DK171843B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonsyrer og neutrale salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonsyrer og neutrale salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK171843B1 DK171843B1 DK129882A DK129882A DK171843B1 DK 171843 B1 DK171843 B1 DK 171843B1 DK 129882 A DK129882 A DK 129882A DK 129882 A DK129882 A DK 129882A DK 171843 B1 DK171843 B1 DK 171843B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- oxazaphosphorin
- compound
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical compound N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclophosphamide Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 Al Cl 3 Chemical class 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical class ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AJEODFLNPFNMOH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;2-sulfanylethanesulfonic acid Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CCS AJEODFLNPFNMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000835998 Homo sapiens SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 102100025491 SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N OC1=PNOC=C1 Chemical class OC1=PNOC=C1 FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MNZWMOYKIOLZMQ-UHFFFAOYSA-N azanium;2-sulfanylethanesulfonate Chemical compound [NH4+].[O-]S(=O)(=O)CCS MNZWMOYKIOLZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXABQCFPAWRSY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-3-(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-ol Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1CCCl RAXABQCFPAWRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZWMQVFGIPVSC-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-ol Chemical compound CC1CC(O)NP(=O)(N(CCCl)CCCl)O1 AUZWMQVFGIPVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006193 2-mercaptoethanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OBDVFOBWBHMJDG-UHFFFAOYSA-N 3-mercapto-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCS OBDVFOBWBHMJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- LRIMZGPWMZRRNL-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;3-sulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.[O-]S(=O)(=O)CCCS LRIMZGPWMZRRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HHWSNFZZGOJQCT-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-(2-hydroxysulfonothioylethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OS(=O)(=S)CCC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 HHWSNFZZGOJQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXAYWIFHYNRNI-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-(2-oxidosulfonothioylethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine;cyclohexylazanium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.[O-]S(=O)(=S)CCC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 WOXAYWIFHYNRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVDYFWHGAIKCG-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-ethoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCOC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 WBVDYFWHGAIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTRPFOIUVLVTB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound COC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 SYTRPFOIUVLVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
i DK 171843 B1
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonsyrer og neutrale salte deraf med den almene formel ^ h s-x-so θ y® /N\ /— ci-αψ^ X (I> 0^ ^0—ch2^ 10 hvori Rj og R^, som er ens eller forskellige, betegner hydrogen eller ci-ch2-ch2-, X betegner en C2_g-alkylengruppe, og Y betegner hydrogen, cyclohexylammonium, natrium, ammonium eller 15 guadinium.
Anal ogi fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Som egnede opløsningsmidler kommer vand, alkoholer, især alkanoler med 1-6 C-atomer såsom methanol, ethanol, propanol eller isobutanol, 20 al kyl ketoner med hver 1-4 C-atomer, såsom især acetone, methylethyl-keton, dimethyl formamid (DMF), hexamethylphosphorsyretriamid, halogenerede carbonhydrider med 1-3 C-atomer, såsom chloroform, ethylendi-chlorid, tetrahydrofuran, diethylether eller lignende opløsningsmidler eller blandinger af flere sådanne opløsningsmidler i betragtning. Reak-25 tionen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer i området fra -30°C til +80*C, fortrinsvis -30*C til +60eC, især ved -30eC til 40eC, dvs. eventuelt under afkøling, ved stuetemperatur eller under opvarmning. Omsætningen kan gennemføres i nærværelse af en sur katalysator, såsom en uorganisk eller organisk syre, såsom især trichloreddikesyre eller en 30 Lewissyre, såsom Al Cl3, ZnCl2 eller Ti Cl^.
Kationen Y+ af et sul fonat med formel (I) kan udbyttes mod en anden kation, f.eks. på en tilsvarende ladet ionbytter. Denne udbytning er fordelagtig i de tilfælde, hvor et salt med en bestemt kation Y+ vanskeligt lader sig fremstille ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindel-35 sen. Det ønskede salt kan da udvindes af et andet, let fremstilleligt salt med højt udbytte.
De hidtil ukendte forbindelser med formel (I) isoleres ved hjælp af sædvanlige oparbejdningsmetoder for sådanne produker, især ved krystal- DK 171843 B1 2 1 isation, fældning eller chromatografisk rensning, såsom især på Sephadex. Strukturbestemmelse sker ved hjælp af smeltepunkt, tyndtlags-chromatografi, elementaranalyse eller IR- og NMR-spektroskopi.
De ved den omhandlede fremgangsmåde som udgangsmaterialer anvendte 5 forbindelser er kendte, kan anvendes krystallinsk eller som råprodukter og kan, som følger, på kendt måde syntetiseres: 4-hydroxy-oxazaphosphoriner fås ved reduktion af 4-hydroperoxy-derivaterne (f.eks. A. Takamizawa o.a., J.Amer.Chem.So.95, 589 (1973) og DE-OS 2 317 178). 4-alkoxy-oxazaphosphorin dannes under sur katalyse fra 10 hydroxyderivaterne i den tilsvarende alkohol. Thiolerne vindes ved omsætning af det tilsvarende natriumbromalkansulfonat med thiourinstof til thiuroniumsaltet og dettes spaltning med ammoniak samt overføring i det ønskede salt af mercaptoalkansulfonatet.
Såfremt Y+ er en cyclohexylammoniumkati on, drejer det sig om 15 følgende kation: C6H11NH3+
Blandt de omhandlede oxazaphosphorin-derivater med formel (I) skal 20 forstås alle fire mulige stereoisomere, d.v.s. de to racemiske cis-isomere (2rs, 4rs) og de to racemiske trans-isomere (2rs, 4rs) og de fire adskilte optisk aktive cis-isomere (2 r, 4s og 2s, 4r) samt trans-isomerene (2r, 4r og 2s, 4s) og blandinger deraf. Cis/trans-blåndingerne kan på kendt måde, fortrinsvis ved fraktioneret krystallisation, 25 adskilles. Optisk aktive forbindelser kan opnås ved hjælp af sædvanlige metoder til racematspaltning, eksempelvis ved fraktioneret krystallisation af de diastereomere salte af den racemiske sul fonsyre med formel (I) med optisk aktive baser eller eventuelt ved anvendelse af optisk aktive udgangsprodukter med formel (II) ved syntesen.
30 I almindelighed opstår ved syntesen cis/trans-blåndinger. Heraf opnår man ved godt krystalliserende forbindelser cis- eller transformen, især cis-formen, krystalliseret. Gennemfører man imidlertid omsætningen i vandfrie opløsningsmidler eller i opløsningsmidler med ringe vandindhold, opnår man udelukkende eller ganske overvejende en enkelt 35 form, især cis-formen. Således kan man eksempelvis fremstille den rene cis-form af en ikke- eller dårligt-krystalliserende forbindelse med formel (I) ved, at der sættes en acetone-opløsning af forbindelsen med formel (II) til en vandig opløsning af forbindelsen med formel (III) ved DK 171843 B1 3 temperaturer mellem -30 og + 20eC, og efter endt omsætning omkrystalliseres flere gange.
Udgangsforbindelserne med formel (II) kan tilsættes som racemi ske cis- og trans-i somere (fremstilling se ovenfor), som optisk aktiv cis-5 og trans-form og som blandinger deraf. Optisk aktive forbindelser med formel (II) får man eksempelvis fra saltene af de optisk aktive sul fonsyrer (fremstilling se ovenfor), idet de hydrolyseres til de tilsvarende optisk aktive 4-hydroxy-oxazaphosphoriner med formel (II) (i vand, eksempelvis mellem 0 og 50eC, især 5 til 30*C), og den frigjorte thiol 10 med formel (III) oxideres til disulfider (eksempelvis ved hjælp af iod eller hydrogenperoxid i vand). En yderligere fremgangsmåde går eksempelvis ud fra et isoleret optisk aktivt cyclophosphamid-derivat ifølge eksempel 16 eller 33 til dansk patentansøgning nr. 4004/81 og hydrolyserer denne forbindelse til optisk aktivt 4-hydroxy-cyclophosphamid. Ved 15 en yderligere fremgangsmåde omsættes eksempelvis optisk aktivt cyclo-phosphamid (DE-OS 29 44 106) ved en beskrevet fremgangsmåde (Peter et al, Cancer Treatment Reports 60, 429 (1976) til optisk aktivt 4-hydroxy-cyclophosphamid.
Til racematspaltningen kommer eksempelvis som optisk aktive baser 20 f.eks. 1-phenylethylamin, brucin, chinidin, stryknin og cinchonin samt yderlige baser og metoder på tale, som er beskrevet i "Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds", Vol. 2, Paul Newman, 1981, Verlage Optical Resolution Information Center i Riverdale, USA.
Disse optisk aktive baser kan også anvendes ved anal ogi fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen, hvor en forbindelse med formel (II) omsættes med en forbindelse med formel (III), hvori Y er den optisk aktive base. I dette tilfælde skal denne optisk aktive base på sædvanlig måde udbyttes mod hydrogen eller en anden til basen Y svarende blandt de allerede angivne definitioner af Y.
30 Forbindelserne med formlen I kan anvendes til bekæmpelse af cancer og til immunsuppression. De besidder en stærk antitumor-virkning. De udmærker sig ved en høj aktivitet ved parenteral og ved oral applikation samt ved ringe almene toxiske virkninger. De besidder in vivo en høj karcinotoxisk selektivitet og in vitro en høj cytotoxisk specificitet.
35 Til bestemmelse af den carcinotoxiske virkning afprøvedes forbin delserne dyreeksperimentelt over for en række tumorer af forskellig chemoresistens. Til vurderingen bestemtes de gennemsnitlige kurativt virksomme doser (DC 50 [mg/kg] ved hjælp af Probit-analysen af forholdet DK 171843 B1 4 mellem logaritmerne til doserne og hyppigheden af helbredte og overlevende forsøgsdyr. Som sammenligningsstof, der i kemisk struktur står de omhandlede forbindelser nær, tjente den i handelen forekommende forbindelse cyclophosphamid.
5 I tilfælde af den lymfatiske leukæmi L5222 hos rotten (stamme: BD
IX) lå den gennemsnitlige kurative dosis - ved én gang intravenøs applikation på 5. dagen efter inpodning af leukæmien - for forbindelserne med formlen I ligesom for cyclophosphamid på 1,5 mg pr. kg.
Ved det chemosensitive Yoshida-Ascites-Karcinosarkom (Linie AH 13) 10 i rotten (stamme; Sprague-Dawley) lå denne DC50 for forbindelserne med formlen I ligesom for sammenligningsforbindelsen cyclophosphamid på 1 mg/kg.
På analog måde undersøgtes den toxiske virkning, hvorved der ud fra forholdet mellem logaritmerne til doserne og dødshyppigheden bestemtes 15 en gennemsnitlig letal dosis (DL 50 [mg/kg].
For forbindelserne med formlen I ligger denne DL50 ved en enkelt gangs intravenøs applikation på 300 mg/kg. Den til sammenligning bestemte gennemsnitlige letale dosis for cyclophosphamid ved en enkelt gangs intravenøs indgivelse ligger på 244 mg/kg. Forbindelserne med formlen I 20 besidder derfor en stort set 20% ringere akut toxicitet eller ved samme kurative virkning en tilsvarende større terapeutisk bredde.
Til undersøgelse af den cytotoxiske specificitet in vitro inkuberedes i hvert tilfælde ca. 3 gange 10^ sterilt vundne celler af den chemo-resistente Yoshida-ascites-carcinosarkom (Linie AH 13, stamme ASTA) med 25 stigende koncentrationer af forbindelserne med formlen I i to timer ved 37®C, og efter flere ganges udvanding implanteret i bughulen på ubehandlede værtsdyr. Af forholdet mellem logaritmerne til koncentrationerne og hyppigheden af udviklede tumorer bestemtes ved hjælp af Probit-analysen de gennemsnitlige cytotoxiske doser (CE 50 [/ig/ml]. Under disse forsøgs-30 betingelser ligger CE50 for forbindelsen ifølge eksempel 1 på ca. 3
Atg/ml, ifølge eksempel 4 på 3-5 ^g/ml, ifølge eksempel 5 på 3-5 /zg/ml og ifølge eksempel 7 på ca. 10 /xg/ml.
Da cyclophosphamid som nærmest inaktivt transportform-forbindelse ikke udviser nogen cytotoxisk aktivitet, anvendtes til disse undersøgel-35 ser som sammenligningsforbindelse den aktive primær-metabolit 4-hydroxy-cyclophosphamid, der dannes i kroppen under en enzymatisk aktivering, overvejende i leveren. For denne sammenligningsforbindelse ligger den gennemsnitlige cytotoxiske koncentration på 5 Mg/ml.
DK 171843 B1 5
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 2-r2-(bis-(2-chlorethv1l-aminol-2-oxo-tetrahvdro-2H-1.3.2-oxaza-5 phosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre. cvclohexvlammoniumsalt 5,6 g (20 mmol) 4-hydroxycyclophosphamid (d.v.s. 2-(bis-(2-chlor-ethyl)-amino)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid) og 4,8 g (20 mmol) cyclohexylammonium-2-mercaptoethansulfonat opløstes i 100 ml destilleret vand, tilsattes noget trichloreddikesyre og henstod 10 3 dage ved 0°C i køleskab. Derefter fjernedes opløsningsmidlet i højvakuum, remanensen optoges i acetone, inddampedes på ny, udkrystalliseredes fra acetone og omkrystalliseredes fra isopropanol.
Udbytte: 7,2 g (72% af det teoretiske), smeltepunkt: 149-151°C (cis-form).
15
Eksempel 2 2-r2-(bis-(2-chlorethvl)-aminol-2-oxo-tetrahvdro-2H-l,3.2-oxaza-phosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre, cvclohexvlammoniumsalt 2,9 g (10 mmol) 2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-methoxy-tetrahydro-20 2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid og 2,4 g (10 mmol) cyclohexylammonium-2-mercaptoethansulfonat opløstes sammen med noget trichloreddikesyre i 10 ml dimethyl formamid og opbevaredes 20 timer ved -25°C. Efter yderligere 3 timers henstand ved 0°C tilsattes ether til begyndende uklarhed, produktet blev udrevet, krystal 1 isatet blev efter 20 timers henstand ved 25 0°C suget fra, udvasket og tørret.
Udbytte: 4,7 g (94% af det teoretiske), smeltepunkt 145°C (dek.) Omkrystallisation fra alkohol/ether, smeltepunkt 149-151°C (cisform).
Eksempel 3 30 2-i2-(bis-(2-chlorethvll-aminol-2-oxo-tetrahvdro-2H-1.3,2-oxaza-phosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre. cvclohexvlammoniumsalt 1,4 g (5 mmol) 4-hydroxycyclophosphamid og 1,2 g (5 mmol) cyclohexyl ammonium-2-mercaptoethansul fonat opløstes sammen med et spor af trichloreddikesyre i 25 ml methanol og henstod natten over ved -25°C i 35 køleskab. Dernæst inddampedes reaktionsopløsningen til ca. 5 ml, ether tilsattes til begyndende uklarhed, og der blev udrevet. Krystal lisatet sugedes fra efter 20 timers henstand ved 0°C, blev udvasket og tørret.
DK 171843 B1 6
Udbytte: 2,1 g (84% af det teoretiske), smeltepunkt: 143-145°C (cis-form).
Eksempel 4 5 2-Γ2-(bi s-(2-chlorethvl1-ami nol-2-oxo-tetrahvdro-2H-l.3.2-oxaza-
Dhosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre. natriumsalt 2,5 g (5 mmol) cyclohexylammonium-2-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)- 2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-thio-ethansulfonat opløstes i 25 ml oxygenfrit vand og tilsattes over en med natriumioner 10 ladet kationbyttersøjle fra fa. Merck. Eluatet blev opsamlet over nitrogen, frysetørret og den faste remanens tørret over phosphorpentoxid i vakuum.
Udbytte: 1,9 g (91% af det teoretiske), smeltepunkt: 78-83°C (dek.), rf-værdi: 0,61 (elueringsmiddel: eddikeester/isopropanol/ln 15 eddikesyre (5:3:2)).
Eksempel 5 2-Γ2-(bi s-(2-chlorethvl)-amino)-2-oxo-tetrahvdro-2H-1.3,2-oxaza-Dhosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre. ammoniumsalt 20 2,8 g (10 mmol) 4-hydroxycyclophosphamid og 1,6 g (10 mmol) ammo- nium-2-mercaptoethansulfonat opløstes sammen med en katalytisk mængde trichloreddikesyre i 50 ml vand og henstod 3 dage ved 0°C i køleskab. Dernæst afdestilleredes vandet i højvakuum, remanensen opsamledes 2 gange i acetone og inddampedes i vakuum. Omkrystallisation fra acetone/-25 ether.
Udbytte: 3,9 g (93% af det teoretiske), smeltepunkt: 131-133°C (cisform).
Eksempel 6 30 2-Γ2-(bi s-(2-chlorethvl)-amino)2-oxo-tetrahvdro-2H-l,3.2-oxaza-Dhosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre. ammoniumsalt 2,8 g (10 mmol) 4-hydroxycyclophosphamid og 1,6 g (10 mmol) ammo-nium-2-mercaptoethansulfonat opløstes med en katalytisk mængde trichloreddikesyre i 10 ml dimethyl formamid og opbevaredes 20 timer i køle-35 skab ved -25°C. Efter yderligere 5 timer ved 0°C tilsattes ether til begyndende uklarhed og produktet blev udrevet. Krystal 1 isatet sugedes fra efter 1 dag ved 0°C, udvaskedes, tørredes og omkrystalli seredes fra n-propanol.
DK 171843 B1 7
Udbytte: 3,2 g (77% af det teoretiske) af cis-formen, smeltepunkt: 132°C.
Eksempel 7 5 3-Γ2-(bis-(2-chlorethvl)-amino)-2-oxo-tetrahvdro-2H-1.3'2-oxaza- phosphorin-4-vl-thiol-propansulfonsvre, natriumsalt 5,4 g (20 mmol) 4-hydroxycyclophosphamid og 5,2 g (20 mmol) cyclo-hexylammonium-3-mercaptopropansulfonat opløstes i 100 ml vand, tilsattes noget trichloreddikesyre og henstod 1 dag ved 0°C. Dernæst ind-10 dampedes reaktionsblandingen i vakuum, den koncentrerede remanens sattes til en med natriumioner ladet kationbyttersøjle, eluatet inddampedes i vakuum, remanensen opløstes i tør ethanol, filtreredes og fældedes med ether.
Udbytte: 5,5 g (63% af det teoretiske), smeltepunkt: 75-79°C, 15 rf-værdi: 0,64 (elueringsmiddel: eddikeester/isopropanol)ln eddikesyre (5:3:2)).
Eksempel 8 2-f2-(bis-(2-chlorethvl)-amino)-2-oxo-tetrahvdro-2H-l,3,2-oxaza-20 phosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre. natriumsalt 1,6 g (5 mmol) 2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-ethoxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid og 0,8 g (5 mmol) natrium-2-mercapto-ethansulfonat i 10 ml dimethyl formamid tilsattes et spor trichloreddi kesyre og opbevaredes natten over ved -25°C. Dernæst sattes 20 ml 25 ether til reaktionsopløsningen. Remanensen sugedes efter 20 timers henstand ved 0°C fra, vaskedes og tørredes.
Udbytte: 1,5 g (71% af det teoretiske), smeltepunkt: 145-150°C (dek.), rf-værdi: 0,56.
30 Eksempel 9 2-r2-(bis-(2-ch1orethvP-amino)-2-oxo-tetrahvdro-2H-1.3.2-oxaza-phosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre 0,8 g (3,0 mmol) 4-hydroxycyclophosphamid i 3 ml vand tilsattes under isvandafkøling 420 mg (3,0 mmol) 2-mercaptoethansulfonsyre. Efter 35 1 time inddampedes i højvakuum og krystalliseredes.
Udbytte: 1,1 g (92% af det teoretiske), smeltepunkt: 75-78°C.
DK 171843 B1 8
Eksempel 10 ?.i?-(bis-(2-ch1orethvl1-amino)-2oxo-tetrahvdro-2H-1.3.2-oxaza-phf^phnrin-4-vi-thiol-ethansulfonsvre 2,0 g (4 mmol) cyclohexylammonium-2-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino-5 2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-thioethansulfonat opløstes i en smule vand og tilsattes over en med hydrogenioner ladet kation-byttersøjle under afkøling til 4°C. Eluatet frysetørredes dernæst og omkrystalli seredes fra dimethylformamid/chloroform.
Udbytte: 1,2 g (75% af det teoretiske), smeltepunkt: 75-78°C, 10 rf-værdi: 0,58 (elueringsmiddel: eddikeester/isopropanol/ln eddikesyre (5:3:2)).
Eksempel 11 2-f2-fbis-(2-chlorethyl)-aminol-2-oxo-tetrahvdro-2H-1.3.2-oxaza-15 phosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre. ammoniumsalt 720 mg (1,8 mmol) 2-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin4-yl]-thioethansulfonsyre opløstes i en smule vand, neutraliseredes med ammoniak og tilsattes 4 ml acetone. Reaktionsopløsningen henstod natten over ved -25°C. Krystal 1 isatet sugedes fra og 20 omkrystalliseredes fra methanol/acetone.
Udbytte: 530 mg (71% af det teoretiske), smeltepunkt: 133-134°C (cis-form).
Eksempel 12 25 2-Γ2-(bis-(2-chlorethvl)-amino)-6-methvl-2-oxo-tetrahvdro-2H-1.3.2-oxazaphosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre. cvclohexvlammoniumsalt 1,45 g (5 mmol) 2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-hydroxy-6-methyl-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin2-oxid og 1,2 g (5 mmol) cyclohexyl-ammonium-2-mercaptoethansulfonat opløstes i 5 ml vand og 5 ml acetone, 30 gjordes sur med trichloreddikesyre og henstod 20 timer ved 0°C. Dernæst filtreredes, filtratet inddampedes skånsomt i vakuum, remanensen opsam-ledes og inddampedes to gange i acetone. Dernæst opløstes remanensen i acetone, fældedes med ether, vaskedes med ether og tørredes.
Udbytte: 1,4 g (56% af det teoretiske), smeltepunkt: 120-125°C 35 (dek.), rf-værdi: 0,61.
DK 171843 B1 9
Eksempel 13 3-r2-(bis-(2-chlorethvl)-amino)-2-oxo-tetrahvdro-2H-1,3,2-oxaza-Dhosphorin-4-vl-thiol-2-methvl-propansulfonsvre. natriumsalt 277 mg (1 mmol) 4-hydroxycyclophosphamid og 192 mg (1 mmol) na-5 trium-3-mercapto-2-methyl-propansulfonat opløstes i 4 ml vand, tilsattes et spor trichloreddikesyre og henstod 20 timer ved 0°C. Efter inddamp-ning i vakuum opløstes remanensen to gange i tør ethanol og inddampedes på ny og fældedes i alkohol/ether.
Udbytte: 420 mg (86% af det teoretiske), rf-værdi: 0,61.
10
Eksempel 14 2-r3-(2-chlorethv11-2-(2-chlorethvi amino1-2-oxo-tetrahvdro-2H-l.3.2-oxazaphosphorin-4-vl-thiol-ethansulfonsvre. cvclohexvlammoniumsalt 277 mg (1 mmol) 3-(2-chlorethyl)-2-(2-chlorethylamino)-hydroxy-15 tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid og 240 mg (1 mmol) cyclo-hexylammonium-2-mercaptoethansulfonat opløstes i 4 ml vand, tilsattes et spor trichloreddikesyre og opbevaredes 20 timer ved 0°C. Den i vakuum inddampede reaktionsopløsning opløstes to gange i ethanol og inddampedes igen. Dernæst opsamledes i ethanol og fældedes med ether.
20 Udbytte: 340 mg (68% af det teoretiske), smeltepunkt: 115-120°C
(dek.), rf-værdi: 0,56.
Eksempel 15 2-r3-(2-chlorethvll-2-(bis-(2chlorethvl)-amino)-2-oxo-tetrahvdro-2H-25 1.3,2-oxazaphosphorin-4-vl-thio1-ethansulfonsvre, cvclohexvlammoniumsalt 340 mg (1 mmol) 3-(2-chlorethyl)2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-hydroxytetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid og 240 mg (1 mmol) cyclohexylammonium-2-mercaptoethansulfonat i 2 ml dimethyl formamid tilsattes et spor af trichloreddikesyre og opbevaredes 2 dage ved -25°C.
30 Dernæst fældedes reaktionsblandingen med 20 gange mængden af ether. Remanensen vaskedes og tørredes.
Udbytte: 400 mg (71% af det teoretiske), smeltepunkt: 102-107°C (dek.), rf-værdi: 0,63.
35 Analogt med de foregående eksempler fremstilledes yderligere føl gende forbindelse
Eksempel 16 10 DK 171843 B1 r\ ?3 S-CH_-CH.-SO_®Y® 5 10 R^ R^ Y+ Smeltepunkt
C1-CH2-CH2 C1-CH2-CH2 H NH2-C-NH2+ 132-134°C
nh2 15
Eksempel 17 20 2,r2-(bis-(2-chlorethvl1-amino)-2-oxo-tetrahvdro-2H-1.3.2-oxaza-phosphprin-4-vl-thiolethansul fonsvre. cis-natriumsalt 2,8 g (10 mmol) 4-hydroxycyclophosphamid i 10 ml acetone tilsattes 1,3 g (8 mmol) natrium-2-mercaptoethansulfonat i 2 ml vand og opbevaredes 3 timer ved 0°C. Dernæst inddampedes reaktionsblandingen i vakuum 25 ved 25°C, remanensen opsamledes i tør acetone og tilsattes koldt tør ether til begyndende uklarhed. Ved inddampning af opløsningen i vakuum dannedes et bundfald.
Udbytte: 1,5 g (44% af det teoretiske) af cis-isomeren, smeltepunkt: 83-85°C.
30 Ved omkrystallisation i acetone fås et i acetone tungt opløseligt produkt.
Eksempel 18 3-Γ2-(bi s-(2-chlorethvl1-amino-2-oxo-tetrahvdro-2H-l,3.2-oxaza-35 phosphorin-4-vi-thiol-prooansulfonsvre. quanidiniumsalt 14 g (50 mmol) 4-hydroxycyclophosphamid og 11 g (50 mmol) 3-mer-captopropansulfonsyre, guanidinsalt opløstes i 100 ml ethanol, gjordes sur med trichloreddikesyre og opbevaredes ved 0°C. Efter 20 timer til DK 171843 B1 11 sattes 50 ml ether. Krystal 1 isatet sugedes fra efter yderligere 20 timer, udvaskedes og tørredes.
Udbytte: 18,5 g (78% af det teoretiske), smeltepunkt: 128-132°C (dek.).
5
Eksempel 19 Biologisk aktivitet
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser besidder en stærk 10 antitumor virkning. De udmærker sig en høj aktivitet ved parenteral og ved oral indgivelse såvel som ved ubetydelige alment toxiske symptomer.
In vivo besidder de en høj carcinotoxisk selektivitet.
Til bestemmelse af antitumor virkningen blev stofferne dyre-eksperimentelt afprøvet på den kemosensitive Yoshida-ascites carcino-15 sarkom (linie AH 13) hos rotter af Sprague-Dawley-stammen. Til vurdering bestemtes som tidligere anført de gennemsnitlige kurativt virksomme doser (DC50 (mg/kg)) ved hjælp af probit-analyse af forholdet mellem logaritmerne til doser og hyppigheden af helbredte og overlevende forsøgsdyr. Som sammenligningsforbindelse anvendtes ved afprøvningen forbin-20 del sen ifølge eksempel 1 i dansk patentansøgning nr. 4004/81.
Ved det kemosensitive Yoshida-ascites-carcinosarkom (linie AH 13) hos rotter af Sprague-Dawley-stammen lå DC50 for de i eksempel 1, 4, 5 og 7 omhandlede og ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser på ca. 1 mg/kg.
25 For forbindelsen ifølge eksempel 1 i dansk patentansøgning nr.
4004/81 lå den tilsvarende DC50-værdi på ca. 1,5, hvilket viser, at sammenligningsforbindelsen har en svagere virkning.
Claims (6)
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsyrer og neutrale salte deraf med den almene formel (I) 5 \ f3 f"X_S03 θ Y / \ (I) c1K312ch2 ^ch2 cr —ch2 10 hvori Rj og R^, som er ens eller forskellige, betegner hydrogen eller ci-ch2-ch2- X betegner en C23-alkylengruppe, 15. betegner hydrogen, cyclohexylammonium, natrium, ammonium eller guanidinium, KENDETEGNET ved, at man a) omsætter en 4-hydroxy- eller 4-C14-alkoxyoxazaphosphorin med den almene formel (II) 20 \ ?3 ?'Z .N-rCH\ / \ / \ R2 ^CH2 (11) Or ^ O-CH9 25 hvori Rj, R2 og R^ har den samme betydning som i formel (I), og Z betegner hydrogen eller Cj_^-alkyl, med en forbindelse med den almene formel (III) 30 HS-X-S03‘ Y+ (III) hvori X og Y har samme betydning som i formel (I), eller b) omsætter en forbindelse med formel (II), hvori Rj, R2 og R^ har 35 samme betydning som i formel (I), og Z er hydrogen eller Cj ^-alkyl, med en forbindelse med den almene formel (III), hvor X har samme betydning som i formel I, og Y er afledt af en optisk aktiv base, som ikke svarer til den allerede angivne definition af Y, og efter omsætning udbytter DK 171843 B1 13 denne anden optisk aktive base med hydrogen eller en base ifølge den allerede angivne definition af Y, hvorefter man om nødvendigt neutraliserer en opnået forbindelse, hvor Y er hydrogen, med en optisk aktiv base, som svarer til den allerede angivne definition af Y.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man, såfremt Y er hydrogen, om ønsket neutraliserer med en sådan ammoniumbase, at Y i produktet med formel (I) betegner ammonium.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man, såfremt Y er hydrogen, om ønsket neutraliserer med en sådan natriumbase, at Y i 10 produktet med formel (I) betegner natrium.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man, såfremt Y er hydrogen, om ønsket neutraliserer med cyclohexylamin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man, såfremt Y er hydrogen, om ønsket neutraliserer med guanidin.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man udbytter kationen Y+ for et oxazaphosphorin 4-thio-alkansulfonat på en ionbytter med en anden kation Y+.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813111428 DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1981-03-24 | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3111428 | 1981-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK129882A DK129882A (da) | 1982-09-25 |
| DK171843B1 true DK171843B1 (da) | 1997-06-30 |
Family
ID=6128090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK129882A DK171843B1 (da) | 1981-03-24 | 1982-03-23 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonsyrer og neutrale salte deraf |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4623742A (da) |
| JP (1) | JPS57169496A (da) |
| AT (1) | AT381317B (da) |
| AU (1) | AU544493B2 (da) |
| BE (1) | BE892589A (da) |
| BG (1) | BG38489A3 (da) |
| CA (1) | CA1194479A (da) |
| CH (1) | CH648852A5 (da) |
| DD (1) | DD201799A5 (da) |
| DE (1) | DE3111428A1 (da) |
| DK (1) | DK171843B1 (da) |
| EG (1) | EG15703A (da) |
| ES (1) | ES8303440A1 (da) |
| FI (1) | FI69849C (da) |
| FR (1) | FR2502626B1 (da) |
| GB (1) | GB2095256B (da) |
| GR (1) | GR75533B (da) |
| HU (1) | HU186915B (da) |
| IE (1) | IE53054B1 (da) |
| IL (1) | IL65255A (da) |
| IT (1) | IT1150499B (da) |
| LU (1) | LU84032A1 (da) |
| NL (1) | NL192741C (da) |
| NO (1) | NO163692C (da) |
| PL (1) | PL129426B1 (da) |
| PT (1) | PT74641B (da) |
| RO (1) | RO84661B (da) |
| SE (1) | SE452159B (da) |
| SU (1) | SU1318167A3 (da) |
| YU (1) | YU61582A (da) |
| ZA (1) | ZA821637B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| EP0083439B1 (de) * | 1981-12-31 | 1989-07-26 | ASTA Pharma AG | 4-Sulfido-oxazaphosphorine und deren Verwendung bei der Krebsbekämpfung und zur Immunsuppression |
| DE3569737D1 (en) * | 1984-03-01 | 1989-06-01 | Asta Pharma Ag | Salts of oxazaphosphorine derivatives |
| ZA851062B (en) * | 1984-03-01 | 1985-11-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production |
| DE3415726A1 (de) * | 1984-04-27 | 1985-10-31 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Verfahren zur herstellung von in 4-stellung substituierten oxazaphosphorin-derivaten |
| FR2567129B1 (fr) * | 1984-07-06 | 1986-12-05 | Adir | Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5204335A (en) * | 1986-10-31 | 1993-04-20 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation |
| DE58900183D1 (de) * | 1988-03-19 | 1991-08-29 | Asta Pharma Ag | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung. |
| US5190929A (en) * | 1988-05-25 | 1993-03-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents |
| RO113611B1 (ro) * | 1990-08-03 | 1998-09-30 | Asta Pharma Ag | Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere |
| US5661188A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Medical Research Foundation and Infrastructure Development for Health Services--Nahariya Hospital Branch | Therapeutic uses for sodium 2-mercaptoethanesulphonate (mesna) |
| US20080223826A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Stephen Mazur | Reagent Delivery using a Membrane-Mediated Process |
| FR2968662B1 (fr) | 2010-12-10 | 2013-11-22 | Roussy Inst Gustave | Nouveaux derives d'oxazaphosphorines pre-activees, utilisation et methode de preparation |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2107936C3 (de) * | 1971-02-19 | 1978-06-08 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Alkylsulfonsäureester von 2-Oxo-13,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1645921C3 (de) * | 1966-07-11 | 1978-10-12 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | 2-Oxo-13,2-osazaphosphorinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2201675A1 (de) * | 1972-01-14 | 1973-07-19 | Asta Werke Ag Chem Fab | Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate |
| JPS5159886A (da) * | 1974-11-20 | 1976-05-25 | Shionogi Seiyaku Kk | |
| JPS54157580A (en) | 1978-05-29 | 1979-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Optically active oxazaphosphorine derivative |
| JPS5826919B2 (ja) | 1978-11-07 | 1983-06-06 | 大塚製薬株式会社 | シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法 |
| JPS55154984A (en) * | 1979-05-24 | 1980-12-02 | Shionogi & Co Ltd | Novel 4-substituted-2h-1,3,2-oxaazaphospholine-2-oxide derivative |
| DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3220432A1 (de) | 1981-03-24 | 1983-12-01 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate |
| DE3220672A1 (de) | 1981-03-24 | 1983-12-08 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate |
-
1981
- 1981-03-24 DE DE19813111428 patent/DE3111428A1/de active Granted
-
1982
- 1982-03-08 CH CH1390/82A patent/CH648852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 IE IE531/82A patent/IE53054B1/en unknown
- 1982-03-11 ZA ZA821637A patent/ZA821637B/xx unknown
- 1982-03-12 AU AU81344/82A patent/AU544493B2/en not_active Ceased
- 1982-03-12 GB GB8207375A patent/GB2095256B/en not_active Expired
- 1982-03-15 IL IL65255A patent/IL65255A/xx unknown
- 1982-03-17 GR GR67621A patent/GR75533B/el unknown
- 1982-03-17 AT AT0106382A patent/AT381317B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 FR FR8204823A patent/FR2502626B1/fr not_active Expired
- 1982-03-22 SE SE8201807A patent/SE452159B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 RO RO106989A patent/RO84661B/ro unknown
- 1982-03-22 YU YU00615/82A patent/YU61582A/xx unknown
- 1982-03-23 JP JP57044779A patent/JPS57169496A/ja active Granted
- 1982-03-23 EG EG82156A patent/EG15703A/xx active
- 1982-03-23 HU HU82879A patent/HU186915B/hu unknown
- 1982-03-23 IT IT20351/82A patent/IT1150499B/it active
- 1982-03-23 DK DK129882A patent/DK171843B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 CA CA000399098A patent/CA1194479A/en not_active Expired
- 1982-03-23 BE BE2/59642A patent/BE892589A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 PT PT74641A patent/PT74641B/pt unknown
- 1982-03-23 ES ES510677A patent/ES8303440A1/es not_active Expired
- 1982-03-23 NO NO820957A patent/NO163692C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 FI FI821021A patent/FI69849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 DD DD82238374A patent/DD201799A5/de unknown
- 1982-03-23 SU SU823414100A patent/SU1318167A3/ru active
- 1982-03-24 NL NL8201227A patent/NL192741C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 LU LU84032A patent/LU84032A1/de unknown
- 1982-03-24 BG BG8255941A patent/BG38489A3/xx unknown
- 1982-08-24 PL PL1982235606A patent/PL129426B1/pl unknown
-
1984
- 1984-12-19 US US06/683,374 patent/US4623742A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-02 US US07/149,954 patent/US4929607A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171843B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxazaphosphorin-4-thioalkansulfonsyrer og neutrale salte deraf | |
| KR101728180B1 (ko) | 티아졸 유도체들 및 ｐ2ｙ12 수용체 길항제로서 이들의 용도 | |
| EP0021766B1 (en) | Inhibitors of mammalian collagenase | |
| US4297275A (en) | Inhibitors of mammalian collagenase | |
| US6284914B1 (en) | Highly water-soluble metalloproteinase inhibitors | |
| Soper et al. | Biosynthesis of penicillins. VII. 1 Oxy-and mercaptoacetic acids | |
| NO148416B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater | |
| US11479570B2 (en) | Pentafluorophosphate derivative, its uses and an appropriate manufacturing method | |
| SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
| PL199234B1 (pl) | Pochodne kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego, związki pośrednie, sposób wytwarzania tych pochodnych, środek leczniczy, zastosowanie tych pochodnych i sposób wytwarzania środka leczniczego | |
| Piper et al. | Terminally substituted S-[2 (. omega.-aminoalkylamino) ethyl] dihydrogen phosphorothioates and related compounds as potential antiradiation agents | |
| CN116789695B (zh) | 一种草铵膦的制备方法 | |
| CN117164621A (zh) | 一种草铵膦的制备方法 | |
| SU341802A1 (ru) | Способ получения диорганодитиоламидофосфатов | |
| CN116478207A (zh) | 一种草铵膦的制备方法 | |
| NO161261B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-karbamoyloksyoksazafosforinderivater med cytostatisk virkning. | |
| EP4371992A1 (en) | Methods of preparing glufosinate | |
| PL209628B1 (pl) | Nowe estry difenylowe kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych i sposób ich wytwarzania | |
| KR820001277B1 (ko) | 5-치환 피코린산 유도체의 제조법 | |
| MXPA06007401A (es) | Proceso para la preparacion de derivados de piridina | |
| CS196334B2 (cs) | Způsob výroby derivátů («-aminoacntylj benzenu | |
| CS208144B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů nebo amidů | |
| JPS6136287A (ja) | 含リンペプチド誘導体 | |
| CS225001B1 (cs) | -Substituční deriváty kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, jejicn estery a způsob jejich výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |