフルオロ酢酸塩として得た。1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.04(m, 12H), 1.53(d, 3H, J=5.4 Hz), 2
.07および2.08(2s, 3H total), 2.19(m, 2H), 3.57-3.77(m, 2H), 3.92(s, 3H),
4.03(br s, 2H), 4.37-4.68(m, 4H), 4.72-4.97(ABq, 2H), 5.18-5.27(br, 1H)
, 5.23(d, 1H, J=4.9 Hz), 5.88(m, 1H), 6.80-6.95(m, 2H), 8.50(br s), 9.74
および9.79(2d, 1H total, J=8.1 Hz).
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−セフェム
−4−カルボキシレート。 27mlの乾燥したDMF中にセフチゾキシムナトリウム(550mg,1.36m
mol)および1,3−ビス(N−tert−ブトキシカルボニル−L−バリルオキシ)
−2−プロピル 1−ヨードエチルカルボネート(1.5mmol)を含む溶液をア ルゴン下で3時間撹拌した。真空下でDMFを除いて、その残渣を酢酸エチルお
よび水の間に分配した。有機相を連続して5%Na2S2O3およびブラインで洗浄
し、無水Na2SO4および活性化した炭素と共に15分間撹拌し、セライトを通 して濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(2/1石油エーテ
ル−酢酸エチル,20/1CH2Cl2−メタノール)にかけて目的とする生成物 に富んだ画分を得た。第2回目のカラムクロマトグラフィ(シリカ,40/1C
H2Cl2−メタノール)により標題化合物(410mg)を得た。
メトキシイミノアセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキシレート。 工程a)からのBoc−保護セフチゾキシム(347mg)を2.5ml CH2Cl2 および2.5ml CF3COOHに溶解した。15分後にその溶媒を減圧下で除き
、標題化合物のこまかい黄色の固体をトリフルオロ酢酸として得た。1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.04(m, 12H), 1.54(d, 3H, J=5.4 Hz), 2
.20(m, 2H), 3.64-3.66(m,2H), 3.88(s, 3H), 3.97(br s, 2H), 4.37-4.66(m, 4
H), 5.15-5.20(m, 2H), 5.87(dd, 1H, J=8.1, 5.0 Hz), 6.67(m, 1H), 6.78(s,
1H), 6.82(q, 1H), 8.46(br s), 9.54および9.55(2d, 1H total, J=8 Hz)
ル}−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 THF(50ml)中に、PCT/SE/99/00053に示されたように製
造した(1S,2S)−N−{シス−2−[6−フルオロ−2−ヒドロキシ−3 −プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノピリジ ル)]尿素(2.03g,5.5mmole)を含む溶液にNaH(60%,220mg, 5.5mmol)を加えた。混合物を20℃で1.5時間撹拌した。N−Boc−L−イ
ソロイシンヨウ化メチルエステル(16.5g,16.5mmol)を加えた。その溶 液を室温で6時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラ
フィ(酸化アルミニウム90,CH2Cl2中1%MeOH)にかけて1.76gの標
記化合物を得た。
ニルフェニル]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素(1. 81g,2.96mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後に0℃
の減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル,CH2 Cl2中10%MeOH)にかけて1.48gの標題化合物をTFA塩として得た。1 H-NMR (CDCl3): 9.50(br s, 1H), 9.42(br s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.73(dd, 1H
), 7.27(m, 1H), 7.10(d, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.16(d, 1H), 5.73(d, 1H), 3.8
7(d, 1H), 3.39(m, 1H), 3.05-2.68(m, 2H), 2.29(dd, 1H), 2.10-1.88(m, 2H),
1.57-1.21(m, 3H), 1.09(t, 3H), 1.02(d, 3H), 0.91(t, 3H).
バリルオキシメチルオキシ)−3−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−
N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 THF(5ml)中に(1S,2S)−N−{シス−2−[6−フルオロ−2−ヒド
ロキシ−3−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノ ピリジル)]尿素(368mg,1mmole)を含む溶液にパラフィン中の水素化ナトリ
ウム(60%,38mg,0.95mmole)を加えた。1.5時間後に、上述のN− BOC−L−イソロイシルオキシメチルアイオダイドと同じように製造したN−
CBz−L−バリルオキシメチルアイオダイド(1.09g,2.8mmole)をその
溶液に加えて、その反応を18時間保った。混合物をセライトを通し濾過して、
炭酸水素ナトリウム水溶液に注入して塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥し
て、その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離し210mgを得た。
リルオキシメチルオキシ)−3−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−N
'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素(200mg,0.32mmole)をメタノ ール(5ml),酢酸エチル(2ml)および酢酸(1ml)の混合溶媒に溶解した。
その溶液にパラジウムブラック(35mg)を加えた。大気圧の水素下で2時間保
った。濾過後、その溶液を蒸発させて、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで精製し66mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) 8.20(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.94(m, 2H), 5.8
0(dd, 2H), 3.37(1H), 2.88(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.60(m, 1H), 1.46(m, 1H),
1.08(t, 3H), 0.94(m, 6H).
,2−ジメチル−3−(N−Boc−L−バリルオキシ)プロピオン酸ヨードメチ ルエステル(1.35g,3mmole)をその溶液に加えた。室温で5時間後に、5 0℃にあげて反応を18時間保った。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぎ入れて塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥して、生成物をアルミナカラ
ムクロマトグラフィで単離した。140mg。
3−(N−Boc−L−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−3−
プロピオニルフェニル)]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノピリジ ル)]尿素(120mg)を0℃で20分間トリフルオロ酢酸で処理をした。その
溶液を蒸発して、トルエンおよびメタノールと続いて共蒸発を行って、標題化合
物を定量的な収率で得た。1 H-NMR (CDCl3): 8.33(d, 1H) 7.89(d, 1H) 7.48(t, 1H) 7.16(m, 1H) 6.96(t,
1H) 5.70(dd, 2H) 4.18(dd, 2H) 4.01(m, 1H) 3.38(m, 1H) 2.88(m, 2H) 2.16(m
, 1H) 1.58(m, 2H) 1.25(d, 6H) 1.04(m, 9H).
z−L−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチルオキシ)−3−プロピオ ニルフェニル)]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 THF(5ml)中に(1S,2S)−N−{シス−2−[6−フルオロ−2− ヒドロキシ−3−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−N'−[2(5− シアノピリジル)]尿素(331mg,1mmole)を含む溶液にパラフィン中の水 素化ナトリウム(60%,32mg,0.81mmole)を含む溶液を加えた。1時間
後に、3,3−ビス−3−(N−CBz−L−バリルオキシメチル)プロピオン酸
ヨードメチルエステル(1.3g,1.8mmole)をその溶液に加えた。室温で5時
間後、50℃にあげて反応を18時間保った。その混合物を炭酸水素ナトリウム
水溶液に流し込み塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥して、生成物をアルミ
ナカラムクロマトグラフィで単離した。185mg。
−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチルオキシ)−3−プロピオニル
フェニル]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 (1S,2S)−N−{シス−2−[6−フルオロ−2−(3,3−ビス(N−
CBz−L−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチルオキシ)−3−プ ロピオニルフェニル]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノピリジル) ]尿素(170mg,0.17mmole)をメタノール(5ml),酢酸エチル(2ml)
および酢酸(1ml)の混合溶媒中に溶解した。その溶液にパラジウムブラック(
30mg)を加えた。大気圧の水素下で4時間保った。濾過後、その溶液を蒸発し
て、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。80mg。1 H-NMR (DMSO-d6): 8.38(d, 1H) 8.02(d, 1H) 7.42(m, 2H) 7.12(t, 1H) 5.70(d
d, 2H) 4.00(s, 4H) 3.16(m, 1H) 3.08(d, 2H) 2.80(m, 1H) 2.40(m, 2H), 2.11
(m, 1H) 1.52(m, 1H) 0.95(t, 3H) 0.98(dd, 12H).
バリルオキシ)−エトキシカルボニルオキシメチルオキシ)−3−プロピオニルフ
ェニル)]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 THF(5ml)中に(1S,2S)−N−{シス−2−[6−フルオロ−2−ヒド
ロキシ−3−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−N'−[2(5−シアノピ リジル)]尿素(368mg,1mmole)を含む溶液にパラフィン中の水素化ナトリ ウム(60%,38mg,0.95mmole)を加えた。1.5時間後に、2−(N− CBz−L−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチルアイオダイド(8 64mg,1.7mmole)をその溶液に加えた。反応を48時間保った。混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液に流し込み塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥して
、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離した。210mg。1 H-NMR (CDCl3): 8.21(d, 1H) 7.72(d, 1H) 7.28(m, 6H) 6.90(m, 2H) 5.75(dd,
2H) 5.09(s, 2H) 4.35(m, 4H) 2.85(m, 2H) 2.50(m, 2H) 2.16(m, 1H), 1.65(m
, 1H) 1.11(t, 3H) 0.93(dd, 6H).
ニル)]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 (1S,2S)−N−{シス−2−[6−フルオロ−2−(2−(N−CBz−L− バリルオキシ)−エトキシカルボニルオキシメチルオキシ)−3−プロピオニルフ
ェニル)]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素を、大気圧の
水素下におけるメタノール,酢酸エチルおよび酢酸の混合溶媒中のパラジウムブ
ラックのような通常の方法により脱保護を行い、続いて、濾過、蒸発およびシリ
カゲルカラムクロマトグラフィのような通常の仕上げを行った。
oc−L−バリルオキシ−2−(プロポキシカルボニルオキシメチルオキシ)−3−
プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿 素。 NaH(121mg,鉱物油中60%w/w,3.0mmol)を、乾燥した15mlのT
HF中の(1S,2S)−N−[シス−2−(6−フルオロ−2−ヒドロキシ− 3−プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−N'−[2−(5−シアノピリ ジル)]尿素(1.05g,2.85mmol)の混合物にN2下で加えた。1時間後に
その溶液を濃縮乾燥して10mlのDMFに溶解した。15ml DMF中の2−O
−ヨードメトキシカルボニル−1,3−ジ−O−(N−tert−ブトキシカルボニ ル−L−バリル)グリセロール(2.96g,4.39mmol)を加えて、その反応 混合物を20時間撹拌した。真空下で溶媒を除きフラッシュカラムクロマトグラ
フィ(シリカゲル,2/1酢酸エチル−石油エーテル)にかけて1.46g(56
%)により標題生成物を白色の固体として得た。
リルオキシ−2−(プロポキシカルボニルオキシメチルオキシ)−3−プロピオニ
ルフェニル)シクロプロピル]−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 氷で冷却したトリフルオロ酢酸(30ml)を氷槽中の工程aの中間体(1.6 9g,1.85mmol)にN2下で加えた。7分後に、反応混合物を真空下で濃縮し 、数回、初めはトルエン、最後はCH2Cl2で共蒸発を行った。油状の残渣を直 ちにCH2Cl2中10−20%メタノールでシリカゲルカラムクロマトグラフィ にかけ1.73gの生成物をトリフルオロアセテート塩として得た。1 H NMR (250 MHz, CD3OD) δ 1.07-1.12(m, 15H), 1.26(m, 1H), 1.63(m, 1H),
2.19(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.89(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.44-4.71(m, 4H), 5.
26(m, 1H), 5.79および5.91(AB q, 2H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.59(dd, 1H), 7.9
3(dd, 1H), 8.30(d, 1H). 19F NMR(235 MHz, CD3OD) δ -103.5, -73.5.
氷槽中に冷却した65mlの乾燥CH2Cl2中に(1S,2S)−N−[シス−2−
(6−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−プロピオニルフェニル)シクロプロピル
]−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素(4.695g,12.7mmol)お
よびピリジン(6.1ml,76mmol)を含む混合物に加えた。10分後に、氷槽 を除いて、その混合物を室温で1時間40分撹拌した。混合物を100mlのCH 2 Cl2で希釈して、50mlのH2Oで洗浄した。水相を25mlのCH2Cl2で再抽 出した。集めた有機相を50mlの飽和NaHCO3で洗浄し、続いて2×50mlの
ブラインで洗浄した。Na2SO4上での乾燥および真空下での濃縮により粗生物 を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル,1/1酢酸エ
チル−石油エーテル)にかけて4.05g(69%)の標題生成物を得た。1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.15(t, 3H), 1.30(m, 1H), 1.59(m, 1H), 2.02(m
, 1H), 2.87(q, 2H), 3.29(m, 1H), 5.87(s, 2H), 6.97(d, 1H), 7.09(m, 1H),
7.72(dd, 1H), 7.76(dd, 1H), 8.10(dd, 1H), 9.26(br s, 1H), 10.09(brs, 1H)
.
ルオロ−2−クロロメトキシカルボニルオキシ−3−プロピオニルフェニル)シ クロプロピル]−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素(3.97g,8.6mmol)
およびNaI(5.17g,34.5mmol)を70℃で4時間N2下にて還流を行った
。溶媒を真空下で除き、その残渣を100mlのCH2Cl2および25mlのH2O間
に分配し、その水溶液の相を10mlのCH2Cl2で再抽出をして、有機相を集め 、続けて2×25ml 5% Na2SO4および2×25mlのブラインで洗浄して 、Na2SO4上で乾燥した。真空中で濃縮した後に得られた粗生成物をフラッシ ュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル,2/1酢酸エチル−石油エーテル)に
より標題生成物を92%および出発物質をわずかに含む4.15gの物質を得た。1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.18(t, 3H), 1.34(m, 1H), 1.62(m, 1H), 2.03(m
, 1H), 2.86(q, 2H), 3.32(m, 1H), 6.08(s, 2H), 6.97(d, 1H), 7.08(m, 1H),
7.70-7.76(m, 2H), 8.13(d, 1H), 8.90(br s, 1H), 9.30(br s, 1H).
ロプロピル]−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 水酸化テトラブチルアンモニウム(40wt%水溶液,6.4ml,9.8mmol)を
30mlのジオキサン中のBoc−L−バリン(2.54g,11.7mmol)に加えた 。その溶液を真空中で濃縮し、ジオキサン,トルエンおよびCH2Cl2で数回共 蒸発をして、真空下で一晩乾燥した。得られたQ塩を30mlの乾燥したCH2Cl 2 に溶解して、65mlの乾燥したCH2Cl2中の(1S,2S)−N−[シス−2−(
6−フルオロ−2−(ヨウ化メトキシカルボニルオキシ)−3−プロピオニルフェ
ニル)シクロプロピル]−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素(7.1mmol)を
加えた。N2下で18時間撹拌した。反応混合物を3×50mlの水,1×50ml の5%Na2S2O3および2×50ml H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4上で
乾燥し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル,3/1酢酸
エチル−石油エーテル)にかけ2.21g(49%)の生成物を得た。1 H NMR (250 MHz, CD3OD) δ 0.98(d, 3H), 1.02(d, 3H), 1.17(t, 3H), 1.24(m
, 1H), 1.47(s, 9H), 1.59(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.96(q, 2H),
3.24(m. 1H), 4.15(d, 1H), 5.94および6.02(AB q, 2H), 7.12(d, 1H), 7.26(m,
1H), 7.91(dd, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.23(dd, 1H).
−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 冷却したトリフルオロ酢酸(40ml)をN2下で氷槽中で冷却し、(1S,2S
)−N−[シス−2−(6−フルオロ−2−(N−Boc−L−バリルオキシメト
キシカルボニルオキシ)−3−プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−N' −[2−(5−シアノピリジル)]尿素(1.94g,3.02mmol)に加えた。 5時間後に、その溶液を真空中で濃縮し、トルエンで、その後CH2Cl2で数回 共蒸発をして、真空下で数時間乾燥して、定量的な収率でトリフルオロ酢酸塩と
しての化合物を得た。1 H NMR (250 MHz, CD3OD) δ 1.12-1.18(m, 9H), 1.25(m, 1H), 1.59(m, 1H), 2
.07(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.97(q, 2H), 3.26(m, 1H), 4.16(d, 1H), 6.01およ
び6.37(AB q, 2H), 7.11(d, 1H), 7.29(m, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.99(dd, 1H),
8.22(d, 1H).19 F NMR(235 MHz, CD3OD) δ -102.7, -74.0.
]シクロプロピル}−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 3−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸ヨードメチルエステル(522mg
,1.5mmole)を、THF(5ml)中の(1S,2S)−N−{シス−2−[6 −フルオロ−2−ヒドロキシ−3−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−
N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素(185mg,0.5mmole)の溶液に 加えて、30分間パラフィン中の水素化ナトリウム(60%,20mg,0.5mmo
le)で処理をした。室温で18時間後、その反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液中に流し込み塩化メチレンで抽出した。その有機相を乾燥して、生成物をア
ルミナカラムクロマトグラフィで単離した。115mg。
ル}−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素。 (1S,2S)−N−{シス−2−[6−フルオロ−2−(3−カルボキシルプロ ピオニルオキシメチルオキシ)−3−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}− N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素(100mg,0.17mmole)を酢酸エチル
(3ml)と酢酸(1ml)の混合溶媒中に溶解した。その溶液にパラジウムブラック
(30mg)を加えた。大気圧中の水素下で3時間保った。濾過した後、その溶液を
蒸発して、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。81mg。1 H-NMR (CDCl3): 8.21(s, 1H) 7.75(d, 1H) 7.49(dd, 1H) 7.08(d, 5H) 6.97(t,
1H) 5.73(dd, 2H) 5.17(s, 2H) 3.26(m, 1H) 2.87(m, 2H) 2.60(m, 4H) 2.09(m
, 1H) 1.58(m, 1H) 1.11(t, 3H)
100mlの1A−ジオキサンおよび水酸化ナトリウム(6.0g,150mmole) の5ml水溶液を加えた。混合物を2時間還流し、冷却して減圧下で蒸発した。水
を加えて、その混合物を酢酸で酸性にした。生成物を濾過し、冷水で洗浄し乾燥
した。収率:10.2g=89%。
0mmole)の混合物に対して5滴のDMFおよび2.5mlの塩化チオニルを加えた
。混合物を3時間還流して、減圧下で蒸発した。収率:2.45g=100%。
ムtert−ブトキシド(78.5mg,0.7mmole)を加えて、その混合物を室温で 1時間撹拌した。4−ベンジルオキシベンゾイルクロライド(185mg,0.7 5mmole)の1ml DMF中の溶液を加えて、その混合物を室温で1時間撹拌し た。40mlの酢酸エチルを加えて、有機相を水で4回水洗した。その溶液を硫酸
ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで単離した。収率:180mg=62%。
(170mg,0.29mmole)の溶液をチヤコール上の10%パラジウムを用いて
室温常圧下で3回水素化を行った。触媒を濾過して、酢酸エチルおよびメタノー
ルで洗浄して、その溶液を減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィで単離した。収率:100mg=70%。1 H-NMR (DMSOδ-6) 0.93(m, 4H) 1.32(m, 1H) 1.88(m, 1H) 2.85(m, 2H) 3.05(m
, 1H) 6.92(m, 2H) 7.38(m, 2H) 8.00(m, 4H) 8.38(m, 1H)
'−(5−シアノピリド−2−イル)尿素。 N−保護されたL−バリルのようなR2基を、明細書に記載したような通常の アシル化条件を用いてはだかの環の水酸基にアシル化して、脱保護し、本発明の
化合物を得た。
e)を含む溶液にカリウムtert.−ブトキシド(5.6g,51mmole)を加えて、 その混合物を室温で1時間撹拌した。4−メトキシベンジルクロリド(8.3g,
52mmole)を加えて、その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下 で蒸発して、200mlの酢酸エチルを加えた。有機層を4回水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。収率:12.3g=100%。
燥した。収率:10.1g=87%。
ヨードクロロメタン(35.3g,200mmole)を加えた。その溶液を室温で2 日間撹拌して、減圧下で蒸発を行った。約100mlの酢酸エチルを加えて、有機
相を2回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで単離した。収率:4.48=73%。
シ)ベンゾエート(0.77g,2.5mmole)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(1. 87g,12.5mmole)を加えて、その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を 減圧下で蒸発して、酢酸エチル/水で抽出をした。有機相を5%のチオ硫酸ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。収率:0
.86g=86%。
ニル(シクロプロピル)]−N'−[2−(5−シアノピリジル)尿素。 5mlのDMF中に(1S,2S)−N−[シス−2−(6−フルオロ−2−ヒ ドロキシ−3−プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−N'−[2−(5− シアノピリジル)]尿素(386mg,1mmole)を含む溶液に、鉱物油中の水素 化ナトリウム(44mg,1.1mmole)を60%含む懸濁液を加えて、その混合物
を室温で1時間撹拌した。2mlのTHF中のヨードメチル−4−(4−メトキシ
ベンジルオキシ)ベンゾエート(0.84g,2.1mmole)を加えて、その混合物
を室温で一晩撹拌した。50mlの酢酸エチルを加えて、有機相を4回水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィで単離した。収率:525mg=82%。
−N'−[2−(5−シアノピリジル)]尿素−O−メチレン−4−ヒドロキシ ベンゾエート。 4mlのジクロロメタン中に工程e)の中間体(100mg,0.156mmole)を
含む溶液に対してTFA(0.5ml)を加えて、その溶液を室温で1時間撹拌し た。その溶液を減圧下で蒸発して、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
で単離した。収率:45mg=55%。1 H-NMR (DMSOδ-6) 0.84(m, 3H) 1.10(m, 1H) 1.48(m, 1H) 2.12(m, 1H) 2.80(m
, 2H) 3.19(m, 1H) 5.85-6.02(m, 2H) 6.84(m, 2H) 7.18(m, 1H) 7.46(m, 2H) 7
.74(m, 2H) 8.04(m, 2H) 8.38(m, 1H)
プロピル]−N'−[2−(5−シアノピリジル)尿素−O−メチレン−4−ヒ ドロキシベンゾエート−O−L−イソロイシルエステル。 N−保護されたL−イソロイシルのようなR2基を、明細書に記載したような 通常のアシル化条件を用いてはだかのヒドロキシ基にアシル化して、脱保護し、
発明の化合物を得た。
化合物を放出することの確認は、ヌクレオシドアナログの薬物動態学的パラメー
ターを評価するのに有用なモデルと認められているラットモデルで得られる。経
口組成物を、プロピレングリコールを含む薬学的ビヒクルで、または、実施例2
6または実施例34のようなより可溶性の化合物の場合には水中で、0.1mol/
kgに対応する用量2つの絶食させた動物に投与する。比較のため、一組のラット
に、0.01mmol/kgの代謝物、2',3'−ジデオキシ−3'−フルオログアノシ ンを静脈内(iv)投与する。次に代謝物の血清レベルを、投与後0.5〜12時 間(FLGの場合5分〜6時間)個々の動物から時々集めた血清でモニターする
。
する。HPLCシステムは、pH4.5に緩衝化された1.2%の2−プロパノー ル溶媒を有する0.05Mリン酸二水素アンモニウム緩衝液、またはpH7.0に 緩衝化された2%アセトニトリル溶媒を有する30mMリン酸二水素ナトリウムを
ベースにし得る。カラムは、7μmC18ガードカラムを有する100×2.1mm
BAS C18 5μm粒径、またはZorbax SB−CN C18 150×4
.6mm、5μmカラムでありえる。本発明の化合物のタンパク質結合は、代謝物の
タンパク質結合と同様に無視でき、AmiconまたはMicrocon30フィルターによ
る限外濾過は血清試料に有用である。有利には、そのメインピークを更なるカラ
ムクロマトグラフィにかけ、低重量の血清成分に得るFLGの分割をよりよく助
ける。経口投与の値と比較するためAUC値を得るために、静脈投与(iv)レベ
ルを10倍する。絶対経口生体内効率(bioavailability)を、0- ∞AUC静 脈 および0- ∞AUC経口間の比として決定する。
ルオログアノシンに比べて、顕著に経口生体内効率を高める。注目に値すること
は、該化合物は、即時のピークよりむしろ比較的持続した方法で血液中に放出さ
れることである。このことは、有効量の活性な代謝物が長時間血液中で利用でき
、1日1回の投与を助けることを意味する。更に、持続した放出により、より早
い放出速度を有する化合物で見られる急性毒性の問題を回避する。
であるとよく認められているが、5'−O−3−[1,3−ビス−(L−バリルオキ
シ)−2−プロピルオキシカルボニルプロパノイル]FLGの種非依存的生体内効
率を、水中の0.05mmol/kg(38mg/kg)の化合物を経口的に、または水中の
0.005mmol/kg(1.35mg/kg)の代謝物を静脈(iv)投与した、約11.5
kgの雄および雌ビーグル犬で確認した。血漿収集および分析は上の通りである。 雄イヌ 12時間絶対生体内効率 51% 雌イヌ 12時間絶対生体内効率 74%
ニターした。実施例P1−4、6および7の化合物をプロピレングリコール中で
調製し、0.027mmol/kgに対応する用量で、対の絶食させた雄のSprague Dawleyラットに経口投与した。30、60、120、240および360分に 、0.2mlの血漿を集め、遠心分離し、後の分析のために凍結した。放出された フェノール性薬剤、(1S,2S)−N−[cis−2−(6−フルオロ−2−ヒド
ロキシ−3−プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−N'−[2−(5−シ アノピリジル)尿素をHPLCにより分析した。各血漿試料40〜100μlを 含むアリコートを、等容量のアセトニトリルと混合する(10秒、Vibrofex) 。その試料を遠心分離し(2分、14,000RPM)、上清30μlをHPLC
システムに以下のように注入する。 プレカラム: RP−18,7μm,15×3.2mm カラム: YMCベーシック,3μm,150×3mm 移動層: 3mM酢酸アンモニウム中の60%アセトニトリル,pH6.4 流速: 0.4ml/分 検出: UV,250nm
レベルに対応する。
グリコールビークル、58mg/kg(0.047mmol/kg)を用いて生物学的実施 例2の方法によりラットで評価したが、母化合物N1,N6−ジ[(1S,2R)
−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−H−1−インデニル]−(2R,3R
,5R)−2,5−ジ(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロキシヘキサンジアミ ドはM/Zイオン検出器653によるSiM(シグナルイオンモニタリング)を 用いてLC−MSにより検定した。血漿結果を下の表にμMで示す。
出レベル以下)と対照的である。興味深いことに、R2基(以下に示す)を有す るが本発明のリンカー成分を有しないアナログの生体内効率も、同じアッセイで
検出レベル以下であった。
Claims (67)
- 【請求項1】 式: D*−リンカー*(R2')k−R2 [式中、R2は脂肪族アミノ酸のアミドまたはエステル残基であり、R2'はそれ が存在する場合は脂肪族アミノ酸のアミドまたはエステル残基であり、 kは0または1であり、 D*は、アミン、ヒドロキシおよびカルボキシから選択される利用可能な官能 基を有する薬物の残基または該利用可能な官能基を付加することのできる基であ
り、 リンカー*は、該利用可能な官能基と結合している第一の官能基と、それから 離れて、脂肪族アミノ酸とアミド結合またはアシル結合を形成している第二の官
能基を含む、少なくとも二官能性のリンカーである(ここに、該化合物は長鎖脂
肪酸エステルを含まない)。ただし、薬物がラクタムカルボキシまたはエノール
性ヒドロキシ官能基を含む場合、リンカー*がアルコキシのみから構成されるこ とはなく、さらにこの薬物は1個の水酸基を有するヌクレオシドではない。] で示される医薬化合物またはその中間体。 - 【請求項2】 式: 【化1】 [式中、PG−R2は、場合によりN−保護されている、脂肪族アミノ酸のアシ ル残基であり、 R4LはH、C1-3アルキルまたはフェニルであり、 RmはH、C1-3アルキル、フェニルまたは−()m−O−R2であり、 qlは0〜3、qrは0〜3、mは0〜2であり、 Tは単結合、−NR4−または−O−であり、 R4はHまたはC1-3アルキルであり、 Xは、OH、活性化基、利用可能なヒドロキシ官能基を有する薬物とのエステ
ル結合または、利用可能なアミン官能基を有する薬物とのアミド結合であるか、
あるいは式: 【化2】 (式中、R4RおよびR4R'は独立してH、C1-3アルキルまたはフェニルであり;
ならびに、 X'は、ハロまたは利用可能なヒドロキシ官能基を有する薬物とのエーテル結 合または、利用可能なカルボキシ官能基を有する薬物とのエステル結合である)
で示される構造である] で示されるものおよび製薬的に許容されるその塩を含む、請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項3】 式: 【化3】 で示される構造を伴う、請求項2に記載の化合物。
- 【請求項4】 R4RおよびR4R'が水素である、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項5】 R4RおよびR4R'がメチルである、請求項3に記載の化合物 。
- 【請求項6】 R4RがHであり、R4R'がメチルである、請求項3に記載の 化合物。
- 【請求項7】 R4LおよびRmがそれぞれ: メチル、メチル; メチル、水素;または、 エチル、エチル である、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項8】 R4LおよびRmがHである、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項9】 R4LがHであり、Rmが−()m−O−R2である、請求項 3に記載の化合物。
- 【請求項10】 qlおよびqrがそれぞれ 1,0; 2,0; 3,0; 4,0 である、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項11】 qlおよびqrがそれぞれ 1,1; 2,1; 3,1; 4,1;または 2,2 である、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項12】 Tが単結合である、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項13】 Tが−NH−である、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項14】 Tが−O−である、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項15】 PG−R2がL−バリルまたはL−イソロイシルから誘導 されたものである、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項16】 X'がハロであり、PG−R2がN−Fmoc−L−バリル
、N−Boc−L−バリル、N−CBz−L−バリル、N−Fmoc−L−イソ
ロイシル、N−Boc−L−イソロイシルまたはN−CBz−L−イソロイシル
である、請求項3に記載の化合物。 - 【請求項17】 2,2−ジメチル−3−(N−PG−L−バリルオキシ)
プロピオン酸ヨードメチルエステル、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチルヨーダイ
ド、 3,3−ビス(N−PG−L−バリルオキシメチル)−プロピオン酸ヨードメチ
ルエステル、 ヨードメチル 1,3−ビス(N−PG−L−バリルオキシ)−2−プロピル カ
ルボナート、 1,3−ビス(N−PG−L−バリルオキシ)−2−プロピル 1−ヨードエチ ル カルボナート、 2−メチル−2−(N−PG−L−バリルオキシメチル)プロピオン酸ヨードメ
チル、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)−DL−プロピオン酸ヨードメチル、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)イソ酪酸ヨードメチル、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)−3−メチル−(S)−(+)−酪酸ヨー
ドメチル、 2−O−(N−PG−L−バリルオキシ)−2−フェニル−DL−酢酸ヨードメ
チル、 5−(N−PG−L−バリルオキシ)−2,2−ジメチル吉草酸ヨードメチル、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)−エチル ヨードメチル カルボナート、 4−(N−PG−L−バリルオキシ)酪酸ヨードメチルエステル、 ヨードメチル−3−(N−PG−L−バリルオキシ)−プロピオナート、 3−(N−PG−L−バリルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル ヨードメチ ル カルボナート、 2−(N−PG−L−バリルオキシメチル)−2−エチル酪酸ヨードメチル、 2−(N−(ヨードメトキシカルボニル)−アミノ)−2−メチル−1−(N−
PG−L−バリルオキシ)−プロパン、 2,2−ジメチル−3−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)プロピオン酸ヨ
ードメチルエステル、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチルヨ
ーダイド、 3,3−ビス(N−PG−L−イソロイシルオキシメチル)−プロピオン酸ヨー
ドメチルエステル、 ヨードメチル 1,3−ビス(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−2−プロ ピル カルボナート、 1,3−ビス(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−2−プロピル 1−ヨー ドエチル カルボナート、 2−メチル−2−(N−PG−L−イソロイシルオキシメチル)プロピオン酸ヨ
ードメチル、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−DL−プロピオン酸ヨードメチル
、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)イソ酪酸ヨードメチル、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−3−メチル−(S)−(+)−酪
酸ヨードメチル、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−2−フェニル−DL−酢酸ヨード
メチル、 5−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−2,2−ジメチル吉草酸ヨードメ
チル、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−エチル ヨードメチル カルボナー
ト、 4−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)酪酸ヨードメチルエステル、 ヨードメチル−3−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−プロピオナート、 1,3−ビス(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−2−プロピル 1−ヨー ドエチル カルボナート、 3−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル ヨー ドメチル カルボナート、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシメチル)−2−エチル酪酸ヨードメチ
ル、 2−(N−(ヨードメトキシカルボニル)−アミノ)−2−メチル−1−(N−
PG−L−イソロイシルオキシ)−プロパン [ここに、PGはN−保護基である] から選択される、請求項15に記載の化合物。 - 【請求項18】 PGがBoc、Fmocまたは特にCBzである、請求項
17に記載の化合物。 - 【請求項19】 X'が、利用可能なヒドロキシ官能基を有する薬物に対す るエーテル結合である、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項20】 式: 【化4】 [式中、 R4LはH、C1-3アルキルまたはフェニルであり、 RmはH、C1-3アルキル、フェニルまたは−()m−O−R2であり、 qlは0〜3、qrは0〜3、mは0〜2であり、 Tは単結合、−NR4−または−O−であり、 R4はHまたはC1-3アルキルであり、 PG−R2は、場合によりN−保護されている、脂肪族アミノ酸のアシル残基 であり、 Xは、OH、活性化基、利用可能なヒドロキシ官能基を有する薬物とのエステ
ル結合または、利用可能なアミン官能基を有する薬物とのアミド結合である] で示される、請求項2に記載の化合物。 - 【請求項21】 R4LおよびRmがそれぞれ: メチル、メチル; メチル、水素;または エチル、エチル である、請求項20に記載の化合物。
- 【請求項22】 R4LおよびRmがHである、請求項20に記載の化合物。
- 【請求項23】 R4LがHであり、Rmが−()m−O−R2である、請求 項20に記載の化合物。
- 【請求項24】 qlおよびqrがそれぞれ 1,0; 2,0; 3,0; 4,0 である、請求項20に記載の化合物。
- 【請求項25】 qlおよびqrがそれぞれ 1,1; 2,1; 3,1; 4,1;または 2,2 である、請求項20に記載の化合物。
- 【請求項26】 Tが単結合である、請求項20に記載の化合物。
- 【請求項27】 Tが−NH−である、請求項20に記載の化合物。
- 【請求項28】 Tが−O−である、請求項20に記載の化合物。
- 【請求項29】 PG−R2がL−バリルまたはL−イソロイシルから誘導 されたものである、請求項20に記載の化合物。
- 【請求項30】 X'がハロであり、PG−R2がN−Fmoc−L−バリル
、N−Boc−L−バリル、N−CBz−L−バリル、N−Fmoc−L−イソ
ロイシル、N−Boc−L−イソロイシルまたはN−CBz−L−イソロイシル
である、請求項20に記載の化合物。 - 【請求項31】 3−N−PG−バリルオキシプロパン酸、 4−N−PG−バリルオキシ酪酸、 4−N−PG−バリルオキシ シス−ブタン−2−エン酸 5−N−PG−バリルオキシペンタン酸、 5−N−PG−バリルオキシ−シス−ペンタン−2−エン酸、 6−N−PG−バリルオキシヘキサン酸、 3−N−PG−イソロイシルオキシプロパン酸、 4−N−PG−イソロイシルオキシ酪酸、 4−N−PG−イソロイシルオキシ−シス−ブタン−2−エン酸 5−N−PG−イソロイシルオキシペンタン酸、 5−N−PG−イソロイシルオキシ−シス−ペンタン−2−エン酸、 6−N−PG−イソロイシルオキシヘキサン酸、 2,2−ジメチル−3−(N−PG−L−バリルオキシ)プロピオン酸 3,3−ビス(N−PG−L−バリルオキシメチル)プロピオン酸、 2−メチル−2−(N−PG−L−バリルオキシメチル)プロピオナート、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)−DL−プロピオナート、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)イソブチラート、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)−3−メチル−(S)−(+)−ブチラー
ト、 2−O−(N−PG−L−バリルオキシ)−2−フェニル−DL−アセテート、 5−(N−PG−L−バリルオキシ)−2,2−ジメチルバレラート、 4−(N−PG−L−バリルオキシ)酪酸、 3−(N−PG−L−バリルオキシ)−プロピオナート、 2−(N−PG−L−バリルオキシメチル)−2−エチル ブチラート、 2,2−ジメチル−3−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)プロピオン酸、 3,3−ビス(N−PG−L−イソロイシルオキシメチル)−プロピオン酸、 2−メチル−2−(N−PG−L−イソロイシルオキシメチル)プロピオナート
、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−DL−プロピオナート、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)イソブチラート、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−3−メチル−(S)−(+)−ブ
チラート、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−2−フェニル−DL−アセテート
、 5−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−2,2−ジメチルバレラート、 4−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)酪酸、 3−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)−プロピオナート および対応する活性化酸ハライド [ここに、PGはN−保護基である] から選択される、請求項20に記載の化合物。 - 【請求項32】 保護基がFmoc、BocまたはCBzである、請求項3
1に記載の化合物。 - 【請求項33】 薬物が、 3−バリルオキシプロパン酸、 4−バリルオキシ酪酸、 4−バリルオキシ シス−ブタン−2−エン酸 5−バリルオキシペンタン酸、 5−バリルオキシ−シス−ペンタン−2−エン酸、 6−バリルオキシヘキサン酸、 3−イソロイシルオキシプロパン酸、 4−イソロイシルオキシ酪酸、 4−イソロイシルオキシ−シス−ブタン−2−エン酸 5−イソロイシルオキシペンタン酸、 5−イソロイシルオキシ−シス−ペンタン−2−エン酸または 6−イソロイシルオキシヘキサン酸 とエステル化されている、請求項20に記載の化合物。
- 【請求項34】 構造: 【化5】 を有する請求項20に記載の化合物。
- 【請求項35】 (R)2,3−ビス−(N−FmocL−バリルオキシ)
−プロパン酸、 (R)2,3−ビス−(N−FmocL−イソロイシルオキシ)−プロパン酸、 (R)2,3−ビス−(N−Boc−L−バリルオキシ)−プロパン酸、 (R)2,3−ビス−(N−Boc−L−イソロイシルオキシ)−プロパン酸、 (R)2,3−ビス−(N−CBz−L−バリルオキシ)−プロパン酸、 (R)2,3−ビス−(N−CBz−L−イソロイシルオキシ)−プロパン酸 および対応する酸ハライドから選択される、請求項34に記載の化合物。 - 【請求項36】 式: 【化6】 [式中、PG−R2は、場合によりN−保護されている脂肪族アミノ酸のアシル 残基であり、 RyはHまたはカルボキシ保護基であり、 pは0〜5であり、qは0〜5であり、Xはヒドロキシ、活性化基または、ヒ
ドロキシを有する薬物に対するエステル結合である] で示される、請求項20に記載の化合物。 - 【請求項37】 2−N−Y−L−バリルオキシ−L−リンゴ酸、 2−N−Y−L−イソロイシルオキシ−L−リンゴ酸、 2−N−Y−L−バリルオキシ−L−乳酸、 2−N−Y−L−イソロイシルオキシ−L−乳酸 および対応する活性化酸ハライド [ここに、YはFmoc、BocまたはCBzである] からなる群から選択される、請求項36に記載の化合物。
- 【請求項38】 リンカー*(R2')k−R2が、式: 【化7】 [式中、AlkはC1−C4アルキレンまたはC2−C4アルケニレンであり、Xは
OH、活性化基または、ヒドロキシを有する薬物に対するエステル結合である] で示される構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項39】 Alkがメチレンまたはエチレンである、請求項38に記
載の化合物。 - 【請求項40】 XがOHまたは活性化基であり、PG−R2およびPG− R2'がN−保護LバリルまたはN−保護L−イソロイシルである、請求項38に
記載の化合物。 - 【請求項41】 リンカー*(R2')k−R2が、式: 【化8】 [式中、 PG−R2は、場合によりN−保護されている、脂肪族アミノ酸のアシル残基 であり、 qlは0〜3であり、qrは0〜3であり、 Tは単結合、−NR4−または−O−であり、 R4はHまたはC1-3アルキルであり、 環は、場合により置換されていることもある、ヘテロまたは炭素環式構造であ
り、 Xは、OH、活性化基、利用可能なヒドロキシ官能基を有する薬物とのエステ
ル結合、利用可能なアミン官能基を有する薬物とのアミド結合であるか、あるい
は、式: 【化9】 (式中、 R4RおよびR4R'は独立してH、C1-3アルキルまたはフェニルであり;ならび
に、 X'は、ハロまたは、利用可能なヒドロキシ官能基を有する薬物とのエーテル結 合または、利用可能なカルボキシ官能基を有する薬物とのエステル結合である)
で示される構造である] で示される構造、および製薬的に許容されるその塩を含むものである、請求項1
に記載の化合物。 - 【請求項42】 R4RおよびR4R'が水素である、請求項41に記載の化合 物。
- 【請求項43】 R4RおよびR4R'がメチルである、請求項41に記載の化 合物。
- 【請求項44】 R4RがHであり、R4R'がメチルである、請求項41に記 載の化合物。
- 【請求項45】 環に対する任意の置換分がPG−R2−O−()m−であり
、mが0〜2である、請求項41に記載の化合物。 - 【請求項46】 環がフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、フリルまたはピリジルである、請求項41に記載の化合物。 - 【請求項47】 qlおよびqrがそれぞれ 1,0; 2,0; 3,0; 4,0 である、請求項41に記載の化合物。
- 【請求項48】 qlおよびqrがそれぞれ 1,1; 2,1; 3,1; 4,1;または 2,2 である、請求項41に記載の化合物。
- 【請求項49】 Tが単結合である、請求項41に記載の化合物。
- 【請求項50】 Tが−NH−である、請求項41に記載の化合物。
- 【請求項51】 Tが−O−である、請求項41に記載の化合物。
- 【請求項52】 PG−R2がL−バリルまたはL−イソロイシルから誘導 されたものである、請求項41に記載の化合物。
- 【請求項53】 X'がハロであり、PG−R2がN−Fmoc−L−バリル
、N−Boc−L−バリル、N−CBz−L−バリル、N−Fmoc−L−イソ
ロイシル、N−Boc−L−イソロイシルまたはN−CBz−L−イソロイシル
である、請求項52に記載の化合物。 - 【請求項54】 ヨードメチル 4−(N−PG−L−バリルオキシ)ベン ゾエート、 ヨードメチル 3−(N−PG−L−バリルオキシ)−ベンゾエート、 ヨードメチル 3,4−ジ−(N−PG−L−バリルオキシ)ヒドロシンナメー ト、 3−(N−PG−L−バリルオキシ)フェニル ヨードメチル カルボナート、 ヨードメチル 2−(N−PG−L−バリルオキシ)フェニルアセテート、 ヨードメチル 4−(N−PG−L−バリルオキシキシ)フェニルアセテート、 ヨードメチル 4−(2−N−PG−L−バリルオキシエチル)ベンゾエート、 ヨードメチル 4−(N−PG−L−バリルオキシ)シクロへキサノエート、 1−(2−N−PG−L−バリルオキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒド
ロ−ピリジン−3−カルボン酸ヨードメチルエステル、 ヨードメチル 5−[(N−PG−L−バリルオキシ)メチル]−2−フロエー ト、 ヨードメチル 4−(2−N−PG−L−バリルオキシエトキシ)−安息香酸、 ヨードメチル 4−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)ベンゾエート、 ヨードメチル 3,4−ジ−(N−PG−イソロイシルオキシ)ヒドロシンナメ ート、 3−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)フェニル ヨードメチル カルボナー
ト、 ヨードメチル 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)フェニルアセテート 、 ヨードメチル 4−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)フェニルアセテート 、 ヨードメチル 4−(2−N−PG−L−イソロイシルオキシエチル)ベンゾエ ート、 ヨードメチル 4−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)シクロへキサノエー ト、 1−(2−N−PG−イソロイシル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジ
ン−3−カルボン酸ヨードメチルエステル、 ヨードメチル 5−[(N−PG−L−イソロイシルオキシ)メチル]−2−フ ロエート、 ヨードメチル 4−(2−N−PG−L−イソロイシルオキシエトキシ)−安息 香酸 [ここに、PGはN−保護基である] から選択される、請求項52に記載の化合物。 - 【請求項55】 PGがFmoc、Bocおよび特にCBzである、請求項
54に記載の化合物。 - 【請求項56】 4−(N−PG−L−バリルオキシ)ベンゾエート、 3−(N−PG−L−バリルオキシ)−ベンゾエート、 3,4−ジ−(N−PG−L−バリルオキシ)ヒドロシンナメート、 2−(N−PG−L−バリルオキシ)フェニルアセテート、 4−(N−PG−L−バリルオキシキシ)フェニルアセテート、 4−(2−N−PG−L−バリルオキシエチル)ベンゾエート、 4−(N−PG−L−バリルオキシ)シクロへキサノエート、 1−(2−N−PG−L−バリルオキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒド
ロ−ピリジン−3−カルボン酸、 5−[(N−PG−L−バリルオキシ)メチル]−2−フロエート、 4−(2−N−PG−L−バリルオキシエトキシ)−安息香酸、 4−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)ベンゾエート、 3,4−ジ−(N−PG−イソロイシルオキシ)ヒドロシンナメート、 2−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)フェニルアセテート、 4−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)フェニルアセテート、 4−(2−N−PG−L−イソロイシルオキシエチル)ベンゾエート、 4−(N−PG−L−イソロイシルオキシ)シクロへキサノエート、 1−(2−N−PG−イソロイシル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジ
ン−3−カルボン酸、 5−[(N−PG−L−イソロイシルオキシ)メチル]−2−フロエート、 4−(2−N−PG−L−イソロイシルオキシエトキシ)−安息香酸 [ここに、PGはN−保護基である] の群から選択される、請求項41に記載の化合物。 - 【請求項57】 PGがFmoc、Bocおよび特にCBzである、請求項
56に記載の化合物。 - 【請求項58】 式: 【化10】 [式中、R4およびR4'は独立してHまたはC1-3アルキルであり、薬物は利用可
能なヒドロキシ官能基を有する] で示される構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項59】 リンカー*(R2')k−R2がL−バリルオキシメチルカル ボナートまたはL−イソロイシルオキシメチルカルボナートの誘導体である、請
求項58に記載の化合物。 - 【請求項60】 式: 【化11】 [式中、R4およびR4'はHまたはC1-3アルキルであり、薬物は利用可能なカル
ボキシまたはヒドロキシ官能基を有する] で示される構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項61】 リンカー*(R2')k−R2がL−バリルオキシメチルエー テル、L−バリルオキシメチルエステルまたはL−イソロイシルオキシメチルエ
ーテルまたはL−イソロイシルオキシメチルエステルである、請求項60に記載
の化合物。 - 【請求項62】 薬物がジ、トリヒドリックヌクレオシドアナログ、NNR
TI、HIVプロテアーゼ阻害剤、擬似ペプチドまたはオリゴペプチド、レボド
ーパ、クロモリン、鎮静剤、抗菌剤、グリコペプチド、リファマイシン、セファ
ロスポリン、タクリン、カルベジロール、スタチン、エトポシドまたはタキソー
ルである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項63】 ヌクレオシドアナログが式: 【化12】 [式中、Bは天然または非天然ヌクレオチド塩基であり、 RN1はOまたは−CH2−、Sであり、 RN2およびRN3はそれぞれHであるか、あるいはRN2はメチレンまたは−CH
(OH)−であり、RN3はそれに対する単結合であるか、あるいはRN2およびR N3 はいっしょになって単結合を形成し; nは0または1であり; RN3およびRN4の一方はリンカー*−(R2)k−R2構造を構成する] で示される、請求項62に記載の化合物。 - 【請求項64】 リンカー*−(R2)k−R2構造が(名目上の)5'ヒドロ キシに結合している、請求項63に記載の化合物。
- 【請求項65】 ヌクレオシドアナログが、式: 【化13】 [式中、B、RN3およびRN4は請求項52に定義されるとおりであり、 RN6はフルオロであり、RN7は水素であるか、あるいはRN6およびRN
7は両方ともフルオロであるか、あるいはRN6およびRN7はいっしょになっ
てエキソ−メテニル基を表し、 RN8およびRN9はフルオロであるか(、あるいはこれらの一方はフルオロ
であり、他方は水素であるか)、あるいはRN8およびRN9はいっしょになっ
てエキソメテニルまたは、フルオロで一または二置換されたエキソメテニルを表
す] で示される、請求項62に記載の化合物。 - 【請求項66】 ヌクレオシドアナログがリバビリン、AraA、AraG
、AraC、1592U89、ロブコビル、BMS 200 475(9−[2−
メチレン−3−ヒドロキシメチル−4−ヒドロキシシクロペンチル]グアニン、
H2G、ペンシコビル、ガンシクロビルおよび9−[2,3−(トランス)ジヒ
ドロキシメチルシクロブチル]グアニンから選択される、請求項62に記載の化
合物。 - 【請求項67】 請求項1で定義される式:リンカー*−(R2')k−R2で 示される構造の、利用可能なヒドロキシ、アミンまたはカルボキシ官能基を有す
る医薬化合物用のプロドラッグ部分としての使用[ここでは、式:リンカー*( N−PG−R2')k−N−PG−R2(式中、N−PGはN−保護基である)が該
利用可能な官能基に結合しているか、あるいはリンカー*部分がまず利用可能な 官能基に結合し、ついでR2基(群)がそれに結合している]。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018532771A (ja) * | 2015-09-23 | 2018-11-08 | エックスダブリュー ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | γ−ヒドロキシ酪酸(GHB)のプロドラッグ、その組成物および使用 |
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US11510892B2 (en) | 2021-03-19 | 2022-11-29 | XWPharma Ltd. | Pharmacokinetics of combined release formulations of a γ-hydroxybutyric acid derivative |
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Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6458772B1 (en) * | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
WO1999051613A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Medivir Ab | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
EA200601591A1 (ru) | 2000-05-26 | 2007-02-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед | Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций |
US7527807B2 (en) * | 2000-06-21 | 2009-05-05 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials |
AU2001271259A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-08 | Intertainer, Inc. | Intelligent media targeting system and method |
WO2002028411A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Xenoport, Inc. | Compounds for sustained release of orally delivered drugs |
IL142535A0 (en) * | 2001-04-11 | 2002-03-10 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammation |
EP1429739A1 (en) * | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Polymer release system |
EP1929998A3 (en) * | 2001-09-21 | 2008-11-26 | Egalet A/S | Controlled release solid dispersions of carvedilol |
CN101172993A (zh) | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′-c-甲基-3′-o-l-缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
BR0312278A (pt) | 2002-06-28 | 2007-06-19 | Idenix Cayman Ltd | éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae |
BR0314554A (pt) * | 2002-10-10 | 2005-08-09 | Yeda Res & Dev | ésteres básicos de álcoois graxos e sua aplicação como agentes anti-inflamatórios ou imunomoduladores |
WO2004043396A2 (en) * | 2002-11-09 | 2004-05-27 | Nobex Corporation | Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same |
SI1576138T1 (sl) | 2002-11-15 | 2017-07-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-metil nukleozidi v kombinaciji z interferon in flaviviridae mutacijo |
US7598373B2 (en) | 2002-12-12 | 2009-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone |
GB0301938D0 (en) * | 2003-01-28 | 2003-02-26 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
ATE495732T1 (de) | 2003-03-26 | 2011-02-15 | Egalet As | Morphin-system mit kontrollierter freisetzung |
EP1610797A1 (en) * | 2003-03-27 | 2006-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound |
AU2005210493B2 (en) | 2004-02-02 | 2009-06-04 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | AP2 domain transcription factor ODP2 (ovule development protein 2) and methods of use |
US8968781B2 (en) * | 2005-04-29 | 2015-03-03 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions |
EP1976382B1 (en) | 2005-12-23 | 2013-04-24 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
WO2007084548A2 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Fil-Am Tech., Inc. | Viral treatment |
US7964751B2 (en) * | 2007-02-26 | 2011-06-21 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Enantiomers of amino-phenyl-acetic acid octadec-9-(Z) enyl ester, their salts and their uses |
EP2117301A4 (en) * | 2007-02-26 | 2010-04-14 | Yeda Res & Dev | USE OF LONG-CHAINED ALCOHOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CIRCULAR HAIR LOSS |
AU2008258596B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-02-14 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
PL2514750T3 (pl) | 2007-06-18 | 2014-05-30 | Ruyuan Wei Xiang Tech Co Ltd | Tiazolilodihydropirymidyny podstawione bromofenylem |
AU2010211220B2 (en) | 2009-02-06 | 2013-08-01 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
NZ603579A (en) | 2009-06-24 | 2014-02-28 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
CA2793600C (en) | 2009-12-30 | 2020-01-14 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Methods and compositions for the introduction and regulated expression of genes in plants |
US8704041B2 (en) | 2009-12-30 | 2014-04-22 | Pioneer Hi Bred International Inc | Methods and compositions for targeted polynucleotide modification |
US8530444B2 (en) | 2010-06-01 | 2013-09-10 | Aposense Ltd. | Pharmaceutical compounds |
US9192680B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-11-24 | Aposense Ltd. | Pharmaceutical compounds |
WO2012115578A1 (en) * | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Medivir Ab | Synthesis of flg |
KR102510784B1 (ko) | 2017-03-30 | 2023-03-15 | 엑스더블유파마 리미티드 | 이환형 헤테로아릴 유도체 및 이의 제조 및 용도 |
WO2020062251A1 (en) | 2018-09-30 | 2020-04-02 | Xw Laboratories, Inc. | Compounds as neuronal histamine receptor-3 antagonists and uses thereof |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6458772B1 (en) * | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
IE34948B1 (en) | 1970-03-12 | 1975-10-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New penicillin esters |
US3705191A (en) | 1970-04-13 | 1972-12-05 | Monsanto Co | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
US4168267A (en) | 1978-10-23 | 1979-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl prolines |
GB2043072B (en) | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
US4486425A (en) | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
US4337201A (en) | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
US4760057A (en) | 1983-06-23 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs |
US4594199A (en) | 1983-09-19 | 1986-06-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for making phosphinic acid intermediates |
GB8421112D0 (en) | 1984-08-20 | 1984-09-26 | Unilever Plc | Pyroglutamic acid esters |
US4968788A (en) | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
SE8602981D0 (sv) | 1986-07-04 | 1986-07-04 | Astra Laekemedel Ab | Novel medicinal use |
DE3623397A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DD279407A1 (de) | 1986-07-24 | 1990-06-06 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung eines mittels gegen aids |
DK406686D0 (da) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | Hans Bundgaard | Carboxylsyrederivater |
GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
AU2789989A (en) | 1987-10-28 | 1989-05-23 | Pro-Neuron, Inc. | Acylated uridine and cytidine and uses thereof |
US5198539A (en) | 1988-08-19 | 1993-03-30 | Burroughs Wellcome Co. | 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine |
ZA898567B (en) | 1988-11-15 | 1990-08-29 | Merrell Dow Pharma | Novel 2'-halomethylidene,2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine,uridine and guanosine derivatives |
DE10299039I1 (de) | 1988-12-19 | 2003-02-20 | Wellcome Found | Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Praeparte |
DK24089D0 (da) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
US5001115A (en) | 1989-05-17 | 1991-03-19 | University Of Florida | Prodrugs of biologically active hydroxyaromatic compounds |
FI83421C (fi) | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5227506A (en) | 1989-09-06 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
JPH05501404A (ja) * | 1989-11-06 | 1993-03-18 | ニユコメド・アクシエセルカペト | ヌクレオシド誘導体 |
AU651835B2 (en) | 1990-06-13 | 1994-08-04 | Arnold Glazier | Phosphorous prodrugs |
US5177064A (en) | 1990-07-13 | 1993-01-05 | University Of Florida | Targeted drug delivery via phosphonate derivatives |
WO1992013561A1 (en) | 1991-02-08 | 1992-08-20 | Pro-Neuron, Inc. | Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis |
JP3132167B2 (ja) | 1991-08-23 | 2001-02-05 | 藤沢薬品工業株式会社 | デプシペプチド誘導体の製造法 |
EP0541037A3 (en) | 1991-11-06 | 1997-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof |
CA2111670A1 (en) | 1992-07-10 | 1994-01-20 | Norio Kawabe | A methanediphosphonic acid derivative, process for production thereof and use for pharmaceuticals |
US5484911A (en) | 1993-04-01 | 1996-01-16 | Health Research, Inc. | Nucleoside 5'-diphosphate conjugates of ether lipids |
GB9515279D0 (en) | 1995-07-25 | 1995-09-20 | Norsk Hydro As | Improved therapeutic agents |
DE4311801A1 (de) | 1993-04-09 | 1994-10-13 | Hoechst Ag | Neue Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
DE4321946A1 (de) | 1993-07-01 | 1995-01-12 | Hoechst Ag | Methylphosphonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
AU5722694A (en) | 1993-11-05 | 1995-05-23 | Astra Aktiebolag | Novel amino acid derivatives |
IL111584A0 (en) | 1993-11-18 | 1995-01-24 | Merck & Co Inc | Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them |
DE4342907A1 (de) | 1993-12-16 | 1995-06-22 | Bayer Ag | Neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten |
DE4418690A1 (de) | 1994-05-28 | 1996-01-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
US5441942A (en) * | 1994-05-27 | 1995-08-15 | The Scripps Research Institute | 2'3'-dideoxy-2',3'-didehydro-7,8-disubstituted guanosines and their immunostimulative effect |
US5466811A (en) | 1994-07-18 | 1995-11-14 | Merck & Co., Inc. | Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs |
PE32296A1 (es) | 1994-07-28 | 1996-08-07 | Hoffmann La Roche | Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables |
US5543414A (en) | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
US5696277A (en) | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
AU4515996A (en) | 1995-01-09 | 1996-07-31 | Alpha-Therapeutics, Inc. | Methods for increasing the bioavailability of biological active agents |
US5952499A (en) | 1995-01-16 | 1999-09-14 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Therapeutic compound-fatty acid conjugates |
IL113246A (en) | 1995-04-04 | 2004-08-31 | Yissum Res Dev Co | Bisphosphonates and pharmaceutical compositions containing them |
WO1996033201A1 (en) | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
DE19529604A1 (de) | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel auf Basis von Didepsipeptiden, neue Didepsipeptide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5717095A (en) | 1995-12-29 | 1998-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
AU1592897A (en) | 1996-01-26 | 1997-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing purine derivatives |
US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
JP2001503767A (ja) | 1996-11-12 | 2001-03-21 | メディヴィル・アクチボラグ | ヌクレオシド |
DE69830577T2 (de) | 1997-04-15 | 2006-05-04 | Genentech, Inc., South San Francisco | Halo-alkoxycarbonylverbindungen |
EP0981532B1 (en) | 1997-05-15 | 2002-08-28 | Drug Innovation & Design, Inc. | Acyclovir diester derivatives |
JP3844654B2 (ja) * | 1997-08-15 | 2006-11-15 | メディヴィル・アクチボラグ | レトロウイルス逆転写酵素およびb型肝炎ウイルス(hbv)のdnaポリメラーゼのインヒビターを含む抗ウイルス剤などのヌクレオシドアナログ |
WO1999051613A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Medivir Ab | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals |
US6974803B2 (en) * | 2001-12-06 | 2005-12-13 | Pfizer Inc | Pharmaceutical combination |
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Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018532771A (ja) * | 2015-09-23 | 2018-11-08 | エックスダブリュー ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | γ−ヒドロキシ酪酸(GHB)のプロドラッグ、その組成物および使用 |
US10941107B2 (en) | 2015-09-23 | 2021-03-09 | Xw Laboratories Inc. | Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof |
JP2021073214A (ja) * | 2015-09-23 | 2021-05-13 | エックスダブリューファルマ リミテッド | γ−ヒドロキシ酪酸(GHB)のプロドラッグ、その組成物および使用 |
US11279669B2 (en) | 2019-12-20 | 2022-03-22 | XWPharma Ltd. | Methods of synthesizing 4-valyloxybutyric acid |
US11746081B2 (en) | 2019-12-20 | 2023-09-05 | XWPharma Ltd. | Methods of synthesizing 4-valyloxybutyric acid |
US11304906B2 (en) | 2020-06-18 | 2022-04-19 | XWPharma Ltd. | Controlled release granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients |
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