JPH05500808A - 新規のアミド基含有ジホスホン酸誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬品 - Google Patents
新規のアミド基含有ジホスホン酸誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬品Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規のアミド基含有ジホスホン酸誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医
薬品
本発明は、新規アミド基含有ジホスホン酸誘導体、その製法並びにこの物質を含
有する医薬品に関する。
西独特許第181.3659号明細書中にジホスホン酸誘導体が記載されており
、その中の1−ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸は、ベージェット病の
治療薬として重要である。
欧州特許第282320−A−1号明細書に抗過石灰血症作用及び抗関節炎作用
を有する置換3−イソオキサシリル−アミノメチレンジホスホン酸及びそのエス
テルが記載されている。
欧州特許第282309−A−2号明細書中に過石灰血症−抑制剤としての“ア
ゾール(Azol)”−アミノメチレンジホスホン酸が記載されている。
更に、特開昭63−150290号公報からカルシウム代謝の調製剤としてのア
ミノメチレンジホスホン酸及び欧州特許第274158−A−1号から異常カル
シウム代謝及びリン酸塩代謝の治療のためのテトラヒドロピリミジニル−及びテ
トラヒドロピリジルアミノメチレンジホスホン酸が公知である。
米国特許第4447256−A号明細書、特開昭55−89210号、同55−
98104号、同55−98105号、同55−94307号及び同55−94
309号公報中に、特にビリンルアミノメチレンホスホン酸が除草剤としてあげ
られている。
双方のホスホン酸がそこに結合している環中に窒素1個のみを有するアミジン基
含有ジェミナール(geminaL)ジホスホン酸は、西独特許第320860
0−A−1号明細書及びリービグスAnn、 Chem、 (Liebigs
Ann、 Chem、) 1982. 275から公知である。
環中にアミジン構造を有するこれらの化合物の類似の誘導体は、同様に非常に良
好なカルシウム錯化剤であり、更にカルシウム代謝に優れた作用を及ぼし、従っ
てカルシウム代謝障害の幅広い治療に好適であることが判明した。これらは特に
、骨合成及び骨崩壊が阻害されるところに、非常に良好に使用でき、即ちこれら
は、骨格系の疾患、例えば骨多孔症、ベージェット病、ベクテレフ病等の治療に
好適である。
これらの特性に基づき、これらは骨転移、尿石症の治療及び異所性骨化の防止の
ためにも使用される。カルシウム代謝への影響により、これらは更に、リウマチ
性関節炎、骨関節炎及び変形関節症の治療のための基礎を形成する。
従って本発明の目的物は、一般式I。
Rは水素又はcl−C4−アルキルであってよく、R1は水素、01〜C6−ア
ルキル、アリール、アリール−C1〜C4−アルキル、アミノ−01〜C6−ア
ルキル、01〜C6−アルキルアミノ−01〜C4−アルキル、C1〜C6−ジ
アルキルアミノ−01〜C4−アルキル、c、−C4−アルコキシ−C1〜C4
−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ−〇1〜C4−アルキル、C3〜C7−
アルケニルであってよく、
R2はR1又はC2〜C7−アルケニル、C1〜C6−アルキルメルカプト、0
1〜C6−アルコキン、フェノキン−01〜C4−アルキル、アミノ、c、−C
4−アルキルアミノ、ジーC1〜c4−アルキルアミノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピラゾリノ、イミダ
シリンであってよ(、nは0.1又は2であってよく、
かつR]及びR2は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になっ
てヘテロ原子1〜4個を有するヘテロ環式の5員環、6員環又は7員環を形成し
てよ(、その際へテロ原子は、同じか又は異っていてよく、かつ酸素、窒素又は
硫黄を表わし、その縮合環は、場合により01〜C6−アルキル−1C1〜C6
−アルコキン−1C1〜C6−アルキルメルカプト基、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ、ハロゲン又はハロゲンメチル1個以上により置換されていてよい]のジホ
スホン酸塩並びにその薬理学的に問題のない塩であるR1及びR2が、それらが
結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する場合は、
特に、縮合ビロリン−、ピラゾリン−、イミダシリン−、トリアゾリン−、オキ
サゾリン−、イソオキサゾリン−、チアゾリン−、イソチアゾリン−、チアジア
ゾリン−、オキサジアゾリン−、ピリジン−、ピリミジン−、ピラジン−、ピリ
ダジン−、オキサジン−、チアジン−、トリアジン−、テトラジン−、ジアゼピ
ン−、アザシクロヘプタン−1−へブテン−1−へブタジェン−、オキサアザシ
クロへブタン−1−へブテン〜、−へブタジェン−、チアアザシクロへブタン−
1−へブテン−又は−へブタジェン環が重要である。縮合ヘテロ環は、水素添加
されてよいか、又は二重結合2個まで有してよい。
基R1及びR2中のアルキル−、アルコキシ−、アルキルアミノ−及びアルキル
メルカプト置換基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、炭素原子1〜6、有利に1
〜4個含有してよい。メチル−、エチル−、イソプロピル−、メトキノ−、エト
キン−、メチルアミノ−、エチルアミノ−、メチルメルカプト−及びエチルメル
カプト基が有利である。
アリールは、フェニル基を表すのが有利である。ハロゲンは、一般にフッ素、塩
素及び臭素、有利にフン素及び塩素を表わす。
Rは有利に水素を示すべきである。
有利なアルケニル基は、アリル基又はブテニル基であり、ジアルキルアミノは、
有利にジメチルアミノ及びジエチルアミノを表わし、かつアリールアルキル−、
フェノキンアルキル−、アルコキシアルキル−、アルキルチオアルキル−、アル
キルアミノアルキル基の直鎖状又は分枝状アルキレン鎖は、有利にメチレン−、
エチレン−、イソプロピレン鎖を表わす。記載された置換基の相応するC1〜C
4−アルキル部分は、有利にメチル及びエチルを表わす。
一般式Iの単環の化合物は、有利に式Iの置換5゜6−シヒドローIH−ピリミ
ジン−4,4−ジホスホン酸及び1.3−ジアザ−2−シクロへブテン−4゜4
−ジホスホン酸である。一般式Iの有利な双環式化合物は、ピリドピリミジン−
、ピリミドピリミジン−、オキサゾロピリミジン−、チアゾロピリミジン−、ト
リアゾロピリミジン−、オキサジアゾロピリミジン−、チアジアゾロピリミジン
−、イミダゾピリミジン−、ピリミドチアジン−、ピリドジアゼピン−、オキサ
ゾロジアゼピン−、チアゾロジアゼピン−及びピロロピリミジン−環系である。
nは、有利に1又は2である。
特に有利な双環は、ピリド−(1,2−a)−ピリミジン−、オキサゾロ−(3
,2−a)−ピリミジン−、チアゾロ−(3,2−a)−ピリミジン−11゜2
.4−トリアゾロ−(1,5−a)−ピリミジン−、ピリミド−(1,2−a)
−ピリミジン−、ピリミド−(2,1−b)−1,3−チアジン−及びピリミド
−(1,2−a)−1,3−ジアゼピンジホスホン酸である。
化合物は、立体異性体混合物としてか、又は純粋なンスーもしくはトランス−異
性体として存在しうる。
不斉炭素原子は、R−もしくはS−立体配置を有し、化合物は光学的活性である
か、又はラセミ化合物として存在しつる。
一般式■の化合物を自体公知の方法により製造し、有利にはその際、一般式■:
1式中、R1、R2及びnは前記のものを表わす]のピリミジノンを、亜リン酸
又はリン酸及びハロゲン化リン又はハロゲン化ホスホリルからの混合物と反応さ
せるか、又はハロゲン化リン単独でも水の存在下に反応させることができ、引き
続いて加水分解して遊離のジホスホン酸にするか、又は所望の場合には単離され
た一般式Iの化合物をそのエステルもしくは薬理学上問題のない塩に変える。
この製法で使用される一般式■のピリミジノンに、亜リン酸又はリン酸1〜5、
有利に2〜3モル及びハロゲン化ホスホリル、三ハロゲン化リン又は五ハロゲン
化リン1〜5、有利に2〜3モルを添加し、80〜130℃、有利に100℃で
反応させる。ハロゲン化リン又はハロゲン化ホスホリルは、有利に塩化物もしく
は臭化物である。この反応を、希釈剤、例えばハロゲン化炭化水素、特にクロル
ベンゼン、テトラクロルエタン又はジオキサンの存在下でも、場合によっては水
の添加下に実施することができる。引き続く加水分解を水、目的によっては二倍
希釈された( hallkonze−ntrierte)塩酸又は臭化水素酸と
共に加熱して行なう一般式Iの遊離のジホスホン酸を、オルトギ酸アルキルエス
テルと共に加熱して相応するテトラアルキルエステルに変換し、けん化してジエ
ステル、又は再び遊離のテトラ酸にすることができる。一般に、テトラアルキル
エステルを、好適な溶剤、例えばアセトン中で、室温でアルカリ金属ハロゲン化
物、有利にヨウ化ナトリウムを用いて処理することによりジエステルへのけん化
を行なう。
こコテ、対称的なジエステル/ジナトリウム塩が生じ、これは場合によっては酸
性イオン交換体によってジエステル/ジ酸に変えることができる。エステルをけ
ん化して遊離のジホスホン酸にするのは、一般に塩酸又は臭化水素酸と共に沸騰
させることにより行なう。しかしながらトリメチルシリルハロゲニド、有利にプ
ロミド又はヨーシトを用いて開裂を行なうこともできる。
一般式Iの化合物を後で一般式Iの他の化合物に変えることもできる。これは、
例えば不飽和の置換基に水素添加して相応する脂肪族基にするか、又は単環式及
び双環式化合物中の二重結合の一部もしくは全部に水素添加することに該当する
。
更に保護基の離脱により一般式1の化合物を、式1の他の化合物に変えることが
できる。
薬理学上認容性の塩としては、特にモノ−もしくはジアルカリ−又はアンモニウ
ム塩を使用し、これは慣用の方法で、例えば無機又は有機塩基、例えば炭酸水素
ナトリウム又は炭酸水素カリウム、苛性ソーダ、苛性カリ、アンモニア水又はア
ミン、例えばトリメチル−、トリエチル−又はシクロヘキシルアミンで化合物を
滴定することにより製造される。
この塩を、一般に水/メタノール又は水/アセトンからの再沈殿によって精製す
る。
本発明による式■の新規物質及びその塩を液体又は固体で経腸に又は腸管外に投
与することができる。この場合、慣用の適用形のすべて、例えば錠剤、カプセル
、糖衣錠、シロップ、溶液、懸濁液等がこれに該当する。注射媒体としては、注
射溶液で慣用の添加剤、例えば安定剤、溶解の媒介物及び緩衝溶液を含有する水
を使用するのが有利である。
このような添加剤は、例えば酒石酸塩−及びクエン酸塩−緩衝溶液、エタノール
、錯化剤(例えばエチレンジアミンテトラ酢酸及びその無毒性塩)、粘度調整の
ための高分子ポリマー(例えば液体ポリエチレンオキシド)である。注射液のた
めの液体担体は、無菌であるべきで、有利にアンプルにつめられる。固体担体は
、例えばデンプン、ラクトース、マンニット、メチルセルロース、タルク、高分
散性珪酸、高分子の脂肪酸(例えばステアリン酸、ゼラチン、寒天、リン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、獣脂及び植物性油脂、固体高分子ポリマー
(例えばポリエチレングリコール)である;経口投与に好適な調合物は、所望の
場合、矯味剤及び甘味剤を含有してよい。
その配量は、種々な要因、例えば適用法、種類、年齢及び/又は個々の状態に左
右されうる。毎日適用されるべき用量は、人間1人当たり約1〜1000−9、
有利に人間1人当たり10〜200Mgであり、1回又は数回に分けて服用され
つる。
本発明の意味においては、例中に挙げた化合物及び請求項に記載の置換基のすべ
ての組合わせにより誘導される化合物の他に、次のジホスホン酸並びにそのナト
リウム塩、メチル−もしくはエチルエステルが有利である:
5.6−シヒドローIH−ピリミジン−4,4−ジホスホン酸、1−メチル−5
,6−シヒドローIH−ピリミジン−4,4−ジホスホン酸、2−ジメチルアミ
ノ−1−メチル−5,6−シヒドローIH−ピリミジン−4,4−ジホスホン酸
、2−フェニル−5,6−シヒドローIH−ピリミジン−4,4−ジホスホン酸
、1,2−ジメチル−5,6−シヒドローIH−ピリミジン−4,4−ジホスホ
ン酸、2−エトキシ−1−メチル−5,6−シヒドローIH−ピリミジン−4゜
4−ジホスホン酸、2−エチルメルカプト−1−メチル−5,6−シヒドローI
H−ピリミジン−4,4−ジホスホン酸、1.2−ジメチル−1,3−ジアザ−
2−シクロヘプテン−4,4−ジホスホン酸、2−メチル−1,3−ジアザ−2
−シクロへブテン−4,4−ジホスホン酸、2−アミノ−1,3−ジアザ−2−
シクロへブテン−4,4−ジホスホン酸、2−エトキシ−1−メチル−1,3−
ジアザ−2−シクロへブテソー4,4−ジホスホン酸、2−エチルメルカプト−
1−メチル−1,3−ジアザ−2−シクロへブテン−4,4−ジホスホン酸、2
,3,4.5−テトラヒドロピリド−(1,2−a)−1,3−ジアゼピン−2
,2−ジホスホン酸、2,3,4.5,7,8.9゜10−オクタヒドロピリド
−(1,2−a)−1,3−ジアゼピン−2,2−ジホスホン酸、8−クロル−
2,3,4,5,7,8,9,10−オクタヒドロピリド−(1,2−a)−1
,3−ジアゼピン−2,2−ジホスホン酸、3.4,6.7−テトラヒドロ−2
H,8H−ピリミド−(2,1−b)−1,3−チアジン−8,8−ジホスホン
酸、3−メチル−5,6−シヒドロー7H−チアゾロ−(3,2−a)−ピリミ
ジン−7,7−ジホスホン酸、3−メチル−2,3゜5.6−チトラヒドロー7
H−チアゾロ−(3,2−a)−ピリミジン−7,7−ジホスホン酸、3−メチ
ル−2,3,5,6−チトラヒドロー7H−オキサゾロ−(3,2−a)−ピリ
ミジン−7,7−ジホスホン酸、7−クロル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド
−(1,2−a)−ピリミジン−2,2−ジホスホン酸、7−メチル−3,4,
6,7,8,9−へキサヒドロ−2H−ピリド−(1,2−a)−ピリミジン−
2,2−ジホスホン酸、3.4.7.8−テトラヒドロ−6H−ピ00(1,2
−a)−ピリミジン−2,2−ジホスホン酸、2.3.5.6−チトラヒドロー
LH−イミダゾ−(1,2−a)−ピリミジン−7,7−ジホスホン酸、3.4
,6,7.8.9−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド−(1,2−a)−ピリミジ
ン−2,2−ジホスホン酸、6,7−シヒドロー1.2.4−トリアゾa−(I
H)−(1,5−a)−ピリミジンー5.5−ジホスホン酸。
[実施例]
次の例は、本発明による化合物の合成のために使用できる変法の幾つかを示す。
しかしながら、本発明の対象物はこれらに限定されるべきものではない。化合物
は、一般に高融点固体生成物(モノ−又はジナトリウム塩)として生じ、その構
造は、11(−131p−及び場合によっては13C−NMR−分光分析法によ
り保証された。物質の純度は、C,H,役、P、S、Na−分析を用いて並びに
薄層電気泳動法(セルロース、シュウ酸塩緩衝液、pif= 4 、0 )によ
り測定した。個々の化合物を特色づけるため、ビロリン酸塩(Mrel=1)に
対するMrel−値(=相対的流動性(relativeMobilitaet
)を示した。
出発化合物として使用された一般式■のピリミジノンは、例えば置換された非環
状又は環状のアミジンもしくはシアニジンとアクリル酸エステル、アクリル酸ハ
ロゲニド又は3−ブロムプロピオン酸ハロゲニドとを反応させることにより、公
知法によって製造する。
例のために必要な化合物(Edukte)は、市販で得5られない場合は、次の
文献に記載のものと同様にして合成した;リービクス(Liebigs)^nn
、 Chem、1974.593 ;Chew、Ber、104.3961 (
1971) ;ChelIl、 Pharm、Bull、19. 7’64 (
1’971);Cheffi、 Pharm、 Bull、20. 901 (
1972) :Monatsh、 Che+w、116. 237 (19’8
5)。
例 1
3.4−ジヒドロ−ピリド−(1,2−a)−ピリミジン−2−オニ/ (Fl
uka) 5 qをH3P O35、5gと共に80℃で融解し、撹拌下にPC
Ia 5.9冨1を添加した。前記温度で20時間後に2N HCl7017’
を添加し、100℃で8時間撹拌し、冷却後に不溶分を濾別した。濾液を回転気
化器中で蒸発濃縮し、溶出液として水を用いるアンバーライト IRj20(^
a+berlite I R120) (H′″−形)のイオン交換クロマトグ
ラフィーにより精製した。電気泳動後の均一なフラクションを真空中で蒸発濃縮
し、僅かの水に溶かした後に残留する油状物にアセトンを添加して結晶させた。
MrelO,33、収率 3.89(理論の38%)、融点 300〜304℃
。
例 2
3.4,6.7.8.9−へキサヒドロ−2H−ピリド−(1,2−a)−ピリ
ミジン−2,2−ジホスホン酸
例1で得られたジホスホン酸3gを水250 mi中1゜溶かし、PtO21,
5gの添加後に常圧で、計算された水素量が吸収されるまで水素添加した。触媒
の分離及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を水/アセトンから結晶させた。Mr
elo、33、収率 2.61g(理論の85%)、融点 279〜285℃(
分解)。
2.3.5.6−チトラヒドロー7H−オキサゾロ−(3,2−a)−ピリミジ
ン−7−オン(融点146〜147℃)5.7 9を H3P 03 6 、7
9と共に60℃で融解し、撹拌下に P OC137、5mlをゆっくり添加し
、60℃で36時間保持した。ついで真空中で過剰のp o c i3を除去し
、残分に水8011A’を添加し、澄明溶液を100℃まで1時間加熱した。冷
却後に例1に記載のようにして後処理し、精製した。
Mrel O,42、収率 1.49(理論の12%)、融点 145℃(分解
)。
例 4
6.7−シヒドロー(IH)−1,2,4−トリアゾロ−(1,5−a)−ピリ
ミジン−5−オン(融点237〜239℃)29を例3と同様にして、80℃で
8時間反応させ、100℃で3時間加水分解した。
後処理及び精製は同様に例1及び3にならって行った。Mrel O,39、収
率 0.959 (理論の23%)、融点 167〜171℃(分解)。
例 5
3.4−ジヒドo−2H−ピリミド−(1,2−a)−ピリミジン−2,2−ジ
ホスホン酸
例4と同様にして、3.4−ジヒドロ−2H−ピリミド−(1,2−a)−ピリ
ミジン−2−オン(融点263℃) 1.5 9を反応させた。Mrel O,
6、収率0.82g(理論の28%)、融点〉85℃(分解)。
例 6
2−メチル−5,6−シヒドローIH−ピリミジン−4,4−ジホスホン酸
2−メチル−5,6−シヒドローIH−ピリミジンー4−オン(融点123〜1
25℃)59を例1.3及び4にならって反応させた。Mrelo、31、収率
1.28g(理論の14%)、融点〉101℃(分解)2−アミノ−1−メチル
−5,6−シヒドローIH−ピリミジン−4,4−ジホスホン酸
2−アミノ−1−メチル−5,6−シヒドローIH−ピリミジンー4−オン(融
点255〜257℃)1.2gを例1.3.4及び6にならって反応させた。
Mrel O,32、収率 0.69(理論の23%)、融点 308℃。
国際調査報告
一一一一一一一−kh、 PCT/EP 90101469国際調査報告
PCT/EP 90101469
国際調査報告
PCT/EP 90101469
Claims (4)
- 1.式I: ▲数式、化学式、表等があります▼I [式中、 Rは水素又はC1〜C4−アルキルであってよく、R1は水素、C1〜C6−ア ルキル、アリール、アリール−C1〜C4−アルキル、アミノ−C1〜C6−ア ルキル、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C6−ジ アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4 −アルキル、C1〜C4−アルキルチオ−C1〜C4−アルキル、C3〜C7− アルケニルであってよく、 R2はR1又はC2〜C7−アルケニル、C1〜C6−アルキルメルカプト、C 1〜C6−アルコキシ、フェノキシ−C1〜C4−アルキル、アミノ、C1〜C 4−アルキルアミノ、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ、モルホリノ、チオモル ホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピラゾリノ、イミダ ゾリソであってよく、 nは0,1又は2であってよく、 かつR1及びR2は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になっ てヘテロ原子1〜4個を有するヘテロ環式の5員環、6員環又は7員環を形成し てよく、その際ヘテロ原子は、同じか又は異っていてよく、かつ酸素、窒素又は 硫黄を表わし、その縮合環は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキ シ−、C1〜C6−アルキルメルカプト基、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロ ゲン又はハロゲンメチル1個以上により置換されていてもよい]の化合物並びに その薬理学上問題のない塩。
- 2.式I: ▲数式、化学式、表等があります▼I [式中、 Rは水素又はC1〜C4−アルキルであってよく、R1は水素、C1〜C6−ア ルキル、アリール、アリール−C1〜C4−アルキル、アミノ−C1〜C6−ア ルキル、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C6−ジ アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4 −アルキル、C1〜C4−アルキルチオ−C1〜C4−アルキル、C3〜C7− アルケニルであってよく、 R2はR1又はC2〜C7−アルケニル、C1〜C6−アルキルメルカプト、C 1〜C6−アルコキシ、フェノキシ−C1〜C4−アルキル、アミノ、C1〜C 4−アルキルアミノ、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ、モルホリノ、チオモル ホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピラゾリノ、イミダ ゾリソであってよく、 nは0,1又は2であってよく、 かつR1及びR2は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になっ てヘテロ原子1〜4個を有するヘテロ環式の5員環、6員環又は7員環を形成し てよく、その際ヘテロ原子は、同じか又は異っていてよく、かつ酸素、窒素又は 硫黄を表わし、その縮合環は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキ シ−、C1〜C6−アルキルメルカプト基、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロ ゲン又はハロゲンメチル1個以上により置換されていてもよい]の化合物並びに その薬理学上問題のない塩を製造する場合に、自体公知の方法で、式II:▲数 式、化学式、表等があります▼II[式中、R1、R2及びnは前記のものを表 わす]の化合物を、亜リン酸又はリン酸及びハロゲン化リン又はハロゲン化ホス ホリルからの混合物と反応させるか、又はハロゲン化リン単独でも水の存在下に 反応させることができ、引き続いて加水分解して遊離のジホスホン酸にするか、 又は所望の場合には単離された一般式Iの化合物をそのエステルもしくは薬理学 上問題のない塩に変えることを特徴とする、式Iの化合物並びにその薬理学上問 題のない塩の製法。
- 3.慣用の担体及び補助剤の他に請求項1記載の化合物を含有する医薬品。
- 4.カルシウム代謝障害を治療する医薬品を製造するための請求項1記載の化合 物の使用。
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Families Citing this family (4)
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Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE2033947C3 (de) * | 1970-07-08 | 1974-04-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | O-Pyrazolopvrimidin-(thiono)phosphor (phosphon)säureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie Insektizide und akarizide Mittel |
BE788828A (fr) * | 1971-09-16 | 1973-03-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives organophosphores heterocycliques et procede depreparation |
DE2316396C3 (de) * | 1973-04-02 | 1975-09-18 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | N(1,1-Di-phosphono-äthyl)acetamidin, seine Herste lung und Verwendung zur Steinverhütung |
DE2343196C3 (de) * | 1973-08-27 | 1980-01-10 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze |
SE7612534L (sv) * | 1975-12-01 | 1977-06-02 | Henkel & Cie Gmbh | Forfarande for framstellning av farmaceutiska preparat for behandling av storningar i kalciumemnesomsettning |
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