HU186915B - Process for preparing new oxazaphpsphorine-4-thio-alkane-sulphonic acid derivatives and neutral salts thereof - Google Patents

Process for preparing new oxazaphpsphorine-4-thio-alkane-sulphonic acid derivatives and neutral salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU186915B
HU186915B HU82879A HU87982A HU186915B HU 186915 B HU186915 B HU 186915B HU 82879 A HU82879 A HU 82879A HU 87982 A HU87982 A HU 87982A HU 186915 B HU186915 B HU 186915B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cation
formula
compound
hydrogen
oxazaphosphorin
Prior art date
Application number
HU82879A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Gerhard Scheffler
Ulf Niemeyer
Norbert Brock
Joerg Pohl
Original Assignee
Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Werke Ag Chem Fab filed Critical Asta Werke Ag Chem Fab
Publication of HU186915B publication Critical patent/HU186915B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány új oxazafoszforin-4-tio-alkánszulfonsav-származékok és semleges sóik előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Az új oxazafoszforin-4-tio-alkánszulfonsavak és sóik az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
Rt. Rí és Ra egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot, metil-, etil-, 2-klóretilvagy 2-raetánszulfonüoxieti lesoportot képvisel és emellett e csoportok közül legalább kettő 2-klóretil- és/vagy Z-metánszulfoniloxiétilesoportot jelent,
R» hidrogénatom vagy metilcsoport,
X egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely az alkilénlánc 1-es, 2-es, 3-as, 4-es vagy 5-ös helyzetű szénatomján egy merkaptocsoportot tartalmazhat, és
Y* hidrogénkation, alkálifém- vagy alkáliföldfémkation, guanidinium-, morfolinium- vagy ciklohexilammóniumkation vagy olyan kation, amely· egy NRSR,R, általános képletű aminból származtatható le, amelyben Rs, Rt és R,szubsztituensek egymással megegyezöek vagy egymástól különbözőek és hidrogénatomot, 1-2 szénatomos alkilcsoportot vagy/oxietilesoportot jelentenek, vagy
Y* egy KiN-CHjCHí-^Hj képletű etiléndiammóniumkation vagy piperazóniumkation és z értéke 1, ha Y® egybázisú kation, vagy 2, ha Y® kétbázisú kation vagy két egybázisú kationnal rendelkező vegyület kationja.
Jó hozzáférhetőségük és kedvező tulajdonságaik alapján azok az (I) általános képletű vegyületek részesülnek előnyben, amelyekben Y® guanidium-, morfolinium- vagy ciklohexilammóniumkation, vagy olyan kation, amely az
NR,R(R, általános képletű aminból származtatható le, amelyben az R,-R, szubsztituens egymással megegyező vagy egymástól különböző és hidrogénatomot, 1-2 szénatomos alkilcsoportot vag^feieti lesoportot jelent, vagy a 99 amelyekben Y etiléndiammóniumkation (H2N-CH2CH2-NH,) vagy piperazóniumkation és z értéke 1, ha Y® valamely egybázisos kation, vagy 2, ha Y® egy kétbázisos kation vagy két egybázisos kationt tartalmazó vegyület.
Más kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek az (I) általános képletű savak kálium- és földalkálifémsói, ezért előnyösek.
Nitrogénbázisokkal semlegesített (I) általános képletű savak közül különösen előnyben részesülnek az ammóniumsók, amelyekben Y® jelentése NH,®-kation, a ciklohexilammóniumsók, amelyekben Y® a CjHuNH^-kation, illetve a guanidiniurasók, amelyekben Y* az ^H2»C(NH,)-kation.
A találmány szerinti sók közül különösen könnyen hozzáférhető és ezért előnyös a cisz-nátrium-2-[2-(bisz)-2-klóretil(-ami no)-2-oxo-tétrah1dro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-il1-tioetánszulfonát és a megfelelő ammónium-, ciklohexi 1 ammónium- és káliumsó.
A merkaptocsoport helyzetének a számozása az alkiléncsoportban, azaz az X láncban, a szulfonsavesoportot hordozó szénatommal kezdődik.
Különösen jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R, jelentése 2-klóretilesöpört, R, és R, hidrogénatom, X etiléncsoport és emellett z » 1 és Y® » NH,®, (a) vagy Rh2 =C(NH,)2 képlett) csoport vagy X = (CH,),, z = 1, és Y = NH2-C(NH,),képletű csoport.
Az (I) általános képletű oxazafoszforin-4-tio-alkánszulfonsav-származékokat és semleges sóikat a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 4-hidroxi- vagy 4-(1-4 szénatomos)-alkoxi-oxazafoszforint, amelyben, R,, R2, R, és R, jelentése a fent megadottakkal egyezik és 2 hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport, (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a fenti és Y® jelentése Y fenti jelentésével megegyező vagy olyan kation, amely a racemátok hasítására szokásos optikailag aktív bázisok egyikéből származtatható - reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületben adott esetben az Y® kationt egy másik kationra cseréljük ki Y® megadott jelentésein belül, mimellett azt a cserét el kell végezni, amennyiben olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amelyben Y® valamely, racemátok hasítására szokásos aktív bázis kationja.
Alkalmas oldószerekként a víz, alkoholok, különösen az
1-6 szénatomos alkanolok, Így a metanol, etanol, propanol vagy izobutanol, mindenkor 1-4 szénatomos alkilketonok, így különösen az aceton, meti leti lketon, dimeti lforinamid (DMF), hexametiIfoszfortriamid, 1-3 szénatomos halogénezett szénhidrogének, 1gy a kloroform, étiléndiklorid, tetrahidrofurán, dietiléter vagy hasonló oldószerek, illetve két vagy több ilyen oldószer elegyei jönnek számításba.
A reakciót -60 °C és +80 °C, előnyösen -30 “C és +60 °C, különösen pedig -30 “C és +40 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre, azaz adott esetben hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben. A reakciót valamely savas katalizátor, igy szervetlen vagy szerves sav, különösen triklórecetsav vagy Lewis-sav, 1 gy AlCb, ZnClj vagy TiCl, jelenlétében végezhetjük.
Valamely (I) általános képletnek megfelelő szulfonát kationját más kationra cserélhetjük ki, például megfelelően töltött ioncserélőn. Ilyen csere akkor ajánlatos, ha egy só meghatározott Y* kationnal nehezen állítható elő a találmány szerinti eljárással. A kívánt só így valamely könnyen előállítható sóból jó kitermeléssel kapható.
Az (I) általános képletű új vegyületeket szokásos módon dolgozzuk fel, különösen kristályosítással, kicsapással vagy kromatográfiás tisztítással, 1gy különösen Sephadexen való kezeléssel, izoláljuk. A szerkezetazonosltást olvadásponttal, vékonyrétegkroraatográfiával, elemi analízissel vagy ÍR- és NMR-spektrálanal1zissel végezzük.
A találmány szerinti eljárásnál használt kiindulási anyagok Ismertek, kristályos anyagként vagy nyers termékként alkalmazhatók és ismert módon a kővetkező úton szintetizálhatok :
4-hidroxi-oxazafoszforint a 4-hidroperoxi-származék redukciója útján kapunk (például A. Takamizava és mtsai., J. Amer. Chem. So. 95, 589 (1973)1 és a 2,317.178 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat. A 4-alkoxi-oxazafoszforin savas katalizátor hatására képződik a hidroxiszármazékokból a megfelelő alkoholban. A tiolokat úgy kapjuk, hogy a megfelelő nátriumbrómalkánszulfonátot tiokarbamiddal reagáltatjuk és a kapott tiuróniumsót ammóniával hasítjuk és a merkaptoalkánszulfonát kívánt sójává· alakítjuk.
Abban az esetben, ha Y® alkálifémkation, akkor különösen nátrium- vagy káliumsóról van szó, abban az esetben pedig, ha Y* alkiliföldfémkation, akkor különösen semleges kalcium- vagy magnéziumsóról van szó; ha pedig Y® ciklohexilammóniumkation, akkor a kővetkező kationról van szó:
ε.Η,.ΝΗ,®;
abban az estben, ha Y® az
R,R,R,N® kation, akkor ez különösen a kővetkező aminokból származtatható le:
metilamin, etilamin, dimetilamin, dietilamin, trimetilamin, trietilamin, metiletilamin, dimetiletilamin, dietilmetilamin, 2-hidroxi-etilamin, bisz-(2-hidroxi-etil)-amin, trisz-(2-hidroxi-etil)-amin, (2-hidroxi-etill-metil- amin, (2-hidroxi-etil)-dimetilamin, bisz-l2-hidroxi-éti 1l-metil-amin, (2-hidroxi-etill-etilamin, (2-hidroxi-etil)-dietil-amin, bisz-(2-hidroxi-eti1)-eti1 amin, (2-hídroxi-etil)-metil-etilamin.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű oxazafoszforin-származékokon mind a négy lehetséges sztereói zömért, azaz a két racém cisz-izomert (2rs, 4rs) és a két racém transz-izomert (2rs, 4rs), és a négy szétválasztott optikailag aktív cisz-izomert (2r, 4s és 2s, 4r) és a transz-izomert (2r, 4r és 2s, 4s), valamint ezek elegyeit értjük. A cisz/transz-izomereket ismert módon, előnyösen frakcionált kristályosítással, szétválaszthatjuk. Optikailag aktív vegyületeket a racémhasitás szokásos módszerei szerint, például az (I) általános képlett! racém szulfonsavak diasztereomer sóinak a frakcionált kristályosításával optikailag aktív bázisokkal vagy adott esetben (II) általános képlett! optikailag aktív kiindulási anyagoknak a szintézisnél való alkalmazásával kaphatunk.
A szintézisnél általában cisz/transz elegyek keletkeznek. Ebből jól kristályosodó vegyületeknél a cisz-, illetve a transz-formát, különösen a cisz formát kristályosán, kapjuk. Abban az esetben azonban, ha a reakciót vízmentes oldószerekben vagy csekély víztartalmú oldószerelegyekben vitelezzük ki, akkor kizárólag vagy túlnyomóan egyetlen formát, különösen cisz-formát kapunk. ílymódon valamely nem vagy rosszul kristályosodó (I) általános képlett) vegyületet például úgy állíthatunk elő, hogy a (II) általános képlett! vegyület acetonos oldatát egy (III) általános képlett! vegyület vizes oldatához adjuk -30 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten és a reakció befejeződése után a terméket többször átcsapjuk.
A (II) általános képlett) kiindulási anyagokat racém cisz- és transz-izomerekként (ahogy fent megadtuk) optikailag aktív cisz- és transz formaként és ezek elegyeiként alkalmazhatjuk. Optikailag aktív (11) általános képletű vegyületeket például az optikailag aktív szulfonsavak sóiból (fent megadtuk) kapunk olymódon, hogy azokat a megfelelő optikailag aktív 4-hidroxi-oxazafoszforin (II) általános képletű vegyületekké hidrolizá!juk (vízben például 0 CC és 50 °C, különösen 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten és a felszabaduló (III) általános képletnek megfelelő tiolt diszulfiddá oxidáljuk például jód vagy hidrogénperoxid segítségével vízben). Egy további eljárás például egy szétválasztott optikailag aktív ciklofoszfamid4 származékból, amely a 2580/81 számú magyar találmányi bejelentés 16., illetve 33. példájában van leírva, indul ki és ezt a vegyületet optikailag aktív 4-hidroxi-ciklofoszfamiddá hidrolizáljuk. Egy más eljárás szerint például optikailag aktív ciklofoszfamidot (2,944.106 számú NS2Kbeli nyilvánosságrahozatali irat) egy leírt eljárás során IPeter és mtsai., Cancer Treatment Reports 60, 429 (1976)1 optikailag aktív 4-hidroxi-ciklofoszforamiddá alakítanak.
Racémhasitáshoz például optikailag aktív bázisok, például 1-feniletilamin, brucin, kinidin, sztrichnin és cinkonin, valamint további bázisok és módszerek jönnek számításba, amelyek az Optica, Resolution Processures fór Chemical Compounds, Vol. 2, Paul Newmann, 1981, Optical Resolution Information Center, Riverdal, USA, irodalmi helyen vannak leírva. Ezek az optikailag aktív bázisok a (II) általános képletű vegyület (111) általános képletű vegyülettel Y® már megadott jelentései helyett való reakciója szerinti szintézisnél is alkalmazhatók. Ebben az esetben ezt kővetően ezt az optikailag aktív bázist szokásos módon hidrogénatomra vagy egy más Y® bázisra, amely megfelel Y® megadott jelentésének, ki kell cserélni.
Egy további eljárásváltozat oxazafoszforin-4-tio-alkánszulfonsavak és semleges sóik előállítására abban áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R,, R,, R, és R, jelentése az előzőekben megadott és Z hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, olyan (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Y® valamely optikailag aktív bázisból származik, amely már nem felel meg Y® megadott jelentésének és a reakció lejátszódása után ezen más optikailag aktív bázist hidrogénatomra vagy Y® megadott más jelentése szerinti bázisra cseréljük ki.
A találmány szerinti vegyületeket rák és immunszuppresszió esetén alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A hatóanyagok erős antitumor-hatással rendelkeznek. Ezek a hatóanyagok nagy aktivitást tanúsítanak parenterális és orális alkalmazásánál egyaránt, ezenkívül általában kevésbé toxikusak. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények in vivő nagy mérvű karcinotoxikus szelektivitást és in vitro nagy citotoxikus fajiagosságot mutatnak.
A karcinotoxikus hatás megállapítása érdekében ezeket az anyagokat állatkísérletekben egy sor különböző kemorezisztenciájú tumoron vizsgáltuk. Kiértékeléshez Probit-anallzis segítségével a dózisok logaritmusai és a gyógyult, valamint túlélő kísérleti állatok gyakorisága közötti összefüggésből az átlagos hatásos kuratlv dózisokat íDC 50 (mg/kg)] határoztuk meg. Összehasonlító anyagként, amely a taTálmány szerinti eljárással előállítható termékhez kémiai szerkezet tekintetében közel áll, a kereskedelmi forgalomban lévő ciklofoszfamid szolgált.
A patkány limfatikus leukémiája L5222 (törzs: BD IX) esetében ez az átlagos kurativ dózis - egyszeri intravénás alkalmazásnál 5. napon a leukémia inokulálása után - a találmány szerinti termékekre éppen úgy, mint a ciklofoszfamidra 1,5 mg/kg Volt.
A patkány (törzs: Sprague-Oawley) kemoszenzitív Yosida-ascites karcinoszarkomájánál (AH 13 vonal) ez a DC 50 a találmány szerinti termékekre és az összehasonlításul szolgáló ciklofoszfamidra egyaránt 1 mg/kg volt.
-3186915
Hasonló módon vizsgáltuk a toxikus hatást is, amelynek során a dózisok logaritmusa és az elhullás gyakorisága közötti Összefüggésből az átlagos letális dózist [OL 50 (mg/kg)! határoztuk meg.
A találmány szerinti eljárással előállítható termékekre ez a DL 50 egyszeri Intravénás alkalmazásnál 300 mg/kg körülinek adódott. Az összehasonlításul meghatározott átlagos letális dózis ciklofoszfamid esetében egyszeri intravénás beadás esetén 244 mg/kg volt. A találmány szerinti eljárással előállítható termékek ennek megfelelően kereken 20 %-al csekélyebb akut toxicitást, illetve hasonló kurat1v hatásosságnál megfelelően nagyobb terápiás sávot mutatnak.
A citotoxikus fajlagosság in vitro vizsgálatához a kemorezisztens Yosida-ascites karcinoszarkóma (AH 13 vonal, ASTA törzs) körülbelül 3-10’ mennyiségű, mindenkor steril körülmények között nyert sejtjeit a találmány szerinti termék növekvő koncentrációival két óra hosszat 37 °C-on inkubáltuk és többszöri kimosás után kezeletlen gazdaállatok hasüregébe helyeztük azokat. A koncentrációk logaritmusai és a fejlődő tumorok gyakoriságai közötti összefüggésekből Probit-anal1zis segitségével az átlagos citotoxikus dózisokat [CE 50 (pg/ml)] meghatároztuk. Ilyen kísérleti körülmények között a találmány szerinti termékek CE 50 értéke 3 és 50 pg/ml között van.
Mivel a ciklofoszfamid, mint elsősorban inaktív átvivöformavegyület, nem rendelkezik citotoxikus hatással, ezért ezeknél a kísérleteknél összehasonlító anyagként aktív primer anyagcsereterméket, 4-hidroxi-ciklofoszforamidot alkalmaztunk, amely a testben enzimes aktiválás hatására, túlnyomóan a májban képződik. Erre az összehasonlító anyagra az átlagos citotoxikus koncentráció ugyancsak 5 pg/ml.
A következő példák a találmány további megvilágítására szolgálnak az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
2- [2-(bisz-)2-klőreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-il-tio!-etánszulfonsav-ciklohexilammóniumsó
5,6 g (20 mmól) 4-hidroxiciklofoszfamidot (azaz 2(bi sz-2-klóreti1)-amino(-4-hidroxi-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot) és 4,8 g (20 mmól) ciklohexilammónium-2-merkaptoetánszulfonátot feloldunk 100 ml desztillált vízben, majd kevés triklórecetsavat adunk az oldathoz és az elegyet 3 napig állni hagyjuk 0 °C-on hűtőszekrényben. Ezután az oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk, a maradékot acetonban felvesszük, újból betöményltjük, a maradékot acetonból kikristályositjük és izopropanolból átkristályosltjuk.
Kitermelés: 7,2 g (az elméleti hozam 72 %-a).
Op. 149-15, °C. (cisz-forma)
2. példa
2-[2-(bisz-)2-klóreti1(- ami no)-2-oxo-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-4-ί1-tio]-etánszulfonsav-ciklohexi1ammóniumsó
2,9 g (10 mmól 2-(bisz-)2-klóreti1(-amino)-4-metoxi-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot és 2,4 g (10 mmól) ciklohexilammónium-2-merkaptoetánszulfonátot kevés triklórecetsavval együtt feloldunk 10 ml dimetilforinamidban és az elegyet 20 óra hosszat -25 °C-on állni hagyjuk. Ezután az elegyet további 3 óra hosszat állni hagyjuk 0 °C-n, étert adunk hozzá a zavarosodás kezdetéig, utána dörzsöljük, majd a kivált kristályos anyagút 20 órai 0 °C-on való állás után leszivatással elkülönítjük, mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 4,7 g (az elméleti hozam 94 %-a).
Op. 145 C (bomlik).
Alkohol/éter-elegyböl való átkristályosítás után a termék olvadáspontja ,49-151 °C (cisz-forma).
3. példa
2- [2-(bisz-)2-klóreti 1 (-amino)-2-oxo-tetrahidro-2ll-l ,3,2-oxazafoszforin-4-il-tio ]-etánszulfnnsav-ciklohexi1 ammóniumsó
1.4 g (5 mmól) 4-hidroxiciklofoszfamidot és 1,2 g (5 mmól) ciklohexi Iammóniuni-2-merkaptcetánszulfonátot néhány csepp triklórecetsavval együtt feloldunk 25 ml metanolban és az oldatot éjszakán át állni hagyjuk -25 ς0-οη hűtőszekrényben. Ezt követően a reakcióelegyet körülbelül 5 ml-re betöményítjük, a zavarosodás kezdetéig étert adunk hozzá és dörzsöljük. A kivált kristályokat 20 órai 0 °C-on való állás után leszivatással elkülönítjük, mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 2,1 g (az elméleti hozam 84 %-a).
Op. 143-145 “C (cisz-forma).
4. példa
2-[2-(bisz-)2-klóreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2oxazafoszforin-4-i1-tio[-etánszulfonsav-nátriumsó
2.5 g (5 mmól) ciklohexilammónium-2- 2-(bisz-)2-klóreti1(-ami no)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-il -tio-etánszulfonátot feloldunk 25 ml oxigénmentes vízben és az oldatot nátrium!ónokkal töltött Merck-féle kationcserélö oszlopra visszük. Az eluátumot nitrogén felett felfogjuk, fagyasztva szárítjuk és a szilárd maradékot foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 1,9 g (az elméleti hozam 91 %-a).
Op. 78-83 °C (bomlik).
Rf-érték: 0,61 [futtatószer: etilacetátíizopropanol)1 n ecetsav 5:3:2 arányú elegyel.
5. példa
2-[2-(bi sz-)2-klóreti1(-ami no)-2-oxo-tétrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-i1-tio 1-etánszulfonsav-ammóniumsó
2,8 g (10 mmól) 4-hidroxiciklöfoszforamidot és 1,6 g '11 (10 mmól) anmiónium-2-merkaptoétánszulfonátot katalitikus mennyiségű triklórecetsavval együtt 50 ml vízben oldunk és az oldatot 3 napig 0 ‘‘C-on hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután a vizet nagy vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot acetonnal kétszer felvesszük és vákuumban betöményítjük, majd a maradékot aceton/éter-elegyéböl átkristályosltjuk. Kitermelés: 3,9 g (az elméleti hozam 93 %-a).
Op. 131-133 “C (cisz-forina).
6. példa
2- (2-(bisz-)2-klóretil(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2oxazafoszforin-4-il-tio]-etánszulfonsav-ammóniumsó
2,8 g (10 mmól) 4-hidroxiciklofoszforamidot és 1,6 g (10 mmól) ammónium-2-merkaptoetánszulfonátot katalitikus mennyiségű triklórecetsavval együtt feloldunk 10 ml dimetilformamidban, majd az oldatot 20 óra hosszat hűtőszekrényben Állni hagyjuk -25 °C-on. Ezután az elegyet 5 óra hosszat 0 ’C-on tartjuk, étert adunk hozzá a zavarosodás megkezdődéséig és dörzsöljük. A kivált kristályokat 1 napig 0 ’C-on való állás után leszlvatással elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és n-propanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 3,2 g (az elméleti hozam 77 %-a).
A kapott termék cisz-forma, olvadáspontja 132 °C.
7. példa
3- [2-(bisz-)2-klóretil(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxazafoszforin-4-i1-tio)-propánszulfonsav-nátriumsó
5,4 g (20 mmól) 4-hidroxiciklofoszforamidot és 5,2 g (20 mmól) ciklohexilammónium-3-merkaptopropánszulfonátot feloldunk 100 ml vízben, kevés triklórecetsavat adunk az oldathoz és az egészet 1 napig 0 ’C-on állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a koncentrált maradékot nátriumionokkal töltött kationcserélő oszlopra visszük, az eluátumot vákuumban betöményítjük, a maradékot száraz etanolban oldjuk, szőrjük és éterrel kicsapjuk.
Kitermelés: 5,5 g (az elméleti hozam 63 X-a).
Op. 75-79 ’C. Rf-érték: 0,64 (futtatószer: etilacetát(izopropanoljl n ecetsav 5:3:2 arányú elegye].
8. példa
2-[2-(bisz-)2-klóretil(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2oxazafoszforin-4-i1-tio]-etánszulfonsav-nátriumsó
1,6 g (5 mmól) 2-(bisz-,2-klóreti1(-amino)-4-etoxi-tetrahidro-2ti-l ,3,2-oxazafoszforin-2-oxid és 0,8 g (5 mmól) nátrium-2-merkaptoetánszulfonát 10 ml dimetilformamiddal készített oldatához nyomokban hozzáadunk triklórecetsavat és az oldatot éjszakán át -25 ’C-on állni hagyjuk. Ezt kővetően a reakcióoldathoz 20 ml étert adunk. A maradékot 20 órai 0 ’C-on való állás után mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,5 g (az elméleti hozam 71 X-a>.
Op. 145-150 ’C (bomlik).
Rf-érték: 0,56.
9. példa
2*12-(bisz-)2-klóreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-il-ticJ -etánszulfonsav
0,8 g (3,0 mmól) 4-hidroxiciklofoszforamid 3 ml vízzel készített oldatához jéggel való hűtés közben hozzáadunk 420 mg (3,0 mmól) 2-merkaptoetánszulfonsavat. Az elegyet 1 óra mólva nagy vákuumban betöményítjük és kikristályositjuk.
Kitermelés: 1,1 g (az elméleti hozam 92 X-a).
Op. 75-78 ’C.
&
10. példa
2- [2-(bisz-)2-klóreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-i1-tio (-etánszulfonsav
2,0 g (4 mmól) ciklohexilammónium-2-l2-(bisz-)2-klóretil(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4il] tioetánszulfonátot kevés vízben oldunk és 4 ’C-ra való hűtés közben egy hidrogénionokkal töltött kationcserélő oszlopra viszünk. Az eluátumot ezt követően fagyasztva szárítjuk és dimetilformamid/kloroform-elegyből átkristalyosltjuk.
Kitermelés: 1,2 g (az elméleti hozam 75 X-a).
Op. 75-78 “C. Rf-érték: 0,58 (futtatószer: éti 1acetát(izopropanol )1 n ecetsav 5:3:2 arányú elegye].
11. példa
2-[2-(bisz-)2-klóreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-i1-tio ]-etánszulfonsav-ammóniumsó
720 mg (1,8 mmól) 2-[2-(bisz-)2-klóretil(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszfőriπ-4-il]-tioetánszulfon savat kevés vízben oldunk, az oldatot ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük és 4 ml acetont adunk hozzá. A reakcióoldatot éjszakán át -25 C-on állni hagyjuk, a kivált kristályos anyagot leszivatással elkülönítjük és metanol/aceton-elegyből átkristályosltjük.
Kitermelés: 530 mg (az elméleti hozam 71 -a).
Op. 133-134 ’C (cisz-forma).
12. példa
2-(2-(bisz-)2-klóreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-il-tio )-etánszulfonsav-11tiumsó
540 mg (2 mmól) 4-hidroxiciklofoszforamidot és 300 mg (2 mmól) Htium-2-merkaptoetánszulfonátot néhány csepp triklórecetsavval együtt feloldunk 7 ml vízben és az oldatot 0 ’C-on 20 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonban felvesszük és szűrjük. Ezt kővetően az oldatot betöményítjük, a maradékot etanolban oldjuk, betöményítjük, ismét felvesszük a maradékot etanolban, éterre, kicsapjuk és a kicsapott terméket leszivatással elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 500 mg (az elméleti hozam 61 X-a).
Rf-érték: 0,56 (futtatószer: eti,acetát(izopropano1)1 n ecetsav 5:3:2 arányú elegye).
13. példa
Semlegesek
2-(2-(bisz-)2-klóretil(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-4-il-tiol-etánszulfonsav-magnéziumsó
1,4 g (5 imiól> 4-hidroxiciklofoszforamidot és 750 mg (2,5 mmól) magnézium-di-2-merkaptoetánszulfonátot kevés triklórecetsavval együtt 15 ml vízben oldunk és az oldatot 3 nap múlva 0 ’C-on vákuumban betöményítjük. A maradékot etanolban oldjuk, betöményítjük, a maradékot ismét felvesszük etanolban, éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszlvatással elkülönítjük, mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 1,3 g (az elméleti hozam 63 X-a).
Op. 110-115 “C (bomlik). Rf-érték: 0,56.
-511
14. példa
Semlegesek
2-1 2-(bisz-)2-klóretil(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-i1-tio]-etánszulfonsav-kalciumsó
1,4 g (5 mmól) 4-hidroxiciklofoszforamidot és 800 mg (2,5 mmól) kalcium-di-2-merkaptoetánszulfonátot kevés triklórecetsavval együtt feloldunk 15 ml vízben. Az oldatot 3 napi tárolás után 0 “C-on vákuumban betöményítjük, kétszer etanolt adunk hozzá, betöményítjük, a maradékot etanolban oldjuk és éterrel kicsapjuk, ezután leszivatással elkülönítjük, mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 1,3 g (az elméleti hozam 62 %-a).
Op. 110-115 “C (bomlik). Rf-érték: 0,56.
15. példa
2- [2-(bisz-)2-klóretil{-amino)-6-meti1-2-oxo-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-4-i1-tio]-etánszulfonsav-cikio-hexilaminsó
1,45 g (5 mmól) 2-(bisz-)2-klóretil(-amino)-4-hidroxi-6-meti1-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot és 1,2 g (5 mmól) ciklohexi1ammónium-2-merkaptoetánszul fonsavat feloldunk 5 ml viz és 5 ml aceton eíegyében, az oldatot triklórecetsavval megsavanyltjuk és 20 óra hosszat 0 “C-on állni hagyjuk. Ezt kővetően az oldatot szűrjük, a szürletet vákuumban kíméletesen betöményítjük, a maradékot kétszer felvesszük acetonban és betöményítjük. A maradékot acetonban oldjuk, éterrel kicsapjuk, éterrel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 1,4 g (az elméleti hozam 56 %-a).
Op. 120-125 “C (bomlik). Rf-érték: 0,61.
16. példa
3- [2-(bisz-)2-klóretil(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-i1-tio]-2-meti1-propánszülfonsav-nátriumsó
277 mg (1 mmól) 4-hidroxiciklofoszforamidot és 192 mg (1 mmól) nátrium-3-merkapto-2-metil-propánszulfonátot feloldunk 4 ml vízben, az oldathoz kevés triklórecetsavat adunk és az egészet 0 “C-on állni hagyjuk 20 óra hosszat. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot kétszer oldjuk száraz etanolban, ismét betöményítjük és alkohol/ éter-elegyben kicsapjuk.
Kitermelés: 420 mg (az elméleti hozam 86 S-a).
Rf-érték: 0,61.
17. példa
6-[ 2-(bisz-)2-klóreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-i1-tio]-hexánszulfonsav-nátriumsó
277 mg (1 mmól) 4-hidroxiciklofoszfamidot és 220 ing (1 mmól) nátrium-6-merkaptohexánszulfonátot kevés triklórecetsavval együtt feloldunk 4 ml vízben és az oldatot 20 óra hosszat 0 “C-on állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban kíméletesen betöményítjük, a maradékot kétszer feloldjuk száraz etanolban és ismét betöményítjük. A maradékot alkoholban felvesszük és éterrel kicsapjuk. Kitermelés: 350 mg (az elméleti hozam 70 %-a).
Rf-érték: 0,58.
18. példa
2-[3-(2-klóreti 1 )-2- (2-klóreti 1 ami no)-2-oxo-tetrahi dro-211-1,3,2-oxazafoszforin-4-il-tioJ-etánszülfonsav-ciklohexilammóniumsó
277 mg (1 mmól) 3-(2-klóretil)-2-klóretilamino(-hidroxi)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot és 240 mg (1 mmól) ciklohexilammónium-2-merkaptoetánszulfonátot feloldunk 4 ml vízben, az oldathoz nyomokban triklórecetsavat adunk és 20 óra hosszat állni hagyjuk 0 “C-on. Ezután a reakcióoldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot kétszer feloldjuk etanolban és ismét betöményítjük. Ezt követően a maradékot etanolban felvesszük és éterrel kicsapjuk.
Kitermelés: 340 mg (az elméleti hozam 68 %-a).
Op. 115-120 CC (bomlik). Rf-érték: 0,56.
19. példa
2- [3-(2-klóreti1)-2-(bisz-)2-klóreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-i1-tio]-etánszulfonsav-ciklohexil-ammóniunisó
340 mg (1 mmól) 3-(2-klóreti1)-2-(bisz-)2-k)óretil (-amino)-4-hidroxi-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot és 240 mg (1 mmól) ciklohexi1ammónium-2-merkaptoetánszulfonátot 2 ml dimetilformamidban oldunk és az oldathoz nyomokban hozzáadunk triklórecetsavat, majd az oldatot 2 napig -25 “C-on állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 20-szoros mennyiségű éterrel kicsapjuk. A maradékot mossuk, és szárítjuk.
Kitermelés: 400 mg (az elméleti hozam 71 %-a).
Op. 102-107 “C (bomlik). Rf-érték: 0,63.
Az előző példákban leírt módszerekkel még a következő példákban megadott vegyületeket állítjuk elő.
-613
20-30. példa
0xazafoszforin-4-tio-alkánszulfonátok (la) általános képletű vegyületek
Példa száma R* R* R’ Y® Olvadáspont Rf-értékek* , ill.
20 Cl-CHj-CHj- CHj CI-CHj-CHj- © NHv 121-125 LC (bomlik)
21 Cl-CHj-CHj- CHj-CHj- CI-CHj-CHj- © NHh 95-97 °C (bomlik)
22 CHj-SOj-CHj-CHj- CHj- CI-CHj-CHj- (a) csoport 0,64
23 CI-CHj-CHj- CI-CHj-CHj- Η- K® 120-123 °C (boml1k)
24 Cl-CHj-CHj- Cl-CHj-CHj- H- (b) csoport 70- 75 °C (bomlik)
25 Cl-CHj-CHj- Cl-CHj-CHj- Η- (CHj-CHj)jNHj 0,61
26 Cl-CHj-CHj- C,-CHj-CHj- H- Φ HO-CHj-NHj 0,59
27 Cl-CHj-CHj- CI-CHj-CHj- H- (HO-CHj-CHj)jHHj 0,59
28 Cl-CHj-CHj- CI-CHj-CHj- H- MHjC=NHj® 1 NHj 132-134 C
29 Cl-CHj-CHj- Cl-CHj-CHj- H- © © (HjN-CHj-CHj-NHj)w 0,62
30 CI-CHj-CHj- CI-CHj-CHj- H- (c, csoport 0,61
* Futtatószer: etilacetát(izopropanol )1 n ecetsav 5:3:2 arányó elegye Színezés: többek között jóddal
31. példa
3-[2-(bisz-)2-klóretil(-ami no)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-i1-tioJ-2-merkaptoprop4nszulfonsav-ciklohexil-aminsó
1,39 g (5 mmól) 4-hidroxiciklofoszfamidot és 1,44 g (5 mmól) 2,3-dimerkaptopropinszulfonsav-ciklohexilaminsót feloldunk 10 ml etanolban, az oldatot triklórecetsavval megsavanyitjuk és 2 napig 0 °C-on állni hagyjuk. A terméket ezután éterrel kicsapjuk, 20 óra máivá dekantáljuk és a visszamaradó olajat nagy vákuumban szárítjuk. Az olaj megdermed.
Kitermelés: 1,8 g (az elméleti hozam 77 X-a). 40
Op. 70 °C-tól (bomlik).
32. példa
2-[2-(bisz-)2-klóretil(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2- 45
-oxazafoszforin-4-il-tioJetánszulfonsav-cisz-nátriumsó
2,8 g (10 mmól) 4-hidroxiciklofoszfamid 10 ml acetonnal készített oldatához hozzáadjuk 1,3 g (8 mmól, nátrium-2-merkaptoetánszul fonát 2 ml vízzel készített oldatát és az elegyet 3 óra hosszat 0 °C-on állni hagyjuk. Ezt kővetően 50 a reakcióelegyet vákuumban 25 °C-on betörnényítjük, a maradékot száraz acetonban felvesszük és hidegen száraz étert adunk hozzá a zavarosodás kezdetéig. Az oldatot vákuumban betörnényítjük, amelynek során csapadék képződik.
Kitermelés: 1,5 g (az elméleti hozam 44 X-a). A termék a 55 cisz-izomer.
Op. 83-85 ’C.
Acetonból való átkristályosltás után acetonban nehezen oldható terméket kapunk.
a 60
33. példa
3-t2-(bisz-)2-klóreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxazafoszforin-4-il-tio]-propánszulfonsav-guanidiniumsé 14 g (50 mmól) 4-hidroxiciklofoszfamidot és 11 g ·.. mmól) 3-merkaptopropánszulfonsav-guanidinsót feloldunk 1 ml etanolban, az oldatot triklórecetsavval megsavanyitjuk és 0 °C-on állni hagyjuk. Az oldathoz 20 óra múlva 50 ml étert adunk, a kivált kristályos anyagot további 20 óra múlva leszivatással elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 18,5 g (az elméleti hozam 78 %-a).
0p. 128-132 °C (bomlik).

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletll oxazafoszforin-4-tlo-alkánszulfonsavak és semleges sóik előállítására, a képletben
    Ri, Rj és R»egymással megegyező vagy egymástól eltérő i lehet és hidrogénatomot, metil-, etil-, 2-klóretil- vagy 2-metánszulfoniloxietilcsoportot képviseli és emellett e csoportok közül legalább kettő 2-klóretil- és/vagy 2-metánszulfoniloxietilcsoportot jelent,
    R, jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört,
    X egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely az alkilénlánc 1-es, 2-es, 3-as, 4-es vagy 5-ös helyzetű szénatomján egy merkaptocsoportot tartalmazhat, és
    Y® hidrogénkation, alkálifém- vagy alkáliföldfémkation, guanidinium-, morfolinium- vagy ciklohexilammóniumkation
    -715 vagy olyan kation, amely egy NR.R.R, általános képlet!) aminból származtatható le, amelyben Rí, R« és R, szubsztituensek egymással megegyezöek vagy egymástól különbözőek és hidrogénatomot, 1-2 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxietilcsoportot jelentenek, vagy
    Y® egy HjN-CH2CHj-f?Hj képlett) etiléndiammóniumkation vagy piperazóniumkation és z értéke 1, ha Y® egybázisú kation, vagy 2, ha Y® kétbázisú kation vagy két egybázisú kationnal rendelkező vegyület kationja azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 4-hidroxi- vagy 4-(1-4 szénatomosl-alkoxi-oxazafoszforint, amelyben Rí, Rj, Rí és R. jelentése a fent megadott és Z hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a fenti és Y? jelentése Y® fenti jelentésével megegyező vagy olyan kation, amely a racemátok hasítására szokásos optikailag aktív bázisok egyikéből származtatható - reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületben adott esetben az Y® kationt egy másik kationra cseréljük ki Y® megadott jelentésein beiül, mimellett ezt a cserét el kell végezni, amennyiben olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amelyben Y® valamely, racemátok hasítására szokásos aktív bázis kationja.
    (Elsőbbsége: 1982. március 23.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű oxazafoszforin-4-tio-alkánszulfonsavak és semleges sóik előállítására, e képletben
    Rí, R2 és Rjegymással megegyező vagy egymástól eltérő lehet és hidrogénatomot, metil-,etil-, 2-klóretil- vagy 2-metánszulfőniloxietilesoportot képvisel és emellett e csoportok közül legalább kettő 2-klóretil- és/vagy 2-metánszulfőniloxietilesoportot jelent,
    R. jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    X egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkiléncsoport, és
    Y hidrogénkation, alkálifém- vagy alkiliföldfémkation, guanidinium-, morfolinium- vagy ciklohexilammóniumkation vagy olyan kation, amely egy NR5R6R, általános képletű aminból származtatható le, amelyben R5, R( és R, szubsztituensek egymással megegyezöek vagy egymástól különbözőek és hidrogénatomot, 1-2 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxietilcsoportot jelentenek, vagy
    Y® egy HjN-CHjCHj-NHj képletű etiléndiammóniumkation vagy piperazóniumkation és z értéke 1, ha Y® egybázisú kation, vagy 2, ha Y® kétbázisú kation vagy két egybázisú kationnal rendelkező vegyület kationja azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 4-hidroxi- vagy 4-(1-4 szénatomosl-alkoxi-oxazafoszforint amelyben R,, R2, R, és Rk jelentése a fent megadott és Z hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a fenti és Y? jelentése Y® fenti jelentésével megegyező vagy olyan kation, amely a racemátok hasítására szokásos opti5 kailag aktív bázisok egyikéből származtatható - reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületben adott esetben az Y® kationt egy másik kationra cseréljük ki Y® megadott jelentésein belül, mimellett ezt a cserét el kel, végezni, amennyiben olyan (III) általános képletű kiinduθ
    10 lási vegyületet alkalmazunk, amelyben Yi valamely, racemátok hasítására szokásos aktív bázis katiunja.
    (Elsőbbsége: 1981. március 24.)
  3. 3. A 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy abban az esetben ha az előáll,tott (I) általános kép15 letü vegyületben Y® hidrogénatom, akkor azt Y® más jelentésének megfelelő bázissal semlegesítjük, és 1gy olyan (I)
    Φ általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Y guanidinium-, morfolinium- vagy ciklohexilammóniumkation vagy olyan kation, amely egy UR,R,R; általános képletű aminból
    20 származtatható le, amelyben az R„-R, szubsztituens egymással megegyező vagy egymástól különböző és hidrogénatomot, 1-2 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxietilcsoportot jelent, vagy amelyben Y® jelentése H3N-CH2CH2-NHj képletű etiléndiammóniumkation vagy piperazóniumkation és z értéke
    25 1, ha Y® egybázisú kation, vagy 2, ha Y® kétbázisú kation vagy két egybázisú kationnal rendelkező vegyület kationja.
    (Elsőbbsége: 1981. március 24.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy abban az esetben ha az előállított (I) általános kép30 letü vegyületben Y® hidrogénatom, akkor azt kálium- vagy alkáliföldfémbázissal semlegesítjük és igy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Y® jelentése kálium- vagy alkáliföldfémkation.
    (Elsőbbsége: 1981. március 24.)
    35 5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy abban az esetben, ha az előállított (I) általános képlett) vegyületben Y hidrogénatom, akkor azt ciklohexilaminnal semlegesítjük.
    (Elsőbbsége: 1981. március 24.)
    40 6. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy abban az esetben, ha az előállított (1) általános képlet!) vegyületben Y® hidrogénatom, akkor azt guanidinnel semlegesítjük.
    (Elsőbbsége: 1981. március 24.)
    45 7. A 2-6. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely oxazafoszforin-4-tio-alkánszulfonát Y kationját ioncserélő oszlopon más kationra cseréljük ki.
HU82879A 1981-03-24 1982-03-23 Process for preparing new oxazaphpsphorine-4-thio-alkane-sulphonic acid derivatives and neutral salts thereof HU186915B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813111428 DE3111428A1 (de) 1981-03-24 1981-03-24 Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186915B true HU186915B (en) 1985-10-28

Family

ID=6128090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82879A HU186915B (en) 1981-03-24 1982-03-23 Process for preparing new oxazaphpsphorine-4-thio-alkane-sulphonic acid derivatives and neutral salts thereof

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4623742A (hu)
JP (1) JPS57169496A (hu)
AT (1) AT381317B (hu)
AU (1) AU544493B2 (hu)
BE (1) BE892589A (hu)
BG (1) BG38489A3 (hu)
CA (1) CA1194479A (hu)
CH (1) CH648852A5 (hu)
DD (1) DD201799A5 (hu)
DE (1) DE3111428A1 (hu)
DK (1) DK171843B1 (hu)
EG (1) EG15703A (hu)
ES (1) ES8303440A1 (hu)
FI (1) FI69849C (hu)
FR (1) FR2502626B1 (hu)
GB (1) GB2095256B (hu)
GR (1) GR75533B (hu)
HU (1) HU186915B (hu)
IE (1) IE53054B1 (hu)
IL (1) IL65255A (hu)
IT (1) IT1150499B (hu)
LU (1) LU84032A1 (hu)
NL (1) NL192741C (hu)
NO (1) NO163692C (hu)
PL (1) PL129426B1 (hu)
PT (1) PT74641B (hu)
RO (1) RO84661B (hu)
SE (1) SE452159B (hu)
SU (1) SU1318167A3 (hu)
YU (1) YU61582A (hu)
ZA (1) ZA821637B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3111428A1 (de) * 1981-03-24 1982-10-07 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3279834D1 (en) * 1981-12-31 1989-08-31 Asta Pharma Ag 4-sulfido-oxaza phosphorines and their use in the treatment of cancer, and in immunosuppression
ZA851062B (en) * 1984-03-01 1985-11-27 Asta Werke Ag Chem Fab Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production
DE3569737D1 (en) * 1984-03-01 1989-06-01 Asta Pharma Ag Salts of oxazaphosphorine derivatives
DE3415726A1 (de) * 1984-04-27 1985-10-31 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Verfahren zur herstellung von in 4-stellung substituierten oxazaphosphorin-derivaten
FR2567129B1 (fr) * 1984-07-06 1986-12-05 Adir Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5204335A (en) * 1986-10-31 1993-04-20 Asta Pharma Aktiengesellschaft Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation
ES2040394T3 (es) * 1988-03-19 1993-10-16 Asta Medica Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar un material liofilizado de ifosfamida y mesna.
US5190929A (en) * 1988-05-25 1993-03-02 Research Corporation Technologies, Inc. Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents
RO113611B1 (ro) * 1990-08-03 1998-09-30 Asta Pharma Ag Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere
US5661188A (en) * 1995-06-07 1997-08-26 Medical Research Foundation and Infrastructure Development for Health Services--Nahariya Hospital Branch Therapeutic uses for sodium 2-mercaptoethanesulphonate (mesna)
US20080223826A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Stephen Mazur Reagent Delivery using a Membrane-Mediated Process
FR2968662B1 (fr) 2010-12-10 2013-11-22 Roussy Inst Gustave Nouveaux derives d'oxazaphosphorines pre-activees, utilisation et methode de preparation
GB2626789A (en) * 2023-02-03 2024-08-07 Exactmer Ltd Deprotection processes and cation scavengers for use in the same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2107936C3 (de) * 1971-02-19 1978-06-08 Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Alkylsulfonsäureester von 2-Oxo-13,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1645921C3 (de) * 1966-07-11 1978-10-12 Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld 2-Oxo-13,2-osazaphosphorinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2201675A1 (de) * 1972-01-14 1973-07-19 Asta Werke Ag Chem Fab Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate
JPS5159886A (hu) * 1974-11-20 1976-05-25 Shionogi Seiyaku Kk
JPS54157580A (en) 1978-05-29 1979-12-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Optically active oxazaphosphorine derivative
JPS5826919B2 (ja) 1978-11-07 1983-06-06 大塚製薬株式会社 シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法
JPS55154984A (en) * 1979-05-24 1980-12-02 Shionogi & Co Ltd Novel 4-substituted-2h-1,3,2-oxaazaphospholine-2-oxide derivative
DE3220672A1 (de) 1981-03-24 1983-12-08 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate
DE3111428A1 (de) 1981-03-24 1982-10-07 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3220432A1 (de) 1981-03-24 1983-12-01 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
RO84661A (ro) 1984-10-31
IE53054B1 (en) 1988-05-25
GB2095256A (en) 1982-09-29
YU61582A (en) 1985-03-20
AU544493B2 (en) 1985-05-30
PL129426B1 (en) 1984-05-31
JPS57169496A (en) 1982-10-19
DK129882A (da) 1982-09-25
PL235606A1 (hu) 1982-11-08
ZA821637B (en) 1983-02-23
GR75533B (hu) 1984-07-27
CA1194479A (en) 1985-10-01
PT74641A (de) 1982-04-01
JPH0240680B2 (hu) 1990-09-12
DE3111428A1 (de) 1982-10-07
AU8134482A (en) 1982-09-30
FR2502626B1 (fr) 1986-01-03
DD201799A5 (de) 1983-08-10
SE8201807L (sv) 1982-09-25
NL192741C (nl) 1998-01-06
ES510677A0 (es) 1983-02-01
FI69849B (fi) 1985-12-31
AT381317B (de) 1986-09-25
NO163692C (no) 1990-07-04
DK171843B1 (da) 1997-06-30
IT8220351A0 (it) 1982-03-23
NO820957L (no) 1982-09-27
NL8201227A (nl) 1982-10-18
BG38489A3 (en) 1985-12-16
US4929607A (en) 1990-05-29
IL65255A (en) 1986-03-31
BE892589A (fr) 1982-07-16
EG15703A (en) 1986-06-30
FR2502626A1 (fr) 1982-10-01
IL65255A0 (en) 1982-05-31
NO163692B (no) 1990-03-26
PT74641B (de) 1983-10-20
FI69849C (fi) 1986-05-26
ATA106382A (de) 1986-02-15
ES8303440A1 (es) 1983-02-01
LU84032A1 (de) 1982-07-08
IE820531L (en) 1982-09-24
GB2095256B (en) 1984-08-22
SU1318167A3 (ru) 1987-06-15
FI821021A0 (fi) 1982-03-23
RO84661B (ro) 1984-11-30
US4623742A (en) 1986-11-18
NL192741B (nl) 1997-09-01
SE452159B (sv) 1987-11-16
DE3111428C2 (hu) 1990-06-13
FI821021L (fi) 1982-09-25
IT1150499B (it) 1986-12-10
CH648852A5 (de) 1985-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186915B (en) Process for preparing new oxazaphpsphorine-4-thio-alkane-sulphonic acid derivatives and neutral salts thereof
EP2601177B1 (en) N-acylsulfonamide apoptosis promoters
HU196779B (en) Process for production of 7-oxabicycloheptan-substituated diamids and medical compositions containing them as active substance
JPH0429676B2 (hu)
EP0050327A1 (de) Neue schwefelhaltige Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
RU2718058C2 (ru) Способ синтеза производных рапамицина
EP3774781B1 (en) Novel albicidin derivatives, their use and synthesis
JP3009196B2 (ja) 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法
IL104122A (en) Aromatic esters of phenylenedialkanoates, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of human neutrophil elastase
JPH06503078A (ja) 治療活性を有する４，５−ジヒドロキシ−および４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオクソ−２−アントラセンカーボキシリック　アシッドジカーボネートおよびウレタン
US3137705A (en) Hydroxylamino compounds
SU849999A3 (ru) Способ получени водорастворимых производ-НыХ НиТРОзОМОчЕВиНы
FR2557112A1 (fr) Acylamino mitosanes
EP0146838B1 (en) (alkylsulfonyl)methanesulfonates as anticancer agents
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
EP0451007B1 (fr) Sulfonyl-phényl-beta-D-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
JPS5936914B2 (ja) セフアロスポリン類縁体
Seiber et al. Optically active organophosphoramides: O-2, 4-dichlorophenyl O-methyl isopropylphosphoramidothioate and some related compounds
HU199788B (en) Process for producing 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenyl-carbamoyl)-2-pyrrolpropionitrile tromethamine salt and pharmaceutical compositions comprising such compound
US2844584A (en) Sulfonic acid condensation products and methods of producing the same
US2785195A (en) Nu-(3-methylcyclopentyl)-sulfamic acid and salts thereof
HU185953B (en) Process for producing new 4.cabamoyloxy-oxaza-phosphorines
HU189557B (en) Process for producing n-substituted polyglycidyl-urazol derivatives
US2728765A (en) Penicillin salts of bis-aralkylalkenylenediamines
HUT59687A (en) Process for producing 7-amino-3-methoxy-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid