PL199234B1 - Pochodne kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego, związki pośrednie, sposób wytwarzania tych pochodnych, środek leczniczy, zastosowanie tych pochodnych i sposób wytwarzania środka leczniczego - Google Patents

Pochodne kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego, związki pośrednie, sposób wytwarzania tych pochodnych, środek leczniczy, zastosowanie tych pochodnych i sposób wytwarzania środka leczniczego

Info

Publication number
PL199234B1
PL199234B1 PL345653A PL34565399A PL199234B1 PL 199234 B1 PL199234 B1 PL 199234B1 PL 345653 A PL345653 A PL 345653A PL 34565399 A PL34565399 A PL 34565399A PL 199234 B1 PL199234 B1 PL 199234B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
phenyl
formula
general formula
alkyl
Prior art date
Application number
PL345653A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345653A1 (en
Inventor
Manfred Schudok
Wilfried Schwab
Gerhard Zoller
Eckart Bartnik
FRANK BüTTNER
Klaus-Ulrich Weithmann
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19831980A external-priority patent/DE19831980A1/de
Priority claimed from DE19921680A external-priority patent/DE19921680A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL345653A1 publication Critical patent/PL345653A1/xx
Publication of PL199234B1 publication Critical patent/PL199234B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego o ogólnym wzorze I, w którym R 1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony atomem chlorowca lub pirolidynylem, albo -O-(C 1 -C 6 )-alkil; A ozna- cza -(CH 2 ) o -, gdzie o oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; U oznacza - SO 2 - lub -C(O)-; R i R 2 s a jednakowe lub ró zne i oznaczaj a atom wodoru, (C 1 -C 10 )-alkil-, fenyl ewentualnie monopod- stawiony grup a -CF 3 lub HO-C(O)-, -(CH 2 ) m -indolil, gdzie m oznacza 1 lub 2, -OH, =O lub -NHR 3 , gdzie R 3 oznacza -SO 2 -fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest monopodstawiony ato- mem chlorowca, albo R 2 oznacza OH-C(O)-(C 0 -C 6 )-alkil; t oznacza 1, 2, 3 lub 4; przy czym gdy t oznacza 2, 3 lub 4, to wówczas jedna grupa -CRR 2 -mo ze oznacza c -NH-; a Y oznacza -OH, -(C 1 -C 4 )-alkil lub -O-(C 1 -C 4 )-alkil; ewentu- alnie w postaci stereoizomerów, a tak ze ich fizjologicznie zgodnych soli. Zwi azki o wzorze (I) s a u zyteczne do wytwa- rzania srodków leczniczych do profilaktyki i leczenia chorób, na których przebieg wp lywa zwi ekszona aktywnosc metalo- proteinaz rozk ladaj acych macierz. Wynalazek dotyczy równie z sposobu wytwarzania pochodnych o wzorze I, zwi azków po srednich stosowanych w tym sposobie, zasto- sowania pochodnych o wzorze I, srodka leczniczego zawie- raj acego te pochodne i sposobu jego wytwarzania. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego, związki pośrednie, sposób wytwarzania tych pochodnych, środek leczniczy, zastosowanie tych pochodnych i sposób wytwarzania ś rodka leczniczego.
W zgł oszeniach patentowych EP 0 606 046, WO 95/35276 i WO 96/27583 opisano kwasy arylosulfonoaminohydroksamowe i ich działanie jako inhibitorów metaloproteinaz macierzy. Szczególne kwasy arylosulfonoaminokarboksylowe służą jako produkty pośrednie do wytwarzania inhibitorów trombiny (EP 0 468 231) i inhibitorów reduktazy aldozowej (EP 0 305 947). W zgłoszeniu patentowym EP 0 757 037 opisano również działanie pochodnych kwasu sulfonyloaminokarboksylowego jako inhibitorów metaloproteinaz. Poza tym grupa arylosulfonylowa okazała się skuteczną grupą zabezpieczającą grupy aminowe kwasów α-aminokarboksylowych (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).
W dążeniu do znalezienia skutecznych związków leczących choroby tkanki łącznej obecnie stwierdzono, że pochodne kwasu sulfonyloaminofosfinowego i kwasu aminofosfenowego według wynalazku są silnymi inhibitorami metaloproteinaz. Szczególne znaczenie przywiązuje się przy tym do hamowania stromelizyny (metaloproteinazy 3 macierzy), kolagenazy (MMP-8) granulocytów obojętnochłonnych i agrekanazy, ponieważ enzymy te mają decydujący udział w rozkładzie proteoglikanów jako ważnych składników tkanki chrzestnej (A. J. Fosang i inni J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299).
Patologiczna utrata agrekanu, głównego proteoglikanu chrząstki, następuje wskutek proteolitycznych procesów rozkładu w domenie międzykulistej. Analiza sekwencji aminokwasów metabolitów proteoglikanów, wyizolowanych z płynu maziowego pacjentów cierpiących na uszkodzenie stawów, osteoartrozę lub choroby zapalne stawów, wykazała, że rozszczepienie proteolityczne zachodzi przede wszystkim pomiędzy aminokwasami Glu-373 i Ala-374 w domenie międzykulistej ludzkiego agrekanu (Lohmander i inni, Arthritis Rheum. 36, (1993), 1214-1222). Aktywność proteolityczna odpowiedzialna za to rozszczepienie nie została do tej pory zidentyfikowana. Jest ona określana jako „agrekanaza” i może być zaliczana do rodziny metaloproteinaz.
Pierwsze wykazanie ekspresji MT1-MMP w ludzkiej tkance chrzestnej (Biittner i inni, Arthritis Rheum. 40, 1997, 704-709), związane ze stwierdzeniem, że katalityczną domeną tego enzymu jest miejsce cięcia „agrekanazy” w agrekanowym rekombinowanym białku fuzyjnym rAgg1mut (Biittner i inni, Biochem. J. 333, 1998, 159-165), doprowadziło do testowania opisanych tutaj silnych inhibitorów metaloproteinaz macierzy pod względem ich przeciwdziałania aktywności „agrekanazy”. Na podstawie różnych testów można było przy tym wykazać, że pochodne kwasu sulfonyloaminofosfinowego i kwasu aminofosfonowego są również silnymi inhibitorami aktywności „agrekanazy”.
Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego o ogólnym wzorze I
w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony atomem chlorowca lub pirolidynylem, albo -O-(C1-C6)-alkil;
A oznacza -(CH2)o- gdzie o oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
U oznacza -S02- lub -C(O)-;
R i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, (C1-C10)-alkil-, fenyl ewentualnie monopodstawiony grupą -CF3 lub HO-C(O)-, -(CH2)m-indolil, gdzie m oznacza 1, 2 lub 3, -OH, =0 lub -NHR3, gdzie R3 oznacza -SO2-fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest monopodstawiony atomem chlorowca, albo R2 oznacza OH-C(O)-(C0-C6)-alkil;
2 t oznacza 1, 2, 3 lub 4; przy czym gdy t oznacza 2, 3 lub 4, to wówczas jedna grupa -CRR2może oznaczać -NH-; a
Y oznacza -OH, -(C1-C4)-alkil lub -O-(C1-C4)-alkil; ewentualnie w postaci stereoizomerów, także ich fizjologicznie zgodnych soli.
PL 199 234 B1
Korzystny jest związek o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil-, fenyl ewentualnie podstawiony -CF3 lub HO-C(O)-, -OH lub =O, -NHR3, gdzie R3 oznacza -SO2-fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest monopodstawiony atomem chlorowca; t oznacza 1, 2, 3 lub 4; albo grupa -CRR2- oznacza -NH-; U oznacza -SO2-; Y oznacza -OH lub -O-CH3; A oznacza wiązanie kowalencyjne lub (CH2)o-, gdzie o oznacza 1, 2 lub 3.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze I, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca; R oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, (C1-C4)-alkil-, fenyl ewentualnie podstawiony -CF3 lub -COOH, -OH lub -NH-SO2-fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest podstawiony atomem chlorowca; a Y oznacza -OH; A oznacza wiązanie kowalencyjne.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, którymi są kwas (R)-[1-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-2-metylopropylo]fosfonowy, ester dimetylowy kwasu [3-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-1-hydroksy-3-(4-trifluorometylofenylo)propylo]fosfonowego, kwas [1-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutylo]fosfonowy lub ester monoetylowy kwasu (R,S)-[1-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-1-fenylometylo]fosfonowego.
Wynalazek dotyczy również związków pośrednich o ogólnym wzorze V
2 4 w którym R, R1, A, U, Y, t, R2 mają znaczenie podane dla wzoru I, a R4 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony; ewentualnie w postaci stereoizomerów, a także ich fizjologicznie zgodnych soli.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnych kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego o ogólnym wzorze I zdefiniowanych powyżej, charakteryzującego się tym, że
a) kwas aminofosfinowy lub kwas aminofosfonowy o ogólnym wzorze II
2 w którym R, R2, Y i t są zdefiniowane tak jak we wzorze I, w obecno ś ci zasady lub ewentualnie ś rodka odciągającego wodę poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego lub pochodną karbonylową o ogólnym wzorze III
w którym R1, A i U są zdefiniowane tak jak we wzorze I, a Z oznacza atom chlorowca, imidazolil lub -OR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru, (C1-C6) -alkil, fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony, z wytworzeniem związku o wzorze I, albo
b) ester kwasu aminofosfinowego lub kwasu aminofosfonowego o ogólnym wzorze IV
w którym R, R2, t i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego lub pochodną karbonylową o ogólnym wzorze III, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze V
PL 199 234 B1
i zwią zek o wzorze V, przez odszczepienie grupy R4, przeprowadza się w zwią zek o wzorze I, korzystnie w obecności zasady lub kwasu, albo
c) związek o ogólnym wzorze VI
w którym n oznacza 0, 1 lub 2, przeprowadza się z uż yciem grupy zabezpieczają cej E w zwią zek o ogólnym wzorze VII
i zwią zek o ogólnym wzorze VII poddaje si ę reakcji ze zwią zkiem o ogólnym wzorze III z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze VIII
i następnie związek o wzorze VIII przeprowadza się w związek o wzorze I, odszczepiając grupę zabezpieczającą E i grupę R4 z użyciem odpowiedniego reagenta odszczepiającego, albo
d) związek o wzorze I wytworzony zgodnie ze sposobem a), b) lub c), ze względu na swoją budowę chemiczną występujący w postaci enancjomerów, rozdziela się na czyste enancjomery przez wytworzenie soli z czystymi enancjomerami kwasów lub zasad, chromatografię na chiralnych fazach nieruchomych albo wytworzenie pochodnych z użyciem chiralnych czystych enancjomerów związków, takich jak aminokwasy, rozdzielenie tak otrzymanych diastereoizomerów i odszczepienie chiralnych grup pomocniczych, albo
e) związek o wzorze I wytworzony zgodnie ze sposobem a), b), c) lub d) wyodrębnia się albo w postaci wolnej, albo, w przypadku istnienia grup kwasowych lub zasadowych, przeprowadza się w fizjologicznie zgodne sole.
Wynalazek dotyczy ponadto środka leczniczego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie odpowiedni i fizjologicznie zgodny nośnik, substancje dodatkowe i/lub inne substancje pomocnicze, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze I zdefiniowany powyżej, w skutecznej ilości, ewentualnie razem z innymi substancjami czynnymi.
Wynalazek dotyczy też zastosowania co najmniej jednego związku o wzorze I zdefiniowanego powyżej do wytwarzania środka leczniczego do profilaktyki i terapii chorób, na których przebieg wpływa zwiększona aktywność metaloproteinaz rozkładających macierz, a zwłaszcza do leczenia zwyrodnieniowych chorób stawów, takich jak osteoartroza, spondyloza, zanik chrząstki po urazie stawu lub dłuższym unieruchomieniu stawu po uszkodzeniu łąkotki lub rzepki lub zerwaniu więzadła, chorób
PL 199 234 B1 tkanki łącznej, takich jak kolagenoza, choroby okołozębowe, zaburzenia procesu gojenia się ran oraz przewlekłe choroby narządów ruchu, takie jak zapalne, immunologiczne i uwarunkowane metabolizmem ostre i przewlekłe zapalenie stawów, artropatia, mięśnioból i zaburzenia metabolizmu kości, owrzodzenia, stwardnienia tętnic i stenozy, jak również do leczenia zapaleń, chorób nowotworowych, przerzutów nowotworowych, charłactwa, anoreksji i wstrząsu septycznego.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania środka leczniczego, charakteryzującego się tym, że co najmniej jeden związek o wzorze I zdefiniowany powyżej z farmaceutycznie odpowiednim i fizjologicznie zgodnym noś nikiem oraz ewentualnie dodatkowymi, odpowiednimi substancjami czynnymi, substancjami dodatkowymi lub pomocniczymi formułuje się w odpowiednią postać do podawania.
Substancje wyjściowe stosowane w reakcjach chemicznych są znane albo można je łatwo wytworzyć sposobami znanymi z literatury. Kwasy aminofosfinowe i aminofosfonowe stosowane jako substancje wyjściowe w syntezie związków według wynalazku, jeśli w poszczególnych przypadkach nie są dostępne w handlu, można wytwarzać znanymi sposobami (R. S. Rogers, M. K. Stern, Synlett 1992, 708; P. P. Giannousis, P. A. Bartlett, J. Med. Chem. 30, 1603 (1987); J. P. Genet, M. Uziel, A. M. Touzin, S. Roland, S. Thorimbert, S. Tanier, Tetrahedron Lett. 33, 77 (1992); E. K. Baylis, C. D. Campbell, J. G. Dingwall, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2845).
Jako odpowiednie grupy zabezpieczające E korzystnie stosuje się grupy N-zabezpieczające przydatne w chemii peptydów, np. grupy zabezpieczające typu ugrupowania uretanu, benzyloksykarbonylu (Z), t-butyloksykarbonylu (Boc), 9-fluorenyloksykarbonylu (Fmoc), alliloksykarbonylu (Aloc), albo typu ugrupowań amidów kwasów, zwłaszcza formylu, acetylu lub trifluoroacetylu, a także typu alkilu, np. benzylu.
Jako związki wyjściowe do wytwarzania pochodnych kwasu sulfonowego o wzorze III korzystnie stosuje się kwasy sulfonowe lub ich sole np. o wzorach IXa, IXb.
Do wytwarzania kwasów arylosulfonowych o wzorze IXa korzystnie można stosować, opisany w publikacji Houben-Weyla „Methoden der Organischen Chemie”, tom 9, str. 450 - 546, sposób sulfonowania stężonym kwasem siarkowym ewentualnie w obecności katalizatora, tritlenku siarki i jego związków addycyjnych lub kwasów chlorowcosulfonowych, takich jak kwas chlorosulfonowy. Kwasy sulfonowe o wzorze IXb można wytwarzać w znany sposób, zgodnie z którym halogenek aryloalkilu poddaje się reakcji z siarczynem, takim jak siarczyn sodu lub siarczyn amonu, w wodnym lub w wodno-alkoholowym roztworze, przy czym reakcja ulega przyspieszeniu w obecności soli tetraorganoamoniowych, takich jak chlorek tetrabutyloamoniowy.
Jako pochodne kwasu sulfonowego o wzorze III stosuje się zwłaszcza chlorki kwasów sulfonowych. W celu ich wytwarzania odpowiednie kwasy sulfonowe, również w postaci soli, takich jak sole sodowe, amonowe lub pirydyniowe, poddaje się w znany sposób reakcji z pentachlorkiem fosforu lub chlorkiem tionylu, bez lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak chlorek fosforylu, lub obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, cykloheksan lub chloroform, ogólnie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia stosowanego środowiska reakcji.
Reakcję pochodnych kwasu sulfonowego o wzorze III z kwasami aminofosfonowymi o wzorze II, IV lub VI według wariantów a), b) lub c) korzystnie prowadzi się jako reakcję typu Schotten-Baumanna. W tym celu jako zasady stosuje się zwłaszcza wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, a także octany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych i aminy. Reakcję prowadzi się w wodzie i/lub w rozpuszczalniku mieszającym się lub niemieszającym się z wodą, takim jak tetrahydrofuran (THF), aceton, dioksan lub acetonitryl, przy czym utrzymuje się temperaturę reakcji ogólnie od -10°C do 50°C. W przypadku prowadzenia reakcji w ś rodowisku bezwodnym, stosuje się przede wszystkim tetrahydrofuran lub chlorek metylenu, acetonitryl lub dioksan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, N-metylomorfolina, N-etylo- lub diizopropyloetyloamina, ewentualnie w obecności N,N-dimetyloaminopirydyny jako katalizatora.
W innym wariancie kwasy aminokarboksylowe o wzorze II, III lub VI można najpierw przeprowadzić w postać sililowaną z użyciem środka sililującego, takiego jak bistrimetylosililotrifluoroacetamid (BSTFA), a następnie poddać ją reakcji z pochodną kwasu sulfonowego, z wytworzeniem związku o wzorze I.
PL 199 234 B1
Fizjologicznie zgodne sole wytwarza się w znany sposób ze związków zdolnych do tworzenia soli o wzorze I, w tym ich stereoizomerów. Kwasy fosfonowe lub fosfinowe tworzą z zasadowymi reagentami, takimi jak wodorotlenki, węglany, wodorowęglany, alkoholany oraz amoniak, lub zasady organiczne, np. z trimetylo- lub trietyloaminą, etanoloaminą lub trietanoloaminą, a także z zasadowymi aminokwasami, np. lizyną, ornityną lub argininą, trwałe sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub ewentualnie podstawione sole amoniowe. Gdy związki o wzorze I zawierają grupy zasadowe, można z użyciem mocnych kwasów tworzyć trwałe sole addycyjne z kwasami. Można stosować zarówno kwasy nieorganiczne, jak i kwasy organiczne, takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 4-bromobenzenosulfonowy, kwas cykloheksyloamidosulfonowy, kwas trifluorometylosulfonowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy lub kwas trifluorooctowy.
Środek leczniczy według wynalazku podaje się doustnie lub pozajelitowo. Możliwe jest również podawanie doodbytnicze lub transdermalne.
Odpowiednimi stałymi lub galenowymi postaciami preparatów są np. granulaty, proszki, drażetki, tabletki, (mikro)kapsułki, czopki, syropy, soki, zawiesiny, emulsje, krople lub roztwory do iniekcji oraz preparaty o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, przy czym te preparaty wytwarza się stosując znane środki pomocnicze, takie jak nośniki, środki rozsadzające, środki wiążące, środki powlekające, środki spęczniające, środki poślizgowe lub smarujące, substancje smakowe, środki słodzące i środki ułatwiające rozpuszczanie. Jako często stosowane środki pomocnicze należy wymienić węglan magnezu, ditlenek tytanu, laktozę, mannit i inne cukry, talk, laktalbuminę, żelatynę, skrobię, celulozę i jej pochodne, oleje zwierzęce i roślinne, takie jak tran z wątroby ryb, olej słonecznikowy, arachidowy lub sezamowy, poliglikol etylenowy i rozpuszczalniki, takie jak np. jałowa woda i jedno- lub wielowartościowe alkohole, takie jak gliceryna.
Preparaty farmaceutyczne korzystnie wytwarza się i podaje w jednostkowych postaciach dawkowanych, przy czym każda jednostka jako składnik czynny zawiera określoną dawkę związku o wzorze I według wynalazku. W przypadku stałych jednostkowych postaci dawkowanych, takich jak tabletki, kapsułki, drażetki lub czopki, dawka ta może wynosić do około 1000 mg, korzystnie około 50 do 300 mg, a w przypadku roztworów do iniekcji w postaci ampułek może wynosić do około 300 mg, korzystnie około 10 do 100 mg.
Przy leczeniu dorosłego pacjenta o wadze około 70 kg, w zależności od skuteczności związku o wzorze I, zalecana dawka dzienna wynosi około 20 mg do 1000 mg substancji czynnej, korzystnie około 100 mg do 500 mg. Jednak w zależności od okoliczności podawana dawka dzienna może być również wyższa lub niższa. Dawkę dzienną można podawać zarówno jednorazowo, w postaci pojedynczej jednostki dawkowanej, jak i w kilku mniejszych jednostkach dawkowanych, jak również kilkakrotnie podawać podzielone dawki w określonych odstępach czasu.
Widma 1H-NMR rejestrowano z użyciem urządzenia 400-MHz firmy Bruker lub urządzenia 200 MHz firmy Varian, zazwyczaj wobec tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego i w temperaturze pokojowej (RT). W każdym przypadku podano rodzaj stosowanego rozpuszczalnika. Produkt końcowy zazwyczaj identyfikowano metodą spektroskopii masowej (FAB-, ESI-MS), z podaniem piku głównego. Temperaturę podano w stopniach Celsjusza, RT oznacza temperaturę pokojową (22°C do 26°C). Stosowane skróty są albo objaśnione, albo są zgodne ze zwyczajowymi konwencjami.
P r z y k ł a d 1.
Kwas (R)-[1-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-2-metylopropylo]fosfonowy
W 6 ml 1M NaOH i 6 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 250 mg (1,6 mmola) kwasu (R)-(1-amino-2-metylopropylo)fosfonowego. Następnie dodano 560 mg (1,96 mmola) chlorku 4-chlorobifenylo-4'-sulfonylu i całość mieszano przez noc w temperaturze 22°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono, zakwaszono 2M HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Wytrącił się kwas 4-chlorobifenylo-4'-sulfonowy powstały jako produkt uboczny i kwas ten oddzielono. Po wysuszeniu i zatężeniu fazy organicznej otrzymano substancję stałą.
Wydajność: 136 mg (21%); Masa cząsteczkowa: 403,83 3 1H-NMR: w DMSO-d6; 10,8 (s, br, 2H); 7,91; 7,82; 7,76; 7,63 7,56 (5d, 9H); 3,06 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 0,87; 0,80 (dd, 6H); MS (ESI; M + Na+): 425,9
P r z y k ł a d 2.
Ester monoetylowy kwasu (R,S)-[1-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-1-fenylometylo]fosfonowego
W 6 ml 2M NaOH i 10 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 830 mg (3,85 mmola) estru monoetylowego kwasu (R,S)-(aminofenylometylo)fosfonowego. Następnie dodano 1,44 g (5,01 mmola) chlorku
PL 199 234 B1
4-chlorobifenylo-4'-sulfonylu i całość mieszano przez noc w temperaturze 22°C. Powstały osad oddzielono i rozdzielono pomiędzy gorącą wodę i octan etylu. Po zakwaszeniu HCl do pH 1-2 oddzielono fazę organiczną i zatężono. Otrzymano substancję stałą.
Wydajność: 610 mg (34%); Masa cząsteczkowa: 465 1H-NMR: W DMSO-d6; 8,66 (s, br, 1H); 7,57 (m, 9H); 7,16 (m, 2H); 7,01 (m, 3H); 4,58 (dd, 1H) 3,85 (m, 2H); 1,11 (m, 3H);
MS (FAB; M+, M + Na+): 466,0; 488,0 P r z y k ł a d 3.
Kwas (R,S)-[(4'-chlorbifenylo-4-sulfonyloamino)fenylometylo]fosfonowy W 6 ml dichlorometanu rozpuszczono 320 mg (0,69 mmola) estru monoetylowego z przykł adu 2 i w temperaturze 0°C dodano 0,36 ml (2,75 mmola) bromku trimetylosililu. Po 4 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha w wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Substancję stałą oddzielono, a fazę wodną odparowano ze stanu zamrożenia.
Wydajność: 257 mg (80%); Masa cząsteczkowa: 436,8 g/mol 1H-NMR: DMSO-d6; 7,6 (m, 8H); 7,2 (m, 2H); 7,0 (m, 3H); 4,2 (m, 1H) MS (ESI-): 436,0 P r z y k ł a d 4.
Kwas (R,S)-[1-(4'-chlorbifenylo-4-sulfonyloamino)-2-(1H-indol-3-ilo)etylo]fosfonowy W 4 ml dichlorometanu rozpuszczono 150 mg (0,274 mmola) odpowiedniego estru dietylowego i w temperaturze pokojowej dodano 0,11 ml (0,82 mmola) bromku trimetylosililu. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha w wyparce obrotowej, do pozostałości dodano eteru diizopropylowego i odsączono substancję stałą.
Wydajność: 42 mg (33%); Masa cząsteczkowa: 490,92 1H-NMR: DMSO-d6; 10,4 (s, 2H); 7,9; 7,68; 7,55 (3d, 5H); 7,3; 6,9 (2m, 8H); 3,7 (m, 1H); 3,2-2,6 (2m, 4H); MS (ESI+): 491,0
P r z y k ł a d 5.
Kwas (R, S)-[1-(4 '-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)etylo]fosfonowy W atmosferze azotu do 178 mg (1,4 mmola) kwasu (R,S)-1-aminoetylofosfonowego w 30 ml acetonitrylu dodano 733 mg (2,8 mmola) N,O-bis-trimetylosililotrifluoracetamidu i mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do 15°C dodano 490 mg (1,7 mmola) chlorku 4-chlorobifenylo-4-sulfonylu w 15 ml acetonitrylu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ją zatężono, dodano metanolu i ponownie zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem chlorku metylenu/metanolu w stosunku 75 : 25 i 1% kwasu octowego.
Wydajność: 60 mg (11%), Masa cząsteczkowa: 375,77 1H-NMR: DMSO-d6; 1,0-1,2 (m, 3H), 3,35-3,55 (m, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS (ESI-): 374,1
P r z y k ł a d 6.
Kwas (R, S)-[1-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutylo]fosfonowy W atmosferze azotu do 222 mg (1 mmol) chlorowodorku kwasu (R,S)-1-amino-3-metylobutylofosfonowego w 30 ml acetonitrylu dodano 516 mg (2 mmole) N,O-bis-trimetylosililotrifluoroacetamidu i całość ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do 15°C dodano 345 mg (1,2 mmola) chlorku 4'-chlorobifenylo-4-sulfonylu w 15 ml acetonitrylu. Mieszaninę mieszano przez 3,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ją zatężono, dodano metanolu i ponownie zatężono. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie RP18, z użyciem acetonitrylu/wody (o zawartości 0,1% kwasu trifluorooctowego), przy gradiencie 10% do 100% acetonitrylu.
Wydajność: 75 mg (18%), Masa cząsteczkowa: 417,85;
MS (ESI-): 416,1
Związki zdefiniowane w poniższej tabeli 1 wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykł adach 1 do 6.
PL 199 234 B1
T a b e l a 1
Prz. Związek iH-NMR M+lub Μ
1 h3C\/ o, ,o ł rrs'NX ch3 OH p- OH patrz tekst patrz tekst
1 1 O
Cl' 1
2 A patrz tekst patrz tekst
h ί yyy / ^VS'N^P< u o □H O ^-ch3
II Cl^ A
3 patrz tekst patrz tekst
. V 1 OH
ΓΎ N P-OH
/Ay 1 1 0
Cl' 1 YjY
4 patrz tekst patrz tekst
Y ,N
°x ,° f V JL OH
Άγ I ry N /\<y Y—OH II 0
Cl 1
PL 199 234 B1 cd. tabeli 1
5 0 patrz tekst patrz tekst
6 HjC^CH, θ patrz tekst patrz tekst
y i^oh -<XK “
7 Cl 1 chiralny IM 0,9-1,15 (m, 6H), 3,65-4,1 (m, 2H), 7,5-8,0 (m, 10H) 447,1 (+)
ίι^ V ?H> A OH ΤΑΖ-Τ 0 N Π f OH 0 CH3
8 Cw< ark ” 1,85-2,1 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 1H), 4,45-4,75 (m, 1H), 6,98-7,18 (m, 5H), 7,5-7,75 (m, 8H), 8,35 (m, 1H) 480,1 (-)
9 0T< 1,8-2,0 (m, 2H), 3,13,3 (m, 1H), 3,4-3,7 (2xd, 3H), 4,55-4,75 (m, 1H), 7,0-7,15 (m, 5H), 7,4-7,65 (m, 8H) 494,1 (-)
10 F F F I Ó A x°-CH, OT^o-ch, OT-CK °H 1,8-2,1 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 1H), 3,5-3,7 (6H), 4,454,65 (m, 1H), 5,5-6,1 (b, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,35-7,7 (m, 10H), 8,4-8,7 (b, 1H) 578,1 (+)
PL 199 234 B1 cd. tabeli 1
11 ο C> OH -iHK “ 1,07-1,32 (3H), 1,82,15 (m, 2H), 2,752,95 (m, 1H), 4,54,78 (m, 1H), 5,255,6 (b, 1 H), 7,2 (m, 2H), 7,42-7,72 (m, 10H), 8,5 (t, 1H) 522,1 (-)
12 OH 0 °=C^p// 1,55-1,75 (m, 1H), 1.8- 2,05 (m, 1H), 3.8- 4,0 (m, 1 H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,78-7,85 (m, 4H), 8,0-8,2 (b, 1H) 418,1 (-)
13 0 X^PZ/ 1,6-1,8 (m, 2H), 2,85-3,05 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,65-8,0 (m, 7H) 374,1 (-)
14 ?H 0 OH γ oh /MK 1,4-2,1 (m, 4H), 3,95 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 433,9 (+)
15 CVXT 4HK 0,7-1,5 (m, 3H), 1,82,05 (m, 2H), 3,73,95 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 6,9-7,2 (m, 4H), 7,45-7,78 (m, 9H), 8,4 (d, 1H) 510,0 (+)
16 OH H0\ / A k Q-CkCkr° 0 1,55-2,1 (m, 6H), 2,8-3,05 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 6,65 (d, 2H), 7,5-7,9 (m, 6H) 411,1(+)
17 OH o / UP—OH v< OOOyC 1,6-2,2 (m, 6H), 3,15-3,4 (m, 4H), 3,8-4,1 (m, 1H), 6,55 (d,2H), 7,62 (d, 2H), 7,75 (s, 4H), 7,9-8,1 (b, 1H) 455,1 (+)
PL 199 234 B1 cd. tabeli 1
18 CH, fi chiralny h/OT^p-oh --’ 1 OH a-G-©?< 0,8 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 1,85-2,1 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,9 (d, 2H) 404,1 (+)
19 ΓΗ 0 p // chiralny | nu ΟΌΌΧ »γ« κΛ-ρ F 0,8 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 1,85-2,1 (m, 5H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,36-3,5 (m, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H) 7,7 (d, 2H), 7,82 (d, 2H) 437,2 (-)
20 o // hjc\^P—OH J OH \j=/ \=/^OTs^n 0 θ 1,28 (d, 1,5H), 1,35 (d, 1,5H), 2,9-3,6 (m, 6H), 7,25-7,8 (m, 8H) 402,1 (-)
21 OH θ^ρ-ΟΗ c,00?<S o I^OH ciHGhHO?sC 710,9(-)
22 °YOH /? rY z-Λ “,cVó70H O-OOtf 0,88 (d, 1,5H),O,95 (d, 1,5H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,3-3,4 (m, 5H), 6,63 (d, 2H), 7,557,9 (m, 7H) 409,2 (-)
23 chiralny H3C o YCH> Λ I 1 z0H OT/ / ° ίι ίΓ ho 0,95, 1,05 (d, 6H), 2,07-2,32 (m, 1 H), 4,07-4,3 (m, 1H), 7,35-7,59 (m, 3H), 7,67-7,82 (m, 4H), 8,0 (d, 2H) 332,1 (-)
24 chiralny HjCy-CH, Ls U^//° 1 o * N P—OH OH 364,2 (-)
25 Cl / \ chiralny H’C\ CH QO^X°Y OH '-( Sx x-*X / \_/ N P-OH II 0 0,98 (d, 3H), 2,02,15 (m, 1H), 2,93,05 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 3H), 7,2 (dd, 1H), 7,4 (d, 2H),7,5 (d, 2H),7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 432,1 (+)
PL 199 234 B1
Przykłady farmakologiczne
Wykazanie i określenie enzymatycznej aktywności katalitycznej domeny ludzkiej stromelizyny i kolagenazy granulocytów obojętnochłonnych.
Oba enzymy, stromelizynę (MMP-3) i kolagenazę (MMP-8) granulocytów obojętnochłonnych, wytworzono metodą Ye i innych (Biochemistry; 31 (1992) str. 11231-11235). W celu zmierzenia aktywności enzymatycznej lub hamującego działania enzymów inkubowano przez 15 minut 70 μΐ buforu i 10 μl roztworu enzymu z 10 μl 10% (obj.) wodnego roztworu dimetylosulfotlenku, ewentualnie zawierającego inhibitor enzymu. Po dodaniu 10 μl 10% (obj.) wodnego roztworu dimetylosulfotlenku, zawierającego 1 mmol/l substratu, przebieg reakcji enzymatycznej śledzono metodą spektroskopii fluorescencyjnej (328 nm (ex) / 393 nm(em)).
Aktywność enzymatyczną przedstawiono jako przyrost ekstynkcji/minutę. Przedstawione w tabeli 2 wartości IC50 otrzymano jako takie stężenia inhibitorów, które prowadzą do 50% hamowania enzymu. Roztwór buforu zawierał 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Niemcy) oraz 0,1 mol/l Tris/HCl, 0,1 mol/l NaCl, 0,01 mol/l CaCl2 i 0,1 mol/l kwasu piperazyno-N,N'-bis[2-etanosulfenowego] (pH=6,5).
Roztwór enzymu zawierał 5 pg/ml domeny enzymowej wytworzonej według Ye i innych. Roztwór substratu zawierał 1 mmol/l fluorogennego substratu (7-metoksykumaryn-4-ylo)acetylo-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenylo)-L-2,3-diaminopropionylo-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Niemcy).
T a b e l a 2
Nr przykładu Stromelizyna IC50 (M) Kolagenaza granulocytów obojętnochłonnych IC50 (Μ)
1 6·10-9 1·10-9
2 5·10-6 2·10-7
3 1·10-7 7·10-9
4 5·10-7 6·10-8
5 1·10-7 5·10-9
6 3·10-8 3·10-9
18 10·10-6 1·10-6
19 5·10-9 2·10-9
20 8·10-9 2·10-9
22 2·10-8 2·10-8
24 4·10-7 3·10-8
25 3·10-9 2·10-9
Wykazanie i określenie enzymatycznej aktywności katalitycznej domeny agrekanazy z użyciem szczurzych komórek chrzęstniakomięsaka.
W celu wygenerowania do tej pory nie zidentyfikowanej aktywności „agrekanazy” użyto szczurzych komórek chrzęstniakomięsaka (RCS) (Lark i inni; J. Biol. Chem., 270; (1995), 2550-2556). Komórki te posiano na uprzednio pokryte poli-L-lizyną 96 studzienkowe płytki do hodowli komórek (80000 komórek/studzienkę). Po stymulacji komórek RCS kwasem retynowym (0,67 μΜ) i czasie inkubacji 47 godzin w temperaturze 37°C i w atmosferze z 5% CO2 komórki te wytworzyły aktywność „agrekanazy”. Następnie testowany związek 1 inkubowano przez 1 godzinę w hodowlach komórek zawierających „agrekanazę”, zanim dla wykazania „agrekanazowej” aktywności rozszczepiania, do hodowli komórek RCS dodano 5 μg eukarionowych rAgg1mut (Biittner i inni, Biochem. J. 333; (1998), 159-165 i Hughes i inni, J. Biol. Chem. 272; (1997), 20269-20274). Po 4 godzinach inkubacji zebrano hodowlę komórkową i produkty rozszczepiania białka fuzyjnego rAgg1mut, wygenerowane w wyniku aktywności „agrekanazy”, wykrywano drogą elektroforezy w żelu SDS-poliakryloamidowym i analizy metodą Western z użyciem monoklonalych przeciwciał BC-3 (Hughes i inni, Biochem. J. 305, 799-804, 1995). Działanie związku 1 przejawiało się w zmniejszeniu reaktywnych produktów rozkładu BC-3. Im mniej wykrywano rozszczepionych rAgg1mut, tym skuteczniejszy jest testowany związek o wzorze I.
PL 199 234 B1
Przedstawione w tabeli 3 wartości IC50 otrzymano jako takie stężenia inhibitorów, które prowadzą do 50% hamowania enzymu agrekanazy.
T a b e l a 3
Nr przykładu Agrekanaza IC50 (μΜ)
1 0,6
2 79
3 22
4 12
5 25
6 2,4
7 29
8 15
10 2,1
12 50
13 50
14 55
15 67
16 28
17 69
18 60
20 4,7
21 0,52
22 8,3
Zastrzeżenia patentowe

Claims (19)

1. Pochodne kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego o ogólnym wzorze I w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony atomem chlorowca;
A oznacza -(CH2)o-, gdzie o oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
U oznacza -SO2-;
R oznacza atom wodoru;
2
R2 oznacza atom wodoru, (C1-C10) -alkil-, fenyl ewentualnie monopodstawiony grupą -CF3 lub
HO-C(O)-, -(CH2)m-indolil, gdzie m oznacza 1, 2 lub 3, -OH, =O, -NHR3, gdzie R3 oznacza 2
-SO2-fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest monopodstawiony atomem chlorowca, albo R2 oznacza OH-C(O)-(C0-C6)-alkil;
t oznacza 1; a
Y oznacza -OH, -(C1-C4)-alkil lub -O-(C1-C4)-alkil; ewentualnie w postaci stereoizomerów, a takż e ich fizjologicznie zgodne sole.
PL 199 234 B1
2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym
R2 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil-, fenyl ewentualnie podstawiony -CF3 lub HO-C(O)-, -OH, -NHR3, gdzie R3 oznacza -SO2-fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest podstawiony atomem chlorowca;
t oznacza 1;
Y oznacza -OH lub -O-CH3; a
A oznacza wiązanie kowalencyjne lub - (CH2)O-, gdzie o oznacza 1, 2 lub 3.
3. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, (C1-C4)-alkil-, fenyl ewentualnie podstawiony grupą -CF3 lub -COOH, -OH lub -NH-SO2-fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest podstawiony atomem chlorowca;
Y oznacza -OH; a
A oznacza wią zanie kowalencyjne.
4. Związki według zastrz. 1, którymi są kwas (R)-[1-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-2-metylopropylo]fosfonowy, ester dimetylowy kwasu [3-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-1-hydroksy-3-(4-trifluorometylofenylo)propylo]fosfonowego, kwas [1-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutylo]fosfonowy lub ester monoetylowy kwasu (R,S)-[1-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-1-fenylometylo]fosfonowego.
5. Związki pośrednie o ogólnym wzorze V w którym R, R1, A, U i t mają znaczenie podane dla wzoru I w zastrz. 1, a R4 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony; ewentualnie w postaci stereoizomerów, a takż e ich fizjologicznie zgodne sole.
6. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1-5, znamienny tym, że
a) kwas aminofosfinowy lub kwas aminofosfonowy o ogólnym wzorze II 2 w którym R, R2, Y i t są zdefiniowane tak jak we wzorze I, w obecno ś ci zasady lub ewentualnie ś rodka odciągającego wodę poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze III 1 w którym R1, A i U są zdefiniowane tak jak we wzorze I, a Z oznacza atom chlorowca, imidazolil lub -OR4 , gdzie R4 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony, z wytworzeniem związku o wzorze I, albo
b) ester kwasu aminofosfinowego lub kwasu aminofosfonowego o ogólnym wzorze IV w którym R, R2, t i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze III, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze V
PL 199 234 B1 i zwią zek o wzorze V, przez odszczepienie grupy R4, przeprowadza się w zwią zek o wzorze I, korzystnie w obecności zasady lub kwasu, albo
c) związek o ogólnym wzorze VI w którym n oznacza 0, 1 lub 2, przeprowadza się z użyciem grupy zabezpieczającej E w związek o ogólnym wzorze VII i związek o ogólnym wzorze VII poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze VIII i następnie związek o wzorze VIII przeprowadza się w związek o wzorze I, odszczepiając grupę zabezpieczającą E i grupę R4 z użyciem odpowiedniego reagenta odszczepiającego, albo
d) związek o wzorze I wytworzony zgodnie ze sposobem a), b) lub c), ze względu na swoją budowę chemiczną występujący w postaci enancjomerów, rozdziela się na czyste enancjomery przez wytworzenie soli z czystymi enancjomerami kwasów lub zasad, chromatografię na chiralnych fazach nieruchomych albo wytworzenie pochodnych z użyciem chiralnych czystych enancjomerów związków, takich jak aminokwasy, rozdzielenie tak otrzymanych diastereoizomerów i odszczepienie chiralnych grup pomocniczych, albo e) związek o wzorze I wytworzony zgodnie ze sposobem a), b), c) lub d) wyodrębnia się albo w postaci wolnej , albo, w przypadku istnienia grup kwasowych lub zasadowych, przeprowadza się w fizjologicznie zgodne sole.
7. Środek leczniczy zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie odpowiedni i fizjologicznie zgodny nośnik, substancje dodatkowe i/lub inne substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1-5, w skutecznej ilości, ewentualnie razem z innymi substancjami czynnymi .
8. Zastosowanie co najmniej jednego związku o wzorze I zdefiniowanego w zastrz. 1-5 do wytwarzania środka leczniczego do profilaktyki i terapii chorób, na których przebieg wpływa zwiększona aktywność metaloproteinaz rozkładających macierz.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, do leczenia zwyrodnieniowych chorób stawów, takich jak osteoartroza, spondyloza, zanik chrząstki po urazie stawu lub dłuższym unieruchomieniu stawu po uszkodzeniu łąkotki lub rzepki lub zerwaniu więzadła, chorób tkanki łącznej, takich jak kolagenoza,
PL 199 234 B1 choroby okołozębowe, zaburzenia procesu gojenia się ran oraz przewlekłe choroby narządów ruchu, takie jak zapalne, immunologiczne i uwarunkowane metabolizmem ostre i przewlekłe zapalenie stawów, artropatia, mięśnioból i zaburzenia metabolizmu kości, owrzodzenia, stwardnienia tętnic i stenozy, jak również do leczenia zapaleń, chorób nowotworowych, przerzutów nowotworowych, charłactwa, anoreksji i wstrząsu septycznego.
10. Sposób wytwarzania środka leczniczego, znamienny tym, że co najmniej jeden związek o wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1-5 z farmaceutycznie odpowiednim i fizjologicznie zgodnym nośnikiem oraz ewentualnie dodatkowymi, odpowiednimi substancjami czynnymi, substancjami dodatkowymi lub pomocniczymi formułuje się w odpowiednią postać do podawania.
11. Pochodne kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego o ogólnym wzorze I w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony atomem chlorowca lub pirolidynylem, albo -O-(C1-C6)-alkil;
A oznacza -(CH2)o- gdzie o oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
U oznacza -SO2- lub -C(O)-;
R i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, (C1-C10)-alkil-, fenyl ewentualnie monopodstawiony grupą -CF3 lub HO-C(O)-, -(CH2)m-indolil, gdzie m oznacza 1, 2 lub 3, -OH, =O, -NHR3, gdzie R3 oznacza -SO2-fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest monopodstawiony atomem chlorowca, albo R2 oznacza OH-C(O)-(C0-C6)-alkil;
2 t oznacza 1, 2, 3 lub 4; przy czym gdy t oznacza 2, 3, lub 4, to wówczas jedna grupa -CRR2może oznaczać -NH-; a
Y oznacza -OH, - (C1-C4) -alkil lub -O-(C1-C4)-alkil; z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze (I), w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony atomem chlorowca;
A oznacza -(CH2)o- gdzie o oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4 ;
U oznacza -SO2-;
R oznacza atom wodoru;
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C10) -alkil-, fenyl ewentualnie monopodstawiony grupą -CF3 lub HO-C(O)-, -(CH2)m-indolil, gdzie m oznacza 1, 2 lub 3, -OH, =O, -NHR3, gdzie R3 oznacza -S02-fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest monopodstawiony atomem chlorowca, albo R2 oznacza OH-C(O)-(C0-C6) -alkil;
t oznacza 1; a
Y oznacza -OH, -(C1-C4)-alkil lub -O-(C1-C4)-alkil; ewentualnie w postaci stereoizomerów, a także ich fizjologicznie zgodne sole.
12. Związek o wzorze I według zastrz. 11, w którym R oznacza atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil-, fenyl ewentualnie podstawiony -CF3 lub HO-C(O)-, -OH lub =O, -NHR3, gdzie
R3 oznacza -SO2-fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest monopodstawiony atomem chlorowca; t oznacza 1 2, 3 lub 4; albo grupa -CRR2- oznacza -NH-;
U oznacza -SO2Y oznacza -OH lub -O-CH3; a
A oznacza wią zanie kowalencyjne lub (CH2)o- gdzie o oznacza 1, 2 lub 3.
13. Związek o wzorze I według zastrz. 11 albo 12, w którym
R oznacza atom wodoru;
R1 oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca;
R2 oznacza atom wodoru, (C1-C4)-alkil-, fenyl ewentualnie podstawiony -CF3 lub -COOH, -OH lub -NH-SO2-fenylo-fenyl, gdzie fenyl jest podstawiony atomem chlorowca;
Y oznacza -OH; a
A oznacza wią zanie kowalencyjne.
PL 199 234 B1
14. Związki pośrednie o ogólnym wzorze V w którym R, R1, A, U, Y, t, R4 maj ą znaczenie podane dla wzoru I w zastrz. 11, a R4 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony; ewentualnie w postaci stereoizomerów, a także ich fizjologicznie zgodne sole.
15. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego o ogólnym wzorze I zdefiniowanego w zastrz. 11 - 14, znamienny tym, że
a) kwas aminofosfinowy lub kwas aminofosfonowy o ogólnym wzorze II 2 w którym R, R2, Y i t są zdefiniowane tak jak we wzorze I, w obecno ś ci zasady lub ewentualnie ś rodka odciągającego wodę poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego lub pochodną karbonylową o ogólnym wzorze III 1 w którym R1, A i U są zdefiniowane tak jak we wzorze I, a Z oznacza atom chlorowca, imidazolil lub -OR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony, z wytworzeniem związku o wzorze I, albo
b) ester kwasu aminofosfinowego lub kwasu aminofosfonowego o ogólnym wzorze IV w którym R, R2, t i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego lub pochodną karbonylową o ogólnym wzorze III, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze V i zwią zek o wzorze V, przez odszczepienie grupy R4, przeprowadza się w zwią zek o wzorze I, korzystnie w obecności zasady lub kwasu, albo
c) związek o ogólnym wzorze VI
PL 199 234 B1 w którym n oznacza 0, 1 lub 2, przeprowadza się z użyciem grupy zabezpieczającej E w związek o ogólnym wzorze VII i związek o ogólnym wzorze VII poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze VIII i następnie związek o wzorze VIII przeprowadza się w związek o wzorze I, odszczepiając grupę zabezpieczającą E i grupę R4 z użyciem odpowiedniego reagenta odszczepiającego, albo
d) związek o wzorze I wytworzony zgodnie ze sposobem a), b) lub c), ze względu na swoją budowę chemiczną występujący w postaci enancjomerów, rozdziela się na czyste enancjomery przez wytworzenie soli z czystymi enancjomerami kwasów lub zasad, chromatografię na chiralnych fazach nieruchomych albo wytworzenie pochodnych z użyciem chiralnych czystych enancjomerów związków, takich jak aminokwasy, rozdzielenie tak otrzymanych diastereoizomerów i odszczepienie chiralnych grup pomocniczych, albo e) związek o wzorze I wytworzony zgodnie ze sposobem a), b), c) lub d) wyodrębnia się albo w postaci wolnej, albo, w przypadku istnienia grup kwasowych lub zasadowych, przeprowadza się w fizjologicznie zgodne sole.
16. Środek leczniczy zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie odpowiedni i fizjologicznie zgodny nośnik, substancje dodatkowe i/lub inne substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze I zdefiniowany w zastrz. 11-14, w skutecznej ilości, ewentualnie razem z innymi substancjami czynnymi.
17. Zastosowanie co najmniej jednego związku o wzorze I zdefiniowanego w zastrz. 11-14 do wytwarzania środka leczniczego do profilaktyki i terapii chorób, na których przebieg wpływa zwiększona aktywność metaloproteinaz rozkładających macierz.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, do leczenia zwyrodnieniowych chorób stawów, takich jak osteoartroza, spondyloza, zanik chrząstki po urazie stawu lub dłuższym unieruchomieniu stawu po uszkodzeniu łąkotki lub rzepki lub zerwaniu więzadła, chorób tkanki łącznej, takich jak kolagenoza, choroby okołozębowe, zaburzenia procesu gojenia się ran oraz przewlekłe choroby narządów ruchu, takie jak zapalne, immunologiczne i uwarunkowane metabolizmem ostre i przewlekłe zapalenie stawów, artropatia, mięśnioból i zaburzenia metabolizmu kości, owrzodzenia, stwardnienia tętnic i stenozy, jak również do leczenia zapaleń, chorób nowotworowych, przerzutów nowotworowych, charłactwa, anoreksji i wstrząsu septycznego.
19. Sposób wytwarzania środka leczniczego, znamienny tym, że co najmniej jeden związek o wzorze I zdefiniowany w zastrz. 11-14 z farmaceutycznie odpowiednim i fizjologicznie zgodnym nośnikiem oraz ewentualnie dodatkowymi, odpowiednimi substancjami czynnymi, substancjami dodatkowymi lub pomocniczymi formułuje się w odpowiednią postać do podawania.
PL345653A 1998-07-16 1999-07-07 Pochodne kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego, związki pośrednie, sposób wytwarzania tych pochodnych, środek leczniczy, zastosowanie tych pochodnych i sposób wytwarzania środka leczniczego PL199234B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19831980A DE19831980A1 (de) 1998-07-16 1998-07-16 Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate
DE19921680A DE19921680A1 (de) 1999-05-12 1999-05-12 Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate
PCT/EP1999/004740 WO2000004030A1 (de) 1998-07-16 1999-07-07 Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345653A1 PL345653A1 (en) 2002-01-02
PL199234B1 true PL199234B1 (pl) 2008-08-29

Family

ID=26047473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345653A PL199234B1 (pl) 1998-07-16 1999-07-07 Pochodne kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego, związki pośrednie, sposób wytwarzania tych pochodnych, środek leczniczy, zastosowanie tych pochodnych i sposób wytwarzania środka leczniczego

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6235727B1 (pl)
EP (1) EP1097159B1 (pl)
JP (1) JP4567886B2 (pl)
KR (1) KR100615345B1 (pl)
CN (1) CN1194978C (pl)
AR (1) AR019390A1 (pl)
AT (1) ATE227295T1 (pl)
AU (1) AU754050B2 (pl)
BR (1) BR9912085A (pl)
CA (1) CA2337828C (pl)
CZ (1) CZ300780B6 (pl)
DE (1) DE59903329D1 (pl)
DK (1) DK1097159T3 (pl)
ES (1) ES2187171T3 (pl)
HK (1) HK1038363A1 (pl)
HU (1) HUP0102837A3 (pl)
ID (1) ID27133A (pl)
PL (1) PL199234B1 (pl)
PT (1) PT1097159E (pl)
RU (1) RU2224762C2 (pl)
TR (1) TR200100084T2 (pl)
WO (1) WO2000004030A1 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100686988B1 (ko) * 1999-07-06 2007-02-27 메틸진, 인크. β-락타마제의 술폰아미도메틸 포스포네이트 저해제
EP1546137A1 (en) * 2002-08-08 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Benzimidazol-1-yl-thiophene compounds for the treatment of cancer
JP4450192B2 (ja) 2004-07-01 2010-04-14 信越化学工業株式会社 珪素複合体及びその製造方法並びに非水電解質二次電池用負極材
ES2543842T3 (es) * 2006-05-22 2015-08-24 Methylgene Inc. Nuevos inhibidores de la beta-lactamasa
AU2007268081A1 (en) * 2006-05-22 2007-12-06 Methylgene Inc. Novel sulfonamidomethylphosphonate inhibitors of beta-lactamase
JP5399219B2 (ja) * 2009-11-24 2014-01-29 株式会社ケイティーバイオ 関節リウマチに対するヒト型抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置
CN108676031A (zh) * 2018-05-29 2018-10-19 重庆威鹏药业有限公司 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996040A (en) * 1974-06-28 1976-12-07 Monsanto Company Increasing sucrose content of sugar cane employing N-phenylsulfonamido-N-phosphonomethyl glycine and certain derivatives thereof
JPS6137800A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含リンペプチド
DE3435156A1 (de) * 1984-09-25 1986-04-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren
JPS62148493A (ja) * 1985-12-24 1987-07-02 Teijin Ltd 新規ホスホン酸誘導体および除草剤
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (pl) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
JP2525977B2 (ja) * 1991-10-17 1996-08-21 昭和電工株式会社 Ｎ−アシルアミノメチルホスホン酸の製造法
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
ATE182581T1 (de) 1994-06-22 1999-08-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase-inhibitoren
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
SK282863B6 (sk) * 1996-05-17 2002-12-03 Warner-Lambert Company Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
JP2001509795A (ja) * 1997-01-27 2001-07-24 ニィコメド・オーストリア・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 血液調節作用を有する新規化合物
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
PT877019E (pt) 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses

Also Published As

Publication number Publication date
CA2337828C (en) 2010-08-17
US6235727B1 (en) 2001-05-22
AU4908299A (en) 2000-02-07
ATE227295T1 (de) 2002-11-15
CA2337828A1 (en) 2000-01-27
US20020082246A1 (en) 2002-06-27
BR9912085A (pt) 2001-04-10
HUP0102837A2 (hu) 2001-12-28
TR200100084T2 (tr) 2001-07-23
CN1309660A (zh) 2001-08-22
CZ2001144A3 (en) 2001-05-16
KR20010071940A (ko) 2001-07-31
US6500811B2 (en) 2002-12-31
EP1097159B1 (de) 2002-11-06
AU754050B2 (en) 2002-10-31
PL345653A1 (en) 2002-01-02
JP2002520418A (ja) 2002-07-09
RU2224762C2 (ru) 2004-02-27
AR019390A1 (es) 2002-02-20
CZ300780B6 (cs) 2009-08-12
JP4567886B2 (ja) 2010-10-20
DE59903329D1 (en) 2002-12-12
EP1097159A1 (de) 2001-05-09
ES2187171T3 (es) 2003-05-16
PT1097159E (pt) 2003-03-31
KR100615345B1 (ko) 2006-08-25
HUP0102837A3 (en) 2002-04-29
ID27133A (id) 2001-03-01
DK1097159T3 (da) 2003-03-10
CN1194978C (zh) 2005-03-30
HK1038363A1 (en) 2002-03-15
WO2000004030A1 (de) 2000-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4177483B2 (ja) スルホニルアミノカルボン酸
HU206193B (en) Process for producing carboxylic acid and sulfonic acid amides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
PL184158B1 (pl) Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
RU2228330C2 (ru) Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот
US8003627B2 (en) Urokinase inhibitors
PL199234B1 (pl) Pochodne kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego, związki pośrednie, sposób wytwarzania tych pochodnych, środek leczniczy, zastosowanie tych pochodnych i sposób wytwarzania środka leczniczego
CA2416220C (en) Preparation of phosphatase inhibitors
MXPA01000400A (en) Phosphinous and phosphonic acid derivatives used as medicaments
MXPA98003661A (en) Acids sulfonilaminocarboxili
MXPA98003660A (en) Acidos diaminocarboxilicos sustitui

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110707