PL129426B1 - Process for preparing novel oxazaphosphorin-4-thioalkanosulfonic acids and their neutral salts - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów oksiazafosioryno-4-tiio-alkaniosulfo- nowych i ich obojetnych scli o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, rodnik me¬ tylowy, etylowy, 2-chloroetylowy lub 2-metamosul- fonyloksyetylowy i 00 najmniej dwa z tych sym¬ boli Ri, R2 i R3 stanowia rodnik 2-chloroetylowy lub 2-metarjosulfoniylcksyetylowy, R4 oznacza atom wodoru lub rodmiik metylowy, X oznacza prosto- lancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa merkapto przy atomie wegla zajmujacym polozenie -1, -2, -3, -4 lub -5 w lancuchu alkileno- wym, a Y© oznacza kation wodorowy, kation me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, kation guanidyniowy, morfoliniiowy lub cyklohek- syloamoniowy lub kation wywodzacy sie z aminy NR5R6R7, w której R5, Re i R7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe i 1—2 atomach wegla lub grupy hydroksyetylowe albo w którym Y© oznacza kation © © etylemodwuamoniowy H3N-CH2CH2-NH3 lub kation piperazoniowy i z stanowi liczbe 1, jezeli Y© jest kationem jednozaisadowym, lub z stanowi liczbe 2, jezeli Y© jest kationem dwuzasadowym lub katio¬ nem zwiazku o dwóch kationach jednozasadowych.Ze wzgledu nia latwa dostepnosc i dobre wlasci¬ wosci korzystnymi sa te zwiazki o wzorze 1, w któ- 30 2 rym Y© oznacza kation guanidyniowy, morfolinio- wy lub cykloheksyloamoniowy lub kation wywo¬ dzacy sie z aminy NR5R6R7, w której R5, Re i R7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—2 ato¬ mach wegla lub grupy hydroksyalkilowe, albo w którym symbol Y© oznacza kation etylenodwu- © © amanaowy H3N-CH2CH2-NH3 lub kation piperazo- nicwy i z stanowi liczbe 1, jezeli Y© jest kationem jednozasadowym, lub z stanowi liczbe 2, jezeli Y© jest kationem dwuzasadowym lub kationem zwia¬ zku o dwóch kationach jednozasadowych.Inne korzystne wlasciwosci wykazuja równiez sole potasowe i sole metalu ziem alkalicznych i kwasów o wzorze 1, totez takze te sole sa ko¬ rzystne.Sposród kwasów o wzorze 1, zobojetnionych za¬ sadami azotowymi, szczególnie korzystnymi sa sole amoniowe, w których Y© stanowi kation NH4©, sole cykloheksyloamoniowe, w których Y© stanowi kation C6HnNH3©, albo sole guanidyniowe, w któ- © rych Y© stanowi kation NH2=C(CH2).Sposród nowych soli szczególnie latwo doste¬ pnym, a przeto i korzystnym jest cis-2-[2-{bis-(2- -chloroetylo)-amino}-2 - keto - tetrahydro - 2H - 1,2,3- oksazoforynylo-4]-tioetanosulfonian sodowy i odpo¬ wiednia sól amoniowa, cykloheksyloamoniowa oraz potasowa. 129 426 ?129 428 Numer polozenia grupy tio w grupie alkileno- wej X okresla sie zaczynajac liczenie od atomu 7*""* wegla, zwiazanego z grupa sulfonowa.! Szczególne Jzpaczenie maja zwiazki o wzorze 1, ? w którym Ri $ R2 oznaczaja grupy 2-chloroetylowe. j -^ R^ R4 oznaczaja atomy wodoru, X oznacza grupe LjH'' etylenowa, .zas z oznacza liczbe 1, a Y© oznacza grupe NH4©, cykloheksyloainoniiowa lub NH2= =C(NH2)2, albo X oznacza grupe -CH2CH2CH2-, z oznacza liczbe 1, a Y© oznacza grupe ffi NH2=C(NH2)2.Nowe kwasy oksazafosforyno-4-tio-alkanosulfono- we i ich obojetne sole o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym wsizystkie symbole maja znaczenie podane przy omawiamaiu wzoru 1, wytwarza sie sposobem, polegajacym wedlug wynalazku na tym, ze oksaza- fosforyine o ogólmym waorze 2, w którym Ri, R2 i R4 maja znacaenie podane przy omawianiu' wzoru 1, a Z oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wizorze 3, w którym X i Y© maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 i w przypadku gdy Y© oznacza wodór, ewentualnie zobojetnia sie otrzymany kwas oksazafosforyno-4- ^io-alkanosulfonowy zasada odpowiadajaca inne¬ mu znaczeniu symbolu Y© niz H©.Jako odpowiednie rozpuszczalnaki wchodza w ra¬ chube: woda, alkohole, zwlaszcza alkamole o 1—6 atomach wegla, takie jak metanol, etanol, propa- nol lub iizobutanol, ketony alkilowe o 1—4 atomach "wegla w kazdym rodniku alkilowym, takie zwla¬ szcza jak aceton lub metyloetyloketon, dwumetylo- formamid (DMF) — szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, chlorowcowane weglowodory o 1—3 atomach wejgla,.. takie jak chloroform, dwuchlorek etylenu, czterowodorofuran, eter etylowy albo po¬ dobne roizpiusfziczalniiiki lub mieszaniny kilku takich rozpuszczalników- Reakcje te prowadzi sie w tem¬ peraturze od —60°C do +80°Cl korzystnie w tem- . peratiurze od —30°C do +60°C, zwlaszcza zas w temperaturze od —30°C do +40°C, tzn. ewentu¬ alnie wobec chlodzenia, w temperaturze pokojowej lub wobec ogrzewania. Reakcje te mozna przepro¬ wadzac w obecnosci kwasowego katalizatora, ta¬ kiego jak kwas nieorganiczny lub organiczny, zwla¬ szcza kwas trójcMorooctowy, lub jak kwas Lewis'a, np. AICI3, ZnCl2 lub TiCU.Kation Y© sralfonianu o wzorze 1 mozna wymie - niac na inny kation, np. na odpowiednio nalado¬ wanym jonicie. Wymiane te zaleca sie w takich przypadkach, gdy sól o okreslonym kationie Y© z trudem wytwarza sie w sposobie wedlug wyna¬ lazku. Zadana sól mozna z wysoka wydajnoscia uzyskiiwac z innych, latwo dajacych sie wytwarzac soli.Nowe zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia sie droga znanych sposobów obróbki takich produktów, zwlaszcza droga krystalizacji, stracania lub chro¬ matograficznego oczyszczania, w szczególnosci na srodku o nazwie Sephadex. Identyfikacje zwiazku dokonuje sie za pomoca temperatury toprieiiia, chromatografii cienkowarstwowej, analizy elemen¬ tarnej, analizy widma w podczerwieni lub analizy widma MRJ.Zwiaziki stosowane jako substrat w sposobie wedlug wynalazku sa znane, mozna je stosowac w 5 postaci krystalicznej lub w postaci surowego pro¬ duktu, a wytwarzac w znany, nizej omówiony sposób. 4-hydroksy-oksaizafosfoiryny otrzymuje sie droga redukcji 4-hydronadtleno-pochodnych [np. A. Ta- 10 kamizawa i inni, J. Amer. Chem. So. 95, 589, (1973) i ogloszeniowy opis Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr 2317178]. 4-alkoksy-oksazafosfo- ryny tworza sie w waruiikach kwasowej katalizy w odpowiednimi alkoholu z hydroksylowych po- 15 chodnych. Tiole wytwarza sie na drodze reakcji odpowiedniego bromoalkanosulfonianu sodowego z tiomocznikiem, otrzymujac sól tiuroniowa, i roz¬ szczepianie jej amoniakiem oraz przeksztalcenia w zadana sól tioialkairuosulfbuianiu;. 20 W przypadku gdy Y© oznacza kation metalu al¬ kalicznego chodzi zwlaszcza o sól sodowa lub po¬ tasowa, w przypadku, gdy Y© oznacza kation me¬ talu ziem alkaliczniych chodzi zwlaszcza ó obojetna sól wapniowa lub magnezowa, natomiast w przy- 25 padku gdy Y© oznacza kation cykloheksyloamonio- wy chodzi o kation C6H11NH3©, zas w przypadku gdy Y© oznacza kation R5R6R7N© chodzi o kation wywodzacy sie z nastepujacych amin: metyloami¬ na, etyloamina, dwumetyloamina, dwuetyloamina, 30 trójmetyloamina, trójetyloamima, metyloetyloamina, dwumetyloetyloamiina, dwuetylornetyloamina, 2- -hydroksyetyloamina, dwu-(2-hydroksyetylo-amina, trój-(2-hydroksyetylo)-amina, (2-hydroksyetylo) - -metyloamina, (2-hydroksyetylo)-dwumetyloamina, 35 dwu-(2-hydroksyetylo)-metyloamina, (2-hydroksy¬ etylo)-etyloamina, (2-hydroksyetylo)-dwuetyloami- na, dwu-(2-hydroksyetylo)-etylcamina, (2-hydro¬ ksyetylo)-metyloetyloan^ina.Pod okresleniem rowyeh pochodnych oksazafos- 40 foryny o wzorze 1 rozumie sie wszystkie cztery mozliwe sterec-izomery, tzn. oba racemiczne cis-izo- mery (2rs, 4rs) i oba racemiczne trans-izomery (2rs, 4rs) oraz cztery oddzielne optycznie czynne cis-iziccnery (2r, 4s i 2s, 4r) i trans-izomery (2r, 46 4r i 2s, 4s), a nadto ich mieszaniny. Mieszaniny cis/ /trans mozna oddizielac w znany sposób, korzystnie droga frakcjonowanej krystalizacji. Zwiazki optycz¬ nie czynne mozna otrzymac znanym sposobem roz¬ szczepiania racematów op. droga frakcjonowanej 50 krystalizacji diasteTieoizomerycznych soli racemicz- nego kwasu sulfonowego o wzorze 1 z optycznie czynnymi zasadami albo ewentualnie droga stoso¬ wania optycznie czynnych substratów o wzorze 2 w syntezie. 55 Na ogól podczas syntezy powstaja mieszaniny cis/trans. Z nich, w przypadku latwo krystalizuja¬ cych zwiazków, otrzymuje sie wykrystalizowana oumiane -cis lub -trans, zwlaszcza odmiane -cis.Jesli jednak reakcje te prowadzi sie w srodowisku 60 bezwodnych rozpuszczalników lub rozpuszczalni¬ ków o nieznacznej zawartosci wody, to otrzymuje sie wylacznie lub znacznie przewazajaco jedna z odmian, zwlaszcza odmiane -cis. I tak np. mozna wytwarzac czysta odmiane -cis nie krystalizujacego C5 Ib slabo krystalizujacego zwiazku o wzorze 1, do- t5 129 426 6 dajac acetonowy roztwór zwiazku o wzorze 2 do wodnego roztworu zwiazku o wzorze 3 w tempera¬ turze od —30°C do +20°C i kilkakrotnie stracajac po zakonczonej reakcji.Substraty o wzorze 2 mozna wprowadzac jako racemicizne izomery -cis i -trans (wytwarzanie jak wyzej), jako optycznie czynne odmiany -cis i -trans oraz jako ich mieszaniny. Optycznie czynne zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie np. z soli optycznie czyn¬ nych kwasów sulfonowych (wytwarzanie jak wy¬ zej), hydroliizujac je do odpowiednich optycznie czynnych 4-hyd.raksyoksazafosforyn o wzorze 2 (w wodizie nip. w temperaturze 0—50°C, zwlaszcza, w tamper&ti.Tr.e 5—30°C) i utleniajac uwolniony tiol o wzoiizje J do dwusiarczku (np. za pomoca jodu ]ub nadtlenku wodoru w wodzie. W dalszy.n sposobie postepowaniia jaiko substrat stosuje sie np. oddzielona optycznie czynna pochodna cyklo- fostfamidu, czyli optycznie czynna pochodna cyklj- fosfamidu bi s- (2-chloa cetyioamino) - 2 -ke-totetrahyd - ro-2H-l,3,2-oksazaff©is£oryny i hydrolizuje sie ten zwiazek na ontycznie czynmy 4-hydrcksycyklofosfa- mid. W kolejnym sposobie np- optycznie czynny cykloiosfamid (o^losne/iijwy opis Republiki Fede¬ ralnej Niemiec nr 2944106) na drodze opasanej przez Peter'a i wspólpracowników w Oancer Treatment Reports 60, 429 (1976) poddaje sie reakcji, otrzy¬ mujac optycznie czynny 4-hydroksiycyklofosfaniid.Dla rozszczepienia racemaitu wchodza w rachube jako optycznie czynie zasady np. l-fenyloetyloami- na, brucyma, chinidyna, strychnina i cynchonina oraz dalsze zasady i metody, które opisano w Optical Resolution Proocsures For Chemical Com- pouinds, tem 2, Paul Newman, 1981, Verlage Opti¬ cal Resolution Infoirmation Center im Riverdale, St. Zjedm. Am. Te optycznie czynne zasady mozna, za/miast zasad juz podanych przy omawianiu sym¬ bolu Y®, stosowac takze podczas syntezy w reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 W tym przypadku te optycznie czynne zasady w zinany sposób nalezy wymienic nastepnie na wodór lub na zasade objeta w wyzej podanym omówieniu symbolu Y®.Alternatywny sposób wytwarzania nowych kwa¬ sów oksazafosforyno-4-tio-alkanosulfoinowych i ich obojetnych soli, o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a Z oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólniym wzorze 3, w którym Y© oznacza kation, wywodzacy sie z optyoznie czynnej zasady, innej niz zasady podane wyzej przy omawianiu sym¬ bolu Y® i po reakcji te optycznie czynna zasade wymienia sie na atom wodoru lub na zasade obje¬ ta w wyzej podanym omówieniu symbolu Y®.Zwiazki o wzorze 1, w którym Y® stanowi obok atomu wodoru zupelnie okreslone kationy, nadaja sie do stosowania farmokologicznego, i dlatego po¬ winny wykazywac wysoki stopien czystosci. Sens omówionej wyzej odmiany sposobu polega na tym, ze najpierw tworzy sie sól, nie bedaca zadanym produktem koncowym, która nawet w obecnosci zanieczyszczen, ewentualnie powstalych podczas reakcja, latwiej krystalizuje niz sole objete wzo¬ rem 1. Te, rózniaca sie od produktu koncowego, sól mozna ze wzgledu na jej wieksza zdolnosc do 5 krystalizacji, latwiej oczyszczac, np. droga prze- krystalizowania. Po oddzieleniu zanieczyszczen sól tak oczyszczona poddaje sie reakcji z zasada obje¬ ta w omówieniu znaczen symbolu Y® w produkcie koncowym, otrzymujac latwiej krystalizujaca 10 wobec braku zanieczyszczen, zadana sól o wzorze 1, charakteryzujaca sie wysokim stopniem czystosci.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac do zwalczania raka i do tlumienia odpornosci. Wykazuja one silna czynnosc 15 przeciwnowotworowa. j04znaczaja sie one wysoka aktywnoscia po zaaplikowaniu pozajelitowym i do¬ ustnym oraz nieznacznymi objawami ogólnie tok¬ sycznymi. Wykazuja one in vivo wysoka ralkotok- syczna selektywnosc, a in vitro wykazuja wysoka 20 specyficznosc cytoitoksyczna.W celu stwierdzenia dzialania rakotoksycznego zbadano te substancje w doswiadczeniach na zwie¬ rzetach dla szeregu nowotworów o róznej chemio- odpornosci- Dla oceny okreslono za pomoca analizy 25 Probifa z zaleznosci miedzy logarytmami dawek a krotnosciami leczonych i przezywajacych zwierzat doswiadczalnych srednia dawke kuracyjnie sku¬ teczna (DC 50 [mg/kg]. Jako substancje porów¬ nawcza, pod wzgledem struktury chemicznej naj- 30 blizsza nowym zwiazkom wytworzonym sposobem wedlug wynalazku, stosowano zinany zwiazek o nazwie handlowej Cyclophosphanaid^ czyli bds-(2- -cUoroetyloamino)-2-'ketotetrahydro-2H-l,3,2 - oksa- zaiosioryne. 35 W przypadku limfatycznej bialaczki L5222 szczu¬ rów (rasy: ED IX) ta srednia dawka kuracyjna pnzy jednokrotnym dozylnym podaniu w 5-tym dniu po inokulacji bialaczki wyniosla 1,5 mg/kg zarówno dla nowych zwiazków wytworzonych spo- 40 niobem wedlug wynalazku jak i dla Cyclophospha- mid'u.W przypadku chemionadwrazliwego miesakoraka z wodobrzuiszem Yoshida (linia AH 13) szczurów (rasy: Sprague-Dawley) wartosc DC 50 wyniosla 45 1 mg/kg) zarówno dla nowych zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku jak i dla substancji porównawczej, czyli dla Cyclophospha- miid'u.W analogiczny sposób zbadano dzialanie toksycz- 50 ne, przy czym srednia dawke smiertelna (DL 50 [mg/kg] okreslono z zaleznosci logarytmów tych diawek i czestosci zgonów.Dla nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wartosc DL 50 po jedmokrot- 55 nym podaniu dozylnym wynosi okolo 300 mg/kg.Porównawczo okreslona srednia dawka smiertelna Cyclophosphamidu po jednokrotnym podlaniu do¬ zylnym wynosi 244 mg/kg. Zgodnie z tym nowe zwiazki wykazuja o okolo 20% mniejsza ostra tok- 60 sycznosc lub odpowiednio szeroki zakres terapeu¬ tyczny przy jednakowej skutecznosci kuracyjnej.Dla zbadania cytotoksyeznej specyficznosci in vitro inkubowano kazdorazowo okolo 3-107 steryl¬ nie uzyskanych komórek chemioodpornego puchli- w nowego miesakoraka Yoshida (linia AH13, szczep12S426 8 ASTA) z rosnacymi stazeniami nowych zwiazków w ciagu 2 godzin w temperaturze B7^C i po kilku¬ krotnym podmywaniu wszczepiano w jamie brzu¬ sznej nietraktowanych zwierzat-igospodarczych. Z za¬ leznosci miedzy logarytmami stezen i krotnoscia rozwijajacych sie nowotworów okreslano za po¬ moca analizy Probifa srednia dawke cytotoksyczna (CE 50 [^g/rnl]. W tych warunkach badania war¬ tosc CE 50 dla nowych zwiazków wynosila 3—5 ^g/iml.Poniewaz Cyclophosphamid jatko najpierw nie¬ czynna transportowa postac zwiazku nie wykazuje zadnej aktywnosci cytotoksycznej, totez w bada¬ niach tych jako substancje porównawcza stosowano czynny metabolit pierwotny, czyli 4-hydiroksy- -Cyclophosphamid, który w organizmie tworzy sie droga enzymatycznej aktywacji, glównie w watro¬ bie. Dla tej substancji porównawczej srednie ste¬ zenie cytotoksycizne wynosi równiez 5 ^g/ml.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przy.klad I. Sól cykloheksyloamaniowa kwa¬ su 2-12-{dwu-(2-chloroetylo)-amino} -2-ketotetra- Jiydro-2H-1,3,2-O(ksaizafosforynylo - 4-tio]-etanosulfo- nowego. 5,6 g (20 mmoli) 4-hydroksycyklofosfarnidiu (tj. 2-tleniku-2-[dwoi-(2Tchloroetylo)-amino]-4-hydroksy- -tetrahydiro-2H-l,3,2HC)ksazalosforyny) i 4,8 g (20 jnmoli) 2-merkaptoelanosulfon.ianu cykloheksy- loamoniiowego rozpusjzcaa sie w 100 ml destylowa¬ nej wody, zadaje niewielka iloscia kwasu trójchlo- roootowego i pozostawia w ciagu 3 dni w tempera¬ turze 0°C w chlodziarce- Nastepnie rozpuszczalrik odpedza sie w wysokiej prózni, pozostalosc roz¬ puszcza sie w acetonie, ponownie zateza, krystali- z/uje z acetonem i przekrystalizowuje z izopropa- n#ki, otrzymajac 7,2 g (72€/o wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu o temperaturze 149—151°C (odmia- na-cie).Przyklad II. Sól cykloheksyLoamotn/iowa kwa¬ su 2-[2-{dwu-(2-chloroetylo)-amino}2-keto-tetra- hytfro-2H-l,3,2Haksazafosforynylo - 4-tio]-etanosulfo_ nowego. 2,9 g (10 rnimoli) 2-tlenku 2-[diwu-(2-chloroetylo)- -amino]-4-metoiksy-tetrahydxo-2H-1,3,2-oksazafosfo - ryny i 2,4 g (10 mmoli) ^^merkaptoetanosulforianu cyklonaksyloamottmowego rozpuszcza sie razem z niewielka iloscia kwasu trójchlorooctowe^o w 10 ml dwumetyloforimairnidu i utrzymuje w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze —25°C. Po dalszym pozosta- wieniu w ciagu 3 godiziin w temperaturze 0°C za¬ daje sie eterem az do rozpoczynajacego sie zmet¬ nienia, : rozciera sie, krystalizat odsacza sie po 20-godzi'nny pozostawieniu w temperaturze 0°C, przemywa i susizy, otrzymujac 4,7 g (94% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze 145°C (z roaklad^m). Po przekrystalizowaniiu z ukladu alkohol/eter odmiana-cis- wykazuje temperature topnienia 149—151°C.Przyklad III. Sól cykloheksyloamoniowa kwasu 2-[2-{dwu-(2-chloroetylo)-amino) -2-keto-te- trahydro-2H-l,3,2-oksaLafto&foryri ylo-4-tio] -etanosul- fonowego. 30 1.4 g (5 mmoli) 4-hydiroksycyklofosfamidu i 1,2 g (5 mmoli) 2-merfaptoetarJosulfoniaruu cyidoheksylo- aimoniowego rozpuszcza sie ze sladowymi ilosciami kwasu trójchlorooctowego w 25 ml metanolu i po- 9 zostawia w ciagu nocy w temperaturze —25°C w zamrazarce. Nastepnie roztwór .reakcyjny zateza sie do objetosci oikolo 5 ml, eter dodaje siie az do rozpoczynajacego sie zmetnienia i rozciera. Krysta- lizat odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, 10 przemywa i suszy, otrzymujac 2,1 g (84% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 143—145°C (odmiana-cis).Przyklad IV. Sól sodowa kwasu 2-[2-{dwu- -ehlorcetylo)-arnino}-2- keto - tetrahydro - 2H - 1,3,2- 15 -oksazafosforynylo-4-tiio]-etanosiufonowego. 2.5 g (5 mmoli) 2-[2-{dwai-(2-chloroetylo)-amino}- -2-keto-tetrahydro -2H - 1,3,2 - oksazafosforynylo - 4- -tio]-etanosulfondanu cykloheksyloamoniowego roz¬ puszcza sie w 25 ml wody nie zawierajacej tlenu 20 i wprowadza ma kolumne naladowanego jonami so¬ dowymi kationitu firmy Merck. Eluat wylapuje sie nad azotem, suszy przez wymrozenie, a stala pozostalosc suszy sie mad pieciotlenkiem fosfora pcd próznia, otrzymujac 1,9 g (91°/o wydajnosci 25 teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 78—83°C (z rozkladem) i o wspólczynniku Rf=0,61 (czynnik obiegowy: uklad octan etylowy-izopropa- nol-ln kwas octowy = 5:3:2).Przyklad V. Sól amoniowa kwasu 2-[2-{dwu- -(2-chlGiroetylo)-amino}-2-ketotetrahydro - 2H - 1,3,2- - oksazafosfaryniylo-4- tio] -etanosulfomowego. 2,8 g (10 mmoli) 4-hydroksycyklofosfamidu i 1,6 g (10 mmoli) 2-merkaptoetanosulfonianu amoniowego razem z katalityczna iloscia kwasu trójchloroocto- wego rozpuszcza sie w 50 ml wody i pozostawia w ciagu 3 dni w temperaturze 0°C w chlodziarce.Nastepnie wode oddestylowuje sie w wysokiej prózni, pozostalosc dwukrotnie rozpuszcza sie w acetcmie i zateza pod próznia, po czym przekrysta- lizowuje z ukladu aceton/eter, otrzymujac 3,9 g (93% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 131—133°C (odmiana-cis)- Przyklad VI. Sól amoniowa kwasu 2-[2- 45 -{dwu-(2-chloroetylo)- amino) - 2 - keto - tetrahydro- -2H-1,3,2^oksazafosforyraylo -4-tio] - etanosulfomowe¬ go. 2,8 g (10 mmoli) 4-hydroksycyklofosfaimidu i 1,6 g (10 mmoli) 2-merkaptoetarjosulfonianu amo- 50 nilowego raizem z katalityczna iloscia kwasu trój- chlorooctowego rozpuszcza sie w 10 ml dwumety- loformamidu i utrzymuje w ciagu 20 godzin w temperaturze —25°C w zamrazarce. Po uplywie dalszych 5 godzin w temperaturze 0°C zadaje sie 55 eterem do pojawiajacego sie zmetnienia i rozciera.Krystaliiziat po uplywie 1 dnia w temperaturze 0°C odsacza sie pod zrnniejsizonyim oisndeniam, przemy¬ wa, suszy i przekrystalizowuje z n-propanolu, otrzymujac 3,2 g (77% wydajnosci teoretycznej 60 odmiany-cis, o temperaturze topnienia 132°C.Przyklad VII. Sól sodowa kwasu 3-[2-{dwu- -(2-chlorootyIo)-amino}-2-keto-tetrahydro-2H - 1,3,2- - o'.isazafosfory 1o-4-tio] -propanosulfomowego. 5,4 g (20 mmoli) 4-hydjroksycyklofosfamidu i 5,2 g G5 (20 mmoli) 3-meirto0c-propanosulfondanu cyklo-9 129 426 10 heksyloamoriiowego rozpuszcza sie w 100 ml wody, zadaje niewielka iloscia kwasu trójchlorooctowego i pozastawia w ciagu 1 dnia w temperaturze 0°C.Nastepnie nuesiainiinie reakcyjna zateza sie pod próznia, zatezona pozostalosc wprowadza sie na kolumne z naladowanymi jodami sodowymi katio- nitem, eluot zateza sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w bezwodnym etanolu, saczy i straca eterem, otrzymujac 5,5 g (63% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 75— —79°C i o wspólczynniku Rf=0,64 (czynnik obie¬ gowy: uklad octan etylowy-dzoproparol-ln kwjs octowy = 5:3:2).Przyklad VIII. Sól sodowa kwasu 2-[2- -{dwu-(2-cIngroeiylo)-amino}-2-keto-tetrahydro-2H- . -1,3,3-oksazafosforyi:jlo-4-tio] -etanosulfonowej;j. 1,6 g (5 immoli) 2-tlenku 2-[dwu-(2-chloroetylo)- -amino] -4 etoksy-tetrahydro-2H-l ,3,2-oksazafosfory- ny i 0,8 g (5 mmoli) 2-merkaptoetanosulfoniarj.i sj- dowegio w 10 ml dwumetjloformamidu zadaje sio sladowa iloscia kwasu trójchlorcoctowego i utrzy¬ muje w ciagu r.ocy w temperaturze —25°C. Naste¬ pnie do roztworu reakcyjnego dodaje sie 20 ml eteru. Pozostalosc po 20-godzinnym pozostawieniu w temperaturze 0°C odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa i suszy, otrzymujac 1,5 g (71l0/o wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 145—150°C (z rozkladem) i o wspolczynimikiu Rf=0,56.Przyklad IX. Kwas 2-[2-{dwu-(2-chlorcety- lo)-amino}-2-keto-tebrahydro -2H-1,3,2 - oksaizafosfo- rynylo-4-tioJ^etainosulfoniowego. 0,8 g (3,0 mmole) 4-hydfraksycyklofosfamidu w 3 ml wody, chlodzac w wodzie z lodem, zadaje sie 430 mg (3,0 raimole) kwasu 2-merkap'toetamo-sul- fonowego. Po uplywie 1 godziny zateza sie. w wy¬ sokiej prózni i krystalitziuje, otrzymujac 1,1 g (92fl/n wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze 75—78°C.Przyklad X- Kwas 2-[2-{dwu-(2-chloroety- lo)-amiino}-2-keto-tetrahydro -2H-1,3,2 - oksazafoslo- rynylo-4-tio] -etanosulfonowy. 2,0 g (4mmole) 2-[2-{dwu-(2-chloroetylo)ramino}- -2-keto-tetrahydro -2H-1,3,2 - oksazafosforynylo - 4]- -tioetaaiosulfoniainiu cykloheksyloamoniowego roz¬ puszcza sie w niewielkiej ilosci wody*i chlodzac do temperatury 4°C wprowadza sie na kolumne z wyladowanymi jonami wodorowymi kationitem.Eluat ten na&tepinie suszy sie przez wymrazamde i przekrystalizowuje z ukladu dwumetyloforma- mid/chloroform, otrzymujac 1,2 g (75% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 75—78°C i o wspólczyoniku Rf=0,58 [czynnik obie¬ gowy: octan etylowy (izopropanol) 1 n kwas octo- wy = 5:3:2].Przyklad XI. Sól amoniewa kwa&u 2-[2- -{dwu-(2-chloroetylo)-amino} - 2 - keto - tetrahydro- -2H-l,5,2-oksaizafosforynylo-4-tio] - etanosulfomowe¬ go. 720 mg (1,8 raimoia) kwasu 2-[2-{dwu-(2-chloro- etylo)-aimino}-2-keto-tetrahydro - 2H - 1,3,2 - oksiaza- fosforynylo-4]-tioetanO'Sulfonowego rozpuszcza sie w malej ilosci wody, zobojetnia amoniakiem i za¬ daje 4 ml acetonu. Roztwór reakcyjny pozostawia sie w ci;igu nocy w temperaturze —25^0. Krysta- liaat odsacza sie pod zmwejazanym cisnieniem i przekrystalizowuje sie z ukladu metsmol/acetwi, otrzymujac 530 img (71% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 133—134°C i (odmiana-cis).Przyklad XII. Sól litowa kwasu 2-[.2-{dwu- -(2-chloroetylo)-a(rnino}-2-ke,to-teteahydiro -2H-1,3,2- -oksazafosforymylo-4-tio]-etanosulfonowego. 540 mg (2 mmiola) 4-hydirxksycyklofosfamidu io i C00 mg (2 mmola) 2-me^kaptoetanosulfoniainfli lito¬ wego razem ze sladowa iloscia kw&su trójchloro¬ octowego rozpuszcza sie w 7 ml wody i rpozosfowia w ciagu 20 godzin w temperaturze 0°C. Mieszanime reakcyjna zateza sie pod próznia, pozostalosc roz- 15 puszcza sie w acetonie i saczy. Nastepnie roztwór zateza sie, pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, za¬ teza, por.ownie rozpuszcza w etanolu, straca ete¬ rem, a osad odsacza sie pod zmniejszanym cisnie- riiiem, przemywa i suszy, otrzymujac 500 mg (61% 20 wydajnosci teoretycznej) produktu o wspólczyn¬ niku Rf=0,56 (czynnik obiegowy: octan etylowy- izopropanol-ln kwa-s octowy = 5:3:2).Przyklad XIII. obojetna sól magnezowa kwasu 2-[2-{dwu-(2-chloroetylo)-ami(no}- 2-keto - teteahyd- 25 ro-2H-l,3,2-»tesazafosforynylo - 4-tio] - etanaosulfono- wego. 1,4 g (5 mmoli) 4-hydiroksycyfclofosfamidu i 750 mg (2,5 mmola) dwu-2-merkaptoetaiKsulf©ndan/u ma¬ gnezowego razem z niewielka iloscia kwasu trój- 30 chlorooctowego rozpuszcza sde w 15 ^nl wody i po uplywie 3 dni w temperaturze 0°G nateza sie pod próznia. Pozostalosc te rozpuaBcaa sie w etanolu, zateza, ponownie rozpuszcza w etanolu, sfccaca eterem, odsacza pod zmniejsszonorm cisnieniem, 35 przemywa i suszy, otrzymujac 1,3 g (6#/« wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 110]115°C (z rozkladem) i o wspólczynniku Rf=0,56.Przyklad XIV. Obojetna sól wapniowa kwa- 40 su 2-{2-{dwu-(2-chloroetylo)Tamiino}-2-keto-tetra- hydro-2H-1,3,2- oksazafosforyiiylo-4-tio] -etamofliiklfo- rtowego- 1,4 g (5 mmoli) 4-hydroksycyklofosfamidu i 800 mg (2,5 mmola) dwoi-2-mearkaptoetoaoe%liorLiaaiu wap- 45 niowego razem z niewielka iloscia kwasu trójchlo¬ rooctowego rozpuszcza sie w £5jra£ wadfc PO; uply¬ wie 2 dni w temperaturze 0°C zateza sie pod próz¬ nia, dwukrotnie zadaje sie etanolem, zateza, roz¬ puszcza w etanolu i straca eterem,- saczy pod 50 zmniejszonym cisnieniem, przemywa i suszy, otrzy¬ mujac 1,3 g (62°/o wydajnosci teoretycaoe© pro¬ duktu o temperaturze topnienia 110—11-5°C (z roz¬ kladem) i o wspólczynniku Rf—0,56.Przyklad XV. Sól cyklohefesyloamondowa 55 kwasu 2-[2-{dwu-(2-chlorometylo/-amiino)-6-mety- lo-2-keto-tetrahydro-2H-l,3,2- oksazafosforynylo - 4- -tiio]-etainosulfonowego. 1,45 g (5 mmoli) 2-tlenku 2-[bis(2-chloroetylo)-- -amino]-4-hydiroksy-6-metylo-tetrahydro - 2H - 1,3,2- 60 -oksazafosforyny i 1,2 g (5 mmoli) 2-merkaptoeta- nosulfoniaou cykloheksyloamondowege reapuszcza sie w 5 ml wody i 5 ml acetonu, zakwasza kwasem tTÓjchloirooetowym i pozostawia w ciagu 20 godzin w temperaturze 0°C. Nastepnie saczy sie, przesacz ge ostroznie zateza sie pod próznia, pozostalosc dwu-129 426 11 12 krotnie rozpuszcza sie w acetonie i zateza. Otrzy¬ mana pozostalosc rozpuszcza sde w acetonie, straca eterem i suszy, otrzymujac 1,4 g (56% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 120—125°C (z rozkladem) i o wspólczynniku R£==0,61.Przyklad XVI. Sól sodowa kwasu 3-[2-{dwu- _(2^hIoroetylo)Haniiino}-2-keto-tetrahydro-2H - 1,3,2_ -oksazafosforynylo - 4-tio] -2- metylopropanosulfono- wego., ¦.¦¦¦. 277 mg (1 mmol) 4-hydroksycyklofosfaimidu i 192 mg (1 mmol) 3-merkapto-2-metylopropano- sulfonianiu sodowego rozpuszcza sie w 4 ml wody, zadaje sladowa iloscia kwasu trójchlorooctowego i pozostawia w ciagu 20 godzin w temperaturze 0°C. Po zatezenaiu pod próznia pozostalosc dwukrot¬ nie rozpuszcza sde w bezwodnym etanolu, ponownie zateza i straca w ukladzie alkohol/eter, otrzymujac 420 mg (86% wydajnosci teoretycznej) produktu o wspólczynniku Rf=0,61.Przyklad XVII. Sól sodowa kwasu 6-[2- -{drwu-(2-chloroetylo)-amino} - 2 - keto - tetrahydro- -2H-l,3,2-okBazafosforyTLylo-4 -tio] - heksanosulfono- wego. < 277 g (1 mmol) 4-hydiroksycyklofosfamidu i 220 mg (1 mmol) 6-merkaptoheksainosulfonianu sodowego razem ze sladowa iloscia kwasu toójchlorooctowego rozpuszcza sie w 4 ml wody i pozostawia w ciagu 20 godzin w temperaturze 0°C. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna lagodnie zateza sie pod próznia, pozositalosc dwukrotnie rozpuszcza sie w bezwod¬ nym etanolu i ponownie zateza. Pozostalosc te roz¬ puszcza sie w alkoholu i straca eterem, otrzymujac 350 mg (70% wydajnosci teoretycznej) produktu o wspólczynniku Rf=0,58.Przyklad XVIII. Sól cykloheksyloamoniowa kwasu 2-[3-(2-crjloroetylo)-2-(2-chloiroetyloamino)- -2-keto-tetrahydro- 2H - 1,3,2 - oksazafosforynylo - 4- -tio]-etanosulfonowego. 277 mg (1 mmol) 2-Ueinku-3-(2-chloroetylo)-2-(2« -chloroetyloamino)-hydroksy - tetrahydro - 2H - 1,3,2- -oksazafosforyny i 240 mg (1 mmol) 2-merkapto- etanosulfonoafniu cykloheksyloaimoniioiwego rozpusz¬ cza sie w 4 ml wody, zadaje sladowa iloscia kwasu trójchlorooctowego i utrzymuje w ciagu 20 godzin w temperaturze 0°C. Zatezony pod próznia roztwór reakcyjny dwukrotnie rozpuszcza sie w etanolu i ponownie zateza- Nastepnie rozpuszcza sie w eta¬ nolu i straca etetrem, otrzymujac 340 mg (08% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 115—120°C (z rozkladem) i o wspólczyn¬ niku Rf=0,56.Przyklad XIX. Sól cykloheksyloamoniowa kwasu 2-[3-(2-chloroetylo)-2-{dwu-(2-chloroetylo)- 10 ii 25 40 45 -amino}-2-ketotetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyny- lo-4-tio] -etanosiiilfomowego. 340 mg (1 mmol) 2-tlenku 3-(2-chloroetylo)-2- -{dwu- (2-chloroetylo)-amino} -4-hydroksy - tetratyd- ro-2H-l,3,2-oksaza fosforyny i 240 mg (1 mmol; 2-merkaptosulfonianu cykloheksyloamoniowego w 2 ml dwumetyloformamidu zadaje sie sladowa'ilo¬ scia kwasu trójchlorooctowego i w ciagu 2 dni przechowuje sie w temperaturze —25°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna straca sie 20-krotna iloscia eteru. Pozostalosc przemywa sie i suszy, otrzymujac 400 m (71% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 102—107°C (z rozkladem) i o wspólczynniku Rf=0,63.Przyklady XX—XXX. Analogicznie jak w poprzednich przykladach wytwarza sde oksaizafos- foryno-4-tio-alkainciS'ulfoiniany o wzorze 4, w któ¬ rym wszystkie symbole maja znaczenie wyszcze¬ gólnione w kolumnach nizej podanej tablicy, za¬ wierajacej takze dane fizykochemiczne tych no¬ wych zwiazków, przy czym skrót roz. oznacza z rozkladem.Przyklad XXI. Sól cykloheksyloamoniowa kwasu 3-[2-{-dwu(2-chloroetyio)-amino} -2nketo_ -tetrahydro-2H- 1,3,2 - oksa\zafosforynylo - 4 - tio] - 2- -merkaptosulfonowego. 1,39 g (5 mmoli) 4-hydroksycyklofosfamddu i 1,44 g (5 mmoli) soli cykloheksyloamoriiowej kwasu 2,3- -dwiimerkapito-propanosulfomowego rozpuszcza sie w 10 ml etanolu, zakwasza kwasem trójehloroocto- wym i pozostawia w ciagu 2 dni w temperaturze 0°C. Nastepnie straca sie eterem, po uplywie 20 go¬ dzin zlewa sie, a otrzyimany jako pozostalosc olej suszy sde w wysokiej prózni, po czym olej ten krzepnie. Otrzymuje sie 1,8 (77% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia od 70°C (z rozkladem).Przyklad XXXII. Sól sodowa kwasu cis-2- [2-{dwu-(2-chloroetylo)-amino}-2 - keto - tetrahydro- -2H-l,3,2-oksazafosforynylo-4 - tio]- etanosalfonowe¬ go. 2,8 g (10 mmoli) 4-hydroksycyklofosfamidu w 10 ml acetonu zadaje sie roztworem 1,3 g (8 mmoli) 2-merkaptoetanosulfonianu sodowego w 2 ml wody i utrzymuje w ciagu 3 godzin w temperaturze 0°C Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia w temperaturze 25°C, pozostalosc rozpusz¬ cza sie w bezwodnym acetonie i chlodzac zadaje bezwodnym eterem az do pojawiajacego sie zmet¬ nienia- Podczas zatezenia roztworu pod próznia tworzy sie osad. Otrzymuje sie 1,5 g (44% wydaj¬ nosci teoretycznej) izomeru-cds o temperaturze topnienia 83—25°C. Na drodze przekrystalizowania Tabela Przyklad 1 XX XXI Ri 2 CI-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 H2 3 CH3 CH2-CH3 Rs 4 C1-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 Y® 5 e nh4 e NH4 Temperatura top¬ nienia lub wspól¬ czynnik Rf 1) 6 121—125° (roz.) 95—97°C (roz.) |129 426 13 14 c.d. tabeli 1 XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXXVIII x:rix xxx 2 CH3-S03-CH2- -CH2 CI-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 C1-CH2-CH2 C1-CH21CH2 Cl-rH:-CH2 CI-CH2-CH2 3 CH3 C1-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 CI-CH2-CH2 CI-CH2-GH2 4 C1-CH2-CH2 H H H H H H H H 5 Wzór 5 K© Wzór 6 CH3-CH2)2NH2 HO-CH2-CH2-NH3 (HO-CH2-CH2)2NH2 NH2)2C=NH2 © (H3N-CH2-CH2- © -NHs)i/2 Wzór 7 6 0,64 120—123°C (roz.) 70—75°C (roz.) 0,61 0,59 0,59 132—134°C 0,62 0,61 1) Czynnik obiegowy: uklad octan etylowy-izopropanol-ln Zabarwienie: m.in. za pomoca jodu. w acetonie otrzymuje sie produkt trudno rozpusz¬ czalny w acetonie.Przyklad XXXIII. Sól guariidyniowa kwa¬ su 3- [2-{dwu- (2-chlorcetylo)-arr ino} -2-keto-tetra_ hydro-2H-l,3,2-C'k£dzafosforynylo-4-tio]-propanosul-. fonowego. 14 g (50 mirjoli) 4-hydroksycyklofosiamidu i 11 g (50 irmoli) soli guanidyniowej kwasu 3-merkapto- propanosiulfoinowego rozpuszcza sie w 100 ml eta¬ nolu, zakwasza sie kwasem trójchlorooctowym i utrzymuje w temperaturze 0°C. Fo uplywie 20 go¬ dzin dodaje sie do calosci 50 ml eteru. Krystalizat po uplywie dalszych 20 godzin odsacza sie pod zmniejszanym cisnieniem, przemywa i suszy, otrzymujac 18,5 g (78l3/o wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topoieaia 123—132°C (z rozkladem).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów oksaza- fosforyno-4-tj:o-alkainoisiulfoinov/ych i ich obojetnych soli o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, 2-chloro3tylowy lub 2-metanoiSulionyloiksyetylowy i co najmniej dwa z tych symboli Ri, R2, i R3 sta¬ nowia rodnik 2-chloroetylowy lub 2-metarosulfo- nyloksyetylowy, R4 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, X oznacza prestolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkdleruowy o 2—6 atomach. wegla, ewentualnie podstawiony grupa merkapto przy atomie wegla zajmujacym polozenie -1, -2, -3, -4 lub -5 w lancuchu alkilenowym, a Y© ozna¬ cza kation wodorowy, kation metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, kation guaniciynio- wy, morfolimiiowy lub cykloheksyloamoniowy lub kation wywodzacy sie z aminy NR5R6R7, w której R5, R6 i R7 stanowia jednakowe lub rózne pod¬ stawniki i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilo¬ we o 1—2 atomach wegla lub grupy hydroksyety- lowe, albo w którym Y© oznacza kation etyleno- © © dwuamoniowy H3N-CH2CH2-NH3 lub kation pipera- zoniowy i z stanowi liczbe 1, jezeli Y© jest katio¬ nem jednozasadowym, lub z stanowi liczbe 2, jezeli Y© jest kationem dwuzasadowym lub katio- kwas oc towy = 5:3:2. nem zwiazku o dwóch kationach jedinozasadowych, znamienny tym, ze oksazafosiforyne o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym X i Y© maja wyzej podane znaczenie i w przypadku gdy Y© oznacza wodór, ewentualnie zobojetnia sie otrzymany kwas Oksaizaifosforyno-4- -jioalkainosulfomowy zasada odpowiadajaca innemu znaczeniu symbolu Y© niz H©. 2. Sposób wytwarzania nowych kwasów oksazo- fosforyro-4-tioalkanoi9utfonowych i ich obojetnych scli o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i Rj 35 stanowia jednakowe lub rózne podsitawniki i ozna¬ czaja atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, 2-chloroetylowy lub 2-metainosulfonyloksyetylowy i co najmniej dwa z tych symboli Ri, R2 i R3 sta¬ nowia rodnik 2-chloroetylowy lub 2-metanosulfo- 40 ny loksyetylowy, R4 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, X oznacza prostolanouchowy lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa merkapto przy atomie wegla zajmujacym polozenie -1, -2, 45 -3, -4 lub -5 w lancuchu alkilenowym, a Y© ozna¬ cza kation wodorowy, kation metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, kation guanidynio- wy, morfoliniowy lub cykloheksyloamoniowy lub kation wywodzacy sie z aminy NR5R6R7, w której 50 R5, Re i R7 stanowia jednakowe lub rózne podsitaw¬ niki i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla lufo grupe hydiroksyetylowe, albo w którym Y© oznacza kation etyleinodwuamo- niowy H3N©-CH2CH2-NH3 lub kation piperazonio- 55 wy i z stanowi liczbe 1, jezeli Y© jest kationem jednozasadowym, lufo z stanowi liczbe 2, jezeli Y© jest kationem dwuzasadowym lub kationem zwiaz¬ ku o dwóch kationach jednozasadowych, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj, R2, 60 R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Y© oznacza kation, wywodzacy sie z optycznie czynnej zasady, innej niz zasady cg podane wyzej przy omawianiu symbolu Y©, i po15 129 426 16 reakcji te optycznie czynna zasade wymienia sie na atom wodoru lub na zasade obojetna w wyzej podanym omówieniu symbolu Y©. 3. Sposób wedlug zastrz- 2, znamienny tym, ze kation Y© oksazafosforyno-4-tioalkanosulfonianu wymienia sie na jonicie na inny kation Y©.R4 Miód f '¦iif-nn- R* 0-Z HS-X-S03Ye Ti zórz Rw S-CH^CHg-SOl Y( Rz 6 ^ Wzór 4 cf]H Wzór 6 Tlzór 5 ® /—\® ^ H£JJ1H2/ Wzór 7 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 840 (85+15) 8.86 Cena 10d zl PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów oksaza- fosforyno-4-tj:o-alkainoisiulfoinov/ych i ich obojetnych soli o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, 2-chloro3tylowy lub 2-metanoiSulionyloiksyetylowy i co najmniej dwa z tych symboli Ri, R2, i R3 sta¬ nowia rodnik 2-chloroetylowy lub 2-metarosulfo- nyloksyetylowy, R4 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, X oznacza prestolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkdleruowy o 2—6 atomach. wegla, ewentualnie podstawiony grupa merkapto przy atomie wegla zajmujacym polozenie -1, -2, -3, -4 lub -5 w lancuchu alkilenowym, a Y© ozna¬ cza kation wodorowy, kation metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, kation guaniciynio- wy, morfolimiiowy lub cykloheksyloamoniowy lub kation wywodzacy sie z aminy NR5R6R7, w której R5, R6 i R7 stanowia jednakowe lub rózne pod¬ stawniki i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilo¬ we o 1—2 atomach wegla lub grupy hydroksyety- lowe, albo w którym Y© oznacza kation etyleno- © © dwuamoniowy H3N-CH2CH2-NH3 lub kation pipera- zoniowy i z stanowi liczbe 1, jezeli Y© jest katio¬ nem jednozasadowym, lub z stanowi liczbe 2, jezeli Y© jest kationem dwuzasadowym lub katio- kwas oc towy = 5:3:2. nem zwiazku o dwóch kationach jedinozasadowych, znamienny tym, ze oksazafosiforyne o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym X i Y© maja wyzej podane znaczenie i w przypadku gdy Y© oznacza wodór, ewentualnie zobojetnia sie otrzymany kwas Oksaizaifosforyno-4- -jioalkainosulfomowy zasada odpowiadajaca innemu znaczeniu symbolu Y© niz H©.

2. Sposób wytwarzania nowych kwasów oksazo- fosforyro-4-tioalkanoi9utfonowych i ich obojetnych scli o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i Rj 35 stanowia jednakowe lub rózne podsitawniki i ozna¬ czaja atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, 2-chloroetylowy lub 2-metainosulfonyloksyetylowy i co najmniej dwa z tych symboli Ri, R2 i R3 sta¬ nowia rodnik 2-chloroetylowy lub 2-metanosulfo- 40 ny loksyetylowy, R4 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, X oznacza prostolanouchowy lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa merkapto przy atomie wegla zajmujacym polozenie -1, -2, 45 -3, -4 lub -5 w lancuchu alkilenowym, a Y© ozna¬ cza kation wodorowy, kation metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, kation guanidynio- wy, morfoliniowy lub cykloheksyloamoniowy lub kation wywodzacy sie z aminy NR5R6R7, w której 50 R5, Re i R7 stanowia jednakowe lub rózne podsitaw¬ niki i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla lufo grupe hydiroksyetylowe, albo w którym Y© oznacza kation etyleinodwuamo- niowy H3N©-CH2CH2-NH3 lub kation piperazonio- 55 wy i z stanowi liczbe 1, jezeli Y© jest kationem jednozasadowym, lufo z stanowi liczbe 2, jezeli Y© jest kationem dwuzasadowym lub kationem zwiaz¬ ku o dwóch kationach jednozasadowych, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj, R2, 60 R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Y© oznacza kation, wywodzacy sie z optycznie czynnej zasady, innej niz zasady cg podane wyzej przy omawianiu symbolu Y©, i po15 129 426 16 reakcji te optycznie czynna zasade wymienia sie na atom wodoru lub na zasade obojetna w wyzej podanym omówieniu symbolu Y©.

3. Sposób wedlug zastrz- 2, znamienny tym, ze kation Y© oksazafosforyno-4-tioalkanosulfonianu wymienia sie na jonicie na inny kation Y©. R4 Miód f '¦iif-nn- R* 0-Z HS-X-S03Ye Ti zórz Rw S-CH^CHg-SOl Y( Rz 6 ^ Wzór 4 cf]H Wzór 6 Tlzór 5 ® /—\® ^ H£JJ1H2/ Wzór 7 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 840 (85+15) 8.86 Cena 10d zl PL PL PL PL PL