WO2001064693A1 - Compose de nucleotide de phosphonate - Google Patents

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WO2001064693A1
WO2001064693A1 PCT/JP2001/001412 JP0101412W WO0164693A1 WO 2001064693 A1 WO2001064693 A1 WO 2001064693A1 JP 0101412 W JP0101412 W JP 0101412W WO 0164693 A1 WO0164693 A1 WO 0164693A1
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WO
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group
amino
compound
trifluoroethyl
ester
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PCT/JP2001/001412
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masaru Ubasawa
Kouichi Sekiya
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corporation
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to a novel phosphonate nucleotide compound. More specifically, it has been shown that it has antiviral activity.
  • the present invention relates to compounds and their salts, and hydrates and solvates thereof.
  • Infectious viral diseases are recognized as a medically significant problem, have antiviral activity and are intended to treat such diseases.
  • the development of a drug that does not have growth inhibitory activity against normal cell lines is being studied.
  • phosphonate nucleotides are currently being actively studied as selective antiviral agents. Specifically, 9- (2-hosphonyl methoxy) ethyl adenyl (PMEA) 9-1 (2-hoshonyl methoxy) ethyl 2 , 6-Diaminoprin (PMDAP), etc.
  • HSV-1 and HSV-2 simple herpes type 1 and 2
  • HSV human immunodeficiency virus
  • HBV human hepatitis B virus
  • HBV hepatitis B virus
  • these known phosphonate nucleotides Tides are toxic and alterable to living organisms represented by bone marrow cell growth suppression. There are safety issues, such as the possibility of showing heterogeneity (Antiviral Research, 16, 77 (1991)).
  • the problem to be solved by the present invention is to provide an antiviral agent which does not cause bone marrow cell growth suppression or mutagenicity.
  • Another object of the present invention is to provide an inexpensive antiviral agent which has a small number of manufacturing steps and is inexpensive.
  • R 1 represents a hydroxyl group
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 22 alkyl group, an acyloxymethyl group
  • R is a hydrogen atom; C1 to C4 alkyl groups; Substituted with 1 to 4 hydroxyalkyl groups, or one or more halogeno atoms
  • X represents an alkyl group of C 4; X represents CH or a nitrogen atom. Or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. is there .
  • a substance and a drug selected from the group consisting of the above compounds and salts thereof, and hydrates and solvates thereof is provided.
  • a pharmaceutical composition comprising a physiologically acceptable excipient for a pharmaceutical; selected from the group consisting of the above compounds and salts thereof, and hydrates and solvates thereof; that things substance as an effective component Ri by the another aspect of the present invention in including anti U I ls e agent is provided 0 of al, the Me other manufacturing of the pharmaceutical composition
  • an effective amount of a substance selected from the group consisting of the above-mentioned compounds and salts thereof, and hydrates and solvates thereof is administered to mammals including humans in an effective amount.
  • Methods are provided that include the steps of administering. Best mode for carrying out the invention
  • C 1 to C 22 alkyl represented by R 2 and R
  • examples of the group include a methyl group, an ethyl group, ⁇ —propyl group, isopropyl group, ⁇ —butyl group, isobutyl group, sec—butyl group, tert group — Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl And icosyl, hexicosyl, docosyl and the like.
  • Examples of the acyloxymethyl group represented by R 2 and R 3 include an acetyloxymethyl group and a floppyonyloxymethyl group.
  • the acylthiol group represented by R 0 is an acetylthiol group, a propionylthiol group, or a butyryl group.
  • Thioethyl group, isobutylylthioethyl group, norylylthioethyl group, isonorylylthioethyl group, pinoylyl thiol group Ethyl groups and the like are listed.
  • the type of the halogen atom is fluorine atom, chlorine atom in the group substituted by one or more halogen atoms represented by R 2 and R 3. It can be any atom, bromine atom or iodine atom.
  • Examples of the ethyl group substituted with one or more halogen atoms include 1—fluoroethyl group, 2—fluoroethyl group, and 1-chloroalkyl group.
  • the 2-position of the ethyl group is substituted, and as the nitrogen atom, a fluorine atom is preferable.
  • At least one of R 2 and R 3 is an ethyl group substituted with one or more halogen atoms, especially a 2,2,2—trifluoroethyl group It is preferable that
  • Examples of the C 1 to C 4 alkyl group represented by R 4 include a methyl group, an ethyl group, n—propyl group, an isopropyl group, and n — Butyl group, isobutyl group, sec — butyl group, tert-butyl group and the like.
  • the C 1 to C 4 hydroxyalkyl group represented by R 4 includes a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, 2—Hydroxypropyl group, 1—Hydroxypropyl group, 2—Hydroxypropyl group, 3—Hydroxypropyl group , 1—hydroxybutyl group, 2—hydroxybutyl group, 3—hydroxybutyl group, 4-hydroxybutyl group, etc. .
  • Examples of the C 1 -C 4 alkyl group substituted by one or more halogen atoms represented by R ′ 4 include halogen atoms such as a fluorine atom and a chlorine atom.
  • Gen atom is a methyl group, an ethyl group, n—propyl group, isopropyl group, n—butyl group, isobutyl group, sec—butyl group Those bonded to a methyl group, a tert_butyl group, and the like are listed. Specific examples include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a fluoroethyl group, a chloroethyl group, Fluoropropyl group, black mouth propyl group, fluorobutyl group, chlorobutyl group, and the like.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1 to C 22 alkyl group, or one or more nitrogen atoms. It is mentioned as a first condition of the conjugated compound that it is preferably an ethyl group substituted by. Further, R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group of C 1 to C 22, or 2,2,2—trifluoroethyl Is the basis,
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • specific preferred compounds satisfying this condition include the following compounds:
  • the third condition is a compound which is preferably a 2,2,2-trimethyl group and R 4 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • Specific compounds satisfying the condition of o: listed below include the following compounds 2 — Amino 1 9 1 [2 — (Hoshonometokishi) ethyl] 1 6 — (4-Hydroxy fever ratio) Prinvis (2 ,
  • R 1 may be a hydroxyl group
  • R and R 3 may be s 2, 22 1 trifluoroethyl groups
  • R may be a hydrogen atom.
  • Specific preferred compounds satisfying the conditions listed as the fourth condition of the preferred compounds include the following compounds.
  • the phosphonate nucleotide compound of the present invention represented by the above general formula (I) may exist as a salt in some cases, but the salt formed by the above compound Both are included in the scope of the present invention.
  • Such salts can include, for example, salts that are acceptable as pharmaceuticals.
  • the acidic group may be lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, etc.
  • Metal salt such as salt, ammonium salt, methyl ammonium salt, dimethyl ammonium salt, trimethyl ammonium salt
  • Ammonia salts such as dicyclohexylmonium salts can be formed.
  • mineral salts such as hydrochloride, bromate, sulfate, nitrate, phosphoric acid, and metal phosphate, and methansulfo Phosphate, Benzensulfonate, NO.
  • Toluenesulfonate acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, phosphate, oxalate , Succinate, citrate, benzoate, mandelate, catecholate, lactic acid, vesic acid, valeric acid, stearic acid, oley Acid, ratatobionic acid, ethylsuccinic acid, semiconoic acid, citric acid, butyric acid, benzoic acid, luminic acid, carnominic acid, dalconic acid, It can form organic acid salts such as raurilic acid, salicylic acid, lauric acid, tannic acid, and butyryl sulfonate.
  • the phosphonate nucleotide compound of the present invention represented by the above general formula (I) and a salt thereof are a hydrate or a solvate. It can exist in the form. Including the preferred compounds specifically mentioned above, the phosphonate nucleotide compound of the present invention represented by the above-mentioned general formula (I) or the compound thereof Any hydrate or solvate formed by the salt of the above is included in the scope of the present invention.
  • Solvents that can form solvates include methanol, ethanol, isopropanol, acetate, ethyl acetate, and salted methyl ester. Ren, diisopropyl ether, etc. are listed. '
  • the compound of the above general formula (II) and the compound of the above general formula (III) are heated at a temperature of from 10 to 250 ° C, preferably from 130 to 200 ° C.
  • the reaction is carried out for 0.1 to 100 hours, preferably for 3 to 24 hours.
  • the compound of the above general formula (IV) obtained by the above reaction may be used, if necessary, by a usual separation and purification means, for example, distillation, adsorption, distribution chromatography and the like. It can be separated and purified.
  • the compound of the above general formula (IV) may be separated and purified as described above, or may be subjected to the following reaction without purification.
  • the compound represented by the above general formula (IV) and the compound represented by the above general formula (V) can be converted to a base, for example, sodium carbonate, carbonated carbonate, cesium carbonate, hydrogenated sodium, hydrogenated sodium, sodium hydrogenated.
  • a base for example, sodium carbonate, carbonated carbonate, cesium carbonate, hydrogenated sodium, hydrogenated sodium, sodium hydrogenated.
  • the origin of the compound of the above general formula (II), the compound of the above general formula (111), and the compound of the above general formula (V), which are the raw materials of the reaction route (1), is particularly limited. Instead, for example, commercially available reagents can be used, or they can be appropriately synthesized and used by a method known per se.
  • the compound of the above general formula (V) can be obtained by converting a compound of the following general formula (VI) and a compound of the general formula (VIII) into an acetonitrile or dimethyl
  • the compound can be synthesized by heating in a suitable solvent such as lulusulfoxide in the range of 50 to 100 ° C.
  • the compound of the above general formula (I ′) can also be produced by the following method (in the following scheme, 1 , R 4 , R 5 , X, and W have already been defined. That is).
  • the compound of the above general formula (IV) and the compound of the above general formula (VI) obtained in the reaction route (1) are converted into a base, for example, sodium carbonate, potassium carbonate In the presence of cesium carbonate, sodium hydrogenated, hydrogenated potassium, triethylamine, diazabicyclodecene, etc. Suitable for cetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylsulphoxide, dimethylformamide, methylpyrrolidone, etc. In the solvent, at a temperature of 10 to 200 ° C, preferably 50 to: I at 50 ° C, for 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 0.5 hours. Let react for ⁇ 10 hours A compound of the general formula (VII) is obtained.
  • the source of the compound of the above general formula (VI), which is the raw material of the reaction route (2), is not particularly limited.
  • a commercially available reagent may be used.
  • it can be used by appropriately synthesizing it by a method known per se.
  • the compound in which 3 is both hydrogen atoms can be obtained by hydrolyzing the compound of the above general formula (I ′).
  • R is a hydrogen atom, a C 1 to C 22 alkyl group, an acylthioethyl group, or one or more halogeno groups.
  • R 2 is a C 1 to C 22 alkyl group or an ethyl group substituted with one or more halogen atoms.
  • R 60 H R 6 is a hydrogen atom, C 1 to C 22 alkyl group, A compound represented by an acylthiol group or an ethyl group substituted by one or more halogen atoms
  • a solvent or an appropriate solvent for example, chlorinated solvents such as dichloromethane, pyridin, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dichloromethane, etc.
  • chlorinated solvents such as dichloromethane, pyridin, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dichloromethane, etc.
  • methyl holamide, methyl lip mouth, etc. in the presence of acid or alkaline, depending on the case, 10 to 100 ° C, preferably In the range of 20 to 30
  • R 2 and R ° are each independently a hydrogen atom, a C 1 to C 22 alkyl group, an acylthioethyl group,
  • a ligated compound represented by an ethyl group substituted with one or more halogen atoms can also be obtained by the following method (in the following scheme, RR 4 and X are as defined above, and R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a C 1 to C 22 alkyl group, or a Shi it's been Le Chi O E Chi le radical or represents an E Ji Le group substituted with one or more c b gain down atoms, this representing the R ' ⁇ beauty R 8 force s the hydrogen atom in time There is no.)
  • the echic compound of the above general formula (I ⁇ ) and trimethylsilylethylamine are mixed with a suitable solvent, for example, dichloromethane or dichloromethane. React in a chlorinated solvent such as rotan or black mouth near room temperature for about 1 hour. At this time, the trimethylsilylethylamine is used in an amount of 2 mol or more with respect to 1 mol of the compound of the above general formula (I "). After concentrating the reaction mixture to dryness, the residue is dissolved in a suitable solvent, for example, a chlorinated solvent such as dichloromethan, and oxalyl chloride is added.
  • a suitable solvent for example, dichloromethane or dichloromethane.
  • the compound of the general formula (I ⁇ ) is added with 2 mol or more per 1 mol of the compound, and about 1 hour under ice-cooling in the presence of a catalytic amount of dimethylformamide Then, the reaction is carried out at about room temperature for about 1 hour.
  • the compound of the above general formula (X) obtained by distilling off the solvent is usually purified without using an appropriate solvent, for example, a chlorinated solvent such as dichloromethane, or a chlorinated solvent.
  • Resin, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylsulphoxide, dimethylformamide, methylpyrroli Among the compounds such as don and the like, a compound of the general formula (XI) and / or a compound of the general formula (XII) may be used at 10 to 100 ° C, preferably 20 to 30 ° C.
  • the reaction is carried out in the temperature range of 0.1 to 100 hours, preferably for 5 to 12 hours.
  • the obtained compound of the general formula (XIII) is a compound represented by the general formula (I), wherein R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an alkyl of C 1 to C 22. Group, an acylthiol group, or an ethyl group substituted with one or more halogen atoms (e.g., R 2 and R 3 do not represent a hydrogen atom at the same time).
  • the compound of the general formula (I ⁇ ) which is a raw material in the above reaction, can be obtained by hydrolyzing the compound of the general formula (I ') as described above.
  • R 0 is a C 1 to C 22 alkyl group. It can be obtained efficiently by reacting silane, trimethyl bromosilane, etc.
  • R and R 3 are both an acyloxymethyl group or a uniaxial acidoxy group. And the other is hydrogen, the general formula (I),
  • R 9 9 R 9 represents an acyloxymethyl group, ⁇ represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • the resulting acyloxymethyl peroxide is a base, such as sodium carbonate, potassium carbonate, Cesium carbonate, hydrogenated sodium, hydrogenated potassium, triethylamine, pyridine, diazabicyclodecene,
  • R 2 and R ° is an acyloxymethyl group, and the other is an alkyl group or an acylthiol group having a force C 1 to C 22.
  • a ligated compound which is an ethyl group substituted with one or more halogen atoms, firstly, one of R 2 and R 3 is a C 1 to C 22 alkyl group.
  • the compound can be produced by reacting the compound of the general formula (XIV) with this compound by the above-mentioned method.
  • the number of production steps is increased by three in comparison with the case where the compound of the present invention is obtained. It becomes.
  • An increase in the number of manufacturing processes has a very large effect on the cost of drug substance synthesis. Therefore, according to the present invention, the cost of drug substance synthesis can be further reduced, and it can contribute to the supply of inexpensive pharmaceuticals.
  • the salt of the compound of formula (I) represented by the general formula (I) can be synthesized, for example, according to the following method.
  • the compound of the general formula (I,) is preferably used at a temperature of 110 to 100 ° (preferably at a temperature of 10 to 50 ° C for 0.1 to 20 hours). 0.3 to 1 hour, ethyl acetate, isoprono, nol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyls Reaction with a corresponding acid in a suitable solvent such as sulfoxide, dimethylformamide, or methylpyrrolidone with stirring.
  • a suitable solvent such as sulfoxide, dimethylformamide, or methylpyrrolidone with stirring.
  • the above-mentioned production method is shown as an example of a method for producing the compound of the general formula (I) of the present invention, and the method for producing the compound of the present invention is not limited to these methods. It is not limited to Since the Examples of the present specification further describe the method for producing the compound of the present invention more specifically, those skilled in the art will be able to understand the above general description and specific examples of the Examples. According to the detailed description, the compound included in the above general formula (I) can be produced by applying appropriate alterations and modifications as necessary to the compound. Can be obtained.
  • the compound of the above general formula (I) or a salt thereof produced by the above method may be used, if necessary, in a usual means for separating and purifying a nucleotide, for example, Recrystallization, adsorption, ion exchange, distribution chromatography, etc. are appropriately selected and applied. As a result, separation and purification can be performed.
  • a usual means for separating and purifying a nucleotide for example, Recrystallization, adsorption, ion exchange, distribution chromatography, etc. are appropriately selected and applied. As a result, separation and purification can be performed.
  • the compound of the present invention is useful as an active ingredient of a medicament, and specifically, is useful as an active ingredient of an antiviral agent as shown in the test examples described below. It is also expected to have antitumor activity, as seen in other ionic phosphonate nucleotide analogs.
  • Viruses to which the medicament of the present invention can be applied are not particularly limited, and specifically, human immunodeficiency virus, influenza virus, and the like. , RNA viruses such as hepatitis C virus, simple virus I, simple virus II, site megavirus, chickenpox DNA viruses such as herpes zoster virus and hepatitis B virus are listed, and more preferably, hepatitis B virus.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicament, the compound itself may be administered alone, but the compound is used as an active ingredient by using a pharmaceutically acceptable additive for a pharmaceutical preparation. It is preferable to prepare and administer a pharmaceutical composition containing the same.
  • the composition of a pharmaceutical composition is determined by the compound's solubility, chemical properties, route of administration, dosage regime, and the like. For example, granules, fine granules, powders, tablets, hard syrups, soft capsules, lozenges, syrups, emulsions, soft gelatin capsules It may be administered orally in the form of cells, gels, pastes, suspensions, ribosomes, etc., or it may be administered intravenously as an injection. It can be administered intramuscularly or subcutaneously. In addition, it can be used as a powder for injection and prepared in a timely manner.
  • compositions for pharmaceutical use include organic or inorganic solid or liquid carriers suitable for oral, parenteral, parenteral or topical administration. You can do it.
  • Solid carriers used in the manufacture of solid preparations include, for example, lactose, Sucrose, starch, talc, cellulose, dextrin, kaolin, calcium carbonate, agar, zinc, stealine Acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride, and the like.
  • Liquid carriers used in the production of liquid preparations for oral administration include, for example, glycerin, peanut oil, polyvinylpyrrolidone, Olive oil, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, physiological saline, water and the like.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition may contain, in addition to the above-mentioned carrier, an auxiliary agent, for example, a wetting agent, a suspending auxiliary agent, a sweetening agent, a fragrance, a coloring agent, a preservative and the like.
  • auxiliary agent for example, a wetting agent, a suspending auxiliary agent, a sweetening agent, a fragrance, a coloring agent, a preservative and the like.
  • Liquid preparations may also be used in capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • Solvents or suspending agents used for the production of parenteral preparations, that is, injections, etc. include, for example, water, propylene glycol, Examples include ethylene glycol, benzyl alcohol, oleic acid ethyl, and lecithin.
  • the compound of the present invention in particular, the ester derivative represented by the general formula (I ′) can be easily analogized from the properties of the compound, which is known to have high oral absorption.
  • oral administration is a preferred route of administration of the medicament of the present invention.
  • the preparation of each of the above preparations can be carried out according to a conventional method.
  • the clinical dose of the medicament of the present invention, when used by oral administration is generally 0.1 to 500 mg / kg of the compound of the present invention per adult per day, based on the weight of the compound of the present invention. It is preferably between l and 50 mg / kg.
  • the above dosage may be appropriately increased or decreased depending on the age, medical condition, symptom, presence / absence of simultaneous administration, and the like.
  • the daily dose may be administered once a day, divided into two to several times a day at appropriate intervals, or intermittently every few days. Also good.
  • the compound of the present invention The material weight is 0.01 to 5 Omg / kg per adult per day, preferably 0.1 to 5 mg Z kg.
  • Example 1 2-Amino-9-[2-(Hoshonometokishi) ethyl]-6_ (4-Hydroxy ferrothio) print Manufacture of bis (2,2,2—trifluoroethyl) esters (N.0.33)
  • Example 1 the tris (2,2,2—trifluoroethyl) phosphorite was replaced by the trisopropyl phosphite. Others using the same method are used in the same way.
  • Test example 1 Hepati ts B viru s (HBV) Growth inhibitory effect
  • HB 6 1 1 cells (be that recombinant human liver cancer cells producing HBV) 2 X 1 0 4 pieces of, 1 0% fetal bovine serum, be sampled les-flops door My Thin (1 0 0 ⁇ g / ml ), Penicillin (100 IUZ m
  • the compound of the present invention 3 ⁇ ⁇ 3 has a similar structure (vis (2,2,2—trifluoroethyl) ester) described in ⁇ 785208. It showed the same activity as the compounds of 1-3.
  • Table 2
  • the phosphonate nucleotide compounds of the present invention have excellent antiviral activity, high oral absorption and high safety against organisms. have . Furthermore, it has the advantage that the production process is short and that it can be produced at lower cost than conventional analogous compounds. From these facts, it is thought that it is possible to provide an inexpensive antiviral agent which has no toxicity such as bone marrow cell growth suppression and mutagenicity, has a small number of production steps, and is inexpensive. It is.

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Description

ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド化合物 技術分野
本発明 は新規 な ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド化合物 に 関 す る も の で あ る 。 よ り 具体的 に は 、 抗 ウ ィ ル ス 活性 を 有 明
し 、 医薬 品 と し て有用 な 新規ホ ス ホ ナ 一 ト ヌ ク レ オ チ ド 田
化合物及 びそ の塩、 並 び に そ れ ら の水和物及 び溶媒和物 に 関 す る 。 背景技術
感染性 の ウ ィ ル ス 疾患 は 医学上重要 な 問題 と し て 認識 さ れ て お り 、 こ の よ う な 疾患 を 治療す る 目 的 で、 抗 ウ イ ル ス 活性 を 有 し 、 同 時 に 正常細胞系 に対 し て は増殖 阻害 活性 を 持 た な い薬剤 の 開発が検討 さ れて い る 。 例 え ばホ ス ホ ナ 一 ト ヌ ク レ オ チ ド類 は 、 選択的抗 ウ ィ ル ス 剤 と し て 現在盛 ん に研究が進 め ら れて い る 。 具体的 に は 、 9 — ( 2 — ホ ス ホ ニ ル メ ト キ シ ） ェ チ ル ア デ ニ ン （ P M E A ) 9 一 （ 2 — ホ ス ホ ニ ル メ ト キ シ ） ェ チ ル ー 2 ， 6 — ジ ァ ミ ノ プ リ ン （ P M D A P ) 等 は 、 単純へ ル ぺ ス 1 型及 ぴ 2 型 （ H S V — 1 及 び H S V — 2 )、 ヒ ト 免疫不全 ウ ィ ル ス （ H I V )、 ヒ ト B 型肝炎 ウ ィ ル ス （ H B V ) に対 し て 有効 で あ る こ と が報告 さ れ て い る （横 田他， A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . , 3 o 3 9 4 ( l 9 9 1 ) ; V o t r u b a e t a 1 . , M o 1 . P h a r m a c o l . , 3 2 ， 5 2 4 ( 1 9 8 7 )) し 力 し 、 こ れ ら の 既知 ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド類 は 、 骨髄細胞成長抑制 に代表 さ れ る 生体 に対す る 毒性及 び変 異原性 を 示す可能性があ る な ど、安全性 に 問題があ る （ A n t i v i r a l R e s e a r c h , 1 6 ， 7 7 ( 1 9 9 1 ) )。 ま た 、 こ れ ら の化合物 は 経口 吸収性 を有 し て い な い の で （ D e C l e r c q e t a 1 . , A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . , 3 3 ， 1 8 5 ( 1 9 8 9 ) )、 効果 を 発揮す る の に必要 な 血 中 濃度 を 得 る た め に は 、 投与方法が静注、 筋注等の 非経 口 的投与 に 限定 さ れ る と い う 問題が あ る 。 非経口投与 に よ る 治療 は入 院患者以外 に は 困難で あ り 、 長期治療が必 要 な A I D S や B 型肝炎 ウ ィ ル ス 疾患等 の 治療 に は好 ま し レ 方法 で は な か っ た 。
一方 、 本発明者 ら は先 に ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド の 特定の エ ス テ ル誘導体が高 い経口 吸収性 を 示す こ と を 見 レ、 出 し （ E P 6 3 2 0 4 8 号公報）、 更 に 塩基部分 を 特定 の 構造 に 導 く こ と で骨髄細胞成長抑制 や 変異原性 な ど の 毒性 の な い抗 ウ ィ ル ス 剤 を 見レ、 だ し た （ E P 7 8 5 2 0 8 号公報） が、 未 だ に実用 化 さ れ て い な い の が現状で あ る 発明 の 開示
本発 明 の 課題 は 、 骨髄細胞成長抑制 や 変異原性な どの 毒性 の な い抗 ウ ィ ル ス 剤 を 提供 す る こ と に あ る 。 ま た 、 本発明 の 別 の 課題 は 、 製造工程数が少 な く 安価 な抗 ウ イ ル ス 剤 を 提供す る こ と に あ る 。
本発明 者 ら は上記問題 を 解決す る べ く 鋭意検討 を 重ね て き た 結果、 前記 E P 6 3 2 0 4 8 号公報及 び E P 7 8 5 2 0 8 号公報 に は具体的 に 開 示 さ れ て い な い特定 の 2 一 ア ミ ノ 一 6 — ァ リ ー ル チ オ プ リ ン ホ ス ホ ナ ー ト が高 レ、 抗 ウ ィ ル ス 活性 を 有 し て お り 、 かつ 、 こ れ ら の 化合物 が 従来提案 さ れ て い る 化合物 に比べ て 、 安価 で且 つ 簡便 に 合成す る 事が出 来 る こ と 、 安全性 に優れ て レゝ る こ と 等 の 優位点 を 有す る こ と を 見 い だ し 、 本発明 を 完成 す る に 至 つ 7こ
す な わ ち 本発明 は 、 下記一般式 （ I )
( I )
Figure imgf000004_0001
(式 中 、 R 1 は水酸基 を 表 し ； R 2 及 び R 3 は それ ぞれ 独立 に 水素原子、 C l 〜 C 2 2 の ア ル キ ル基、 ァ シ ル ォ キ シ メ チ ル基、 ァ シ ル チ オ ェ チ ル基、 又 は 1 以上の ハ ロ ゲ ン 原 子で置換 さ れ た ェ チ ル基 を 表 し ； R は水素原 子、 C 1 〜 〇 4 の ァ ル キ ル基、 < 1 〜 〇 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル基、 又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子 で置換 さ れ た C
C 4 の ア ル キ ル基 を 表 し ； X は C H 又 は窒素原 子 を 表す 。）で表 さ れ る ホ ス ホ ナ 一 ト ヌ ク レ オ チ ド化合物 若 し く は そ の 塩、 又 は そ れ ら の水和物 若 し く は 溶媒和物 を 提供す る も の で あ る 。
ま た 、 本発 明 の 別 の 態様 に よ り 、 上記化合物 及 ぴそ の 塩、 並 び に そ れ ら の水和 物及 び溶媒和 物 か ら な る 群 か ら 選 ばれ る 物質 と 薬 学的 に 許容 さ れ得 る 製剤用 添加物 と を 含む 医薬 組成 物 ； 上記化合物及 びそ の塩、 並 び に そ れ ら の水和物 及 び溶媒和物 か ら な る 群 か ら 選 ばれ る 物 質 を 有 効成分 と し て 含 む抗 ウ ィ ル ス 剤 が提供 さ れ 0 さ ら に 本 発明 の 別 の態様 に よ り 、 上記医薬組成物 の 製造 の た め の 上記化合物及 びそ の塩、 並 び に そ れ ら の水和物及 び溶媒 和物 か ら な る 群か ら 選 ばれ る 物質 の使用 ； 並 び に 、 ウ イ ル ス 感染症の 治療方法 で あ つ て 、上記化合物 及 びそ の 塩、 並 び に そ れ ら の水和物及 び溶媒和物 か ら な る 群 か ら 選 ば れ る 物 質 の有効量 を ヒ ト を 含む 哺乳類動物 に 投与す る ェ 程 を 含む 方法が提供 さ れ る 。 発明 を 実施す る た め の 最 良 の形態
以下 に本発明 を 詳細 に説明 す る 。
上記一般式 （ I ) の ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ドィ匕合物 に お レ、 て 、 R 2 及 び R で表 さ れ る C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル 基 と し て は 、 メ チル基、 ェ チ ル 基、 η — プ ロ ピ ル基、 イ ソ プ ロ ピ ル基、 η — ブチ ル基、 イ ソ ブチ ル基、 s e c — プチ ル 基、 t e r t — ブ チ ル基、 ペ ン チ ル 基、 へ キ シ ル基、 ヘ プチ ル基、 ォ ク チ ル基、 ノ ニ ル 基、 デシ ル基、 ゥ ン デ シ ル基、 ド デシ ル基、 ト リ デ シ ル基、 テ ト ラ デ シ ル基、 ペ ン タ デ シ ル基、 へ キ サ デ シ ル基、 ヘ プ タ デ シ ル 基、 ォ ク タ デシ ル基、 ノ ナ デ シ ル基、 ィ コ シ ル基、 ヘ ン ィ コ シ ル基、 ド コ シ ル基等が挙げ ら れ る 。
R 2 及 び R 3 で 表 さ れ る ァ シ ル ォ キ シ メ チ ル 基 と し て は 、 ァ セ チ ル ォ キ シ メ チ ル基、 フ ロ ピ オ ニ ル ォ キ シ メ チ ル 基、 ブチ リ ル ォ キ シ メ チ ル基 、 イ ソ ブチ リ ル ォ キ シ メ チ ル基、 ノ レ リ ル ォ キ シ メ チ ル 基、 イ ソ ノ レ リ ル ォ キ シ メ チ ル基、 ピ ノ ロ イ ル ォ キ シ メ チ ル 基等が挙げ ら れ る 。
及 ぴ R 0 で 表 さ れ る ァ シ ル チ オ ェ チ ル 基 と し て は 、 ァ セ チ ル チ オ ェ チ ル基、 プ ロ ピ オ 二 ル チ オ ェ チ ル基、 ブチ リ ル チ オ ェ チ ル基、 ィ ソ ブチ リ ル チ オ ェ チ ル基、 ノ レ リ ル チ オ ェ チ ル基、 イ ソ ノ レ リ ル チ オ ェ チ ル基、 ピ ノく ロ イ ル チ オ ェ チ ル基等が挙 げ ら れ る 。 R 2 及 ぴ R 3 で 表 さ れ る 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子 で 置 換 さ れ た ェ チ ル基 に ぉ レ、 て 、 ハ ロ ゲ ン 原子の 種類 は フ ッ 素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 又 は ヨ ウ 素原子 の い ずれ で も よ い 。 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れ た ェチ ル基 と し て は 、 1 — フ ル ォ ロ ェ チ ル基、 2 — フ ル ォ ロ ェ チ ル 基、 1 一 ク ロ 口 ェ チ ル 基、 2 — ク ロ 口 ェ チ ル 基、 2 — ブ ロ モ ェ チ ル基、 2 ， 2 — ジ フ ル ォ ロ ェ チ ル基、 2 ， 2 — ジ ク ロ ロ ェ チ ル基、 2 ， 2 — ジ ブ ロ モ ェ チ ル基、 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル基、 2 ， 2 ， 2 — ト リ ク ロ ロ ェ チ ル 基、 2 ， 2 ， 2 — ト リ プ ロ モ ェ チ ル基等が挙げ ら れ る 。 特 に ェ チ ル基の 2 位 が置換 さ れ て い る こ と が好 ま し く 、 ノヽ ロ ゲ ン 原子 と し て は フ ッ 素原子が好 ま し い。 R 2 及 び R 3 の 少 く と も 一方 は 、 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子で 置換 さ れ た ェ チ ル基、 特 に 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル 基で あ る こ と が好 ま し レ、 。
R 4 で表 さ れ る C 1 〜 C 4 の ア ル キ ル基 と し て は 、 メ チ ル 基、 ェ チ ル基、 n — プ ロ ピ ル基、 イ ソ プ ロ ピ ル基、 n — プチ ル基、 イ ソ ブチ ル基、 s e c — ブチ ル基、 t e r t 一 ブチ ル基等が挙げ ら れ る 。 R 4 で表 さ れ る C 1 〜 C 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル 基 と し て は 、 ヒ ド ロ キ シ メ チ ル基 、 1 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル基、 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル 基、 1 ー ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル基、 2 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル基 、 3 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル基、 1 — ヒ ド ロ キ シ ブチ ル基、 2 — ヒ ド ロ キ シ ブチ ル基、 3 — ヒ ド ロ キ シ ブチ ル 基、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ブチ ル 基等が挙 げ ら れ る 。 R '4 で表 さ れ る 1 以 上 の ハ ロ ゲ ン 原 子 で置換 さ れ た C 1 〜 C 4 の ア ル キ ル基 と し て は 、 フ ッ 素原子、 塩素原子等の ハ ロ ゲ ン 原 子がメ チ ル基、 ェ チ ル基、 n — プ ロ ピ ル基、 イ ソ プ ロ ピ ル基、 n — ブチ ル基、 イ ソ ブチ ル基、 s e c — ブ チ ル基、 t e r t _ ブチ ル基等 に 結合 し た も の が挙 げ ら れ る 。 具体例 と し て は 、 フ ロ ロ メ チ ル基、 ジ フ ロ ロ メ チ ル 基 、 ト リ フ ロ ロ メ チ ル 基 、 フ ロ ロ ェ チ ル 基 、 ク ロ ロ ェ チ ル基、 フ ロ ロ プ ロ ピ ル基、 ク ロ 口 プ ロ ピ ル基、 フ ロ ロ ブ チ ル 基 、 ク ロ ロ ブ チ ル 基等 が挙 げ ら れ る 。
本発明 に お い て は 、 R 2 及 び R 3 がそ れ ぞれ独立 に水 素原 子 、 C l 〜 C 2 2 の ア ル キ ル 基 、 又 は 1 以 上 のノヽ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れ た ェ チ ル基で あ る こ と が好 ま し いィ匕 合物 の 第 1 の 条件 と し て挙げ ら れ る 。 さ ら に 、 R 2 及 び R 3 がそ れ ぞれ独立 に 水素原子、 C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル基、 又 は 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル基で あ り 、
R 4 が水 素 原 子 ま た は メ チ ル 基 で あ る こ と が好 ま し い 化合物 の 第 2 の 条件 と し て 挙げ ら れ る 。
例 え ば、 こ の 条件 を 満 た す具体的 な 好 ま し い化合物 と し て 、 以下 の ィヒ合物 ：
2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] - 6 - ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ 一 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
2 _ ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ ヱ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
2 — ア ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] 一 6 — ( 4 — ヒ ド ロ キ シ フ ヱ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 , 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] 一 6 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ， [ ( τ ( ·^ 4 ^ ^ ^ ) - Ζ ] - 6 - ί - 2
Figure imgf000008_0001
' Ζ ' Ζ ) d ( ^ ( - ~r η τι - ε ) - 9 -
[ ^ て ( JF 4 ^ ^ ^ ) - Ζ ] 一 6 — 一 ζ
ί ( Υ ~τ ( ( ^ -τ ^ ( ά (ι ^ - Ζ QZ ' Ζ ' Ζ ) Κ d ( ^ ^ ( ·τ ^ ά ^ ^ α Λ ^ - Ψ ) - 9 - [ Λ( -ί, τ ( JF ^ ί ^ - Ζ ] - 6 - ^ Χ - 2
'. ί 4, Υ. τ { ' ( τ η Jf Λ( C (ι i - Ζ ' Ζ
' Ζ ) ( Κ d { Λ( ■= L ^ ^ η - Ζ ) - 9 - [ Λί 7i π ( ^ 4 ^ ^ ) - ζ ] — ^ ム 一 Ζ ΟΖ
' ( ^ Υ ~r ( ^ -^ ~r ^ ^ (i i - Z ' Ζ ' Ζ ) ( ^ Κ （ ^ " τ 厶 4 ^ α 、 7{ - £ ) - 9 - [ ( ？ \ α ( ^ ' ) - Ζ ] - Q - ^ - Z
'. ( Υ -τ ( ^ τ π ^ 厶 Λ 4 — S ' Ζ
' Ζ ) Λ( ^ ^ ^ (ι ( ^ ( - ^ ^ ^ η A — ） 一 9 — ST [ ( \ α ( く、 ^ 4 ^ : ^ ) - z ] - ί ( -r ( ^( ^ - a ^ ( (i i - Z ' Z ' Z ) Λ( K （ ^ ^ ェ 厶 4 ^ ci 、 7{ - Z ) - 9 ~
[ ( ^ -r ( ψ ^ ^ Y - Z ] 一 ら 一 ί ^ ム 一 Z
( Y -r ( ( ^ -τ ^ ( ^ (ι - Ζ ' Z 01 ' Z ) Λ( ^ ^ d { ( - ^ ^ n Λ 3 — ε ) — 9 —
[ Λ( τ ( ^ ^ ^ ^ ) - Ζ ] — 6 — , ー S
： Λ( ~r ( ( -^ -τ η ^ Λ( ^ (ι - Ζ ' Ζ ' Ζ ) Λ( ^ Κ d { Λ( - L ^ ^ η Λ - ) - 9 - [ Λ( - ( 4 ^ 4 ^ ^ Υ ^ ) - Ζ ] 一 6 — / ー S 9 ： Λ( Υ ~r { ^ -^ ~r Jf ^ L (i ^ - Z ' Ζ ' Ζ ) Υ Ά ^ ίι { ^ Λ( - L ^ η A 7{ - Ζ ) 一 9 一
[ Λ( \ ^ ( ^ 4 ^ ^ - Ζ ] - 6 - ^ - Ζ
： Λ( Υ -τ ( ( ^ ~r a ^ ( d i - Ζ ' Ζ
L
ZinO/lOdT/lDd C69f9/T0 OAV - 6 - ( 2 - ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン （ 2
2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ ー 9 - [ 2 - ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] - 6 - ( 4 一 ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン （ 2
2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ ー 9 一 [ 2 — ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] - 6 - ( 3 - ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン （ 2
2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ ー 9 - [ 2 - ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] - 6 - ( 2 一 ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ ー 9 一 [ 2 — ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — ( 4 一 ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ；
2 — ァ ミ ノ ー 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] - 6 - ( 3 一 ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ；
2 — ァ ミ ノ ー 9 - [ 2 — ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] - 6 - ( 2 一 ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ；
2 — ァ ミ ノ ー 9 - [ 2 — ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] - 6 - ( 4 一 ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ；
2 — ァ ミ ノ ー 9 一 [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] — 0 一 ( 3 一 ヒ ド ロ キ シ フ ヱ 二 ル チ オ ） プ リ ン ；
2 — ァ ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] - 6 - ( 2 一 ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ； を 挙 げ る こ と がで き る 。
ま た 、 本発明 に ぉ レ て 、 R 2 及 び R 。 力 2 ， 2 ， 2 — 卜 リ フ ル 才 ロ ェ チ ル 基で あ り 、 R 4 が水素原子又 は メ チ ル 基 で あ る こ と が好 ま し い化合物 が第 3 の 条件 と し て 挙 げ ら れ る o ： の 条件 を 満 た す具体的 な 化合物 と し て は 、 以下 の 化合物 2 — ァ ミ ノ 一 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ,
2 ， 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ ― 9 ― [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] - 6 - ( 3 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス ( 2 ，
2 ， 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ) エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ 一 9 一 [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] - 6 - ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ，2 ， 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ - 9 - [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] 一 6 — ( 4 ー ヒ ド 口 キ シ フ ヱ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ，
2 ， 2 - ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ) エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ - 9 - [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] - 6 - ( 3 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ，
2 ， 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ) エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ - 9 - [ 2 一 ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] — 6 — ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス ( 2 ，
2 ， 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
を 挙 げる と 力5'で き る
さ ら に 、 R 1 が水酸基 で あ り 、 R ώ 及 び R 3 力 s 2 ， 2 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル基 で あ .り 、 R が水素原子 で あ る こ と が好 ま し い化合物 の 第 4 の 条件 と し て挙 げ ら れ る こ の 条件 を 満 た す 具体的 な 好 ま し い 化合物 と し て は 、 以 下 の 化合物
2 — ァ ミ ノ 一 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] - 6 - ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ，
2 ， 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ 一 9 一 [ 2 — ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] - 6 - ( 3 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 - ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル） エ ス テ ル ；
2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ，
2 , 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル） エ ス テ ル ；
を 挙 げ る こ と がで き る 。
上記一般式 （ I ) で表 さ れ る 本発明 の ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ドィヒ合物 は塩 と し て 存在す る 場合があ る が、 上 記化合物 が形成す る 塩 は い ずれ も 本発明 の 範囲 に 包含 さ れ る 。 こ の よ う な 塩 と し て は 、 例 え ば、 医薬 と し て 許容 さ れ得 る 塩 を 挙げる こ と がで き る 。 例 え ば、 酸性基が存 在す る 場合 に は 、 酸性基 は リ チ ウ ム 塩、 ナ ト リ ウ ム 塩、 力 リ ゥ ム 塩、 マ グ ネ シ ウ ム 塩、 カ ル シ ウ ム 塩等の金属塩、 ア ン モ ニ ゥ ム 塩 '、 メ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム 塩、 ジ メ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム 塩、 ト リ メ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム 塩、 ジ シ ク ロ へ キ シ ル ァ ン モ ニ ゥ ム 塩等 の ア ン モ ニ ゥ ム 塩 な ど を 形成す る こ と がで き る 。 ま た 、 ァ ミ ノ 基が存在す る 場合 に は 、 塩 酸塩、 臭酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン 酸、 メ タ リ ン 酸塩 等の 鉱酸塩、 メ タ ン ス ル ホ ン 酸塩、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸 塩、 ノ、。 ラ ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸塩、 酢酸塩、 プ ロ ピ オ ン 酸 塩、 酒石酸塩、 フ マ ル酸塩、 マ レ イ ン 酸塩、 リ ン ゴ酸塩、 シ ユ ウ 酸塩、 コ ハ ク 酸塩、 ク ェ ン 酸塩、 安息香酸塩、 マ ン デ ル 酸塩、 ケ ィ 皮酸塩、 乳酸、 べ シ ル酸、 吉草酸、 ス テ ア リ ン 酸、 ォ レ イ ン 酸、 ラ タ ト ビ オ ン 酸、 ェ チ ル コ ハ ク 酸、 セ ミ コ ノ、 ク 酸、 酪酸、 ノ、 ° ル ミ チ ン 酸、 カ ルノ ミ ン 酸、 ダ ル コ ン 酸、 ラ ウ リ ル酸、 サ リ チ ル酸、 ラ オ ク ル酸、 タ ン ニ ン 酸、 ブチ ル ス ル ホ ン 酸塩等の 有機酸塩 な ど を 形 成す る こ と がで き る 。
上記一般式 （ I ) で表 さ れ る 本発明 の ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ドィヒ合物及 びそ の塩 は 、 水和物又 は溶媒和物の 形で存在す る こ と も あ る 。 上記 に 具体的 に 言及 し た好 ま し い 化合 i物 を 含め て 、 上記一般式 （ I ) で表 さ れ る 本発 明 の ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド化合物 又 は そ の 塩が形成 す る 任意 の水和物又 は溶媒和 物 は 、 い ず れ も 本発明 の範 囲 に 包含 さ れ る 。 溶媒和 物 を 形成 し 得 る 溶媒 と し て は 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 、 ア セ ト ン 、 酢酸ェ チ ル、 塩ィ匕 メ チ レ ン 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル等 が挙 げ ら れ る 。 '
本発明化合物 の 具体例 を 下記表 1 に 示す （表中、 M e 一 は メ チ ル基、 E t — は ェ チ ル基、 i 一 P r — は イ ソ プ
Π ピ ル基、 t — B u — は タ ー シ ャ リ ー ブ チ ル基 を 表す）。 表 1
Figure imgf000012_0001
2 CF3CH2- CF3CH2- H CH
3 4 - OH CF3CH2- CF3CH2- H CH
4 2- OH CF3CH2- CF3CH2- H N
5 3-OH CF3CH2- CF3CH2- H N
6 4 - OH CF3CH2- CF3CH2- H N
7 2 - OH CF3CH2- Me- H CH
8 3-OH CF3CH2- Me - H CH
9 4 - OH CF3CH2- Me - H CH
10 2- OH CF3CH2- Me - H N
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
10
Figure imgf000014_0001
す 。
< 応 ル ー ト 1 >
R50 - P - OR5
W-CH2CHOCH2-W W-CH2CHOCH2-P-OR5
R4
(IV)
R、
4
Figure imgf000015_0001
(に）
ま ず上記一般式 （ II) の 化合物 及 び上記一般式 （ III) の ィ匕合物 を 、 1 0 〜 2 5 0 °C、 好 ま し く は 1 3 0 〜 2 0 0 °Cの 温度で 、 0 . 1 〜 1 0 0 時 間 、 好 ま し く は 3 〜 2 4 時 間 反応 さ せ る 。 上記反応 に よ り 得 ら れ る 上記一般式 ( IV) の 化合物 は 、 必要 に 応 じ て 通常 の 分離精製手段、 例 え ば蒸留 、 吸着 、 分配 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 等 に よ り 分 離精製す る こ と がで き る 。 上記一般式 （ IV) の化合物 は 上記の よ う に し て 分離精製 し て も よ い が、 そ の ま ま 精製 す る こ と な く 以下 の 反応 に 供 し て も よ い 。 引 き 続 き 、 上 記一般式 （ IV) の 化合物及 び上記一般式 （ V ) で表 さ れ る ィヒ合物 を 、 塩基、 例 え ば炭酸 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 力 リ ウ ム 、 炭酸 セ シ ウ ム 、 水素ィ匕 ナ ト リ ウ ム 、 水素ィヒ カ リ ウ ム 、 ト リ ェ チ ル ア ミ ン 、 ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ウ ン デ セ ン 等 の 存在 下 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 メ チ ル ピ ロ リ ド ン 等の 適 当 な 溶媒中 、 1 0 〜 2 0 0 °C、 好 ま し く は 5 0 〜 1 5 0 °Cの温度 で、 0 . 1 〜 1 0 0 時 間 、 好 ま し く は 1
〜 1 0 時 間 反応 さ せ 、 上記一般式 （ I ' ) の化合物 を 得 る こ と がで き る 。
反応 ル ー ト （ 1 ) の原 料で あ る 上記一般式 （ II) の化 合物 、 上記一般式 （ 111 )の 化合物 、 及 び上記一般式 （ V ) の化合物 の 由 来 は特 に 限定 さ れず、 例 え ば、 試薬 と し て 市販 さ れ て い る も の を 使用 す る か、 そ れ 自 体既知 の 方法 に よ り 適宜合成 し て 使用 す る こ と がで き る 。 例 え ば、 上 記一般式 （ V ) の 化合物 は 、 後述 の 一般式 （VI) の化合 物 と 一般式 （VIII) のィ匕合物 と を 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 等 の 適 当 な 溶媒 中 で 、 5 0 〜 1 0 0 °Cの 範 囲 で力 Π熱す る こ と に よ っ て 合成 で き る 。
上記一般式 （ I ' ) の 化合物 は 、 下記 の 方法 に よ っ て も 製造 で き る （下記 ス キ ー ム 中 、 1 、 R 4 、 R 5 、 X、 及 ぴ Wは既 に 定義 し た と お り で あ る ）。
く 反応 ル ー ト （ 2 ) >
Figure imgf000017_0001
(IV)
Figure imgf000017_0002
(に）
反応 ル ー ト （ 1 ) で得 ら れ た上記一般式 （ I V ) の 化合 物及 び上記一般式 （ V I ) の 化合物 を 、 塩基、 例 え ば炭酸 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 カ リ ウ ム 、 炭酸セ シ ウ ム 、 水素化 ナ ト リ ウ ム 、 水素ィ匕 カ リ ウ ム 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ウ ン デ セ ン 等 の存在下 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 メ チ ル ピ ロ リ ド ン 等 の適 当 な 溶媒 中 、 1 0 〜 2 0 0 °C 、 好 ま し く は 5 0 〜 ： I 5 0 °C の 温度 で 、 0 . 1 〜 1 0 0 時 間 、 好 ま し く は 0 . 5 〜 1 0 時 間 反応 さ せ 、 上 記一般式（ V I I )の 化合物 を 得 る 。次い で 、上記一般式（ V I I ) の化合物及 び上記一般式 （ V I I I ) で表 さ れ る メ ル カ プ タ ン 又 は そ の塩、 例 え ばナ ト リ ウ ム 塩、 カ リ ウ ム 塩、 リ チ ゥ ム 塩、 ト リ ェ チ ル ア ミ ン 塩等 を 、 例 え ば ァ セ ト ニ ト リ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 メ チ ル ピ ロ リ ド ン 等 の 適当 な 溶媒中 で、 場合 に よ っ て は 適当 な 3 級 ァ ミ ン の 存在下 、 1 0 〜 2 0 0 °C 、 好 ま し く は 7 0 〜 1 2 0 °C の 温度 で 、 0 . 1 〜 1 0 0 時 間 、 好 ま し く は 0 . 5 〜 1 2 時 間 反応 さ せ、 上記一般式 （ I ' ) の 化合物 を 得 る こ と がで き る 。 こ の 一般式 （ I ' ) の 化合物 は 、 一般式 （ I ) に お い て R 2 及 び R 3 力？ 共 に C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル 基又 は 1 以 上 の ハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れ た ェ チ ル基 で あ る 化合物 に相 当 す る 。 反応 ル ー ト （ 2 ) の原料で あ る 上記一般式 （ V I ) の化合物 の 由 来 は 特 に 限定 さ れず、 例 え ば、 試薬 と し て 市販 さ れ て い る も の を 使用 す る か 、 そ れ 自 体既知の 方法 に よ り 適宜合成 し て 使用 す る こ と がで き る 。
上記一般式 （ I ' ) の 化合物の燐酸エ ス テ ル部分 を 更 に 変ィヒ さ せ る こ と に よ り 、 一般式 （ I ' ) の 化合物 の R 5 を 他 の置換基 に 変換 し た 一般式 （ I ) の 化合物 を 得 る こ と がで き る 。 例 え ば一般式 （ I ) に お い て R 2 及 び R
3 が共 に 水 素原 子 で あ る 化合物 は 、 上記一般式 （ I ' ) の 化合物 を 加水分解 し て得 ら れ る 。 ま た 、 一般式 （ I ) に お レ、 て 、 R が水素原子、 C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル基、 ァ シ ル チ オ ェ チ ル基、 又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原 子で置換 さ れ た ェ チ ル基で あ り 、 R 2 が C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル 基又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れ た ェ チ ル基で あ る 化合物 は 、 上記一般式 （ I ' ；) の 化合物 と 一般式 （ I X ) ： R 6 0 H ( R 6 は水素原子、 C l 〜 C 2 2 の ア ル キ ル基、 ァ シ ル チ オ ェ チ ル基， 又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れ た ェ チ ル 基 を 表す ） で表 さ れ る 化合物 と を 、 無溶媒 又 は 適当 な 溶媒、例 え ばジ ク ロ ロ メ タ ン 等 の塩素系溶媒、 ピ リ ジ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 メ チ ル ピ 口 ワ ン 等 の 中 で 、 場合 に よ り 酸 ま た は ア ル カ リ の存在下 で、 1 0 〜 1 0 0 °C、 好 ま し く は 2 0 〜 3 0 の範囲 の
{ML で 、 0 . 1 〜 1 0 0 時 間 、 好 ま し く は 5 〜 1 2 時 間 反応 さ せ て得 ら れ る 。
Figure imgf000019_0001
( ）
(上記ス キ ー ム 中 、 R R 4 、 R 5 、 R 6 及 び X は 、 既 に 定義 し た と お り で あ る 。）
般式 （ I ) に お い て 、 R 2 及 び R ° がそ れ ぞれ独立 し て 水素原子、 C l 〜 C 2 2 の ア ル キ ル基、 ァ シ ル チ オ ェ チ ル 基、 又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子 で置換 さ れた ェ チ ル基 で表 さ れ る ィヒ合物 は 、 下記の 方法 に よ っ て も 得 ら れ る （ 下記ス キ ー ム 中 、 R R 4 、 及 び X は 既 に定義 し た と お り で あ り 、 R 7 及 ぴ R 8 は そ れ ぞれ独立 し て水素 原子、 C l 〜 C 2 2 の ア ル キ ル 基 、 ァ シ ル チ オ ェ チ ル 基 又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れ た ェ チ ル基 を 表す た だ し 、 R ' 及 び R 8 力 s 同 時 に水素原 子 を 表す こ と は な い 。)
Figure imgf000020_0001
(XIII)
ま ず上記一般式 （ I 〃 ） のィヒ合物 と ト リ メ チ ル シ リ ル ジェ チ ル ァ ミ ン と を 、 適当 な 溶媒、 例 え ばジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 等 の 塩素系溶媒 中 、 室温付近 で 1 時 間程度反応 さ せ る 。 こ の と き 、 ト リ メ チ ル シ リ ル ジェ チ ル ァ ミ ン は 、 上記一般式 （ I " ) の ィ匕合 物 1 モ ル に対 し 2 モ ル以上使用 す る 。 次い で、 反応液 を 濃縮乾 固 し た 後、 残渣 を 適当 な 溶媒、 例 え ばジ ク ロ ロ メ タ ン 等 の 塩素系溶媒 に 溶か し 、 ォ キ ザ リ ル ク ロ リ ド を 上 記一般式 （ I 〃 ） の 化合物 1 モ ル に対 し て 2 モ ル以上添 カロ し 、 触媒量 の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド の 存在下 に 、 氷冷 下 で約 1 時 間 、 次い で室温付近 で約 1 時 間 反応 さ せ る 。
溶媒留去 し て得 ら れ る 上記一般式 （ X ) の 化合物 を 、 通常 は 精製す る こ と な く 、 適当 な 溶媒、 例 え ば ジ ク ロ ロ メ タ ン 等 の 塩素系溶媒、 ピ リ ジ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 メ チ ル ピ ロ リ ド ン 等 の 中 で 、 一般式 （ X I ) の 化合物及 び /又 は一般式 （ X I I ) の化合物 と 、 1 0 〜 1 —0 0 °C 、 好 ま し く は 2 0 〜 3 0 °C の 温度範囲 で 、 0 . 1 〜 1 0 0 時 間 、 好 ま し く は 5 〜 1 2 時 間 反応 さ せ る 。 得 ら れ た 一般式 （ X I I I ) の 化合物 は 、 一般式 （ I ) に お レ、 て R 2 及 ぴ R 3 そ れぞれ独立 し て 水素原子、 C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル基、 ァ シ ル チ オ ェ チ ル基、 又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原 子で置換 さ れ た ェ チ ル基で あ る ィヒ合物 に相 当 す る （ た だ し 、 R 2 及 び R 3 が同 時 に水素原子 を表す こ と は な い ） 。 な お 、 上 記 反 応 で 原 料 と な る 上 記 一 般 式 ( I 〃 ) の 化合物 は 、 既 に 述べ'た様 に 、 一般式 （ I ' ) の 化合物 を 加水分解 し て 得 る こ と も で き る が、 上記一般 式 （ I ' ) に お レ、 て R 0 が C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル 基で あ る ィ匕合物 に ト リ エ チ ル ョ 一 ド シ ラ ン 、 ト リ メ チ ル ブ ロ モ シ ラ ン 等 を 反応 さ せ る と 効率 よ く 得 ら れ る 。
一般式 （ I ) に お レ て R 及 び R 3 が共 に ァ シ ル ォ キ シ メ チ ル基で あ る ィ匕合物 、 又 は 一方力 ァ シ ル ォ キ シ メ チ ル 基 で あ り 、 他方 が水 素 で あ る 化 合 物 は 、 上 記一 般 式
( I " ) の 化合物 と 下記一般式 （ X I V ) ： R 9 Υ ( R 9 は ァ シ ル ォ キ シ メ チ ル基、 Υ は塩素原子、 臭素原子又 は ョ ゥ 素原子 を 表す） で表 さ れ る ァ シ ル ォ キ シ メ チ ル ノヽ ラ イ ド と を 、 塩基、 例 え ば炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 カ リ ウ ム 、 炭酸セ シ ウ ム 、 水素化 ナ ト リ ウ ム 、 水素ィ匕 カ リ ウ ム 、 ト リ エ チ ル ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ウ ン デセ ン 、
N ， N ' ー ジ ク ロ へ キ シ ル ー 4 — モ ル ホ リ ン カ ル ボ キ サ ミ ジ ン 等 の存在下、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ.ラ ン 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 メ チ ル ピ ロ リ ド ン 等の 適当 な 溶媒 中 、 0 〜 2 0 0 °C 、 好 ま し く は 1 0 〜 1 0 0 °C の 温度 で、 1 〜 3 0 0 時 間 、 好 ま し く は 1 0 〜 2 0 0 時 間 反応 さ せ て得 ら れ る 。 R 2 及 び R 3 の 双方 が ァ シ ル ォ キ シ メ チ ル 基 で あ る ィ匕 合物 の 場 合 に は 、 一般式 （ I 〃 ） の 化合物 に対 し て 一般式 （ X I V ) の ィヒ合物 を 2 倍モ ル 反応 さ せれ ば よ く 、 一方力 ア シ ル ォ キ シ メ チ ル基で あ る ィヒ合物 の場合 に は等モ ル 反応 さ せ れ ば よ レ、 o
ま た 、 R 2 及 び R ° の 一方がァ シ ル ォ キ シ メ チ ル基で あ り 、 他方力 C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル基、 ァ シ ル チ オ ェ チ ル基又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子 で置換 さ れ た ェ チ ル基 で あ る ィヒ合物 は 、 先ず R 2 及 び R 3 の 一 方が C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル基、 ァ シ ル チ オ ェ チ ル基、 又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れ た ェ チ ル基 で あ り 、 他方が水素原 子 で あ る 化合物 を 調 製 し 、 次い で こ の 化合物 に 対 し て 上 記方法 に よ り 一般式 （ X I V )の化合物 を 反応 さ せ る こ と に よ り 製造で き る 。
以上述べ た 製造法 に お い て使用 さ れ る チ オ フ ヱ ノ ー ル 誘導体 （一般式 （V I I I )の 化合物） に っ き 考察す る と 、 E P 6 3 2 0 4 8 号公報で例示 さ れ て い る ア ル コ キ シ 置換 チ オ フ ヱ ノ ー ル類 は 、 市販の ヒ ド ロ キ シ 置換チ オ フ エ ノ ー ル か ら 数行程 （ 3 行程） を 経て 合成 さ れ、 製造工程数 を 増 力 Π さ せ て お り 、 原体合成 の コ ス ト に 大 き く 影響 し て い る 。 そ れ に 比較 し 、 本発明化合物 を 製造す る 場合 に は 、 市販の ヒ ド ロ キ シ 置換チ オ フ ヱ ノ ー ル を そ の ま ま 用 レ、 て 以下 の 製造工程 に 供す る こ と が可能 で あ る 。 す な わ ち 、 E P 6 3 2 0 4 8 号公報 に記載の ィ匕合物 を 得 る に は 、 本 発明 の 化合物 を 得 る 場合 と 比較 し て 、 製造工程が 3 工程 増加す る こ と と な る 。 製造工程 の増 加 は 、 原体合成 コ ス ト に非常 に 大 き な 影響 を 与 え る 。 従 っ て 、 本発明 に よ る と 、 原 体合成 の コ ス ト が よ り 削減 さ れた 、 安価 な 医薬 品 の供給 に寄与 で き る 。
一般式 （ I ) で表 わ さ れ る ィ匕合物 の 塩 は 、 例 え ば、 下 記方法 に従 っ て 合成す る こ と がで き る 。 一般式 （ I ，） の ィ匕合物 を 一 1 0 〜 1 0 0 ° (： 、 好 ま し く は 1 0 〜 5 0 °C の 温度 で 、 0 . 1 〜 2 0 時 間 、 好 ま し く は 0 . 3 〜 1 時 間 、 酢酸ェ チ ル 、 イ ソ プ ロ ノ、。 ノ ー ル 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ メ チ ル ス ル フ ォ キ シ ド 、 ジ メ チ ル フ オ ル ム ア ミ ド 、 メ チ ル ピ ロ リ ド ン 等 の適 当 な 溶媒中 、 対 応す る 酸 と 撹拌下、 反応 さ せ る こ と に よ っ て 合成す る こ と 力 s で き る 。
上記の 製造方法 は本発明 の 一般式 （ I ) の化合物 を 製 造す る 方法の 一例 と し て 示 し た も の で あ り 、 本発明 の 化 合物 の 製造方法が こ れ ら の 方法 に 限定 さ れ る こ と は な い 。 本明細書の 実施例 に は 、 さ ら に 具体的 に 本発明 の化合物 の 製造方法が説明 さ れ て い る の で 、 当 業者 は 、 上記 の 一 般的 な 説明 及 び実施例 の 具体的 な 説明 に 従 っ て 、 必要 に 応 じ て そ れ ら に適宜 の 改変 と 修飾 を 力 Π え る こ と に よ り 、 上記一般式 （ I ) に 包含 さ れ る 化合物 を 製造す る こ と が で き る 。な お 、上記方法 に よ り 製造 さ れ る 上記一般式（ I ) の化合物又 は そ れ ら の 塩 は 、 必要 に応 じ て通常の ヌ ク レ ォ チ ド の 分離精製手段、 例 え ば再結晶 、 吸着 、 イ オ ン 交 換、 分配 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 等 を 適宜選択 し て 適用 す る こ と に よ り 分離 · 精 製す る こ と が で き る 。
本発明 の 化合物 は 医薬 の有効成分 と し て 有用 で あ り 、 具体的 に は 、 後述 の 試験例 に示す通 り 抗 ウ ィ ル ス 剤 の有 効成分 と し て 有用 で あ る 。 ま た 、 他の イ オ ン 性 ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド類似体 に見 ら れ る よ う 〖こ 、 抗腫瘍活性 を 有す る こ と が期待 さ れ る 。 本発明 の 医薬 の 適用対象 で あ る ウ ィ ル ス は特 に 制 限 さ れ な い が、 具体的 に は 、 ヒ ト 免疫不全 ウ ィ ル ス 、 イ ン フ ル エ ン ザ ウ イ ル ス 、 C 型肝炎 ウ ィ ル ス 等 の R N A ウ ィ ル ス や単純へ ル ぺ ス ウ ィ ル ス I 、 単純へ ル ぺ ス ウ ィ ル ス I I、 サ イ ト メ ガ ロ ウ ィ ル ス 、 水痘 帯状疱疹 ウ ィ ル ス 、 B 型肝炎 ウ ィ ル ス 等 の D N A ウ ィ ル ス が挙 げ ら れ、 よ り 好 ま し く は B 型肝炎 ウ ィ ル ス が挙 げ ら れ る 。
本発明 の化合物 を 医薬 と し て 用 い る 場合、 そ れ 自 体 を 単独 で投与 し て も よ い が、 薬学的 に 許容 さ れ得 る 製剤 用 添加物 を 用 い て上記化合物 を 有効成分 と し て含む医薬組 成物 を 製造 し て投与す る の が好適で あ る 。 医薬組成物 の 組成 は 、 化合物 の 溶解度 、 化学的特質 、 投与経路、 投与 計画等 に よ っ て 決定 さ れ る 。 例 え ば、 顆粒剤 、 細粒剤 、 散剤 、 錠剤 、 硬 シ ロ ッ プ剤 、 軟 カ プ セ ル剤 、 ト ロ ー チ剤 、 シ 口 ッ プ剤 、 乳剤 、 軟ゼ ラ チ ン カ プ セ ル剤 、 ゲル剤 、 ぺ ー ス ト 剤 、 懸濁剤 、 リ ボ ソ ー ム 等 の 剤形 に し て 経 口 的 に 投与す る か、 又 は 注射剤 と し て 静脈内投与 、 筋 肉 内投与、 皮下投与す る こ と が で き る 。 ま た 、 注射用 の粉末 に し て 用 時調 製 し て 使用 す る こ と も で き る 。
薬 学 的 に 許容 さ れ得 る 製剤用 添加物 と し て は 、 経口 、 経腸、 非経 口 も し く は局所投与 に適 し た 有機又 は無機の 固 体又 は 液体の担体 を 用 い る こ と がで き る 。 固形製剤 を 製造す る 際 に 用 い ら れ る 固体担体 と し て は 、例 え ば乳糖、 シ ョ 糖 、 デ ン プ ン 、 タ ル ク 、 セ ル ロ ー ス 、 デ キ ス ト リ ン 、 カ オ リ ン 、 炭酸 カ ル シ ウ ム 、 寒天、 ぺ ク チ ン 、 ス テ ア リ ン 酸 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 レ シ チ ン 、 塩化 ナ ト リ ウ ム 等が挙 げ ら れ る 。 ま た経口 投与 の た め の 液体製剤 を 製造す る 際 に 用 い ら れ る 液体担体 と し て は 、 例 え ばグ リ セ リ ン 、 落花生油、 ポ リ ビニ ル ピ ロ リ ド ン 、 オ リ 一 ブ 油、 エ タ ノ ー ル 、 ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 、 生理食塩水、 水等が挙げ ら れ る 。 上記の 医薬組 成物 は 、 上記担体以外 に 、 補助剤 、 例 え ば湿潤剤 、 懸濁 補助剤 、 甘味剤 、 芳香剤 、 着色剤 、 及 び保存剤等 を 含む こ と も で き る 。 ま た 液体製剤 は 、 ゼ ラ チ ン の よ う な 吸収 さ れ得 る 物 質 の 力 プ セ ル 中 に含 ま せ て 使用 し て も よ い 。 非経口 剤投与の 製剤 、 即 ち 注射剤等の 製造 に 用 い ら れ る 溶剤又 .は懸濁化剤 と し て は 、 例 え ば水、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル 、 ォ レ イ ン 酸ェ チ ル 、 レ シ チ ン 等が挙げ ら れ る 。
本発明 の 化合物 、 特 に前記一般式 （ I ' ) で表 さ れ る エ ス テ ル誘導体 は 、 高 い 経口吸収性 を 有す る こ と が既知 化合物 の性質 よ り 、 容易 に類推 出 来 る の で 、 経口投与 は 本発明 の 医薬 の好 ま し い投与経路 で あ る 。 な お 、 上記各 製剤 の 調製 は 、 常法 に 従 っ て行 う こ と がで き る 。 本発明 の 医薬 の 臨床投与量 は 、経口 投与 に よ り 用 い る 場合 に は 、 本発明化合物重量 と し て 、 一般 に は成人 1 日 あ た り 0 . l 〜 5 0 0 m g / k g 、 好 ま し く は l 〜 5 0 m g / k g で あ る 。 も っ と も 、 上記投与量 は 、 年齢、 病状、 症状、 同 時投与の 有無等 に よ り 適宜増減 し て も よ い 。 前記 1 日 投与量 を 1 日 に 1 回 、 ま た は適当 な 間 隔 を お い て 1 日 に 2 〜 数回 に 分 け て 投与 し て も 良い し 、 数 日 毎 に 間 欠投与 し て も 良い 。 注射剤 と し て 用 い る 場合 に は 、 本発明化合 物重量 と し て 、 成 人 1 日 あ た り 0 . 0 1 〜 5 O m g / k g で あ り 、 好 ま し く は 0 . l 〜 5 m g Z k g で あ る 。 実施例
以下 に 実施例 を 挙 げて 本発明 を 更 に 詳細 に 説明す る が 本発明 は そ の 要 旨 を 越 え な い 限 り 以下 の 実施例 に よ っ て 限定 さ れ る も の で は な い 。 な お 、 実施例 中 の 化合物番号 は 、 表 1 に お け る 化合物番号 に対応 さ せ て あ る 。 実施例 1 ： 2 ー ァ ミ ノ - 9 - [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] ― 6 _ ( 4 -ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ( ィ匕合 物 N 0 . 3 ) の 製造
2 — ク π π ェ チ ル ク ロ ロ メ チ ル エ ー テ ル 8 7 g ( 6 7 0 m m 0 1 ) と ト リ ス ( 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） ホ ス フ ァ ィ 卜 2 0 0 g ( 6 1 0 m m 0 1 ) と を 、 1 6 0 °C で 7 時 間 反応 さ せ 、 2 — [ ビ ス （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ル ォ π ェ チ ル ） ホ ス ホ ニ ル メ ト キ シ ] ェ チ ル ク ロ リ ド を 定量 的 に 得 た 。
2 一 ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ク ロ リ ド ビ ス （ 2 , 2 , 2 — 卜 リ フ ル 才 ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル 2 0 6 g を メ チ ル ェ チ ル ケ ト ン 2 0 0 0 m i に溶解 し 、 ヨ ウ 化 ナ ト リ ウ ム 2 7 0 g と 8 時 間還流 し た 。 反応後室温 ま で冷却 し 、 濃縮乾 固 し た 。 残渣 を ク ロ ロ ホ ル ム / へ キ サ ン に 溶解 さ せ て シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム に 吸着 さ せ 、 ク ロ 口 ホ ル ム / へ キ サ ン に て 溶 出 さ せ 、 2 一 （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ョ 一 ド ビ ス ( 2 , 2 , 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル を 定量的 た 。
2 — 7 ミ ノ 一 6 ー ク ロ ロ プ リ ン 1 5 . O ff ( 8 8 m m o 1 ) を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 3 6 0 m 1 に 懸濁 し 、 1 , 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥ ン デ ス 一 7 — ェ ン 1 3 . 9 m l ( 9 3 m m 0 1 ) と 8 0 °C で 1 時 間反応 さ せ た 。 次 に 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ョ ー ド ビ ス ( 2 , 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル 2 3 . 8 m 1 を 上記反応液 に 加 え 、 1 0 0 °C で 5 時 間 反応 さ せ た 。 反応後室温ま で冷却 し 、 濃縮乾 固 し た 。 残渣 を ク ロ ロ ホ ル ム に 溶解 さ せ て シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム に 吸着 さ せ 、 5 % — メ タ ノ ー ル ー ク ロ ロ ホ ル ム で 溶 出 さ せ 、 2 — ァ ミ ノ 一 9 一 [ 2 - [ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ] ェ チ ル ] 一 6 — ク ロ ロ ブ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル
2 3 . 3 g (収率 5 6 % ) を 得 た 。
2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] — 6 _ ク ロ 口 プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ ェ チ ル ） エ ス テ ル 2 g の ジ メ チ ル フ オ ル ム ア ミ ド 1 O m 1 溶液 に 、 ピ リ ジ ン 0 . 8 m 1 と 4 ー ヒ ド ロ キ ヒ チ オ フ ェ ノ ー ル 0 . 6 4 g を 添カ卩 し 、 1 0 0 °C で 2 時 間撹拌 し た 。 反応混合物 を 室温 ま で冷却 し 、 濃縮乾 固 し た 。
残渣 を ク ロ ロ ホ ル ム に 溶解 さ せ て シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム に 吸 着 さ せ 、 5 % 力 ら 2 0 % メ タ ノ ー ル ー ク ロ ロ ホ ル ム で 溶 出 さ せ 、 2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 , 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル 1 .
3 g (収率 5 5 % ) を 得 た 。
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 , δ ) ： 3 . 8 5 - 3 . 8 8 ( m， 2 H )、 4 . 1 4 ( d ， J = 8 . 1 H z , 2 H ) 4 . 1 9 — 4 . 2 2 ( m , 2 H )、 4 . 6 2 — 4 . 7 1 ( m 4 H )、 6 . 2 7 ( s ， 2 H )、 6 . 8 4 ( d , J = 8 . 7 E z , 2 H ) 7 . 7 ( d , J = 8 . 7 H z ， 2 H )、 7 8 9 ( s ， 1 ϋ )、 9 . 8 5 ( 1 H ) 実施例 2 ： 2 — ア ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン メ チ ル （ 2 ， 2 , 2 _ ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル （化 合物 N 0 . 9 ) の 製造
2 一 ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — [ ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ 口 エ ト キ シ ） ホ ス ホ リ ル メ ト キ シ ] ェ チ ル ] 一 6 — ( ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン （ィ匕合物 N 0 .
3 ) 1 0 0 m g を 0 . 3 5 N ア ン モ ニ ア メ タ ノ ー ル溶液 に 溶か し 、 室温で 4 0 分放置後、 溶媒 を 溜去 し 、 目 的物 を 得 た 。
H - N M R ( D M S 0 d 6 , δ ) 3 . 6 6 ( d ，
J = 4 . 5 H z , 3 H )、 3 8 3 - 3 . 8 7 ( m， 2 H )
4 . 0 0 ( d , J = 8 1 H z , 2 H )、 4 . 1 8 - 4 .
2 2 ( m， 2 H )、 4 . 5 2 - 4 6 0 ( m , 2 H )、 6 .
2 3 ( s ， 2 H )、 6 '. 8 3 ( d , J = 8 . 4 H z , 2 H )
7 . 3 7 ( d , J = 8 4 H z , 2 H )、 7 . 8 9 ( s ， 1 H )、 9 . 8 1 ( s 1 H ) 実施例 3 ： 2 — ア ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] — 6 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル エ ス テ ル （ィヒ合物 N o . 1 8 ) の 製造
2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — ( 4 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル エ ス テ ル （ィ匕合物 N 0 . 3 ) 6 0 m g を 1 N ア ン モ ニ ア 水溶液 に 溶か し 、 室温で 3 時 間放置後 、 溶媒 を 溜 去 し 、 目 的物 を 得 た 。 1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ， δ ) ： 3 . 5 1 - 3 5 4 ( m , 2 H ) 、 3 . 7 4 - 3 . 7 7 ( m， 2 H )、 4 0 3 - 4 . 1 2 ( m， 2 H ) 、 4 . 1 4 - 4 . 1 6 ( m， 2 H ) 、 6 . 2 0 ( s ， 2 H ) 、 6 8 2 ( d , J = 8 . 4 H z , 2 H ) 、 7 . 1 2 ( b ， 3 H ) 、 7 . 3 6 ( d , J = 8 . 4 H z , 2 H ) 、 8 . 0 0 ( s 1 H )、 9 . 8 1 ( s ， 1 H ) 実施例 4 ： 2 ― ア ミ ノ ー 8 ー ァ ザ 一 9 — [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ヱ チ ル ] 一 6 - ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル チ ォ ） プ リ ン （化合物 N 0 . 2 7 ) の 製造
実施例 1 に お い て ト リ ス ( 2 , 2 , 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） ホ ス フ ア イ ト に 代 え て ト リ イ ソ プ ロ ピ ル ホ ス フ ア イ ト を 用 い る 他 は 同様 に し て 2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 -
[ ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ ] ェ チ ル ] 一 6 — ク ロ 口 プ リ ン ビ ス ィ ソ プ ロ ピ レ ェ ス テ ル を 得 た 。
2 — ァ ミ ノ ー 9 - [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — ク ロ ロ プ リ ン ビ ス イ ソ プ ロ ピ ル エ ス テ ル 3 . 7 g の ァ セ ト ニ ト リ ル 3 7 m 1 溶液 に プ ロ モ ト リ メ チ ル シ ラ ン 4 . 1 m 1 を 添力 Π し 、 2 5 °C で 1 6 時 間撹拌後 、 溶 媒 を 減圧溜去 し 、 残留 物 を ア セ ト ン 4 5 m l — 水 1 5 m
1 か ら 結晶 化 し、 2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — ク ロ ロ プ リ ン 2 . 4 g を 得 た 。 こ の も の 3 0 8 m g の D M F 5 m 1 溶液 に 4 — ヒ ド ロ キ シ チ オ フ エ ノ ー ル 3 0 4 m g と ピ リ ジ ン 0 . 3 2 m 1 を 加 え 、 1 0 0 度で 4 時 間 加熱 し た 。 溶媒 を 溜去後、 高速 液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ で 目 的物 を 単離 し た 。
1 H - N M R ( D M S 〇 - d 6 , δ ) ： 3 . 5 7 - 3 . 6 0 ( m , 2 H )、 3 . 8 1 — 3 . 8 4 ( m， 2 H )、 6 . 8 3 ( d ， J = 8 . 7 H z , 2 H )、 7 . 3 8 ( d
8 . 7 H z ， 2 H )、 7 . 9 6 ( s ， 1 H ) 試験例 1 : H e p a t i t i s B v i r u s ( H B V ) 増殖抑制効果
本発 明 の 化合物 の · H B V 増殖抑制 効果 を 公 知 の 方法
( K . U E D A , e t a 1 . , V I R O L O G Y , 1 6
9 ， 2 1 3 - 2 1 6 ( 1 9 8 9 ) ) に従い測定 した。 H B 6 1 1 細胞 （ H B V を生産す る 組換え ヒ ト 肝癌細胞） 2 X 1 0 4 個 を 、 1 0 % 、 牛胎児血清、 ス ト レ プ ト マイ シ ン （ 1 0 0 μ g / m l )、 ペ ニ シ リ ン （ 1 0 0 I U Z m
1 ) 及 ぴ ジ エ ネ テ ィ シ ン (商標名 、 ラ イ フ テ ク ノ ロ ジー ズ社製抗生物質） （ 0 . 2 m g Z m l ) を含むダルベ ッ コ M E 培地 中 、 3 7 °Cで培養 した。 培養 2 日 目 及び 5 日 目 に培地を 交換 し た後 、 培養 8 、 1 1 日 及び 1 4 日 後 に 被験化合物 を最終濃度で 0 . 0 0 5 〜 1 0 0 μ Μ含む培 地で置換 し 、 培養 1 7 日 後 に細胞の D Ν Α を 回収 した。 細胞内 の H B V — D N A量 をサザ ンプ ロ ッ ト で測定 し 、 細胞内 で の H B V — D N A合成 5 0 %阻害濃度 を求 めた ま た 、 H B 6 1 1 細胞の 5 0 % が死滅す る の に要す る 化 合物濃度 を求 め た。 結果を表 2 に示す。
表 中 の化合物番号は表 1 の化合物番号に対応 さ せて あ る 参考の た め E P 7 8 5 2 0 8 号公報に記載の化合物の評 価結果を併記 し た。
即 ち 、表 2 に示す よ う に、本願化合物 Νο· 3 は、 ΕΡ785208 号に記載の類似構造 （ ビ ス （ 2 , 2 , 2 — ト リ フ ルォロ ェ チル） エ ス テル） を持つ参考例 1 〜 3 の化合物 と 同等 の活性を示 し た。 表 2
被験化合物 o . 3 0 . 0 5 > 1 0 0 0 参考例 1 ( A (D Rl=2-0Me) 〇 · 〇 8 > 1 0 0 0 参考例 2 (A (D R 3 - OMe) 0 · 0 4 > 1 0 0 0 参考例 3 (A の R 4 - OMe) 0 - 0 5 > 1 0 0 0 濃 H 5
参考例化度 B o合物
V % (
一ム4 =ロ
M D成
N阻
Α害 胞性 Η 5
濃に Β ο
度対％ 6
Figure imgf000031_0001
(OCH2CF3)2 す細 ί 1
る μ胞 1 細毒
A 産業上の利用 可能性
本発 明 の ホ ス ホ ナー ト ヌ ク レ オチ ド化合物 は 、 優れた 抗 ウ ィ ルス活性 を 有す る と と も に 、 高 い経 口 吸 収性 と 生 体 に対す る 高 い安全性 を 有 し て い る 。 更 に製造工程が短 か く 、 従来の 類似化合物 に 比較 し て よ り 安価 に製造で き る 利 点 を 有 し て い る 。 こ れ ら の こ と か ら 骨髄細胞成長抑 制 や変異原性 な ど の 毒性が な く 、 製造工程数 が少 な く 安 価 な抗 ウ ィ ル ス 剤 を提供で き る と 考 え ら れ る 。
な お、 本出願 は 日 本特許 出願 特願 2 0 0 0 — 5 4 6 7 5 号を優先権 主張 し て 出願 さ れた も の で あ る 。

Claims

請求 の範 囲 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000032_0001
(式 中 、 R 1 は水酸基 を 表 し ； R 2 及 び R 3 は そ れ ぞれ 独立 に 水素原子、 C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル 基、 ァ シ ル ォ キ シ メ チ ル基 、 ァ シ ル チ オ ェ チ ル基、 又 は 1 以上の ハ ロ ゲ ン 原 子 で置換 さ れ た ェ チ ル基 を 表 し ； R ¾ は水素原子 C 1 〜 C 4 の ア ル キ ル基、 C 1 〜 C 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル基、 又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れた C 1 〜
C 4 の ア ル キ ル 基 を 表 し ； X は C H 又 は 窒 素 原子 を 表 す 。）で表 さ れ る ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド化合物若 し く は そ の 塩、 又 は そ れ ら の水和物 若 し く は溶媒和物。
2 . R 及 び R 3 がそ れ ぞれ独立 に 水素原子、 C 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル基、 又 は 1 以上 の ハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れ た ェ チ ル 基で あ る 請求項 1 記載の ホ ス ホ ナ 一 ト ヌ ク レ オ チ ド化合物若 し く は そ の塩、 又 は そ れ ら の水和物若 し く は 溶媒和 物 。
3 . R 2 及 び R 3 がそ れぞれ独立 に 水素原子、 1 〜 C 2 2 の ア ル キ ル基、 又 は 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル基で あ り ； R 4 が水素原子又 は メ チ ル基で あ る 請求 項 1 記載 の ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド 化合物若 し く は そ の塩、 又 は そ れ ら の 水和 物若 し く は溶媒和物 。 [ ( ？ ί π ( Ψ 4 ^ ψ ) - Ζ ] — 6 — , 一 Ζ ί ( r ( ( -r a ( ^ d i - Ζ ' Ζ
[ ( ^ -r ( ^ ^ Υ ^ ) - Ζ ] 一 一 一
( 4, Υ τ { ( - ^ ( - Ζ ' Ζ QZ
[ Λ( ^ τ ( ψ ^ ^ Υ ^ ) - Ζ ] 一 ら 一 ム ー Ζ
： ( Υ -r { τ η J ΛΙ L d i - Ζ ' Ζ ' Ζ ) ( ≠ ^ ί【 。厶 （ ^ 厶 4 ^ α 3 — ） 一 9 一
[ ( ~r ( J? 4 ^ ψ Ψ ) - Z ] 一 6 — , ー Z 0Z
： ( Y τ ( ( ^ τ a ^ ( Δ Γι 4 - Ζ ' Ζ
' Ζ ) i (ί ( ^ -i Λ( - ^ η Λ 7{ - Ζ ) 一 9 —
[ C π ( , 伞 伞 ） - z ] - 6 - - Z
： ( -r { ( τ n Λ( (v A - Z ' Z
' Z ) Y ^ d ( ^ ^ Λ( - ^ ^ ^ η Λ - £ ) - 9 - ST
[ 4ί a ( ^ 4 ^ ^ ) - Z ] — 6 — 一 S
： Λ( Y -r ( ( ^ Λ( L Γι - Ζ ' Ζ
' Ζ ) Κ ( Λ( - ^ ^ η Λ - ) - 9 - [ ( 7{ π ( ^ 4 ^ ^ ^ ) - Ζ ] 一 6 — , 一 S
： ( Υ τ { ( η Jf Λ( C Γι 4 - Ζ ' Ζ 01
' Ζ ) i ^ Γι ( ^ -i Λ( ■= ^ ^ η Λ - - Ζ ) 一 9 一
[ ( ~r ( Jp 4 ^ ^ ^ ) - Ζ ] 一 6 — ー 2
ί ( Υ -r ( ( ^ -r η ^ Λ( d - ζ ' S
' 2 ) 、λ ベ 。厶 { ^ ( - ^ ^ η Α - S ) - 9 -
[ ( -r ( 4 ^ 4 ^ ) - ζ ] - 6 - ^ . - Z
ί ^Γ τ { Λ( ~r η Λ( (ι i - Ζ ' Ζ
' Ζ ) Υ ^ (ι { Λ( -= L ^ η Α - ) 一 9 一
[ ( τ ( ^ -i? i ^ ^ ^ ) - z ] 一 ら 一 ム ー z
： 雜 ¾ 呦 止 ·
Zll7l0/I0df/X3d £691^9/10 OAV 一 6 - ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン メ チル （ 2
2 , 2 _ ト リ フ ルォ ロ ェチル） エ ス テル ；
2 _ ア ミ ノ *— 9 一 [ 2 — （ ホス ホ ノ メ ト キ シ） プ ロ ピル ] 一 6 _ ( 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン メ チル （ 2 2 ， 2 — ト リ フ ルォ ロ ェチル） エ ス テル ；
2 — ァ ミ ノ 一 [ 2 — ( ホス ホ ノ メ ト キ シ） プ ロ ピル ] 一 6 - ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン メ チル （ 2 ,
2 , 2 — ト リ フ ルォ ロ ェチル） エ ス テル ；
2 — ア ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ） ェチ ル ] - 6 - ( 4 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チル） エ ス テル ；
2 - ア ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ） ェ チル ]
- 6 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン （ 2 , 2 , 2 — ト リ フ ルォ ロ ェチル） エ ス テ ル ；
2 _ ア ミ ノ ー 9 — [ 2 一 ( ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ） ェチ ル ]
— 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン （ 2 ， 2 ,
2 一 ト リ フ ルォ ロ ェ チル） エ ス テル ；
2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ） プ ロ ピ リレ ] 一 6 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン （ 2 ， 2 , 2 _ ト リ フ リレ オ ロ ェ チル） エ ス テル ；
2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ） プ ロ ピ ル ] 一 6 _ ( 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン （ 2 ， 2 , 2 _ ト リ フ ルォ ロ ェ チル） エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ 一 9 _ [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ） プ ロ ピ ル ] — 6 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチ オ） プ リ ン （ 2 , 2 , 2 — ト リ フ ル ォ ロ エ ヂノレ） エ ス テル ；
2 - ア ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ） ェ チ ル ]
— 6 — ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチ オ） プ リ ン ；
2 — ア ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ） ェチル ] 一 6 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン ；
2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ） ェ チル ] — 6 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン ；
2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ） プ ロ ピル ] 一 6 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチ オ） プ リ ン ；
2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 一 ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ） プ 口 ピ ル ] - 6 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン ；
2 - ア ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ） プ ロ ピ ル ] - 6 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチ オ） プ リ ン ； か ら 選 ばれ る 請求項 3 記載 の ホ ス ホ ナー ト ヌ ク レ オチ ド 化合物若 し く はそ の塩、 又 はそれ ら の水和物若 し く は溶 媒和物 。
5 . R 2 及び R 3 が 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ルォ ロ ェ チル 基で あ り ； R 4 が水素原子又 は メ チル基で あ る 請求項 1 記載 の ホ ス ホ ナ一 ト ヌ ク レ オチ ド 化合物若 し く はそ の 塩 又 はそれ ら の水和物若 し く は溶媒和物 。
6 . 下記化合物か ら な る 群 ：
2 — ア ミ ノ ー 9 _ [ 2 — （ ホス ホ ノ メ ト キ シ） ェチル ] 一 6 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチ オ） プ リ ン ビス （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ルォ ロ ェ チル） エ ス テ ル ；
2 — ア ミ ノ ー 9 _ [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ） ェ チル ] 一 6 _ ( 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチオ） プ リ ン ビス （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ルォ ロ ェチル） エ ス テル ；
2 - ア ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ ） ェチル ] - 6 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ルチ オ） プ リ ン ビス （ 2 , 2 , 2 — ト リ フ ルォ ロ ェ チル） エ ス テ ル ；
2 — ア ミ ノ ー 9 — [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ） プ ロ ピル ] 一 6 — ( 4 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ルチ オ） プ リ ン ビス （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ リレオ ロ ェ チル） エ ス テル ； 2 — ア ミ ノ ー 9 — [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] 一 6 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 _ ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
2 — ァ ミ ノ 一 9 — [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） プ ロ ピ ル ] - 6 ~ ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル ；
か ら 選 ばれ る 請求項 5 記載の ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド 化合物若 し く は そ の塩、
又 は そ れ ら の 水和 物若 し く は溶媒和 物 。
7 . R 及 び R d が 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル 基で あ り ； R 4 が水素原子で あ る 請求項 1 記載の ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド化合物若 し く は そ の塩、 又 は そ れ ら の水和物若 し く は 溶媒和物。
8 . 2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル で あ る 請求項 7 記載の ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド化合物若 し く は そ の塩、 又 は そ れ ら の水和物若 し く は 溶媒和物 。
9 . 2 — ア ミ ノ ー 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル で あ る 請求項 7 記載の ホ ス ホ ナ 一 ト ヌ ク レ オ チ ド化合物若 し く は そ の塩、 又 は そ れ ら の 水和物若 し く は 溶媒和物 。
1 0 . 2 — ァ ミ ノ 一 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] 一 6 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル チ オ ） プ リ ン ビ ス （ 2 , 2 , 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル で あ る 請求項 7 記載の ホ ス ホ ナ ー ト ヌ ク レ オ チ ド 化合物若 し く は そ の塩、 又 は そ れ ら の水和 物若 し く は 溶媒和物 。
1 1 . 請求項 ：！ 〜 1 0 の い ず れか 1 項 に 記載 ^ ィヒ合物 及 びそ の 塩、 並 び に そ れ ら の水和物及 び溶媒和物 か ら な る 群 か ら 選 ばれ る 物 質 と 薬学的 に 許容 さ れ得 る 製剤 用 添 加物 と を 含む 医薬組成物 。
1 2 . 請求項 1 〜 1 0 の い ずれ か 1 項 に 記載の化合物 及 びそ の塩、 並 び に そ れ ら の水和 物及 ぴ溶媒和物 か ら な る 群 か ら 選 ばれ る 物 質 を 有効成分 と し て 含む抗 ウ ィ ル ス 剤 。 ，
1 3 . ウ ィ ル ス カ B 型肝炎 ウ ィ ル ス で あ る 請求項 1 2 に記載の抗 ゥ ィ ル ス 剤。
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