SE452159B - Oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror, deras neutrala salter, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar - Google Patents
Oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror, deras neutrala salter, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningarInfo
- Publication number
- SE452159B SE452159B SE8201807A SE8201807A SE452159B SE 452159 B SE452159 B SE 452159B SE 8201807 A SE8201807 A SE 8201807A SE 8201807 A SE8201807 A SE 8201807A SE 452159 B SE452159 B SE 452159B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- cation
- formula
- chloroethyl
- hydrogen
- oxazaphosphorin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- -1 2-methanesulfonyloxyethyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WOXAYWIFHYNRNI-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-(2-oxidosulfonothioylethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine;cyclohexylazanium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.[O-]S(=O)(=S)CCC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 WOXAYWIFHYNRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- HHWSNFZZGOJQCT-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-(2-hydroxysulfonothioylethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OS(=O)(=S)CCC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 HHWSNFZZGOJQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 3
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QLNRDLPNCSSERI-UHFFFAOYSA-N guanidine;morpholine Chemical compound NC(N)=N.C1COCCN1 QLNRDLPNCSSERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCRONESBGCPUHN-UHFFFAOYSA-M potassium N,N-bis(2-chloroethyl)-4-(2-oxidosulfonothioylethyl)-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound [K+].ClCCN(P1(OCCC(N1)CCS(=O)(=S)[O-])=O)CCCl KCRONESBGCPUHN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclophosphamide Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical class ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 10
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AJEODFLNPFNMOH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;2-sulfanylethanesulfonic acid Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CCS AJEODFLNPFNMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBUUPFTVAPUWDE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJOJXYODECALSX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid;cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 AJOJXYODECALSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 3
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940006193 2-mercaptoethanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N OC1=PNOC=C1 Chemical class OC1=PNOC=C1 FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XZPAZKLLLZYFGN-UHFFFAOYSA-N azane;2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 XZPAZKLLLZYFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNZWMOYKIOLZMQ-UHFFFAOYSA-N azanium;2-sulfanylethanesulfonate Chemical compound [NH4+].[O-]S(=O)(=O)CCS MNZWMOYKIOLZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- LHXWPBHSZFEANP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 LHXWPBHSZFEANP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBLDSJUMDVBBN-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonic acid;cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CC(S)CS ALBLDSJUMDVBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRDBYGCEIDLBX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=CC=N1 YBRDBYGCEIDLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCFKOWYKOYUIBF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-3-(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid;cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1CCCl QCFKOWYKOYUIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXABQCFPAWRSY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-3-(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-ol Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1CCCl RAXABQCFPAWRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZWMQVFGIPVSC-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-ol Chemical compound CC1CC(O)NP(=O)(N(CCCl)CCCl)O1 AUZWMQVFGIPVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKDZWSATBBGBN-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound CCN(C)CCO UWKDZWSATBBGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUJMHKRHQPBRG-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxyifosfamide Chemical compound OC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl JHUJMHKRHQPBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 101000835998 Homo sapiens SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000195947 Lycopodium Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 101710154508 Purine nucleoside phosphorylase 1 Proteins 0.000 description 1
- RRLLQBBEKWMSKH-UHFFFAOYSA-M SCC(CS(=O)(=O)[O-])C.[Na+] Chemical compound SCC(CS(=O)(=O)[O-])C.[Na+] RRLLQBBEKWMSKH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100025491 SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003568 Sodium, potassium and calcium salts of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013969 calcium salts of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- JBLUOAWQFJQRFS-UHFFFAOYSA-L calcium;2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonate Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1.[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 JBLUOAWQFJQRFS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LRIMZGPWMZRRNL-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;3-sulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.[O-]S(=O)(=O)CCCS LRIMZGPWMZRRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- ZOFRFJCBNNXMOP-UHFFFAOYSA-N guanidine;3-sulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound NC(N)=N.OS(=O)(=O)CCCS ZOFRFJCBNNXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N lactamide Chemical compound CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- COXGSRUNICKERM-UHFFFAOYSA-M lithium;2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 COXGSRUNICKERM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFFFLTFYDPAEMX-UHFFFAOYSA-M lithium;2-sulfanylethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)CCS MFFFLTFYDPAEMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010933 magnesium salts of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001778 magnesium salts of fatty acids Substances 0.000 description 1
- ODCRXSAVEXGPAA-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1.[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 ODCRXSAVEXGPAA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVDYFWHGAIKCG-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-ethoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCOC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 WBVDYFWHGAIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTRPFOIUVLVTB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound COC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 SYTRPFOIUVLVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- PUVLYVLUHVDBQG-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]-2-methylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(C)CSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PUVLYVLUHVDBQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VSOPDDIBJHHIBT-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VSOPDDIBJHHIBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKAOVZCCVSYQKC-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCCCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 JKAOVZCCVSYQKC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXRGAUOLIWDZSW-UHFFFAOYSA-M sodium;6-sulfanylhexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCCCS PXRGAUOLIWDZSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
452 159 är en guanidinium-, morfolínium- eller cyklohexylammoniumkat- jon eller en katjon, som härleder sig från en amin med for- meln NRSRGR7, vari RS-R7 är lika eller olika och är väte, al- kylgrupper med l-2 kolatomer eller oxietylgrupper, eller vari <9 ® fæ är etylendiammoniumkatjonen H3N-CH CH2-NH3 eller en pipera- zoniumkatjon och z är l, i det fall Y är en enbasisk katjon, eller är 2, i det fall Y är en tvâbasisk katjon eller katjo- nen av en förening med två enbasiska katjoner.
Andra gynnsama egenskaper uppvisar även kalium- och jordal- kalisalterna av syrorna med formeln I och föredras därför.
Bland de med kvävebaser neutraliserade syrorna med formeln I föredras speciellt ammoniumsalterna, i vilka Y® är en NH4® - katjon, cyklohexylammoniumsalterna, vari YG)är en C6HllNH;$L katjon, resp. guanidiniumsalterna, vari fa är en 9 NH2=C(NH2)-katjon. ššwï Bland salterna enligt uppfinningen är cis-natrium-2-(2-(bis- (2-kloretyl)amino)-2-oxo-tetrahydro-ZH-1,3,2-oxazafosforin- 4-yl)-tioetansulfonat och motsvarande ammonium-, cyklohexyl- ammonium- och kaliumsalt speciellt lättillgängliga och före- dras därför.
Vid angivande av merkaptogruppens ställning i alkylengruppen X börjar man räkningen med den kolatom som uppbär sulfonsyra- gruppen.
Av speciell betydelse är de föreningar med formeln I, vari Rl och R2 är en 2-kloretylgrupp, R3 och R4 är väte, X är en eeQ ÉB etylengrupp och därvid z=l och Y =NH4 , NH3-<:> eller NH2= C(NH2)2 eller X=(CH2)3, z=l och därvid Y=NH2=C(NH2)2.
Oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyrorna och deras neutrala sal- ter med den allmänna formeln I enligt uppfinningen erhålls genom att man omsätter en 4-hydroxi- eller 4-Cl_4-alkoxi-ox- 452 159 azafosforin med den allmänna formeln II O-z 1:1 I|<3 \ R4 N N n 1:2/ \P/ 0/\.\0 R4 n4~ R4 vari Rl, R2, R3 och R4 har de i samband med formeln I ovan angivna betydelserna och Z är väte eller alkyl med l-4 kol- atomer, med en förening med den allmänna formeln III ns-x-so3 ' y æ ® vari X och Y har de i samband med formeln I ovan angivna be- tydelserna, och att man, i det fall fa är väte, neutraliserar den erhållna oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyran med en av ® de baser som motsvarar en annan betydelse av .
Som lämpliga lösningsmedel ifrâgakommer vatten, alkohol, spe- ciellt alkanoler med l-6 kolatomer såsom metanol, etanol, propanol och isobutanol, alkylketoner med l-4 kolatomer så- som speciellt aceton, metyletylketon, dimetylformamid (DMF), hexametylfosforsyratriamid, halogenerade kolväten med 1-3 kol- atomer såsom kloroform, etylendiklorid, tetrahydrofuran, di- etyleter och liknande lösningsmedel resp. blandningar av fle- ra av dessa lösningsmedel. Reaktionen genomförs vid tempera- turer inom intervallet från -60°C till +80°C, företrädesvis från -3o°c till +eo°c och 1 synnerhet från -3o°c till +4o°c, dvs. eventuellt under kylning, vid rumstemperatur eller under upphettning. Omsättningen kan genomföras i närvaro av en sur katalysator såsom en oorganisk eller organisk syra, speciellt triklorättiksyra, eller en Lewissyra såsom AlCl3, ZnCl2 eller TiCl4.
® Katjonen Y av ett sulfonat med formeln I kan utbytas mot en annan katjon, exempelvis på en med den önskade katjonen mät- tad jonbytare. Detta utbyte lämpar sig i sådana fall då ett 452 159 C) salt med en bestämd katjon Y endast med svårighet kan fram- ställas medelst förfarandet enligt uppfinningen. Det önskade saltet kan därvid utvinnas med högt utbyte ur ett annat lätt framställbart salt.
De nya föreningarna med formeln I isoleras medelst sedvanliga upparbetningsförfaranden för dylika produkter, speciellt ge- nom kristallisation, fällning eller kromatografisk rening, speciellt på Sephadex. Strukturbestämning sker genom smält- punkt, tunnskiktskromatografi, elementaranalys eller IR- och NMR-spektralanalys.
De vid förfarandet enligt uppfinningen som utgångsmateial an- vända föreningarna är kända föreningar, kan användas i kris- tallin form eller som råprodukter och kan syntetiseras på följande kända sätt: 4-hydroxi-oxazafosforinerna erhålls genom reduktion av 4- hydroperoxi-derivaten æe A. Takamizawa et al, J. Amer. Chem.
So. gå (l973) 589 och DE-OS 2 317 178). 4-alkoxi-oxazafosforin bildas under sur katalys ur hydroxiderivaten i motsvarande alkohol. Tiolerna utvinns genom omsättning av motsvarande natriumbromalkansulfonat med tiokarbamid till tiuroniumsaltet och spjälkning därav med ammoniak och överförande till det önskade saltet av merkaptoalkansulfonatet.
I det fall fæ är en alkalikatjon rör det sig speciellt om natrium- eller kaliumsaltet; i det fall fo är en jordalkali- .katjon rör det sig speciellt om det neutrala kalcium- eller magnesiumsaltet; i det fall fæ är en cyklohexylammoniumkatjon rör det sig om katjonen Q c6HllNH3 , i det fall fa är katjonen C) R5R6R7N härrör sig denna speciellt från följande aminer: 452 159 metylamin, etylamin, dimetylamin, dietylamin, trimetylamin, trietylamin, metyletylamin, dimetyletylamin, dietylmetylamin, 2-hydroxi-etyl-amin, bis-(2-hydroxi-etyl)-amin, tris-(2-hydroxi- _ etyl)-amin, (2-hydroxi-etyl)-metylamin, (2-hydroxi-etyl)-di- É metylamin, his-(2-hydroxi-etyl)-metylamin, (2-hydroxi-ety1)- etylamin, (2-hydroxi-etyl)-dietylamin, bis-(2-hydroxi-etyl)- etylamin, (2-hydroxi-etyl)-metyl-etylamin.
Oxazafosforin-derivaten med formeln I enligt uppfinningen om- fattar alla fyra möjliga stereoisomererna, dvs. de båda race- miska cis-isomererna (2rs, 4rs) och de båda racemiska trans- isomererna (2rs, 4rs) samt de fyra separerade, optiskt aktiva cis-isomererna (2r, 4s och 2s, 4r) och trans-isomererna (2r, 4r och Zs, 4s) jämte blandningar därav. Cis/trans-blandning- arna kan på känt sätt uppspjälkas, företrädesvis genom frak- tionerad kristallisation. Optiskt aktiva föreningar kan er- hållas medelst sedvanliga racematspjälkningsmetoder, exempel- vis genom fraktionerad kristallisation av de diastereomera salterna av den racemiska sulfonsyran med formeln I med op- 5 tiskt aktiva baser eller eventuellt genom användning av optiskt aktiva utgångsprodukter med formeln II vid syntesen.
I allmänhet erhålls i syntesen cis/trans-blandningar. Därur erhåller man vid väl kristalliserande föreningar cis- resp. ' trans-formen, speciellt cis-formen, i kristallin form. Genom- för man emellertid omsättningen i vattenfria lösningsmedel el- ler i lösningsmedel med ringa vattenhalt erhåller man uteslu- tande eller helt vöervägande en enda form, speciellt cis-for- men. Så exempelvis kan man framställa den rena cis-formen av en icke eller dåligt kristalliserande förening med formeln I genom att man sätter en acetonisk lösning av föreningen med formeln II till en vattenlösning av föreningen med formeln III _ vid temperaturer mellan -300 och +20oC och omfäller produkten : flera gånger efter avslutad omsättning.
Utgångsföreningarna med formeln II kan användas som racemiska cis- och trans-isomerer (framställning se ovan), som optiskt 452 159 cis- och trans-form och som blandningar därav. Optiskt aktiva föreningar med formeln II erhåller man exempelvis ur salterna av de optiskt aktiva sulfonsyrorna (framställning se ovan), genom att de hydrolyserar till motsvarande optiskt aktiva 4- hydroxi-oxazafosforiner med formeln II (i vatten exempelvis mellan 0 och 50°C, speciellt mellan 5 och 30°C) och den fri- gjorda tiolen med formeln III oxideras till disulfider (exem- pelvis med jod eller väteperoxid i vatten). Ett ytterligare ~förfarande utgår exempelvis från ett separerat optiskt aktivt cyklofosfamid-derivat enligt utföringsexemplen 16 resp. 33 nedan, vilken förening hydrolyseras till optiskt aktiv 4- hydroxi-cyklofosfamid. Vid ett ytterligare förfarande omsätts exempelvis optiskt aktiv cyklofosfamid (DE-OS 29 44 106) ge- nom ett i litteraturen beskrivet förfarande (Peter et al: Cancer Treatment Reports ÉQ (1976) 429) till optiskt aktiv 4-hydroxi-cyklofosfamid.
För racematuppspjälkning ifrågakommer exempelvis som optiskt aktiva baser l-fenyletylamin, brucin, kinidin, stryknin och 5” cinchonin samt andra baser och metoder, som beskrivs i "Optical Resolution Procecures for Chemicals Compounds", Vol. 2, Paul Newman, 1981, Optical Resolution Information Center, Riverdale, USA". Dessa optiskt aktiva baser kan även användas vid omsättningen av en förening med formeln II med en före- _ ning med formeln III i stället för de redan angivna betydel- serna Y. I detta fall utbyts efteråt denna optiskt aktiva bas på sedvanligt sätt mot väte eller en annan bas Y motsvarande den redan angivna definitionen av Y.
Ett ytterligare förfarande för framställning av oxazafosforin- 4-tio-alkansulfonsyror och deras neutrala salter utmärks där- av att man omsätter en förening med formeln II, vari Rl, R2, R3 och R4 har de i samband med formeln I ovan angivna betydel- serna och Z är väte eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer, med en förening med formeln III, vari härleder sig från en optiskt aktiv bas, som icke motsvarar den redan angivna defi- nitionen av Y, och att man efter omsättningen utbyter denna 452 159 andra, optiskt aktiva bas mot väte eller en bas enligt den redan angivna definitionen Y.
Föreningarna enligt uppfinningen kan användas för bekämpning av canser och imunsuppression. De uppvisar en kraftig anti- tumöraktívitet. De utmärks av en hög aktivitet vid parenteral och oral administrering samt av ringa, allmänt toxiska feno- men. De uppvisar in vivo en hög karcinotoxisk selektivitet och in vitro en hög zytotoxisk specificitet.
För fastställande av den karcinotoxiska aktiviteten har sub- stanserna testats vid djurförsök pâ en rad tumörer med olika kemoresistens. För utvärdering har man fastställt den genom- snittliga kurativt verksamma dosen (BC 50 i mg/kg) med led- ning av relationen mellan logaritmerna av doserna och frek- vensen av botade och överlevande försöksdjur. Som jämförelse- substans, som står produkterna enligt uppfinningen nära vad gäller den kemiska konstitutionen, har man därvid använt den i handeln förekommande föreningen cyklofosfamid.
Vid lymfatisk leukemi LS222 hos råtta (stam BD IX) låg denna genomsnittliga kurativa dos - vid en enda intravenös adminis- trering på femte dagen efter inympning av leukemin - för pro- dukterna enligt uppfinningen liksom för cyklofosfamid vid l,5 mg/kg.
Vid kemosensitivt Yoshida-Askites-Karcinosarkom (linje AH 13) hos råtta (stam: Sprague-Dawley) låg DC 50-värdet för produk- terna enligt uppfinningen liksom för jämförelsesubstansen cyklofosfamid vid l mg/kg.
Analogt sett bestämdes den toxiska verkan, varvid den genom- snittliga letala dosen (DL 50 1 mg/kg) framräknades med led- ning av relationen mellan logaritmerna för doserna och döds- fallsfrekvensen. .
För produkten enligt uppfinningen uppgår detta DL 50-värde 452 159 vid en enda intravenös administrering till 300 mg/kg. Den jäm- förande genomsnittliga letala dosen för cyklofosfamid vid en enda intravenös administrering ligger vid 244 mg/kg. Produkter- na enligt uppfinningen uppvisar således en ca 20% mindre akut toxicitet resp. en i motsvarande grad högre terapeutisk bredd vid samma kurativa verkan.
För undersökning av den cytotoxiska specificiteten in vitro inkuberades ca 3.107 sterilt erhållna celler av kemoresistens Yoshida-Askites-Karcinosarkom (linje AH 13, stam ASTA) med ökande koncentrationer av produkterna enligt uppfinningen un- der 2 timmar vid 37°C och inympades efter tvättning flera gånger i bukhålan hos obehandlade värddjur. Ur relationen mel- lan logaritmerna för koncentrationerna och frekvensen av de utvecklade tumörerna bestämdes den genomsnittliga cytotoxiska dosen (CE 50 i ug/ml). Vid dessa försöksbetingelser ligger CE 50-värdet för produkterna enligt uppfinningen mellan 3 och ug/ml.
Eftersom cyklofosfamid som i det närmaste inaktiv transport- formförening icke uppvisar någon cytotoxisk aktivitet använ- des vid dessa undersökningar som jämförelsesubstans den akti- va primärmetaboliten 4-hydroxi-cyklofosfamid, som bildas i kroppen genom enzymatisk aktivering, huvudsakligen i levern.
För denna jämförelsesubstans ligger den genomsnittliga cyto- toxiska koncnetrationen likaledes vid 5 ug/ml.
Föreningarna enligt uppfinningen är lämpade för framställning av farmaceutiska kompositioner och beredningar. De farmaceu- tiska kompositionerna resp. läkemedlen innehåller som aktiv substans en eller flera av föreningarna enligt uppfinningen, eventuellt i blandning med andra farmakologiskt resp. farma- ceutiskt verksamma ämnen. Framställningen av läkemedlen sker på känt sätt, varvid man kan använda kända och sedvanliga farmaceutiska hjälpsubstanser samt övriga sedvanliga bärar- och utspädningsmedel. Som dylika bärar- och hjälpsubstanser ifrågakommer exempelvis sådana ämnen som rekommenderas resp. anges i följande litteraturställen som hjälpsubstanser för 452 159 farmaci, kosmetik och angränsande områden: Ullmans Encyklo- pädie der technischen Chemie, Band 4 (.953), sid. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences âg (1963) 918; H.v.Czetsch- Lindenwald: Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. 3 (1961) 72; Dr. H.P. Fiedler: Lexikon der Hilfs- stoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf, Württemberg 1971.
Exempel härpå är gelatin, naturliga sockerarter såsom rör- socker och mjölksocker, lecitin, pektin, stärkelse (exempelvis majsstärkelse), alginsyra, tylos, talk, lycopodium, kiselsyra (exempelvis kolloidal sådan), cellulosa, cellulosaderivat (exempelvis cellulosaetrar vid vilka ce1lulosa-hydroxigrup- perna är delvis företrade med lägre mättade, alifatiska alko- holer och/eller lägre, mättade alifatiska oxialkoholer, exem- pelvis metyloxipropylcellulosa), stearater, magnesium- och kalicumsalter av fettsyror med 12-22 kolatomer, speciellt mättade sådana (exempelvis stearater), emulgatorer, oljor och fetter, speciellt vegetabiliska sådana (exempelvis jordnöts- .a olja, ricinolja, olivolja, sesamolja, bomullsfröolja, majs- olja, vetegroddsolja, solrosfröolja, kabeljoleverolja, mono-, 12H24°2 ' °1aH3ß°2 och deras blandningar), farmaceutiskt fördragbara en- eller di- och triglycerider av mättade fettsyror C flervärda alkoholer och polyglykoler såsom polyetylenglykoler samt derivat därav, estrar av alifatiska mättade eller omätta- de fettsyror (med 2-22 kolatomer, speciellt 10-18 kolatomer) med envärda alifatiska alkoholer (med l-20 kolatomer) eller med flervärda alkoholer såsom glykoler, glycerol, dietylen- glykol, pentaerytritol, sorbitol, mannitol osv. som eventu- ellt kan vara företrade, bensylbensoat, dioxolan, glycerol- formal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyglykoletrar med Cl-Cl2- alkoholer, dimetylacetamid, laktamid, laktat, etylkarbonat, silikoner (speciellt medelviskösa dimetylpolysiloxaner), mag- nesiumkarbonat och liknande.
För framställning av lösningar ifrågakommer exempelvis vatten eller fysiologiskt fördragbara organiska lösningsmedel, exem- pelvis etanol, l,2-propylenglykol, polyglykoler och derivat 452 159 därav, dimetylsulfoxid, fettalkoholer, triglycerider, partial- estrar av glycerol, paraffiner och liknande.
Vid framställning av föreningarna kan man använda kända och sedvanliga lösningsförmedlare resp. emulgatorer. Som lösnings- förmedlare och emulgatorer ifrågakommer exempelvis polyvinyl- pyrrolidon, sorbitanfettsyraestrar såsom sorbitantrioleat, lecitin, akacia, dragant, polyoxietylerat sorbitanmonooleat, polyoxietylerade fetter, polyoxietylerade oleotriglycerider, linoliserade oleotriglycerider, polyetylenoxid-kondensations- produkter av fettalkoholer, alkylfenoler eller fettsyror el- ler l-metyl-3-(2-hydroxietyl)-imidazolidon-(2). Att produkter- na är polyoxietylerade innebär därvid att ifrågavarande ämnen innehåller polyoxietylenkedjor, vars polymerisationsgrad i allmänhet ligger mellan 2 och 40 och speciellt mellan 10 och . Dylika polyoxietylerade ämnen kan exempelvis erhållas ge- nom omsättning av hydroxylgrupphaltiga föreningar (exempelvis mono- eller diglycerider eller omättade föreningar, exempel- vis sådana som innehåller oljesyragrupper) med etylenoxid M (exempelvis 40 mol etylenoxid per mol glycerid). Exempel på oleotriglycerider är olivolja, jordnötsolja, ricinolja, sesam- olja, bomullsfröolja och majsolja (se även Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angren- zende Gebiete 1971, sid. l9l-195".
Dessutom är det möjligt att tillsätta konserveringsmedel, sta- bilisatorer, buffertsubstanser, exempelvis kalciumvätefosfat, kolloidal aluminiumhydroxid, smakkorrigerande ämnen, antioxi- danter och komplexbildare (exempelvis etylendiaminotetraättik- syra) och liknande. Eventuellt inställer man pH-värdet på 3-7 med fysiologiskt fördragbara syror eller buffertämnen för att stabilisera det aktiva ämnet. I allmänhet föredras ett möjli- gast neutralt till svagt surt (till pH 5) pH-värde.
Som antioxidanter ifrâgakommer exempelvis natriummetabisulfit, askorbinsyra, gallussyra, gallussyra-alkylester, butylhydroxi- anisol, nordihydroguajaretsyra, tokoferoler samt tokoferoler plus synergistiska ämnen (ämnen som binder tungmetaller genom 452 159 ll komplexbildning, exempelvis lecitin, askorbinsyra eller fosfor- syra). Tillsatsen av synergistiska ämnen förhöjer den antioxo- gena verkan av tokoferolerna avsevärt.
Som konserveringsmedel ifrâgakommer exempelvis sorbinsyra, p-hydroxibensoesyraestrar (exempelvis lägre alkylestrar), ben- soesyra, natriumbensoat, triklorisobutylalkohol, fenol, kresol, bensetoniumklorid och formalinderivat.
Den farmaceutiska och galeniska beredningen av föreningarna enligt uppfinningen sker enligt sedvanliga standardmetoder.
Så exempelvis blandas det aktiva ämnet eller de aktiva ämnena och hjälp- resp. bärarsubstanser genom omröring eller homogeni- sering (exempelvis med hjälp av sedvanliga blandningaanord- ningar) väl, varvid man i allmänhet arbetar vid temperaturer mellan 20 och 80°C, företrädesvis 20-SOOC och i synnerhet vid rumstemperatur. I övrigt hänvisas till följande standardverk: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme- Verlag Sturrgart, 1978.
Administrering av de aktiva ämnena resp. läkemedelen kan ske på huden eller på slemhinnor eller i kroppens inre, exempel- vis oralt, enteralt, pulmonalt, rektalt, nasalt, vaginalt, lingualt, intravenöst, intraarteriellt, intrakardialt, intra- muskulärt, intraperitonealt, intrakutant, subkutant, intra- pleuralt, intratekalt,eller intrakavitärt.
Speciellt är det möjligt resp. gynnsamt att även tillsätta andra aktiva ämnen med läkemedelsverkan, framförallt uropro- tektorer såsom natriumsaltet av 2-merkaptoetansulfonsyra el- ler dinatriumsaltet av motsvarande disulfid med formeln HOBS-CHZCHZSSCHZCHZ-SO3H, men även andra systemiskt eller regionalt detoxifierande aktiva ämnen.
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar en god cytostatisk och kurativ verkan vid intravenös, intraperitoneal eller oral administrering med avseende på olika försökstumörer hos råtta och mus. Exempel på dylika indikationer är: 452 159 12 Leukemier, lymfogranulomatoser, lymfosarkom, retikulosarkom, plasmozytom, M. Waldenström, tumörer med utspridd växt, spe- ciellt ovarie-, mamma- och bronkialkarcinom, neuroblastom, testikeltumörer, njurkarcinom, pankreaskarcinom, seminom, Ewing,sarkom; postoperativ behandling, speciellt vid kemo- sensitiva tumörer, som förmodligen redan har överskridit de lokala gränserna och trots radikal operation har en dålig prognos.
Vidare kan man i motsats till de kända medlen "cyklofosfamid" och "ifosfamid" använda föreningarna enligt uppfinningen spe- ciellt även i följande fall: l) för regional perfusion i extremiteterna och de stora "kroppshålorna, 2) för in vitro-behandling av benmärgen vid extrakorporal behandling av benmärgen hos leukemipatienter, 3) för preterapeutiska sensibilitetsprovningar av tumörer in vitro.
Så exempelvis ampliceras föreningarna enligt uppfinningen på råtta 5 dagar efter intraperitoneal inympning av 105 celler av leukemi L5222 intravenöst, intraperitonealt eller oralt i olika doser, varvid man uppnår en kurativ verkan beroende på dosen. Som tillfrisknande definieras den recidiv- och meta- stasfria överlevnaden av de tumörbärande djuren efter 90 dagar.
Med hjälp av den med olika doser erhållna tillfrisknadsfrek- vensen beräknas enligt R. Fisher den genomsnittliga kurativa dosen (DCSO), som är den dos vid vilken 50% av de tumörbäran- de djuren botas.
Vidare kan föreningarna enligt uppfinningen administreras en dag efter intraperitoneal inympning av l06 celler av Yoshida- Askitessarkomet AHl3 intravenöst, intraperitonealt eller oralt i olika doser, varvid man uppnår en kurativ verkan beroende av dosen. Även i detta fall definieras den kurativa verkan som den recidiv- och metastasfria överlevnaden av de tumörbä- rande djuren efter 90dagar. 452 159 13 På motsvarande sätt beräknas enligt R. Fisher den genomsnitt- liga kurativa dosen (DC50), som är den dos vid vilken 50% av de tumörbärande djuren kan botas.
Vidare kan man exempelvis administrera föreningarna enligt uppfinningen en eller flera gånger (4 x) på varandra följan- de dagar efter intraperitoneal inympning av 106 celler av musleukemi Ll2l0 intravenöst, intraperitonealt eller oralt i a olika doser, varvid man uppnår en cytostatisk verkan.
Den cytostatiska verkan är att anse som en förlängning av tumördjurens medianöverlevnadstid och uttrycks som en dosis- beroende, procentuella förlängningen av överlevnadstiden jäm- fört med en obehandlad kontrollgrupp.
Den genomsnittliga kurativa dosen ligger vid råttumörer, obe- roende av beredningsformer, inom intervallet 0,1-10 mg/kg.
Med samma doser kan man uppnå en förlängning av medianöver- levnadstiden av 100% vid musleukemi Ll2l0 (se N. Brock: Pharmakologische Grundlagen der Krebs-Chemoterapie In: A.
GEORGII (Hrsg), Verhandlingen der Deutschen Krebsgesellschaft Band l, sid. 15-42, Fustav Fischer Verlag, Stuttgart (l978)). ß Denna kurativa och cytostatiska verkan är jämförbar med ver- kan hos de kända läkemedlen cyklofosfamid (Endoxan) och ifosfamid (Holoxan). Den lägsta kurativt eller cytostatiskt verksamma dosen vid ovan angivna djurförsök är exempelvis 0,01 mg/kg oralt 0,01 mg/kg intraperitonealt 0,01 mg/kg intravenöst Som allmänt dosintervall för den kurativa och cytostatiska verkan (enligt djurförsöken ovan) ifrågakommer exempelvis: 0,01-100 mg/kg oralt, speciellt 0,l-l0,0 mg/kg 0,01-100 mg/kg intraperitonealt, speciellt 0,1-10,0 mg/kg 0,01-100 mg/kg intravenöst, speciellt 0,1-10,0 mg/kg 452 159 14 Indikationer för användning av föreningarna enligt uppfin- ningen är maligna sjukdomstillstånd hos människor och djur.
De farmaceutiska beredningarna innehåller i allmänhet mellan l mg och l g, företrädesvis 10-300 mg av den aktiva komponen- ten eller de aktiva komponenterna enligt uppfinningen.
Beredningen kan exempelvis föreligga i form av tabletter, kapslar, piller, dragêer, droppar, salvor, geler, krämer el- ler i flytande form. Som flytande användningsformer ifråga- kommer exempelvis oljohaltiga eller alkoholiska resp. vatten- haltiga lösningar samt suspensioner och emulsioner.
Föredragna användningsformer är tabletter, som innehåller l0-200 mg aktiv substans, eller lösningar, som innehåller 0,1- % aktiv substans.
Enkeldosen för de aktiva komponenterna enligt uppfinningen kan exempelvis vara: a) vid orala läkemedelsformer l-100 mg/kg, företrädesvis -60 mg/kg, b) vid parenterala läkemedelsformer (exempelvis intravenösa och intramuskulära sådana) l-100 mg/kg, företrädesvis l0- 60 mg/kg, c) vid läkemedelsformer för rektal eller vaginal administre- ring l-l00 mg/kg, företrädesvis l0-60 mg/kg, d) vid läkemedelsformer för lokal applicering på huden och slemhinnorna (exempelvis i form av lösningar, lotioner, emulsioner, salvor osv.) l-100 mg/kg, företrädesvis 10-60 mg/kg.
Ovan angivna doser är räknade på den fria basen.
Så exempelvis kan man rekommendera administrering l-3 gånger dagligen av l-l0 tabletter med en halt av 10-300 mg verksam substans eller vid intravenös injektion l till 2 gånger dag- 452 159 ligen en eller flera ampuller om l-10 ml med 10-250 mg substans.
Vid oral administrering är den minimala dagsdosen exempelvis 200 mg och den maximala dagsdosen vid oral administrering bör icke överstiga 5000 mg. Man kan även i enstaka fall rekommen- dera infusionsdoser under 12 timmar och däröver.
För behandling av hundar och kattor ligger den orala enkeldo- sen i allmänhet mellan 10 och 60 mg/kg kroppsvikt; den paren- terala dosen ligger mellan 10 och 60 mg/kg kroppsvikt.
För behandling av hästar och nötkreatur ligger den orala en- keldosen i allmänhet mellan 10 och 60 mg/kg; den parenterala enkeldosen ligger mellan 10 och 60 mg/kg kroppsvikt.
De ovan angivna doseringarna hänför sig också användningen av föreningarna enligt uppfinningen för immunosuppression.
Den akuta toxiciteten hos föreningarna enligt uppfinningen på möss (uttryckt genom LD50-värdet i mg/kg; använd metod enligt Miller och Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. ål (1944) 261) ligger exempelvis vid oral administrering mellan l00 och 1000 mg/kg resp. över 1000 mg/kg.
Läkemedlen kan användas inom humanmedicinen, veterinärmedici- nen samt inom lantbruket separat eller i blandning med andra farmakologiskt aktiva ämnen.
Uppfinningen åskâdliggörs näramre medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.
Exempel 1 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4¶yl-tio)-etansulfonsyra-cyklohexyl-ammoniumsalt ,6 g (20 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid (dvs. 2-(bis-(2-klor- etyl)-amino)-4-hydroxi-tetrahydro-2H~l,3,2-oxazafosforin-2- oxid) och 4,8 g (20 mmol) cyklohexylammonium-2-merkaptoetan- sulfonat upplöstes i 100 ml destillerat vatten, försattes med vf- 452 159 16 en liten mängd triklorättiksyra och fick stå i kylskåp vid 00 under 3 dagar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet i hög- vakuum, återstoden upptogs i aceton, indunstades ånyo, kris- talliserades ur aceton och omkristalliserades ur isopropanol.
Utbyte: 7,2 g (72% av det teoretiska värdet); smältpunkt 149-1510 (cis-form).
Exempel 2 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-cyklohexylammoniumsalt 2,9 g (10 mmol) 2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-4-metoxi-tetrahydro- 2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid och 2,4 g (10 mmol) cyklohexyl-_ ammonium-2-merkaptoetansulfonat upplöstes tillsammans med en liten mängd triklorättiksyra i 10 ml dimetylformamid och fick stå 20 timmar vid -25°. Efter ytterligare 3 tijmar vid O° för- sattes blandningen i eter till begynnande grumling, varefter reaktionsblandningen revs och kristallisatet avsögs efter att ha fått stå 20 timmar vid o°, tvättaaes och torkadas.
Utbyte: 4,7 g (94% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 1450 (sönderdelning).
Omkristallisation ur alkohol/eter, smältpunkt: 149-1510 (cis-form).
Exempel 3 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-cyklohexylammoniumsalt 1,4 g (5 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 1,2 g (5 mmol) cyklo- hexylammonium-2-merkaptoetansulfonat upplöstes tillsammans med spår av triklorättiksyra i 25 ml metanol och fick stå i kylskåp över natten vid -250. Därefter indunstades reaktions- lösningen till ca 5 ml, eter tillsattes till begynnande grum- ling och reaktionsblandningen revs. Kristallisatet avsögs ef- ter att ha fatt stå zo timmar vid o°, tvättaaas och torkaaas. 452 159 17 Utbyte: 2,1 g (84% av det teoretiska värdet): smältpunkt: 143-14s° (cis-form).
Exempel 4 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-natriumsalt 2,5 g (5 mmol) cyklohexylammonium-2-(2-(bis-(2-kloretyl)- amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-4-yl)-tio- etansulfonat upplöstes i 25 ml syrefritt vatten och applice- rades på en med natriumjoner mättad katjonbytarkolonn från Merck. Eluatet uppsamlades under kväveatmosfär och :Erystorka- des och den fasta återstoden torkades i vakuum över fosfor- pentoxid.
Utbyte: 1,9 g (9l% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 78-s3° (sönderae1ning); Rf-värde; 0,61 (e1uerings- medel: ättikester/iso-propanol/ln ättiksyra (5:3:2)). äü Exempel 5 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-ammoniumsalt 2,8 g (l0 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 1,6 g (10 mmol) ammonium-2-merkaptoetansulfonat upplöstes tillsammans med en katalytisk mängd triklorättiksyra i 50 ml vatten och fick stå 3 dagar vid 00 i kylskåp. Därefter destillerades vattnet i högvakuum och återstoden upptogs två gånger i aceton och in- dunstades i vakuum. Omkristallisation ur aceton/eter.
Utbyte: 3,9 g (93% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 131-133° (cis-form).
Exempel 6 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-ammoniumsalt 2,8 g (10 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 1,6 g (10 mmol) 452 159 18 ammonium-2-merkaptoetansulfonat upplöstes med en katalytisk mängd triklorättiksyra i 10 ml dimetylformamid och fick stå timmar i kylskåp vid -250. Efter ytterligare S timmar vid 00 försattes blandningen med eter till begynnande grumling och revs därefter. Kristallisatet avsögs efter 1 dag vid 00, tvättades, torkades och omkristalliserades ur n-propanol.
Utbyte: 3,2 g (77% av det teoretiska värdet) av cis-formen; smältpunkt: 1320.
Exempel 7 É 3-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-propansulfonsyra-natriumsalt ,4 g (20 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 5,2 g (20 mmol) cyklohexylammonium-3-merkaptopropansulfonat upplöstes i 100 ml vatten, försattes med en liten mängd triklorättiksyra och fick stå l dag vid 00. Därefter indunstades reaktionsbland- ningen i vakuum, den koncentrerade återstoden fick passera M en med natriumjoner mättad katjonbytarkolonn, eluatet induns- tades i vakuum och återstoden upplöstes i torr etanol, filtre- rades och utfälldes i eter.
Utbyte: 5,5 g (63% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 3 75-790; Rf-värde: 0,64 (elueringsmedel: ättikester- iso-propanol/ln ättiksyra (5:3:2)).
Exempel 8 2-(2-(bis-(2-kloretyl)~amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-natriumsalt 1,6 g (5 mmol) 2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-4-etoxi-tetrahydro- 2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid och 0,8 g (5 mmol) natrium-2- merkaptoetansulfonat i 10 ml dimetylformamid försattes med spår av triklorättiksyra och fick stå över natten vid -250.
Därefter försattes reaktionslösningen med 20 ml eter. Återsto- den avsögs efter att ha fått stå 20 timmar vid 00, tvättades och torkades. 452 159 19 Utbyte: 1,5 g (71% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 145-1so° (sönaerae1n1ng); Rf-värde; 0,56.
Exemgel 9 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra O[8 g (3,0 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid i 3 ml vatten försat- tes under isvattenkylning med 420 mg (3,0 mmol) 2-merkapto- etansulfonsyra. Efter 1 timme indunstades blandningen i hög- vakuum och kristalliserades.
Utbyte: l,l g (92% av det teoretiska värdet; smältpunkt: 75-7s°.
Exemgel 10 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4~yl-tio)-etansulfonsyra på 2,0 g (4 mmol) cyklohexylammonium-2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)- 2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl)-tioetansulfonat upplöstes i en ringa mängd vatten och fick därefter passera en med vätejoner mättad katjonbytarkolonn under kylning till 40 dimetylformamid/kloroform.
. Eluatet frystorkades därefter och omkristalliserades ur Utbyte: 1,2 g (75% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 75-78°; Rf-värde: 0,58 (elueringsmedel: ättikester/ iso-propanol/ln ättiksyra (5:3:2)).
Exemgel ll 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)~2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-ammoniumsalt 720 mg (1,8 mmol) 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetra- hydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl)-tioetansulfonsyra upplöstes i en ringa mängd vatten, neutraliserades med ammoniak och för- sattes med 4 ml aceton. Reaktionsblandningen fick stå vid -250 452 159 över natten. Kristallisatet avsögs och omkristalliserades ur metanol/aceton.
Utbyte: 530 mg (7l% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 133-134° (cis-form).
Exempel 12 2-(2-(bis-(2~kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-litiumsalt 540 mg (2 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 300 mg (2 mmol) litium-2-merkaptoetansulfonat upplöstes tillsammans med spår av triklorättiksyra i 7 ml vatten och fick stå 20 timmar vid '0°. Reaktionsblandningen indunstades i vakuum, återstoden upptogs i aceton och filtrerades. Därefter indunstades lös- ningen, återstoden upplöstes i etanol, indunstades, upptogs ånyo i etanol och utfälldes i eter och fällningen avsögs, tvättades och torkades.
Utbyte: 500 mg (6l% av det teoretiska värdet); Rf-värde: 0,56 elueringsmedel: ättikester/iso-propanol/ln ättiksyra (5:3:2)).
Exempel 13 Neutralt 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-magnesiumsalt l,4 g (5 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 750 mg (2,5 mmol) magnesium-di-2-merkaptoetansulfonat upplöstes tillsammans med en ringa mängd triklorättiksyra i 15 ml vatten och indunsta- des i vakuum efter 3 dagar vid OG. Återstoden upplöstes i etanol, indunstades, upptogs ånyo i etanol, utfälldes med eter, avsögs, tvättades och torkades.
Utbyte: 1,3 g (63% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 110-11s° (sönderde1ning); Rf-värde; 0,56. 452 159 Exempel 14 Neutralt 2-(2-(bís-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-kalciumsalt 1,4 g (5 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 800 mg (2,5 mmol) kalcium-di-2-merkaptoetansulfonat upplöstes tillsammans med en ringa mängd triklorättiksyra i l5 ml vatten, indunstades i vakuum efter 3 dagar vid 00, försattes 2 gånger med etanol, indunstades, upplöstes i etanol och utfälldes med eter, av- sögs, tvättades och torkades.
Utbyte: 1,3 g (62% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 110-11s° (sönaerde1ning): Rf-värde: 0,56.
Exempel 15 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-6-metyl-2~oxo-tetrahydro-2H- l,3,2-oxazafosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra 1,45 g (5 mmol) 2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-4-hydroxi-6-metyl- tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid och 1,2 g (5 mmol) cyklohexylammonium-2-merkaptoetansulfonat upplöstes i 5 ml vatten och 5 ml aceton, surgjordes med triklorättiksyra och fick stå 20 timmar vid Oo. Därefter filtrerades blandningen, filtratet indunstades skonsamt i vakuum och återstoden upp- togs 2 gånger i aceton och indunstades. Slutligen upplöstes återstoden i aceton, utfälldes med eter, tvättades med eter och torkades.
Utbyte: 1,4 g (56% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 12o~12s° (sönderae1ning); Rf-värde; 0,61.
Exempel 16 3-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-2-metyl-propansulfonsyra~natriumsalt 277 mg (l mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 192 mg (l mmol) natrium-3-merkapto-2~metyl-propansulfonat upplöstes i 4 ml 452 159 22 vatten, försattes med spår av triklorättiksyra och fick stå timmar vid 00. Efter indunstning i vakuum upplöstes åter- stoden 2 gånger i torr etanol och indunstades ånyo och ut- fälldes i alkohol/eter.
Utbyte: 420 mg (86% av det teoretiska värdet); Rf-värde: 0,61.
Exempel 17 6-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2~oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-hexansulfonsyra-natriumsalt 277 mg (1 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 220 mg (l mmol) natrium-6-merkaptohexansulfonat upplöstes tillsammans med spår av triklorättiksyra i 4 ml vatten och fick stå 20 timmar vid 00. Därefter indunstades reaktionsblandningen skonsamt i vakuum, återstoden upplöstes 2 gånger i torr etanol och in- dunstades ånyo. Återstoden upptogs i alkohol och utfälldes med eter.
Utbyte: 530 mg (70% av det teoretiska värdet); Rf-värde: 0,58.
Exempel 18 2-(3-(2-kloretyl)-2-(2-kloretylaminol-2-oxo-tetrahydro-2H- 1,3,2-oxazafosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-cyklohexylammo- niumsalt 277 mg (1 mol) 3-(2-kloretyl)-2-(2-kloretylamino)~hydroxi- tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid och 240 mg (lmmol) cyklohexylammonium-2-merkaptoetansulfonat upplöstes i 4 ml vatten, försattes med spår av triklorättiksyra och fick stå timmar vid 00. Den i vakuum indunstade reaktionslösningen upplöstes 2 gånger i etanol och indunstades ånyo. Därefter upptogs återstoden i etanol och utfälldes med eter.
Utbyte: 340 (68% av det teoretiska värdet); smältpunkt: I15-12o° (sönaeraeiningn Rf-värae: 0,56. 452 159 23 Exemgel 19 2-(3-(2-kloretyl)-2~(bis-(2-kloretyl)~amino)-2-oxo-tetrahydro- 2H-l,3,2-oxazafosforin-4-yl-tio)-etansulfonsyra-cyk1ohexyl- ammoniumsalt 340 mg (1 mmol) 3-(2-kloretyl)-2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-4- hydroxi-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid och 240 mg (l mmol) cyklohexylammonium-2-merkaptoetansulfønat i 2 ml di- metylformamid försattes med spår av triklorättiksyra cch fick stå 2 dagar vid -250. Därefter utfälldes reaktionsblandningen med den 20-faldiga mängden eter. Återstoden tvättades och torkades.
Utbyte: 400 mg (7l% av det teoretiska värdet); smältpunkt: 1o2-1o7° (sönaerdelningn Rf-värden 0,63.
I enlighet med exemplen ovan framställdes även följande före- ningar: 452 159 24 Nä. oIm_-NmF nwII"U-NII I ~IU-~IU-~U ~IU-NIU-_Q IN @m.o ~d¶w^~IQ-~IU-OIv I ~IU-~IU-PU ~IQ-~IQ-_Q IN @m.Q mJWw~IU-~IU-QI I NIQ-~IQ1.Q ~IU-~IQ-_U IN _@_Q NJm%^~IQ-mIUV I ~IQ-~IQ-_Q ~IQ-~Iu-_U IN ^.I=Imv omß - OI ~IÄ1|« I NIQ-NIQ-_U ~Iu-NIU-_U IN ^.I=Imv IN. - ON* I NIU-~II-_U NIQ-~IQ-_U IN O II.Q mjmw Amv ~IQ-NIQ-~Q III NIQ-~IU-mOm-mIU NN ^.I=Imv oßm - mm Ifiw NIU-~IQ-_U mIQ-~IU ~IU-NIU-_Q _N ^.I=Imv OINF - PNP Ifiw NIU-~IQ-_U IIU ~Iu-NIU-.Q ON ^_ @III>-II I I I I II .QwwI »I==Q-wem nu m N F Fwmewxm æI\@\aI / Iw>..~@w-NIU-~IQ-w @ I,/PI zflmñuou mmcmëflfim :mm wwë Honæmcowfiømcmxfimnoflulvlcfluommowmnmxo omlom HwMEwXH 452 159 won Uwä .m.an"mcflGmumm ^N u m n mv muæmxfluum c._n\.fionmmoum|om.fi\umumwvflußw u Hwmmämwcflnmøfim :H _ N>~\/~ Na- Na- z o F; a: I E š 5 ä ä 5 Om S6 ä :.m=m-~=?~=u-_,mm=v I Nššaå Nšmšš. 3 2 wfizmïwm > . m ~_ % m ä .QmwL »Éåïmsw + m N P ÉQEQQ 452 159 26 Exemgel 31 3-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-2-merkaptopropanolsulfonsyra Cyklohexzlaminsalt 1,39 g ( 5 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 1,44 g (5 mmol) 2,3-dimerkaptopropansulfonsyra-cyklohexylaminsalt upplöstes i 10 ml etanol, surgjordes med triklorättiksyra och fick stå 2 dagar vid Oo. Därefter utfälldes blandningen med eter och dekanterades efter 20 timmar, varefter den kvarblívande oljan É torkades i högvakuuxn. Oljan stelnade.
Utbyte: 1,8 g (77% av det teoretiska värdet); smältpunkt: från 700 (sönderdelning).
Exemgel 32 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2- oxazafosforin-4-yl-tio)etansulfonsyra-cis-natriumsalt h 2,8 g (10 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid i 10 ml aceton försat- tes med 1,3 g (8 mmol) natrium-2-merkaptoetansulfonat i 2 ml vatten och fick stå 3 timmar vid Oo. Därefter indunstades reaktionsblandningen i vakuum vid 250, återstoden upptogs i torr aceton och försattes i kyla med torr eter till begyn- nande grumling. Vid indunstning av lösningen i vakuum erhölls en fällning.
Utbyte: 1,5 g (44% av det teoretiska värdet) av cis-isomeren; smä1tpunkt= ss-s5°.
Genom omkristallisation i aceton erhöll man en i aceton svår- löslig produkt.
Exemgel 33 3-(2-(bis-(2-kloretyl)~amino-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxaza- fosforin-4-yl-tio)-propansulfonsyra-guanidiniumsalt 14 g (50 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och ll g (50 mmol) 452 159 27 3-merkaptopropansulfonsyra-guanidinsalt upplöstes i 100 ml etanol, surgjordes med triklorättiksyra och fick stå vid 00.
Efter 20 timmar tillsatte man 50 ml eter. Kristallisatet av- sögs efter ytterligare 20 timmar, tvättades och torkades.
Utbyte: 18,5 g (78% av det teoretiska värdet); smältpunkt: l28-1320 (sönderdelning).
Exempel 34 Detta exempel avser framställning av preparat, vilka som aktiv substans innehåller 50 mg resp. 200 mg av föreningen enligt exempel 23 enligt följande: Förening enl. exempel 23 50 mg 200 mg Mannitol 230 mg 380 mg Vatten för injektionsbruk ad 2 ml ad 4 ml Föreningen enligt exempel 23 och mannitol upplöstes under kväveatmosfär och utestängande av ljus i så mycket vatten att man erhöll en lösning med volymen 2 ml resp. 4 ml. Vid framställning och vidarebearbetning förfor man på så sätt att lösningens temperatur icke översteg 50. Lösningarna un- derkastades på känt sätt sterilfiltrering, doserades under aceptiska betingelser i bruna 10 ml injektionsflaskor till 2 ml resp. 4 ml, försågs med frystorkningsproppar och lyofi- liserades i en frystorkningsanläggning. Därefter försattes anläggningen under torr kväveatmosfär och ampullflaskorna för- slöts i anläggningen.
Flaskinnehållets restvattenhalt fick icke överstiga 0,5%.
För framställning av applicerbara injektionslösningar upplös- tes flaskans innehåll med 50 mg aktiv substans i 5 ml vatten för injektionsbruk och flaskans innehåll med 200 mg aktiv substans i 10 ml vatten för injektionsbruk. 452 159 28 Exempel 35 Detta exempel avser framställning av preparat, vilka som aktiv substans innehåller 50 mg resp. 200 mg av föreningen enligt exempel 33 enligt följande: Förening enl. exempel 33 50 mg 200 mg Mannitol 245 mg 430 mg Vatten för injektionsbruk ad 2 ml ad 4 ml Föreningen enligt exempel 33 och mannitol upplöstes under Ü kväveatmosfär och utestängning av ljus i så mycket vatten att man erhöll en lösning med en volym av 2 ml resp. 4 ml. Vid framställning och vidarebearbetning förfor man på så sätt att lösningens temperatur icke översteg 50. Lösningarna underkas- tades på känt sätt sterilfiltrering, doserades under aceptis- ka betingelser i bruna lO ml injektionsflaskor till 2 ml resp. 4 ml, försågs med frystorkningsproppar och lyofiliserades i en frystorkningsanläggning. Därefter försattes anläggningen under torr kväveatmosfär och ampullflaskorna förslöts i an- läggningen.
Flaskinnehållets restvattenhalt fick icke överstiga 0,5%.
För framställning av administrerbara injektionslösningar upp- löstes flaskans innehåll med 50 ml aktiv substans i 5 ml och flaskans innehåll med 200 ml aktiv substans i 10 ml vatten för injektionsbruk. 4524159 m Bilaga A Toxicitet Bestämningen av den intravenösa toxiciteten på råtta skedde i den internationella försöksanørdning som har angivits av Miller und Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. ål, 261 (1944). Toxiciteten anges som DL50 i mg/kg. DL5o-värdet är den dos som för 50 % av de använda djuren leder till döden.
Resultaten framgår av följande tabell: Exempel nr DL50 hos råtta, intravenöst 1 250 4 300 300 7 300 18 300 28 300 31 300 33 300 Cyklofosfamid 185 452 159 30 Bilaga B Stabilitetsjämförelse mellan olika salter av oxazafosforin- -(4)-tio-alkansulfonsyror.
I tabellen anges resultaten av stabilitetsundersökningar utförda med föreningar enligt föreliggande uppfinning vid lagringsförsök vid +20°C. Proverna undersöktes efter 5 månader kromatografiskt med avseende på sönderdelning.
Salt (katjon) Temperatur OC Stabilitet efter 5 mån.
Natrium, + 20 1) ren cis-form Cyklohexyl- + 20 1) ammonium, ren cis-form Ammonium, + 20 1) ren cis-form Guanidinium, + 20 1) ren cis-form 1) Anger icke någon signifikant sönderdelning, vitt pulver.
Tabellen visar att föreningarna enligt uppfinningen är lagringsstabila minst 5 månader vid ZOOC.
Den genom litteraturstället Arzneimittel-Forschung 29 (1979) 659, kända blandningen av cis- och trans-formen av natriumsaltet av 2-[2-(bis-(2-klor-etyl)-amino)-2-oxo- -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yl-tio]-etansulfon- syra sönderdelas däremot redan vid 20°C inom loppet av 3 dagar under gulfärgning. Den rena cis-formen av detta natriumsalt är emellertid oförändrat efter 3 dagar vid ZOOC och är lagringsstabilt under minst 5 månader (se tabell).
Cis-trans-blandningen är därför icke användbar som läke- medelssubstans. 452 159 3! Bilaga C 2'-t?-(bis-(2-kloretyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2- oxazafosforin-4-yl-tio]-etansulfonsyra-natriumsalt; blandning bestående av circa 60 % av cis-formen och circa 40 % av trans-formen. 2,8 g (10 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 1,15 g (7 mmol) natrium-2-merkaptoetansulfonat upplöstes tillsammans med spår av triklorättiksyra i 3 ml vatten (pH circa 2,5) och fick stå 15 timmar vid 5°c. 10 m1 acetøn tillsattes och blandningen koncentrerades i vakuum vid 20°C. Aterstoden upptogs i 10 ml aceton och utfälldes med torr eter till en färglös olja. Detta förfarande upprepades till dess man erhöll en fast fällning. Denna fällning filtrerades under sug och tvättades med eter och torkades över P205 i vakuum.
Utbyte: 1,3 g; tunnskiktskromatografi visar två fläckar; Rf-värde: 0,48 (cis-form) och 0,46 (trans-form); Elueringsmedel: etylacetat/isopropanol/1N ättiksyra (50:35:25). '.r1l~ 452 159 32 Bilaga D Karakterisering av natriumsaltet i urin som en blandning av cis- och trans-formen och syntes.
I urin från råttor pàvisades natriumsaltet efter administ- rering av cyklofosfamid och Mesna. Detta natriumsalt före- ligger alltid som en isomerblandning i urinen, varvid cis- formen överväger. Mängdförhållandet uppgår till cira 60 % av cis-formen och 40 % av trans-formen.
H 'IS-CH2CH2SO3Na f N I (ClCH2CH2)2N*\ I/ P \ 0/ 0 cis-form H S-CH2CH2SO3Na 2c1a2)2N\ /N P / \0 (CICH O transform Urinen kromatograferades på silikagel-plattor.
Elueringsmedel: Ättikester/isopropanol/1N ättiksyra (50:35:25).
Rf-värde för cis-formen*): 0,48; Rf-värde för trans~formen: 0,46.
Färgning: 1. jod; 2. reagens på fosforsyragrupper = ammoniummolybdat/kristallviolett eller 3. reagens på alkylerande grupper = 4-nitrobensylpyridin.
*) Cis-konfigurationen bestämdes genom röntgenstruktur- analys.
Claims (13)
1. 7Oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror och deras neutrala salter med den allmänna formeln I e ß . R1 R3 S X S03 1 \ | R n N 4 ,/ H R/ \P 2 \ y 0 4 “4 R4 z vari R1, R och R3, som kan vara lika eller olika, är väte, metyl, etyl, 2-kloretyl eller 2-metansulfonyloxietyl, varvid minst två av dessa substituenter är 2-kloretyl och/ W eller 2-metansulfonyloxietyl, R4 är väte eller metyl, X är en rak- eller grenkedjig alkylengrupp med 2-6 kolatomer, som kan uppbära en merkaptogrupp på alkylenkedjans 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-stående kolatom, och fæ är en vätekatjon, en alkali- eller jordalkalikatjon, en guanidinium-, morfolinium- eller cyklohexylammoniumkatjon eller en katfin1,som härleder sig från en amin med formeln NRSRÖR7, vari R5-R7 är lika eller olika och är väte, alkylgrupper med 1-2 kolatomer eller oxietylgrupper, eller vari är etylendiammoniumkatjonen H3N-CHZCHZ-NH3 eller en piperazo- niumkatjon och z är 1, i det fall fæ är en enbasisk katjon, eller 2, i det fall Y+ är en tvåbasisk katjon eller katjonen av en förening med två enbasiska katjoner, varvid för det fall R1 och R2 vardera är 2-kloretyl, R3 och R4 är väte, X är CH2-CH2, Z är 1 och Y är en natriumkatjon, detta natriumsalt endast kan föreligga i cis-formen. 10 15 20 25 30 35 452 159 w
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att i formel I Y är en vätekatjon, en guanidinium morfolinium- eller cyklohexylammoniumkatjon eller en kat- jon som härleder sig från en amin med formeln NRSRÖR7, vari R5-R7 är lika eller olika och betecknar väte, alkyl- grupper med 1-2 kolatomer eller oxietylgrupper, eller vari fa 3N-CH2CH2Jš%3 eller en piperazoniumkatjon och z är 1, i det fall är en en- basisk katjon, eller z är 2, i det fall fa är en tvåbasisk katjon eller katjonen.av en förening med 2 enbasiska kat- är etylendiammoniumkatjonen H joner.
3. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att i formel I Y är en kalium- eller jordalkali- katjon.
4. Föreningar enligt krav 1 eller 2, n a d e katjon.
5. Föreningar enligt krav 1 eller 2, n a d e därav, att i formel I är en guanidiniumkatjon.
6. ”6. 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H- 1,3,2-oxazafosforin-4-yl)-tioetansulfonsyra-cis-natrium- saltet enligt krav 1.
7. 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H- 1,3,2-oxazafosforin-4~yl)-tioetansulfonsyra-ammoniumsaltet enligt krav 1.
8. 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)2-oxo-tetrahydro-2H- 1,3,2-oxazafosforin-4-yl)~tioetansulfonsyra-cyklohexyl- ammoniumsaltet enligt krav 1.
9. 2-(2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H- 1,3,2-oxazafosforin-4-yl)~tioetansulfonsyra-kaliumsaltet enligt krav 1. ' k ä n n e t e c k - därav, att i formel I fa är en cyklohexylammonium- k ä n n e t e c k - 10 15 20 25 30 35 35 452 159
10. Förfarande för framställning av oxazafosforin-4- tioalkansulfonsyror och deras neutrala salter enligt något av kraven 1-9, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en 4-hydroxi- eller 4-C1_4-alkoxi-oxaza~ fosforin med den allmänna formeln II R R O"z 1 \ 13 4 N\\ N H Rí/ //P O// \\O-- R4 \\\R vari R1, R2, R3 och R4 har de i samband med formeln I i kravet 1 angivna betydelserna och Z är väte eller C1_4- alkyl, med en förening med den allmänna formeln III Hs-x-so3 "Y G) vari X och fa har den i samband med formeln I i krav 1 angivna betydelsen, och att man, i det fall fa är väte, neutraliserar den erhållna oxazafosforin-4-tio-alkansul- fonsyran med en bas motsvarande någon annan av de för fa angivna betydelserna.
11. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln II, vari R1, R2, R3 och R4 har de i samband med formeln I i kravet 1 angivna betydelserna och Z är väte eller C1_4-alkyl, med en förening med den allmänna formeln III, vari Y härleder sig från en optiskt aktiv bas, som icke motsvarar den an- givna definitionen av Y, och att man efter omsättningen utbyter denna optiskt aktiva bas mot väte eller en bas enligt den för Y angivna definitionen.
12. Förfarande enligt krav 10 eller 11, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man utbyter katjonen fa mot en annan katjon fa på en jonbytare. 452 159 al»
13. Farmaceutiska beredningar för behandling av cancer och immunosuppresion, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de som aktiv substans innehåller en förening enligt i kraven 1-9 jämte sedvanliga, fysiologiskt fördragbara 5 bärarämnen och/eller utspädningsmedel. 10 'F12
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813111428 DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1981-03-24 | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8201807L SE8201807L (sv) | 1982-09-25 |
| SE452159B true SE452159B (sv) | 1987-11-16 |
Family
ID=6128090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8201807A SE452159B (sv) | 1981-03-24 | 1982-03-22 | Oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror, deras neutrala salter, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4623742A (sv) |
| JP (1) | JPS57169496A (sv) |
| AT (1) | AT381317B (sv) |
| AU (1) | AU544493B2 (sv) |
| BE (1) | BE892589A (sv) |
| BG (1) | BG38489A3 (sv) |
| CA (1) | CA1194479A (sv) |
| CH (1) | CH648852A5 (sv) |
| DD (1) | DD201799A5 (sv) |
| DE (1) | DE3111428A1 (sv) |
| DK (1) | DK171843B1 (sv) |
| EG (1) | EG15703A (sv) |
| ES (1) | ES8303440A1 (sv) |
| FI (1) | FI69849C (sv) |
| FR (1) | FR2502626B1 (sv) |
| GB (1) | GB2095256B (sv) |
| GR (1) | GR75533B (sv) |
| HU (1) | HU186915B (sv) |
| IE (1) | IE53054B1 (sv) |
| IL (1) | IL65255A (sv) |
| IT (1) | IT1150499B (sv) |
| LU (1) | LU84032A1 (sv) |
| NL (1) | NL192741C (sv) |
| NO (1) | NO163692C (sv) |
| PL (1) | PL129426B1 (sv) |
| PT (1) | PT74641B (sv) |
| RO (1) | RO84661B (sv) |
| SE (1) | SE452159B (sv) |
| SU (1) | SU1318167A3 (sv) |
| YU (1) | YU61582A (sv) |
| ZA (1) | ZA821637B (sv) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3279834D1 (en) * | 1981-12-31 | 1989-08-31 | Asta Pharma Ag | 4-sulfido-oxaza phosphorines and their use in the treatment of cancer, and in immunosuppression |
| ZA851062B (en) * | 1984-03-01 | 1985-11-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production |
| DE3569737D1 (en) * | 1984-03-01 | 1989-06-01 | Asta Pharma Ag | Salts of oxazaphosphorine derivatives |
| DE3415726A1 (de) * | 1984-04-27 | 1985-10-31 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Verfahren zur herstellung von in 4-stellung substituierten oxazaphosphorin-derivaten |
| FR2567129B1 (fr) * | 1984-07-06 | 1986-12-05 | Adir | Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5204335A (en) * | 1986-10-31 | 1993-04-20 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation |
| ES2040394T3 (es) * | 1988-03-19 | 1993-10-16 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Procedimiento para preparar un material liofilizado de ifosfamida y mesna. |
| US5190929A (en) * | 1988-05-25 | 1993-03-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents |
| RO113611B1 (ro) * | 1990-08-03 | 1998-09-30 | Asta Pharma Ag | Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere |
| US5661188A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Medical Research Foundation and Infrastructure Development for Health Services--Nahariya Hospital Branch | Therapeutic uses for sodium 2-mercaptoethanesulphonate (mesna) |
| US20080223826A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Stephen Mazur | Reagent Delivery using a Membrane-Mediated Process |
| FR2968662B1 (fr) | 2010-12-10 | 2013-11-22 | Roussy Inst Gustave | Nouveaux derives d'oxazaphosphorines pre-activees, utilisation et methode de preparation |
| GB2626789A (en) * | 2023-02-03 | 2024-08-07 | Exactmer Ltd | Deprotection processes and cation scavengers for use in the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2107936C3 (de) * | 1971-02-19 | 1978-06-08 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Alkylsulfonsäureester von 2-Oxo-13,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1645921C3 (de) * | 1966-07-11 | 1978-10-12 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | 2-Oxo-13,2-osazaphosphorinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2201675A1 (de) * | 1972-01-14 | 1973-07-19 | Asta Werke Ag Chem Fab | Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate |
| JPS5159886A (sv) * | 1974-11-20 | 1976-05-25 | Shionogi Seiyaku Kk | |
| JPS54157580A (en) | 1978-05-29 | 1979-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Optically active oxazaphosphorine derivative |
| JPS5826919B2 (ja) | 1978-11-07 | 1983-06-06 | 大塚製薬株式会社 | シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法 |
| JPS55154984A (en) * | 1979-05-24 | 1980-12-02 | Shionogi & Co Ltd | Novel 4-substituted-2h-1,3,2-oxaazaphospholine-2-oxide derivative |
| DE3220672A1 (de) | 1981-03-24 | 1983-12-08 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate |
| DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3220432A1 (de) | 1981-03-24 | 1983-12-01 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate |
-
1981
- 1981-03-24 DE DE19813111428 patent/DE3111428A1/de active Granted
-
1982
- 1982-03-08 CH CH1390/82A patent/CH648852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 IE IE531/82A patent/IE53054B1/en unknown
- 1982-03-11 ZA ZA821637A patent/ZA821637B/xx unknown
- 1982-03-12 AU AU81344/82A patent/AU544493B2/en not_active Ceased
- 1982-03-12 GB GB8207375A patent/GB2095256B/en not_active Expired
- 1982-03-15 IL IL65255A patent/IL65255A/xx unknown
- 1982-03-17 AT AT0106382A patent/AT381317B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-17 GR GR67621A patent/GR75533B/el unknown
- 1982-03-22 FR FR8204823A patent/FR2502626B1/fr not_active Expired
- 1982-03-22 RO RO106989A patent/RO84661B/ro unknown
- 1982-03-22 SE SE8201807A patent/SE452159B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 YU YU00615/82A patent/YU61582A/xx unknown
- 1982-03-23 CA CA000399098A patent/CA1194479A/en not_active Expired
- 1982-03-23 ES ES510677A patent/ES8303440A1/es not_active Expired
- 1982-03-23 SU SU823414100A patent/SU1318167A3/ru active
- 1982-03-23 IT IT20351/82A patent/IT1150499B/it active
- 1982-03-23 JP JP57044779A patent/JPS57169496A/ja active Granted
- 1982-03-23 PT PT74641A patent/PT74641B/pt unknown
- 1982-03-23 NO NO820957A patent/NO163692C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 DD DD82238374A patent/DD201799A5/de unknown
- 1982-03-23 EG EG82156A patent/EG15703A/xx active
- 1982-03-23 HU HU82879A patent/HU186915B/hu unknown
- 1982-03-23 BE BE2/59642A patent/BE892589A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 FI FI821021A patent/FI69849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 DK DK129882A patent/DK171843B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 NL NL8201227A patent/NL192741C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 LU LU84032A patent/LU84032A1/de unknown
- 1982-03-24 BG BG055941A patent/BG38489A3/xx unknown
- 1982-08-24 PL PL1982235606A patent/PL129426B1/pl unknown
-
1984
- 1984-12-19 US US06/683,374 patent/US4623742A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-02 US US07/149,954 patent/US4929607A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1333240A3 (ru) | Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты | |
| KR100358327B1 (ko) | 포스포네이트뉴클레오티드에스테르유도체 | |
| SE452159B (sv) | Oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror, deras neutrala salter, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar | |
| KR0156239B1 (ko) | 헤테로 사이클릭 비스포스폰산 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR910002837B1 (ko) | 피롤로[1,2-a]이미다졸 및 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR20020093824A (ko) | 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 | |
| PL204458B1 (pl) | Pochodne fosforanowe (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu, kompozycje zawierające te związki, sposób wytwarzania tych związków oraz ich zastosowanie | |
| KR20110058818A (ko) | 암 치료를 위한 유기 비소 화합물 및 방법 | |
| FI78705C (sv) | Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara bassalter av c yklofosfamidderivat | |
| JP5015781B2 (ja) | 医薬用ジスルフィド塩 | |
| US4716242A (en) | Salts of oxazaphosphorine derivatives | |
| AU672994B2 (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their preparation and their use as anti-viral drugs | |
| JPS59190998A (ja) | 新規ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）ホスフインアミド類及びその腫瘍阻止組成物 | |
| DE3220672A1 (de) | Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate | |
| EP0491001B1 (de) | Neue amidingruppen-haltige diphosphonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3220432A1 (de) | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate | |
| US3309270A (en) | Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same | |
| ZA200208591B (en) | Bis-(N,N-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents. | |
| EP0209239B1 (en) | 2-alkanoyloxypropane derivatives, their production and use | |
| EP0264901B1 (en) | Acylation products of bis(2-imidazolin-2-ylhydrazones) of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde | |
| FI65261B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbart dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra | |
| JPH0248587A (ja) | 複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体及びその医薬 | |
| US7872134B2 (en) | 2-{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates | |
| JPS6348877B2 (sv) | ||
| JPH0373525B2 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8201807-8 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8201807-8 Format of ref document f/p: F |