CN101891752A - Dck类似物的前药及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及DCK类似物的前药及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及的前药为式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、结晶型，其中各变量如说明书所述。本发明还及所述前药的制备方法、含有所述前药的药物组合物及它们在抗HIV中的应用。本发明的前药可用于治疗与HIV感染有关的疾病或病症。

Description

DCK类似物的前药及其制备方法和用途

技术领域：

本发明涉及具有抗HIV活性的DCK类似物的前药，本发明还涉及所述前药的制备方法、含有所述前药的药物组合物及它们在抗HIV中的应用。

背景技术：

艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的严重传染性疾病。HIV是一种RNA逆转录病毒，有HIV-1和HIV-2型。在世界范围流行的艾滋病主要由HIV-1型引起。HIV病毒侵入人体后，破坏人体免疫功能，使人体丧失抵抗能力，从而引起多种感染性疾病和肿瘤，最终导致被感染者死亡。艾滋病自1981年被发现以来，在全球蔓延迅速，已成为人类生命和健康的最大威胁。据世界卫生组织2007年年底统计，到2007年底，世界各国艾滋病感染人数已超过3320万，其中96％分布在中低收入国家和地区。在过去的二十几年中，全球已累计有近七千万人感染了艾滋病病毒，并已有2000多万人死于艾滋病。亚洲继非洲之后，已成为艾滋病的第二重灾区。我国现存艾滋病病毒感染者和病人约70万，世界卫生组织已将中国艾滋病病毒感染人数排在亚洲第2位、全球第14位，防艾抗艾形势严峻。

药物化学家们基于对HIV复制过程的理解，致力于寻找、设计能够阻断HIV复制过程中任一环节的药物，以期达到抑制病毒治疗疾病的目的。自1987年美国FDA批准第一个治疗HIV感染和艾滋病的药物齐多夫定(zidovudine，AZT)至今，已批准26种化学药物。这些药物大致分为五类：(1)核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)；(2)非核苷类逆转录酶抑制(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)；(3)蛋白酶抑制剂(protease inhibitors，PIs)；(4)融合抑制剂(entry inhibitors，FIs)；(5)整合酶抑制剂(intregrase inhibitors)。

目前虽然已有多种作用于不同靶点、不同环节的抗艾滋病药物上市，通过组合高效疗法有效地抑制了艾滋病病毒在人体内的复制，大大降低了病毒感染发病率和疾病死亡率，但是，现有药物的耐药性、毒副作用、价格昂贵及病人对药物的耐受性等问题均给临床治疗造成了很大的局限。因此，设计开发具有新作用机制、新作用靶点或对耐药性病毒有强抑制作用的高效低毒、使用方便、价格便宜的新型抗HIV药物成为近年来该领域的一个研究热点和难点。

以天然产物为先导物进行结构修饰和优化是寻找和开发新药的一条行之有效的途径。二十世纪九十年代初，在对众多植物天然产物进行抗HIV活性筛选中，美国北卡大学Dr.K.H.Lee的实验室发现Sucksdorfin具有明显的抗HIV活性(EC₅₀＝1.3μM，TI＝79.2)，并以此为先导化合物进行了持续研究，以期发现新型结构、高效低毒的新抗HIV药物。经对Sucksdorfin进行结构修饰发现了具有特定手性结构的高抗HIV活性的化合物(3’R，4’R)-3’，4’-di-O-(S)-camphanoyl-(+)-cis-khellaetone((3’R，4’R)-3’，4’-二-O-(S)-樟脑酰基-(+)-顺式-khellactone，简称为DCK，其EC₅₀＝2.56×10^-4μM，TI＝1.37×105)，比阳性对照药AZT(EC₅₀＝4.60×10^-2μM)活性高100倍以上。作用机制的研究结果表明，DCK及其类似物结合于HIV-1逆转录酶的非核苷类抑制剂的作用靶点，但不同于现有抗HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂类药物，它抑制病毒DNA-DNA双链的形成。DCK及其类似物的这种独特作用机制和高效低毒使其极有可能发展成为一类具有全新作用机制的抗HIV新药。

Sucksdorfin和DCK及其类似物的结构式分别如下：

化合物A：R₁＝CH₂OH，R₂＝CH₃，R₃＝H

以DCK为先导化合物对其进行了系统的结构修饰，得到了活性更高、毒性更低的一系列的DCK类似物：3-甲基-DCK(EC₅₀＝5.25×10^-5μM，TI＞2.15×10⁶)、4-甲基-DCK(EC₅₀＝1.83×10^-6μM，TI＞6.89×10⁷)、5-甲基-DCK(EC₅₀＝2.39×10^-7μM，TI＞3.97×10⁸)、3-甲氧基-DCK(EC₅₀＝2.38×10^-3μM，TI＞6.43×10⁴)、4-甲氧基-DCK(EC₅₀＝2.99×10^-3μM，TI＞5.12×10⁴)、5-甲氧基-DCK(EC₅₀＝1.92×10^-4μM，TI＞7.97×10⁵)等等。其中4-甲基-DCK的高活性、高选择性和简便的化学合成方法使之曾作为第一代候选药率先进入临床前研究，但由于体内生物利用度不好而搁浅，主要原因可能是分子的脂溶性太强、水溶性差，导致体内吸收不好。随后将另一活性化合物3-羟甲基-4-甲基-DCK(化合物A)推入临床前研究，3-位羟甲基的存在改善了分子的水溶性，使其生物利用度有明显增加，但却发现该化合物的体内稳定性比较差，使得该类化合物的临床前研究被再次搁浅。

DCK类化合物是具有全新作用机制的新一类非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，高效低毒，但已有化合物存在着生物利用度低、体内稳定性差的缺点，为尽快推进该类化合物向临床用药物的转化，我们开展了活性DCK类似物的前药研究，以改善分子水溶性、增强体内吸收、提高药物体内生物利用度。利用载体介导的转运是一促进化合物体内吸收成功的前药策略。DCK类化合物的脂溶性较强，因此引入极性大的载体可以平衡化合物的油水分配系数，增强化合物的吸收，提高生物利用度。另外前药在体内通过酶解，可缓慢的释放出原药，解决化合物在体内不稳定的问题。因此前药也许是解决已有DCK类化合物目前存在的问题的一条有效途径。

本发明的目的在于寻找生物利用度高、药用性质好、具有抗HIV活性的DCK类化合物的前药。

发明内容：

本发明以高活性DCK类似物A(即3-羟甲基-4-甲基-DCK)为原型药合成了多种类型的前药，通过化合物的体内生物利用度的筛选，发现了可以明显增加原型药A的口服生物利用度，改善相关的体内代谢参数的前药化合物。

发明概述：

本发明第一方面涉及新颖的DCK类似物的前药，即式I化合物：

其中：

R各自为

R₁选自天然氨基酸酰基、磷酸酯或磷酸酰基、一元羧酸酰基、二元或多元羧酸单酰基、或

其中X选自O、NH或N-C_1-6烷基，

或其药学可接受的盐、溶剂合物、结晶型。

根据本发明第一方面的化合物，其中构成所述R₁基团部分的天然氨基酸(即构成天然氨基酸酰基基团部分的天然氨基酸)选自：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、和酪氨酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中构成所述R₁基团部分的天然氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、和亮氨酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中构成所述R₁基团部分的一元羧酸、二元羧酸或多元羧酸(即构成一元羧酸酰基、二元或多元羧酸单酰基基团部分的一元羧酸、二元羧酸或多元羧酸)选自草酸、琥珀酸、丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、和苹果酸；优选的，该一元羧酸、二元羧酸或多元羧酸选自：草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、和苹果酸；更优选草酸、和琥珀酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述的X选自O、NH。

本发明的第二方面涉及制备本发明第一方面任一项所述式I化合物的方法，其包括使

化合物与与R₁相应的受保护的氨基酸进行反应的步骤和脱除所述保护基的步骤，以及任选地使所得反应产物与酸反应生成盐的步骤；其中所述的R和R₁如本发明对式I化合物的定义。

本发明的第二方面还涉及制备本发明第一方面任一项所述式I化合物的方法，其包括使

化合物与与R₁相应的一元羧酸、二元羧酸或多元羧酸或其酸酐、酰氯、酰胺或者磷酰氯进行反应的步骤，以及任选地使所得反应混合物与酸反应生成盐的步骤；其中所述的R和R₁如本发明对式I化合物的定义。

本发明的第三方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式I化合物以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。

本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I化合物在制备治疗与HIV感染有关的疾病或病症的药物中的用途。

本发明第五方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗与HIV感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物。

发明详述：

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

根据本发明，在提及DCK时，其指下式所示化合物

对于本发明式I化合物而言，其可由下式表示：

其中的R₁同本发明的定义。

构成本发明式I化合物的母体部分是指由DCK的3-羟甲基-4-甲基衍生物(即3-羟甲基-4-甲基-DCK)与相应的R₁基团部分形成酯或醚的结构。由于母体化合物3-羟甲基-4-甲基-DCK的3位上存在羟基，因此，其可以与氨基酸的羧基形成酯，还能与磷酸形成酯，并且还可以与有机羧酸化合物特别是本文所述的二元羧酸形成酯。

术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。

本发明中所采用的术语“烃基”包括烷基、烯基和炔基。

本发明中所采用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的烃基基团，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的“烷基”、“烯基”和“炔基”可以统称为“烃基”或“链烃基”。

如用于本文的，提及基团R₁时，所述短语“天然氨基酸酰基”是指原型药物3-羟甲基-4-甲基-DCK的3-位羟甲基基团上的羟基与本文所述的天然氨基酸上的羧基脱水形成酯后的氨基酸一侧的酰基基团部分。

如用于本文的，提及基团R₁时，所述短语“磷酸酯或磷酸酰基”是指原型药物3-羟甲基-4-甲基-DCK的3-位羟甲基基团上的羟基与磷酸形成酯后的磷酸一侧的酯基或酰基基团部分。

如用于本文的，提及基团R₁时，所述短语“一元羧酸酰基”是指原型药物3-羟甲基-4-甲基-DCK的3-位羟甲基基团上的羟基与本文所述的(一元)羧酸上的羧基脱水形成酯后的羧酸一侧的酰基基团部分。

如用于本文的，提及基团R₁时，所述短语“二元或多元羧酸单酰基”是指原型药物3-羟甲基-4-甲基-DCK的3-位羟甲基基团上的羟基与本文所述的二元或多元的羧酸上的其中一个羧基脱水形成酯后的羧酸一侧的酰基基团部分。

如用于本文的，提及基团R₁时，所述术语“一元羧酸”是指具有1个羧基的有机酸，所述术语“二元羧酸”是指具有2个羧基的有机酸，所述术语“多元羧酸”是指具有3个或3个以上的羧基的有机酸，

根据本发明第一方面所述化合物的一个优选实施方式，本发明涉及一种新颖的DCK类似物的前药，即式II化合物：

其中：

R各自为

R₂选自H、天然氨基酸的侧链残基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、CH₃(CH₂)_nCO-、-(CH₂)_n-CONHR’、和-(CH₂)_n-COOR’，其中，

n为0至6的整数，优选为0、1、2、3、或4，更优选为0、1、或2，

R’选自H或C_1-4烷基；

或其药学可接受的盐、溶剂合物、结晶型。

根据本发明的式II化合物，其为以下式II-1所示的盐

其中A为有机酸或无机酸。所述的有机酸和无机酸的例子包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸。优选的，A为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、富马酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、酒石酸、或柠檬酸。

根据本发明第一方面所述化合物的一个优选实施方式，本发明涉及一种新颖的DCK类似物的前药，即式III化合物：

其中：

R各自为

n为0至6的整数，

n为0至6的整数，优选为0、1、2、3、4、和5，更优选0、1、2、和3，

或其药学可接受的盐、溶剂合物、结晶型。

根据本发明的式III化合物，其为与碱形成的盐。所述的碱的例子包括，但不限于，碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙和氢氧化镁，碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，氨水等等。优选地，所述的碱是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，例如式III化合物上的羧基可以与氢氧化钠或氢氧化钾形成式III的钠盐或钾盐。

根据本发明第一方面所述化合物的一个优选实施方式，本发明涉及一种新颖的DCK类似物的前药，即式IV化合物：

其中：

R各自为

R₃选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、和C₂-C₆炔基；

或其药学可接受的盐、溶剂合物、结晶型。

根据本发明的式IV化合物，其为与碱形成的盐。所述的碱的例子包括，但不限于，碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙和氢氧化镁，碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，氨水等等。优选地，所述的碱是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，例如式IV化合物上的磷酸根基团可以与氢氧化钠或氢氧化钾形成式IV的钠盐或钾盐。

根据本发明第一方面的化合物，其优选下列化合物：

1、3-甘氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

2、3-丙氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

3、3-缬氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

4、3-亮氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

5、3-甘氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK盐酸盐；

6、3-草酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

7、3-草酸酰氧甲基-4-甲基-DCK单钠盐；

8、3-琥珀酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

9、3-琥珀酸酰氧甲基-4-甲基-DCK单钠盐；和

10、3-(二乙氧基)磷酰氧甲基-4-甲基-DCK。

本发明式(II)化合物可通过以下反应路线制备得到：

反应路线a和b

上述反应中，取代基R和R₂同本发明式I、式II、式III、或式IV中所述定义。A为酸，其同本发明对式II-1中所述A的定义，优选的，A为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、富马酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、酒石酸、或柠檬酸。

合成路线a：DCK的溴化物(例如，3-溴甲基-4-甲基-DCK)与保护后的氨基酸(例如经BOC保护)反应得到中间体，中间体经脱保护，即可得到本发明化合物(例如式II化合物)；必要时，该式II化合物可以与酸A进一步形成盐。

合成路线b：DCK的羟基化化物(例如，3-羟甲基-4-甲基-DCK)与保护后的氨基酸(例如经BOC保护)经缩合反应得中间体，中间体经脱保护，即可得到本发明化合物(例如式II化合物)；必要时，该式II化合物可以与酸A进一步形成盐。

本发明式(III)(IV)化合物可通过以下反应路线制备得到：

路线c：

例如，1)吡啶/CH₂Cl₂；(2)2-乙基己酸钠/EtOAc

上述反应路线中，取代基R、R₃和n同同本发明式I、式II、式III、或式IV中所述定义。

DCK的羟基化合化物与酸酐(例如琥珀酸酐，例如实施例3中所述)或酰氯(例如乙酰氯)经酯化以及必要时的成盐反应等，得化合物本发明式I化合物，特别是式III和式IV化合物。

反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明的教导制备反应路线a、b和c未能涵盖的其它式I化合物或者式II、式III、和式IV化合物。

特别地，在制备本发明式I化合物或者式II、式III、和式IV化合物，使用的3-溴甲基-4-甲基-DCK和3-羟甲基-4-甲基-DCK是参照文献[J.Med.Chem.2008，51(24)，7689-7696]方法合成的，该文献的全部内容通过引用并入本文。

本发明式I化合物为手性化合物(3’R，4’R)，可以含有低于10％以下的(3’S，4’S)立体异构体形式存在，优选低于8％、5％、3％、2％、1％。

本发明式I化合物既可以其本身也可以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。式I化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。药用盐包括其无机或有机酸盐，其中包括但不限于：氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、丁酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、苦味酸盐、天冬氨酸盐、葡糖酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、丙酮酸盐、乙醇酸盐、三氟乙酸盐、对氨基水杨酸盐、扑酸盐和抗坏血酸盐等。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括式I化合物及其可药用盐或溶剂化物。本发明化合物的游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上稍有不同，但对于本发明目的，各酸式盐与它们各自的游离碱形式相当。(参见例如S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，其通过引用并入本文。

本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。

本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药物可接受盐的形式使用。词语“药学可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge，et al.J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1中对药学可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药学可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。

碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。

药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

本发明式I化合或其可药用盐还可以形成溶剂化物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。

供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。

可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。

当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。

本发明设计的前药经大鼠体内代谢试验表明原型药A的生物利用度有明显提高(可达到64.3％)，其它药代参数均有改善。因此，对本发明化合物进行深入研究有望开发出新的抗HIV药物。部分相关化合物的体内行为特征数据可参见图1、2和表1。

另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。对于本发明式I化合物的使用剂量，本领域技术人员可以参考本发明式I化合物的母体药物例如3-羟甲基-4-甲基-DCK来确定，优选的使用剂量可以介于0.01～100mg/kg体重/天。

在此基础上，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗与HIV感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给此有需要的受试者施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体。术语“受试者”是指患有与HIV感染有关的疾病或病症的动物，优选例如脊椎动物，更优选例如哺乳动物，再更优选特别是例如人。术语“治疗有效量”是指一种剂量，其施用于该受试者后可产生期望的生理应答，特别是产生针对与HIV感染有关生理应答。

本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。

本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。

在另一个方面，本发明提供包含本发明成分和生理可耐受稀释剂的药物组合物。本发明包括一种或多种上述化合物，其与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文将它们统称为稀释剂)一起配制成组合物，以供胃肠外注射、鼻内传递、以固体或液体形式口服给药、直肠或局部给药等等。

适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。

这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。

混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。

在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。

可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。

供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。

片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。

供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。

供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。

本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33。

根据本发明的式I化合物，当然还包括由它们形成的药物组合物，这些药物组合物在抗HIV方面也是有用的。

附图说明：

图1显示原药3-羟甲基-4-甲基-DCK的药时曲线。

图2显示本发明9种前药的药时曲线，图中的曲线标记编号1～9分别是指实施例部分中提供的化合物(1)～(9)，从图可见，本发明提供的前药具有良好的体内药物动力学性质。

具体实施方式：

下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

实施例1：3-氨基酸酰氧甲基-4-甲基-DCK的制备通法

将10mmol的氨基酸溶于25mL水中，搅拌下加入0.5g的Na₂CO₃，搅拌使溶液变澄清。用冰浴冷却至0℃，再加入溶于10mL的1，4-二氧六环中的15mmol的BOC酸酐，将得到的溶液在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌12小时。加入25mL水，使反应混合物中的沉淀溶解，水相用乙酸乙酯萃取1-3次，以除去未反应的酸酐。水相用10％盐酸调节pH＝1，再用乙酸乙酯萃取三次，用水洗涤一次，用无水Na₂SO₄干燥，减压除去有机溶剂得固体产物，干燥，不必纯化，待用。

将0.2mmol的3-溴甲基-4-甲基-DCK溶于10mL丙酮中，加入1mL三乙胺，加入0.4mmol的BOC保护的氨基酸，室温搅拌1小时，经TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)检测原料点消失。用乙酸乙酯萃取反应液三次，有机相依次用5％盐酸水溶液、水、饱和NaHCO₃水溶液、水、饱和食盐水洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥。过滤除去干燥剂，减压除去溶剂得到的固体用中压硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚：0-40％梯度淋洗)。

将以上得到的产物溶于2mL的CH₂Cl₂中，加入0.5mLCF₃COOH，在室温搅拌1小时，使完全脱除保护基。加入10mL水，用饱和碳酸钠溶液调节反应液的pH＝10，用乙酸乙酯萃取反应液三次。将有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，蒸发干燥，得到的的粗产物用制备型薄层板(PTLC)分离(硅胶，丙酮/环己烷＝2∶1)。

实施例1-1：3-甘氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK(1)的制备

参照实施例1的方法，使148mg的3-溴甲基-4-甲基-DCK和70mg的BOC-甘氨酸的反应，PTLC分离后得到标题化合物为淡黄色固体76mg，收率53％，mp 192-194℃；¹H NMRδ：0.98，1.03，1.08，1.09，1.11，1.12(各3H，s，樟脑酰基(camphanoyl)CH₃)，1.45和1.50(各3H，s，2′-CH3)，1.69，1.92，2.20，2.51(各2H，m，樟脑酰基CH₂)，2.50(3H，s，4-CH₃)，3.45(2H，s，-CH₂COO)，5.20(2H，s，3-CH₂)，5.40(1H，d，J＝4.8Hz，3′-H)，6.63(1H，d，J＝4.8Hz，4′-H)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)；MS(ESI+)m/z(％)724.6(M⁺+1，100)，649.5(M⁺-74，5)。

实施例1-2：3-丙氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK(2)的制备

参照实施例1的方法，使148mg的3-溴甲基-4-甲基-DCK和76mg的BOC-丙氨酸的反应，PTLC分离后得到标题化合物为淡黄色固体85mg，收率58％，mp 178-180℃；¹H NMRδ：0.98，1.03，1.08，1.09，1.11，1.12(各3H，s，樟脑酰基CH₃)，1.32(3H，d，J＝7.2Hz，丙氨酸CH₃)，1.45和1.49(各3H，s，2′-CH₃)，1.68，1.93，2.21，2.51(各2H，m，樟脑酰基CH₂)，2.49(3H，s，4-CH₃)，3.56(1H，m，-CHCOO)，5.18(2H，s，3-CH₂)，5.40(1H，d，J＝4.8Hz，3′-H)，6.63(1H，d，J＝4.8Hz，4′-H)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)；MS(ESI+)m/z(％)738.1(M⁺+1，100)，754.6(M⁺-1+NH₄，2)。

实施例1-3：3-缬氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK(3)的制备

参照实施例1的方法，使148mg的3-溴甲基-4-甲基-DCK和86mg的BOC-缬氨酸的反应，PTLC分离后得到标题化合物为淡黄色固体83mg，收率54％，mp 150-152℃；¹H NMRδ：0.84-0.86(6H，m，缬氨酸CH₃×2)，0.98，1.03，1.08，1.09，1.11，1.12(各3H，s，樟脑酰基CH₃)，1.24(1H，m，(CH₃)₂CH-)，1.43和1.49(各3H，s，2′-CH₃)，1.68，1.93，2.20，2.49(各2H，m，樟脑酰基CH₂)，2.49(3H，s，4-CH₃)，3.28(1H，d，J＝4.8Hz，-CHCOO)，5.15(2H，s，3-CH₂)，5.38(1H，d，J＝4.8Hz，3′-H)，6.62(1H，d，J＝4.8Hz，4′-H)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)；MS(ESI+)m/z(％)766.6(M⁺+1，100)，649.5(M⁺-116，86)。

实施例1-4：3-亮氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK(4)的制备

参照实施例1的方法，使148mg的3-溴甲基-4-甲基-DCK确良92mg的BOC-亮氨酸的反应，PTLC分离后得到标题化合物为淡黄色固体102mg，收率65％，mp 158-160℃；¹H NMRδ：0.85(6H，m，亮氨酸CH₃×2)，0.98，1.03，1.08，1.10，1.11，1.12(各3H，s，樟脑酰基CH₃)，1.26(3H，m，亮氨酸CHCH₂)，1.46和1.49(各3H，s，2′-CH₃)，1.68，1.93，2.23，2.51(各2H，m，樟脑酰基CH₂)，2.49(3H，s，4-CH₃)，3.47(1H，m，-CHCOO)，5.16(2H，s，3-CH₂)，5.45(1H，d，J＝4.8Hz，3′-H)，6.64(1H，d，J＝4.8Hz，4′-H)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)；MS(ESI+)m/z(％)780.7(M⁺+1，100)，649.5(M⁺-130，21)。

实施例1-5：3-甘氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK盐酸盐(5)的制备

72mg化合物(1)溶于2mL氯化氢的乙醚溶液，室温搅拌片刻，蒸干。得到标题化合物，mp 216-218℃。

实施例2：3-草酸酰氧甲基-4-甲基-DCK(6)的制备

将133mg的3-羟甲基-4-甲基-DCK溶于20mL无水CH₂Cl₂中，冰浴冷却。将溶于5mL无水CH₂Cl₂中的0.1mL草酰氯慢慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后室温搅拌1小时。TLC(丙酮/环己烷＝2∶1)检测反应进行完全，加入冰块，用乙酸乙酯萃取三次，有机相依次用水、饱和NaHCO₃水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，蒸发干燥，得到的粗产物用PTLC分离(丙酮/环己烷＝3∶1)，得到标题化合物为淡黄色固体108mg，收率73％，mp 208-210℃；¹HNMR  δ：0.98，1.03，1.08，1.09，1.10，1.12(各3H，s，樟脑酰基CH₃)，1.45和1.49(各3H，s，2′-CH₃)，1.68，1.93，2.23，2.51(各2H，m，樟脑酰基CH₂)，2.49(3H，s，4-CH₃)，5.17(2H，s，3-CH₂)，5.32(1H，d，J＝4.4Hz，3′-H)，6.56(1H，d，J＝4.4Hz，4′-H)，6.87(1H，d，J＝9.2Hz，6-H)，7.64(1H，d，J＝9.2Hz，5-H)；MS(ESI+)m/z(％)649.5(M⁺-89，100)，739.3(M⁺+1，4)。

实施例2-1：3-草酸酰氧甲基-4-甲基-DCK单钠盐(7)的制备

将77mg化合物(6)溶于2mL乙酸乙酯中，加入18mg异辛酸钠，室温搅拌12小时，析出固体，收集固体，得到标题化合物mp＞230℃。

实施例3：3-琥珀酸酰氧甲基-4-甲基-DCK(8)的制备

将133mg的3-羟甲基-4-甲基-DCK溶于20mL无水CH₂Cl₂中，加入0.5mL吡啶和20mg琥珀酸酐，室温搅拌12小时。TLC(丙酮/环己烷＝1∶1)检测反应进行完全，加入10mL的5％盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有机相依次用水、饱和NaHCO₃水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水Na₂SO₄干燥，蒸发干燥。将得到的粗产物用PTLC分离(丙酮/环己烷＝1∶1)，得到标题化合物为淡黄色固体86mg，收率56％，mp 132-134℃；¹H NMRδ0.98，1.03，1.08，1.09，1.10，1.12(各3H，s，樟脑酰基CH₃)，1.45和1.49(各3H，s，2′-CH₃)，1.68，1.93，2.23，2.51(各2H，m，樟脑酰基CH₂)，2.48(3H，s，4-CH₃)，2.64(4H，m，-(CH₂)₂COO)，5.17(2H，s，3-CH₂)，5.40(1H，d，J＝4.8Hz，3′-H)，6.63(1H，d，J＝4.8Hz，4′-H)，6.86(1H，d，J＝9.2Hz，6-H)，7.63(1H，d，J＝9.2Hz，5-H)；MS(ESI+)m/z(％)649.5(M⁺-117，100)，767.4(M⁺+1，27)。

实施例3-1：3-琥珀酸酰氧甲基-4-甲基-DCK单钠盐(9)的制备

将77mg化合物(8)溶于2mL乙酸乙酯中，加入18mg异辛酸钠，室温搅拌12小时，析出固体，收集固体，得到标题化合物mp＞230℃。

实施例4：3-(二乙氧基)磷酰氧甲基-4-甲基-DCK(10)的制备

将133mg的3-羟甲基-4-甲基-DCK溶于20mL无水CH₂Cl₂中，加入0.5mL吡啶和0.05mL二乙氧基磷酰，室温搅拌12小时。TLC(丙酮/环己烷＝3∶1)检测反应进行完全，加入10mL的5％盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有机相依次用水、饱和NaHCO₃水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水Na₂SO₄干燥，蒸发干燥，得到的粗产物用PTLC分离(丙酮/环己烷＝3∶1)，得到标题化合物为淡黄色固体36mg，收率22％，mp 144-146℃；¹H NMRδ：0.98，1.00，1.08，1.10，1.12，1.13(各3H，s，樟脑酰基CH₃)，1.32(6H，m，CH₃CH₂O)，1.46和1.49(各3H，s，2′-CH₃)，1.68，1.93，2.23，2.51(各2H，m，樟脑酰基CH₂)，2.55(3H，s，4-CH₃)，4.12(4H，m，CH₃CH₂O)，5.11(2H，s，3-CH₂)，5.39(1H，d，J＝4.4Hz，3′-H)，6.64(1H，d，J＝4.4Hz，4′-H)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)。

试验例1：前药体内代谢试验

(1)试验样品

原药(3-羟甲基-4-甲基-DCK)和化合物(1)～(9)。

(2)血浆样品处理

取大鼠血浆样品100μL，加入50μL浓度为4μg/mL的内标物(Oseltamivir carboxylate(OC)，奥司他韦羧酸盐)溶液后，再加入250μL含0.1％甲酸的乙腈，震荡2min，离心(10,000rmp，10min)，取上清液直接进样。

(3)标准曲线的制备

用乙腈配制含有活性化合物的储备液10mg/mL，试验前用乙腈稀释为系列浓度的溶液，取空白大鼠血浆100μL，加入100μL系列浓度溶液后，再加入50μL浓度为4μg/mL的内标溶液(AMMS)及200μL含0.1％甲酸的乙腈，使终浓度分别为10、50、100、500、1000、2000ng/mL，按(2)项处理后，LC/MS/MS检测。以色谱峰面积为纵坐标，样品浓度为横坐标进行线性回归。

(4)动物给药实验

大鼠给药前禁食12h，用含75％的聚乙二醇400(PEG400)水溶液将药物超声溶解。化合物(1)～(9)分别按30mg/kg灌胃给药；3-羟甲基-4-甲基-DCK(原药)经尾静脉注射，2mg/kg。给药后于15、30、60、120、240、480min眼眶取血，肝素抗凝，离心(3000rmp，20min)取上清，按(2)项处理，进行LC/MS/MS分析，测定各试验动物的血液中原药3-羟甲基-4-甲基-DCK的含量。

(5)数据处理

所得的血药浓度数据用DAS2.0软件进行处理，计算药代动力学参数。化合物(1)～(9)和3-羟甲基-4-甲基-DCK的动物体内药代动力学参数见表1；3-羟甲基-4-甲基-DCK给药动物的浓度-时间曲线见图1；化合物(1)～(9)口服给药动物的浓度-时间曲线见图2。

表1：化合物(1)～(9)和3-羟甲基-4-甲基-DCK的体内代谢参数

参数	单位	Co.1	Co.2	Co.3	Co.4	Co.5
							AUC(0-t)	ug/L＊h	601.1	4600.4	1412.4	563.7	664.5
AUC(0-∞)	ug/L＊h	1058.7	4739.4	1658.3	589.2	721.8
							MRT(0-t)	h	2.38	3.08	2.50	2.09	2.40
MRT(0-∞)	h	7.06	3.24	3.47	2.37	2.91
							Tmax	h	0.5	4.0	1.0	2.0	2.0
CLz/F	L/h/kg	0.028	0.006	0.018	0.051	0.042
							Vz/F	L/kg	0.2	0.014	0.055	0.13	0.12
Cmax	ug/L	267.1	1443.8	423.8	236.9	184.7
							F(％)		8.4	64.3	19.7	7.8	9.3

表2：化合物(1)～(9)和3-羟甲基-4-甲基-DCK的体内代谢参数

Claims (11)

1.式I化合物：

其中：

R各自为

R₁选自天然氨基酸酰基、磷酸酯或磷酸酰基、一元羧酸酰基、二元或多元羧酸单酰基、或

其中X选自O、

NH或N-C_1-6烷基，

或其药学可接受的盐、溶剂合物、结晶型。

2.根据权利要求1的化合物，其中构成所述R₁基团部分的天然氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、和酪氨酸优选的，所述的天然氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、和亮氨酸。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中构成所述R₁基团部分的一元羧酸、二元羧酸或多元羧酸选自：草酸、琥珀酸、丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、和苹果酸；优选的，该一元羧酸、二元羧酸或多元羧酸选自：草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、和苹果酸；更优选草酸、和琥珀酸。

4.根据权利要求1的化合物，其为式II化合物：

其中：

R各自为

R₂选自H、天然氨基酸的侧链残基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、CH₃(CH₂)_nCO-、-(CH₂)_n-CONHR’、和-(CH₂)_n-COOR’，其中，

n为0至6的整数，优选为0、1、2、3、或4，更优选为0、1、或2，

R’选自H或C_1-4烷基；

或其药学可接受的盐、溶剂合物、结晶型。

5.根据权利要求4的化合物，其为式II-1所示的盐

其中A为选自下列的有机酸或无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸；优选的，A为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、富马酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、酒石酸、或柠檬酸。

6.根据权利要求1的化合物，其为式III化合物：

其中：

R各自为

n为0至6的整数，优选为0、1、2、3、4、和5，更优选0、1、2、和3，

或其药学可接受的盐、溶剂合物、结晶型。

7.根据权利要求1的化合物，其为式IV化合物：

其中：

R各自为

R₃选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、和C₂-C₆炔基；

或其药学可接受的盐、溶剂合物、结晶型。

8.根据权利要求1至7任一项的化合物，其选自下列化合物：

3-甘氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

3-丙氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

3-缬氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

3-亮氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

3-甘氨酸酰氧甲基-4-甲基-DCK盐酸盐；

3-草酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

3-草酸酰氧甲基-4-甲基-DCK单钠盐；

3-琥珀酸酰氧甲基-4-甲基-DCK；

3-琥珀酸酰氧甲基-4-甲基-DCK单钠盐；和

3-(二乙氧基)磷酰氧甲基-4-甲基-DCK。

9.制备权利要求1至8任一项所述的化合物的方法，其特征在于：

a)其包括使

化合物与与R₁相应的受保护的氨基酸进行反应的步骤和脱除所述保护基的步骤，以及任选地使所得反应产物与酸反应生成盐的步骤；其中所述的R和R₁如权利要求1至7任一项对式I化合物的定义，或者

b)其包括使

化合物与与R₁相应的一元羧酸、二元羧酸或多元羧酸或其酸酐、酰氯、酰胺或者磷酰氯进行反应的步骤，以及任选地使所得反应混合物与酸反应生成盐的步骤；其中所述的R和R₁如权利要求1至7任一项对式I化合物的定义。

10.一种药物组合物，其包含权利要求1至8任一项所述的化合物以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。

11.权利要求1至8任一项所述的化合物在制备治疗与HIV感染有关的疾病或病症的药物中的用途。

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