PL184158B1 - Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania - Google Patents

Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania

Info

Publication number
PL184158B1
PL184158B1 PL96322131A PL32213196A PL184158B1 PL 184158 B1 PL184158 B1 PL 184158B1 PL 96322131 A PL96322131 A PL 96322131A PL 32213196 A PL32213196 A PL 32213196A PL 184158 B1 PL184158 B1 PL 184158B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
methoxybenzenesulfonyl
hydroxy
methylbutyramide
Prior art date
Application number
PL96322131A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322131A1 (en
Inventor
Ralph P. Robinson
James P. Rizzi
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL322131A1 publication Critical patent/PL322131A1/xx
Publication of PL184158B1 publication Critical patent/PL184158B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1 . Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I: albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2 X oznacza grupe hydroksylowa, grupe (C1-C6)alkoksylowa, grupe (C1-C6alkoksykarbonylowa, grupe dialkiloaminowa, ami- nowa, grupe -NHCH2CH2-morfolinylowa, 4 -m orfolinylowa, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylowa, -NCH3CH2-3- pirydylowa, grupe piperazynylowa, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylowa, pirolidynylowa, R oznacza atom wodoru, C 1 -C6 alkil prosty lub rozgaleziony lub cykliczny, CH2 O -t-butyl, grupe fenylowa, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworza pierscien cyklopentylowy, R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworza pierscien cyklopentylowy, i Ar oznacza grupe 4-metoksyfenylowa lub grupe 4-fenoksyfenylowa 6. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania metaloproteinaz substancji miedzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) zawierajaca zwiazek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienna tym, ze zawiera jako sub- stancje czynna, skuteczna w takim leczeniu ilosc nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I, 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I albo jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem mniejszego wynalazku są nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego, które są inhibitorami metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (określanego tu dalej również jako TNF), i jako takie są użyteczne przy leczeniu stanów wybranych z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem TNF.
Związki według wynalazku są stosowane do leczenia powyższych chorób u ssaków, a zwłaszcza ludzi, oraz przydatne do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających te nowe pochodne.
Istnieje szereg enzymów, które powodują rozpad białek strukturalnych i które są strukturalnie pokrewnymi metaloproteinazami. Metaloproteinazy rozkładające substancję międzykomórkową, takie jak żelatynaza, stromelizyna i kolagenaza, są zaangażowane w rozpad tkankowej substancji międzykomórkowej (np. zapadanie się kolagenu) i mają udział w wielu stanach patologicznych obejmujących nienormalny metabolizm substancji międzykomórkowej tkanki łącznej i błony podstawnej, takich jak zapalenie stawów (np. zapalenie kości i stawów i reumatoidalne zapalenie stawów), owrzodzenie tkanki (np. owrzodzenie rogówki, owrzodzenie naskórka i żołądka), nienormalne gojenie ran, choroba ozębnej, choroby kości (choroba Pageta i osteoporoza), przerzut i nacieczenie nowotworu, jak tez zakazenie HIV (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 992).
Czynnik martwicy nowotworów uważa się za uczestniczący w wielu chorobach zakaźnych i autoimmunologicznych (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Ponadto wykazano, że TNF jest pierwotnym mediatorem odpowiedzi zapalnej obserwowanej przy posocznicy i wstrząsie septycznym (C.E. Spooner i in., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11).
Europejska publikacja patentowa 606046 odnosi się do związków sulfoksyhydroksamowych mających aktywność hamującą metaloproteinazę substancji międzykomórkowej. Podstawniki R grupy metylenowej przy atomie azotu grupy sulfonamidowej we wzorze I mają strukturę różną od odpowiedniej grupy -C(O)X w związkach o wzorze I poniżej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
184 158 albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-Cg)alkoksykarbonylową, grupę dialkiloaminową, aminową, grupę -NHC^CHż-morfolinylową 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, t-butoksykarbonylopiperazynylową, pirolidynylową;
r3 oznacza atom wodoru, (Ci-CRalkil prosty lub rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2 fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową.
Używane tu określenie „grupa alkilowa”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje nasycone jednowartościowe rodniki (Ci-C6)węglowodorowe mające reszty proste, rozgałęzione albo cykliczne, lub ich połączenia.
Używane tu określenie „grupa alkoksylowa” obejmuje grupy O-alkilowe, w których „grupa alkilowa” oznacza grupę (Ci_Ce) alkilową.
Używane tu określenie „grupa arylowa”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje rodnik organiczny wyprowadzony z węglowodoru aromatycznego przez usunięcie jednego atomu wodoru, takie jak grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona taka jak grupa 4-metoksyfenylowa lub grupa 4-fenoksyfenylowa.
Związek o wzorze I może mieć centra chiralne i przez to istnieć w różnych postaciach enancjomerycznych. Przedmiotem tego wynalazku są wszystkie izomery optyczne i stereoizomery związków o wzorze I i ich mieszaniny.
Korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których n oznacza 2.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których Ar oznacza grupę
4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru. ,
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których n oznacza 1, zaś albo RJ albo R4 oznacza atom wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których X oznacza grupę hydroksylową, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których X oznacza grupę alkoksylową, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, zaś albo r3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę -NHCH2-3-pirydylową albo grupę -NCH3CH2-3-pirydylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R1 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 1, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę -NHCH2-3-pirydylową lub grupę -NCH3CH2-3-pirydylometylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową, X oznacza grupę 4-morfolinylową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, grupę pirydylową, grupę pirolidynylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbony6
18-4158 lopiperazynylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę 4-morfolinową, grupę -NHCH2CH2-morfolinową, grupę pirydylową, grupę pirolidynylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Określone korzystne związki o wzorze I obejmują następujące:
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylobutyramid;
2-(R)-2-[(2-Benzylokarbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy3 mietylobutyramid:.
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamoilo]etylo)amino)-3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo][2-(metylopirydyn-3-ylometylokarbamoilo)etylo] amino)-3-metylobutyramid;
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[1-(R)-1-hydroksykarbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]propionylo)piperazyno-1-karboksylowego;
Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-okso-3-piperazyn -1-ylopropylo)amino)-3-metylobutyramidu; '
2-(R)-2-[(Benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino)-N-hydroksy3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo]-[(2-morfolmo-4-yloetylokarbamoilo)metylo]amino)-3-metylobutyramid; i
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)([(pirydyno-3-ylometylo)karbamoilo]metylo)amino)-3-metylobutyramid.
Inne określone związki o wzorze I obejmują następujące:
2-(R)-N-Hydroksy-2-[2-(karboksyetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do (a) leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) albo (b) hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, zawierająca skuteczną przy takim leczeniu ilość związku według wynalazku o wzorze 1 tj. nową pochodną kwasu arylosulforr^dionninolTydroksamowego w którym podstawniki'! liczba n mają wyżej wskazane znaczenie albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Nowe związki według niniejszego wynalazku można również stosować do hamowania (a) metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo (b) wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, podając mu skuteczną ilości nowego związku o wzorze I według wynalazku albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe związki o wzorze I według wynalazku stosuje się do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, które polega na podawaniu mu skutecznej przy leczeniu takiego stanu ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej nowe związki o wzorze I albo ich sole dopuszczalne farmaceutycznie.
Poniższe schematy reakcji ilustrują wytwarzanie związków niniejszego wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, to X, R3, r4, n i Ar na schematach reakcji i w następującej po nich dyskusji są zdefiniowane jak powyżej.
Schemat 1
nr4r
R
I
184 158
Schemat 2
i1
COOH
IV
184 158
HO
Schemat 3
OH
Ar
XI l 2
N
I o=s=o
I
Ar
XII
NRXR
O
184 158
COOH
Schemat 4
O-^/OR
O (CH
O
XIII
OR
HO.
14
O^OR
OH
Ar
XVI .16
Y <C?2>„
184 158
W reakcji 1 schematu 1 związek aminokwasowy o wzorze VII, w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się do odpowiedniego związku o wzorze VI przez poddanie VII reakcji z reaktywną pochodną funkcjonalną kwasu arylosulfonowego taką jak chlorek arylosulfonylu, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak tetrahydrofuran, dioksan, woda albo acetonitryl, korzystnie mieszanina dioksanu i wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy około 10 minut do około 24 godzin, korzystnie około 60 minut.
W reakcji 2 schematu 1 arylosulfonyloaminę o wzorze VI, w którym R 6 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się do odpowiedniego związku o wzorze V, w którym n oznacza 1, 3, 4, 5 albo 6, przez poddanie VI reakcji z reaktywną pochodną funkcjonalną alkoholu o wzorze
O
R—O-C- (CH2) —OH taką jak pochodna chlorkowa, bromkowa albo jodkowa, korzystnie pochodna bromkowa, w której grupa zabezpieczająca Rw oznacza grupę (CrC6)ałkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak dimetyloformamid. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy około 60 minut do około 48 godzin, korzystnie około 18 godzin. Grupa zabezpieczająca R17 jest tak wybrana, że można ją selektywnie usunąć w obecności i bez utraty grupy zabezpieczającej R , a zatem R17 nie może być taka sama jak R16. Usunięcie grupy zabezpieczającej R17 ze związku o wzorze V z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze IV, w reakcji 3 Schematu 1, prowadzi się w warunkach właściwych dla konkretnie używanej grupy Rn nie wpływających na grupę zabezpieczającą R16. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy Rn oznacza grupę (CrC6)alkilową, zaś R^ oznacza grupę tert-butylową, (b) wodorowanie, gdy R17 oznacza grupę benzylową, zaś R‘6 oznacza grupę tert-butylowąalbo grupę (Cj-C6)alkilową, (c) traktowanie mocnym kwasem takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy R17 oznacza grupę tert-butylową, zaś Rn oznacza grupę (C1-Ci6)alkilową, grupę benzylową albo grupę allilową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis (trifenylofosfma) palladu (II) gdy R17 oznacza grupę allilową, zaś R1fi oznacza grupę (CrC6)alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową.
W reakcji 4 schematu 1 kwas karboksylowy o wzorze IV poddaje się kondensacji z aminą, R-RZNH, albo jej solą, z wytworzeniem odpowiedniego amidu o wzorze III. Tworzenie amidów z amin pierwszorzędowych albo drugorzędowych albo amoniaku i kwasów karboksylowych osiąga się przekształcając kwas karboksylowy w aktywowaną pochodną funkcyjną, którą następnie reaguje z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem z wytworzeniem amidu. Aktywowaną pochodną funkcyjną można wyodrębnić przed reakcją z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem. Alternatywnie kwas karboksylowy można potraktować chlorkiem oksalilu albo chlorkiem tionylu, nierozcieńczonym albo w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chloroform, w temperaturze pomiędzy około 25°C do około 80°C, korzystnie około 50°C, z wytworzeniem odpowiedniego chlorku kwasowego. Następnie rozpuszczalnik obojętny i jakikolwiek pozostały chlorek oksalilu albo chlorek tionylu usuwa się metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostały chlorek kwasowy poddaje się reakcji z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem w rozpuszczalniku obojętnym takim jak chlorek metylenu, z wytworzeniem amidu. Korzystna metoda kondesacji kwasu karboksylowego o wzorze IV z aminą z wytworzeniem odpowiedniego amidu o wzorze III polega na traktowaniu IV heksafluorofosforanem (benzotriazolo-1-yloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowym w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z wytworzeniem na miejscu estru benzotriazolo-1-oksylowego, który z kolei
184 158 reaguje z aminą, R*R2N, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak chlorek metylenu, w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem amidu o wzorze III.
Usunięcie grupy zabezpieczającej R’6 ze związku o wzorze III z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze II w reakcji 5 schematu 1 realizuje się w warunkach właściwych dla konkretnej używanej grupy R16. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy R16 oznacza niższą grupę alkilowy (b) wodorowanie, gdy R16 oznacza grupę benzylowy (c) traktowanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy R oznacza grupę tert-butylową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(n), gdy R16 oznacza grupę allilową.
W reakcji 6 schematu 1 kwas karboksylowy o wzorze II przekształca się do kwasu hydroksamowego o wzorze I traktując II 1-(3-dimetyloaminoptopylo)-3-etylokatbodiimidem i 1-hydroksybenzotriazolem w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, a następnie dodając hydroksyloaminę do mieszaniny reakcyjnej po okresie czasu pomiędzy około 15 minut do około 1 godziny, korzystnie około 3θ minut. Hydroksyloaminę korzystnie wytwarza się na miejscu z jej soli takiej jak chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Alternatywnie zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy albo jej sól, gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona jako eter tert-butylowy, benzylowy albo allilowy, można użyć w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-1-yloksy)-tris(dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jak N-metylomorfolina. Usunięcie grupy zabezpieczającej hydroksyloaminę realizuje się metodą wodorowania dla grupy zabezpieczającej benzylowej, albo metodą traktowania mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, dla grupy zabezpieczającej tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć metodą traktowania wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(II). Również N,O-bis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę można użyć jako zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy, a odbezpieczenie osiąga się używając mieszaniny kwasu metanosulfonowego i kwasu trifluorooctowego.
W reakcji 1 schematu 2 związek arylosulfonaminowy o wzorze VI, w którym R 16 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze VIII, w którym R18 oznaczą grupę 2-propenylową albo grupę 3-butenylową, poddając IX reakcji z reaktywną pochodną funkcyjną taką jak chlorowcowa, korzystnie jodowa, pochodna 2-propen-1-olu, gdy R18 oznacza grupę 2-propenylową, albo pochodna 3-buten-1-olu, gdy R18 oznacza grupę 3-butenylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy, węglan cezowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy gdy R18 oznacza grupę 2-propenylową albo węglan cezowy gdy R18 oznacza grupę 3-butenylową. Reakcję miesza się w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, przez okres czasu pomiędzy około 2 godzin do około 48 godzin, korzystnie około 18 godzin.
W reakcji 2 schematu 2 związek o wzorze VIII przekształca się w kwas karboksylowy o wzorze IV, w którym n oznacza 2. Związek o wzorze VIII, w którym R18 oznacza grupę 2-propenylową, przekształca się w związek o wzorze IV, w którym n oznacza 2, poddając VIII reakcji z kompleksem boranu-siarczku dimetylu, a następnie utleniając natychmiast przy użyciu tritlenku chromu w wodnym roztworze kwasu octowego. Utleniające rozszczepianie olefin terminalnych do kwasów karboksylowych można osiągnąć kilkoma metodami znanymi w technologii. Korzystną metodą utleniającego rozszczepienia związku o wzorze VIII, w którym R18 oznacza grupę 3-butenylową, w celu otrzymania kwasu karboksylowego o wzorze IV jest poddanie VIII reakcji z nadjodanem sodowym w obecności katalitycznej ilości chlorku rutenu(III) w mieszaninie tetrachlorku węgla, acetonitrylu i wody.
Związek o wzorze IV, w którym n oznacza 2, dalej poddaje się reakcji z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 2, według procedury opisanej powyżej w reakcjach 4, 5 i 6 schematu 1.
Alternatywną metodę syntezy kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 1, a zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru, przedstawia reakcja 1 schematu 3, zaczynając od reakcji kwasu iminooctowego albo soli metalu albo soli amonowej kwasu iminooctowego
184 158 o wzorze X z pochodną funkcyjną kwasu arylosulfonowego taką jak chlorek arylosulfonylu, w temperaturze pokojowej, w obecności przydatnej zasady takiej jak trietyloamina, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak i tetrahydrofuran, dioksan, woda albo acetonitryl, korzystnie mieszanina dioksanu i wody, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu dikarboksylowego o wzorze XI.
W reakcji 2 schematu 3 kwas dikarboksylowy o wzorze XI odwadnia się z wytworzeniem cyklicznego bezwodnika o wzorze XII. Tworzenie cyklicznych bezwodników metodą odwodnienia kwasów dikarboksylowych można osiągnąć rozmaitymi sposobami Korzystna metoda odwodnienia kwasu dikarboksylowego o wzorze XI z wytworzeniem cyklicznego bezwodnika o wzorze XII polega na traktowaniu XI nadmiarem bezwodnika octowego w temperaturze i pomiędzy około 25°C do około 80°C, korzystnie około 60°C. Nadmiar bezwodnika octowego i kwas octowy, produkt uboczny reakcji, usuwane są metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając cykliczny bezwodnik o wzorze XII.
W reakcji 3 schematu 3 cykliczny bezwodnik o wzorze XII w temperaturze pokojowej poddaje się reakcji z aminą, NR’R2, albo solą aminy taką jak chlorowodorek, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z wytworzeniem kwasu karboksylowego o wzorze II, w którym n oznacza 1, zaś zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru. Rozpuszczalnikami przydatnymi dla tej reakcji są te, które nie reagują z substratami, a w tym chloroform, chlorek metylenu i dimetyloformamid, korzystnie chlorek metylenu.
Następnie związek o wzorze II poddaje się reakcji z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 1, zaś zarówno R3 i r4 oznaczają atom wodoru, według procedury opisanej powyżej w reakcji 6 schematu 1.
W reakcji 1 schematu 4 kwas karboksylowy o wzorze IV, w którym n oznacza 2, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze V, w którym R19 oznaczą grupę (C1 -Cg)alkilową albo grupę tert-butylową, poddając IV reakcji ze związkiem o wzorze • (R^CHN (CH3)2 w którym R- oznacza grupę (C--C6)alkilową albo grupę tert-butylową, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak toluen, w temperaturze pomiędzy około 60°C do około -00°C, korzystnie około -00°C, przez okres czasu pomiędzy około 1 godziny do około 3 godzin, korzystnie 2 godziny. W reakcji 2 schematu 4 związek arylosulfonyloaminowy o wzorze VI, w którym n oznacza 1, 3, 4, 5 albo 6, zaś R16 oznacza grupę (C--C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze XIII, w którym R- oznacza grupę (C--C6)alkilową albo grupę tert-butylową, poddając VI reakcji z reaktywną pochodną alkoholu o wzorze
O
R—O-C- (CH2) —OH taką jak pochodna chlorkowa, bromkowa albo jodkowa, korzystnie pochodna bromkowa, w której R 9 oznacza grupę (C--C6)^il^'lową albo grupę tert-butylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak dimetyloformamid. Reakcję miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy 60 minut do około 48 godzin, korzystnie około -8 godzin. Grupę zabezpieczającą R-6 w związkach o wzorach IV i VI wybiera się tak, że można ją selektywnie usunąć w obecności i bez utraty grupy R-9, (C--C6)alkilowej albo tert-butylowej, a więc R 16 nie może być taka sama jak R . Usunięcie grupy zabezpieczającej R- ze związku o wzorze XIII z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze XIV, w którym n oznacza - do 6, w reakcji 3 schematu 4, wykonuje się w warunkach właściwych dla konkretnie używanej grupy R-6 nie wpływających na grupę zabezpieczającą R-9, (C--(^alkilową albo tert-butylową. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy R'6 oznacza grupę (C--C6)alkilową, zaś R- oznacza grupę tert-butylową, (b) wodorowanie, gdy R- oznacza grupę benzylową, zaś R- oznacza grupę tert-butylową albo grupę (C--C6)alkilową, (c) traktowanie mocnym kwasem takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy Ri oznacza grupę tert-butylową, zaś R- oznacza grupę (C--C6)alkilową, grupę benzylową albo grupę al14
184 158 lilową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(II), gdy R16 oznacza grupę allilową, zaś R19 oznacza grupę (Ci-Ci/alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową.
W reaJkcji 4 schematu 4 kwas karboksylowy o wzorze XIV przekształca się w kwas hydroksamowy o wzorze XV, w którym n oznacza i do 6, traktując XIV I-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidem i i-hydroksybenzotriazolem w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, a następnie dodając hydroksyloaminę do mieszaniny reakcyjnej po okresie czasu pomiędzy około i5 minut do około i godziny, korzystnie około 30 minut. Hydroksyloaminę korzystnie wytwarza się,, na miejscu z jej soli takiej jak chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Alternatywnie zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy albo jej sól, gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona jako eter tert-butylowy, benzylowy albo allilowy, można uzyć w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-i-yloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jak N-metylomorfolina. Usunięcie grup zabezpieczających hydroksyloaminę wykonuje się metodą wodorowania dla grupy zabezpieczającej benzylowej, albo metodą traktowania mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, dla grupy zabezpieczającej tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć metodą traktowania wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfina)palladu (II). Również N,Obis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę można użyć jako zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy, a odbezpieczenie osiąga się używając mieszaniny kwasu metanosulfonowego i kwasu trif uorooctowego.
W reakcji 5 schematu 4 amid o wzorze XV, jeśli pożądane, przekształca się w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze XVI metodą (a) zmydlania, gdy R*9 oznacza niższą grupę alkilowa^. (b) traktowanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy Rw oznacza grupę tert-butylową.
Solami dopuszczalnymi farmaceutycznie związków kwasowych wynalazku są sole tworzone z zasadami, mianowicie sole kationów takie jak sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, litowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, jak również sole amonowe, takie jak sole amoniowe, trimetyloamoniowe, dietyloamoniowe, i tris(hydroksymetylo)metyloamoniowe.
Podobnie sole addycyjne kwasów takich jak kwasy nieorganiczne, kwasy organiczne karboksylowe i kwasy organiczne sulfonowe, np. kwas solny, kwas metanosulfonowy, kwas maleinowy, są również możliwe, o ile część struktury stanowi grupa zasadowa taka jak grupa pirydylowa.
Zdolność związków o wzorze I albo ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie (również określanych tu dalej jako związki niniejszego wynalazku) do hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF), a zatem wykazania swojej skuteczności przy leczeniu chorób charakteryzujących się aktywnością metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów pokazana jest w następujących testach in vitro.
Test biologiczny
Hamowanie kolagenazy ludzkiej (MMP-I)
Ludzką rekombinowaną kolagenazę aktywowano trypsyną używając następującej proporcji: I0 pg trypsyny na I00 pg kolagenazy. Trypsynę i kolagenazę inkubowano w temperaturze pokojowej przez I0 minut, a następnie dodano pięciokrotny nadmiar (50 pg/I0 pg trypsyny) inhibitora trypsyny z soi.
Przygotowano roztwory podstawowe I0 mM inhibitorów w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano używając następującego schematu:
I0 mM -> I20 pM -> I2 pM i,2 pM -> 0/I2 pM
Do odpowiednich zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej o 96 zagłębieniach dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów roztworu dla każdego stężenia (po trzy próby). Ostateczne stężenie inhibitora po dodaniu enzymu i substratu było rozcieńczone i:4. Dodatnie próby kontrolne (enzym, bez inhibitora) umieszczano w zagłębieniach DI-D6, a ślepe próby (bez enzymu, bez inhibitora) umieszczano w zagłębieniach D7-DI2.
184 158
Kolagenazę rozcieńczano do 400 ng/ml, a następnie 25 pl dodawano do właściwych zagłębień płytki mikrofluorcscencyjnej. Ostateczne stężenie kolagenazy w teście wynosiło 100 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowywano jako roztwór podstawowy 5 mM w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano do 20 pM w buforze testowym. Test rozpoczynano dodając 50 pl substratu na zagłębienie płytki mikrofluorescencyjnej otrzymując stężenie końcowe 10 pM.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 460 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie w odstępach dwudziestominutowych. Test wykonywano w temperaturze pokojowej przy typowym czasie testu równym 3 godziny.
Następnie wykreślano fluorescencję wobec czasu dla zarówno ślepych prób jak i próbek zawierających kolagenazę (uśredniano dane dla trzykrotnych oznaczeń). Do określania wartości IC 50 wybierano punkt w czasie dający dobry sygnał (dla ślepej próby) i lezący w liniowej części krzywej (zazwyczaj około 120 minut). Chwili 0 używano jako wartości ślepej próby dla każdego związku przy każdym stężeniu, i te wartości odejmowano od danych dla 120 minuty. Dane wykreślano jako stężenie inhibitora wobec % próby kontrolnej (fluorescencja inhibitora podzielona przez fluorescencję samej kolagenazy x 100). Wartości IC50 określa się ze stężenia inhibitora dającego sygnał równy 50% sygnału próby kontrolnej.
Jeżeli podawane wartości IC50 są <0,03 pM, to inhibitory testowano przy stężeniach 0,3 pM, 0,03 pM, 0,03 pM i 0,003 pM.
Hamowanie żelatynazy (MMP-2)
Hamowanie aktywności zelatynazy testowano używając substratu Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10 pM) w takich samych warunkach jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1).
Żelatynazę 72 kD aktywowano używając 1 mM APMA (octanu p-aminofenylu i rtęci(II)) przez 15 godzin w 4°C i rozcieńczano otrzymując stężenie końcowe w teście 100 mg/ml. Inhibitory rozcieńczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1) otrzymując końcowe stężenia w teście równe 30 pM, 3 pM, 0,3 pM i 0,03 pM. Każde stężenie robiono trzykrotnie.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 460 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie w odstępach dwudziestominutowych przez 4 godziny.
Wartości IC50 oznaczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Jeżeli podawane wartości IC50 są mniejsze niż 0,03 pM, to inhibitory testowano przy stężeniach końcowych 0,3 pM, 0,03 pM, 0,003 pM i 0,003 pM.
Hamowanie aktywności stromelizyny (MMP-3)
Hamowanie aktywności stromelizyny opiera się na zmodyfikowanym oznaczeniu spektrofotometrycznym opisanym przez Weingartena i Federa (Weingarten, H. i Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. f47, 437-440 (1985)). Hydrobza substratu tiopeptolidowego [Ac-l^-Leu-Gly-SCnjCkLO KCnjAjCO-Leu-Gly-OCkkl·] daje fragment merkaptanowy, który można kontrolować w obecności odczynnika Ellmana.
Ludzką rekombinowamipiOstromelizynę aktywowano trypsyną używając proporcji 1 pl roztworu podstawowego trypsyny 10 mg/ml na 26 pg stromelizyny. Trypsynę i stromelizynę inkubowano w 37°C przez 15 minut, a następnie inkubowano z 10 pl roztworu inhibitora trypsyny z soi 10 mg/ml przez 10 minut w 37°C w celu zatrzymania aktywności trypsyny.
Testy prowadzono w objętości całkowitej 250 pl buforu testowego (200 mM chlorku sodowego, 50 mM MES, i 10 mM chlorku wapniowego, pH 6,0) na płytkach mikrotitracyjnych o 96 zagłębieniach. Aktywowaną stromelizynę rozcieńczano buforem testowym do 25 pg/ml. Odczynnik kUmma. (disiarczek 3-karboksy-4-rntrofei}ylil') prxygot()\vy\vano j ako roztwór podstawowy 1 M w dimetyloformamidzie i rozcieńczano do 5 mM buforem testowym, przy czym 50 pl na zagłębienie, dawało stężenie końcowe 1 mM.
Sporządzano roztwory podstawowe 10 mM inhibitorów w dimctylosulfotlcyOu i rozcieńczano szeregowo buforem testowym tak, że dodanie 50 pl do właściwych zagłębień dawało stężenia końcowe 3 pM, 0,3 pM, 0,003 pM i 0,0003 pM. Wszystkie stężenia testowano trzykrotnie.
184 158
Roztwór podstawowy 300 μΜ substratu peptydowego w dimetylosulfotlenku rozcieńczano do 15) μΜ w buforze testowym i rozpoczynano test dodając 50 μΐ do każdego wgłębienia, otrzymując końcowe stężenie substratu 3 μΜ. Ślepe próby zawierały substrat peptydowy i odczynnik Ellmana bez enzymu. Tworzenie produktu obserwowano przy 405 nm używając czytnika płytek Molecular Devices UVmax.
Wartości IC50 określano w taki sam sposób jak dla kolagenazy.
Hamowanie MMP-13
Ludzką rekombinowaną MMP-13 aktywowano używając 2 mM APMA (octanu p-aminofenylu i rtęci (II)) przez 1,5 godziny w 37°C i rozcieńczano do 400 mg/ml w buforze testowym (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM chlorku sodowego, 5 mM chlorku wapniowego, 20 μM chlorku cynkowego, 0,02% brij). Do zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej o 96 zagłębieniach dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów rozcieńczonego enzymu. Następnie w teście rozcieńczano enzym w proporcji 1:4 dodając inhibitor i substrat, uzyskując stężenie końcowe w teście 100 mg/ml.
Przygotowywano roztwory podstawowe 10 mM inhibitorów w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano buforem testowym jak dla schematu rozcieńczania inhibitora dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Do zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów roztworu dla każdego stężenia (po trzy próby). Końcowe stężenia w teście były równe 30 μM, 3 μM, 0,3 μM i 0,03 μM.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gły-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowywano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1) i 50 μl dodawano do każdego zagłębienia otrzymując stężenie końcowe 10 μM.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 450 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie co 5 minut przez 1 godzinę.
Dodatnie próby kontrolne zawierały enzym i substrat bez inhibitora, a ślepe próby zawierały tylko substrat.
Wartości IC50 oznaczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Jeżeli podawane wartości IC50 są mniejsze niż 0,03 μM, to wtedy inhibitory testowano przy stężeniach końcowych 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM i 0,0003 μM.
Hamowanie wytwarzania TNF
Zdolność związków albo ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie do hamowania wytwarzania TNF a zatem wykazania swojej skuteczności przy leczeniu chorób charakteryzujących się aktywnością metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów pokazana jest w następującym teście in vitro:
Ludzkie komórki jednojądrzaste wydzielono z potraktowanej antykoagulantem krwi ludzkiej przy użyciu jednoetapowej procedury rozdzielania Ficoll-hypaque. Komórki jednojądrzaste przemyto trzykrotnie zrównoważonym roztworem soli Hanka (HI3SS) z jonami dwuwartościowymi i ponownie zawieszono w HBSS zawierającym 1%o BSA z gęstością 2 x 106/ml. Zliczenia różnicujące określone przy użyciu analizatora Abbott Celi Dyn 3500 wykazały, że zawartość monocytów leżała w zakresie od 17 do 24% całkowitej ilości komórek w tych preparatach.
180 μl zawiesiny komórek przeniesiono do płytek o 96 zagłębieniach płaskodennych (Costar). Dodanie związków i LPS (stężenie końcowe 100 ng/ml) dało objętość końcową 200 μί Wszystkie warunki wykonano trzykrotnie. Po czterogodzinnej inkubacji w 37°C w nawilżonym inkubatorze CO2 płytki wyjęto i odwirowano (10 minut przy w przybliżeniu 250 x g), a przesącz zebrano i testowano na TNF α używając zestawu R&D ELISA.
Do podawania ludziom w celu hamowania metaloproteinaz substancji międzycząsteczkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) można wykorzystać rozmaite drogi, a w tym doustne, pozajelitowo i miejscowe. W ogólności związek aktywny będzie podawany doustnie lub pozajelitowe przy dawkach pomiędzy około 0,1 i 25 mg/kg wagi ciała leczonego na dzień, korzystnie od około 0,3 do 5 mg/kg. Jednak pewne zmiany dawki będą konieczne zależnie od stanu leczonego. Osoba odpowiedzialna za podawanie leku ma w każdym przypadku określić odpowiednią dawkę dla poszczególnego pacjenta.
Związki niniejszego wynalazku można podawać w rozległej rozmaitości różnych postaci dawkowania, w ogólności terapeutycznie skuteczne związki niniejszego wynalazku są
184 158 obecne w takich postaciach dawkowania w stężenia z zakresu od około 5,0% do około 70% wagowo.
Do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zarobki takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan diwapniowy i glicyna, wraz z rozmaitymi środkami powodującymi rozpad takimi jak skrobia (a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana i z tapioki), kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, wraz ze środkami wiążącymi granulki takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska.. Dodatkowo) do tabletkowania często bardzo użyteczne są środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Kompozycje stałe podobnego typu można również stosować jako wypełnienia kapsułek żelatynowych; w tym połączeniu korzystne materiały obejmują również laktozę albo cukier mleczny jak również glikole polietylenowe o dużym ciężarze cząsteczkowym. Kiedy do podawania doustnego pożądane są zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik aktywny może być połączony z rozmaitymi środkami słodzącymi i zapachowymi, materiałem barwiącym lub barwnikami, i, jeśli to pożądane, ze środkami emulsyfikującymi i/lub zawieszającymi jak również razem z rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i rozmaite podobne ich połączenia.
Do podawania pozajelitowego (użytku domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego) zazwyczaj przygotowuje się sterylny roztwór składnika aktywnego do wstrzykiwania. Można stosować roztwory związku terapeutycznego niniejszego wynalazku w oleju sezamowym albo arachidowym albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. Roztwory wodne powinny być odpowiednio dostosowane i zbuforowane, korzystnie przy pH większym niż 8, jeśli to konieczne, a ciekły rozcieńczalnik najpierw doprowadzony do izotoniczności. Takie roztwory wodne są przydatne do zastrzyków dożylnych. Roztwory w oleju są przydatne do zastrzyków dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich takich roztworów w warunkach sterylnych łatwo przeprowadzić normalnymi technikami farmaceutycznymi dobrze znanymi specjalistom.
Niniejszy wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, lecz nie jest ograniczony ich szczegółami.
Przykład 1
2-(R)-N-Hydroksy-2-rf4-metoksybenzenosulfonylo')(2-morfolin-4-vlo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutyramid
Do roztworu chlorowodorku estru benzylowego D-waliny (2,4 grama, 10 mmol) w wodzie (50 ml) i trietyloaminy (2,5 grama, 3,5 ml, 25 mmol) w wodzie (50 ml) i 1,4 -dioksanie (50 ml) dodano chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu (2,3 grama, 11 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie większość rozpuszczalnika usunięto odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyło kolejno rozcieńczonym roztworem kwa.su solnego, wodą i solanką. IR o zt wór niczny osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono otrzymując ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny jako białe ciało stałe, 3,6 grama (97%); t.t. 92-94°C.
Ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (1,50 grama, 4,0 mmol) dodano do zawiesiny wodorku sodowego (0,1 grama, 4,2 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (20 ml) i po 30 minutach dodano bromooctan tert-butylu (0,8 ml, 4,2 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatrzymano reakcję dodając nasycony roztwór chlorku amonowego (3 ml). Dimetyloformamid usunięto odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowym odparowano octan etylu otrzymując olej, z którego metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym 15% octanu etylu w heksanie wyodrębniono ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[tert-butoksykarbonylometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej (1,92 grama, 98%).
Do zimnego (0°C) roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[tert-butoksykarbonylometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (1,92 grama, 3,9 mmol) w chlorku metylenu (28 ml) dodano kwas trifluorooctowy (7 ml). Powstały roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Pod zmniejszonym ci18
184 158 śnieniem odparowano chlorek metylenu i kwas trifluorooctowy, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[katboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 1,70 grama (100%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (573 mg, 1,32 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,46 ml, 3,28 mmol), morfolinę (0,127 ml, 1,46 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (646 mg, 1,46 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 40 % octanu etylu w heksanie otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 590 mg (89%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego (590 mg, 1,17 mmol) w etanolu (50 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (200 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parta przez 2 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowy jako białą pianę, 485 mg (100%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego (485 mg, 1,17 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,52 ml, 3,71 mmol), chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (205 mg, 1,28 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)-fosfoniowy (570 mg, 1,29 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno roztworem 0,5 N kwasu solnego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zątężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 20% heksanu w octanie etylu otrzymując 2-(R)-Nbenzyloksy-2-[(4-metoksybenzenosułfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutyramid jako białą pianę, 510 mg (84%).
Do roztworu 2-(R)-N-benzyloksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylo-butyramidu (510 mg, 0,98 mmol) w metanolu (50 ml) dodano 5% pallad na węglu aktywnym (120 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 2 atmosfery w butelce Parna przez 2 godziny. Katalizator usunięto metodą. sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 μΜ) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutytamid jako białe ciało stałe, 418 mg (99%); 'H NMR (CDCĘ): δ 10,3 (br s, 1H), 7,90 (br s, 1H, nałożony), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H, nałożony), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,48 (m, 9H), 2,20-1,95 (m, 1H), 0,82 (d, J =6,5 Hz, 3H), 0,45 (d, J = 6, 5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 430 (M+H).
Przykład 2
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)anunol-t-metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (2,2 grama, 5,83 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (40 ml) dodano węglan cezowy (2,3 grama, 7,1 mmol) i 1-jodo-3-buten (1,3 grama, 7,1 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie wlano do wody. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem i połączone ekstrakty eterowe przemyto solanką osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 20% octanem etylu w heksanie; z mieszaniny wykrystalizował materiał początkowy, ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (1,5 g), który odzyskano metodą sączenia. Przesącz zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluentu 20% octanu etylu w heksanie, otrzymując ester benzylowy kwasu
184 158
2-(R)-2-[but-3-enylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 404 mg (16%).
Do mieszaniny estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[but-3-enylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (780 mg, 1,81 mmol) i hydratu chlorku rutenu(III) (10 mg, 0,048 mmol) w acetonitrylu (6 ml), tetrachlorku węgla (6 ml) i wodzie (8 ml) dodano nadjodan sodowy (1,7 grama, 7,9 mmol). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto rozcieńczonym roztworem kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-3-metylomasłowego jako olej, 710 mg (87%).
Alternatywnie, produkt pośredni ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego otrzymano z wyższą wydajnością następującą procedurą:
Ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (18,8 grama, 49,8 mmol) dodano do zawiesiny wodorku - sodowego (1,3 grama, 54 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (200 ml) i po 1,5 godziny dodano roztwór bromku allilu (4,7 ml, 54 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatrzymano reakcję dodając nasycony roztwór chlorku amonowego. Dimetyloformamid usunięto metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze i przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowym odparowano eter otrzymując olej, z którego metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym 10% octanem etylu w heksanie, a następnie 20% octanem etylu w heksanie, wyodrębniono ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)prop-2-enyloamino]-3-metylomasłowego jako przezroczysty olej (18,1 grama, 87%).
Do roztworu 1 M kompleksu boranu/siarczku dimetylu w chlorku metylenu (1,45 ml, 2,9 mmol) dodano roztwór estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)prop-2-enyloamino]-3-metylomasłowego (3,6 grama, 8,6 mmol) w chlorku metylenu (8 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po których dodano więcej roztworu 1 M kompleksu boranu/siarczku dimetylu w chlorku metylenu (2,0 ml, 4,0 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pi^:z^^ noc, a następnie dodano kroplami do mieszanego mechanicznie roztworu tritlenku chromu (5,1 grama, 51,6 mmol) w kwasie octowym (31 ml) i wodzie (3,5 ml) utrzymując temperaturę wewnątrz pomiędzy 5°C i 10°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezowy) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym kolejno chloroformem i 2% metanolem w chloroformie otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako olej (2,42 grama, 63%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (710 mg, 1,58 mmol) w chlorku metylenu (15 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,47 ml, 3,35 mmol), morfolinę (0,15 ml, 1,72 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (769 mg, 1,74 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono chlorkiem metylenu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 20% heksanu w octanie etylu, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolm-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego jako przezroczysty olej, 725 mg (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego (725 mg, 1/40 mmol) w etanolu (35 ml) dodano 10%) pallad na węglu aktywnym (50 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 3 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas
18-4158
2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)-amino]-3-metylomasłowy jako białe ciało stałe, 540 mg (90%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[ 43-metUk^:^yb^en^/^en()sulit)r^ylo)(3-morfolin-4-yio-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego (540 mg, -,26 mmol) i hydratu --hydroksybenzotriazolu (205 mg, -,33 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (-2 ml) dodano chlorowodorek --(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (289 mg, -,5- mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (350 mg, 5,04 mmol), a następnie trietyloaminę (-,0 ml, 7,-7 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą pianę. Materiał rozpuszczono w toluenie, przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem otrzymując 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropyło)-amino]-3-metylobutyramid jako ciało stałe, 200 mg (36%); Ή NMR (CDCk): δ 9,35 (br s, -H), 7,73 (d, J = 8, 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3H), 3,83-3,73 (m, -H), 3,70-3,52 (m, 7H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,4--3,29 (m, -H), 2,92-2,69 (m, 2H), 2,30-2,-7 (m, -H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,4- (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS ((ttumień cząsteczek): m/z 444 (M+H), 428, 383, 329; HRMS obllczono dla C-9H30N3O7S: 444,-804, stwierdzono: 464,-8-8.
Związki tytułowe z przykładów 3-6 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 2 używając jako materiału wyjściowego estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyctylo^-metoksybenzenosulfonylojamino^-metylomasłowego, który sprzęgnięto ze wskazaną aminą..
Przykład 3
2-(R)-2-[(2-Benzvlokarbamoiloetylo)(4-metoksvbenzenotulfonylo)amino^-N-hydroksy-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z benzyloaminą; -H NMR (DMSO-d6): δ -0,72 (s, -H), 8,89 (s, -H), 8,39 (m, -H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32-7,2- (m, 5H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,2- (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02-3,87 (m, -H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (d, J = -0,8 Hz, -H), 3,29-3,-7 (m, -H), 2,7-2,57 (m, -H), 2,52-2,40 (m, -H), 2,06--,94 (m, -H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 464 (M+H); HRMS obliczono dla C22H30N3O6S (M+H): 464,-855, stwierdzono: 464,-832.
Przykład 4
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoktybenzenotulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamOi iloletylo)amino]-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z 3-pirydylometyloaminą; - H NMR (DMSSO-66). δ 10,72 (s, Hł), 8,89 (s, -H). 8,49-8,42 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,63-7,60 (m, -H), 7,32 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, -H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00-3,88 (m, -H), 3,8- (s, 3H), 3,62 (d, J = -0,8 Hz, -H), 3,27-3,-7 (m, -H), 2,69-2,58 (m, -H), 2,52-2,4- (m, -H), 2,07--,94 (m, -H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 465 (M+H).
Przykład 5
2-(R)-N-Hydroksy-2-(r4-metoksybenzenosulfonyloir2-(metylo-pirydvn-3-ylometylokarbamoilo)etylo]amino)-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z 3-(N-metyloaminometylo)pirydyną; lH NMR (DMSO-d6): δ H,75 (br s, -H), 8,92 (s, -H) 8,52-8,29 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, -,4H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 7,62-7,58 (m, -H), 7,42-7,32 (m, -H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, -,4H), 7,0- (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 4,55-4,4- (m, 2H). 3,94-3,82 (m, -H), 3,8- (s, 2,-H), 3,80 (s, 0,9H), 3,68-3,60 (m, -H), 3,333,-9 (m, -H), 2,90-2,50 (m, 2H), 2,88 (s, 2,-H, nałożony), 2,79 (s, 0,9H), 2,05--,80 (m, -H), 0,79-0,63 (m, 6H); MS (termospray): m/z 479 (M+H), 364.
184 158
Przykład 6
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[(1-(R)-1-hydroksy-karbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksvbenzenosulfonylo)amino]-propionylo)piperazyno-1-karbrksylowego
Sprzęgnięto z piperazyno-1-karboksylanem tert-butylu; 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,82 (s, 3H, nałożony), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,60-3,16 (m, 9H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,592,47 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 543 (M+H), 443, 382, 328.
Przykład 7
Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2- [(4-metoksybenzenosulfonylo)(3 -okso-3 -piperazyn-1 -ylopropylo)aminol -3-metylo-butyramidu
Roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(3-[(1-(R)-1-hydroksykarbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amno]propionylo)piperazyno-1 -karboksylowego (Przykład 6) (430 mg, 0,79 mmol) w chlorku metylenu (11 ml) ochłodzono do 0°C. Następnie przez roztwór w ciągu 0,5 minuty przepuszczano gazowy chlorowodór.- Roztwór mieszano przez 1 godzinę pozwalając na ogrzanie do temperatury pokojowej. Składniki lotne usunięto metodą odparowania i pozostałość odsączono przemywając chlorkiem metylenu i zbierając stały chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-C-fCH-metoksy-benz.enosLilfbny !o)(3-okso-S-piperaszy η-1-ytopropylo)amino]-3-metylobutyramidu, 375 mg (99%). ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,78 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (br s, 4H), 3,38-3,18 (m, 1H), 3,16-3,07 (br s, 2H), 3,07-2,98 (br s, 2H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 1H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J - 6,5 Hz, 3H). Niektóre sygnały tego związku zasłonił szeroki pik wody pomiędzy 8 4,0 i 3,5; MS (termospray): m/z 443 (M+H), 382, 328.
Przykład 8
2-(R)-2-[(Benzvlokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-N-hydrr>ksv-3-metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karbrksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylo-masłowego (Przykład 1) (905 mg, 2,08 mmol) w chlorku metylenu (18 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,72 ml, 5,14 mmol), benzyloaminę (0,25 ml, 2,29 mmol) i heksafluorofosforan (benzo-triazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (1,01 grama, 2,28 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu proporcji 2:5:16 chlorku metylenu/octanu etylu/heksanu, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3 -metylomasłowego jako przezroczysty olej, 933 mg (86%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (933 mg, 1,17 mmol) w etanolu (50 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (85 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 4 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 μm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowy jako białą pianę, 755 mg (98%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilomclylo)('4-mc^toksybcnzenosullOnylo)amino]-3-metylomasłowego (655 mg, 1,51 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (224 mg, 1,46 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (15 ml) dodano chlorowodorek tyloaminopropylr)-3-etylokarbodiimidu (316 mg, 1,65 mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (416 mg, 6,0 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,99 ml, 9,0 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu
184 158 roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą pianę, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu, otrzymując 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosułfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białąpianę, 570 mg (84%); Ή NMR (DMSO-d6): δ i0,75 (br s, iH), 8,90 (s, iH), 8,47 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83-7, i9 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,37 (d, J = ii,4 Hz, iH, 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (d, J = ii,4 Hz, iH), 3,82 (s, 3H), 3,45 (d, J = i0,3 Hz, iH), i,90-i,79 (m, iH), 0,73 (d, J = 6,3 Hz, 6H); MS (LSIMS): m/z 450 (M+H).
Przykład 9
2-(R)-2-[(Benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosuIfonylo)amino]-N-hydroksy-3 -metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (przykład i) (i,05 grama, 2,4i mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,84 ml, 6,0 mmol), N-benzylometyloaminę (0,34 ml, 2,63 mmol ) i heksffluorofofforan (benzorriazolil-lloksytrris-dimttyloaminofOoffoniowy (i,i7 grama, 2,69 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 35% octanu etylu w heksanie (plus niewielkiej ilości chlorku metylenu do załadowania próbki na kolumnę), otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfoaylo)-smiao]-3-metylomssłowego jako przezroczysty olej, i,i4 grama (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoaylo)-amino]-3-metylfmssłowego (i,i4 grama, 2,i2 mmol) w etanolu (i00 ml) dodano i0% pallad na węglu aktywnym (400 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 3 godziny Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2- [(beazylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoayIo)amiao]-3-metylomasłowy jako białąpianę, 902 mg (95%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(beazylometylok;abamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)smiao]-3-metylomasłowego (902 mg, 2,0i mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kolejno i trietyloaminę (0,90 ml, 6,42 mmol), chlorowodorek O-sIliIohydrfksylosmiay (243 mg, 2,2i mmol) i heksafluorofosforan (beazotriszol-i-iloksy)tris(dimetyIoaniao)fósfoaiowy (978 mg, 2,2i mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 40% heksanu w octanie etylu, otrzymując 2-(R)-N-slliloksy-2-[(beazylometyIokarbamfilometyIo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amiao]-3-metylobutyramid jako olej, i,008 grama (i 00%).
Do roztworu 2-(R)-N-alliloksy-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoaylo)-smiao]-3-metylobutyrsmidu (500 mg. 0,99 mmol) w chlorku metylenu (40 ml) dodano chlorek bis^nfenylofosfina) palladu(II) (280 mg, 0,4 mmol), a następnie kroplami wodorek tributylocyny (0,43 ml, 2,2 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez i godzinę, przemyto roztworem i N kwasu solnego, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość potraktowano octanem etylu i odsączono w celu usunięcia ciała go. Przesącz po zatężeniu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem, a następnie 2% metanolem w chloroformie, otrzymując 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosuIfoaylo)-amiao]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe (340 mg, 74%). *H NMR (DMSO-d6): δ i0,66 (br s, iH), 8,87 (br s, 0,6H), 8,84 (s. 0,4H), 7,9i (d, J = 8,9 Hz, 1,2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 0,8H), 7,43-7.2i (m, 5ł^j), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, i,2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 0,8H), 4,72 (d, J = i7,7 Hz, 0,4H), 4,70 (d, J = i7,7 Hz, 0,6H), 4,59-4,42 (m, iH), 4,25 (d, J = i7,8 Hz, 0,6H), 4,07 (d, J = i7,7 Hz, 0,4H), 3,82
184 158 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,91 (s, 1,8H), 2,83 (s, 1,2H), 1,92-1,70 (m, 1H), i 0,75-0,69 (m, 6H); Ms (termospray): m/z 464 (M+H), 307, 239.
Związki tytułowe z przykładów 10-11 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 9 używając jako materiału wyjściowego estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[kαrboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)ammo]-3-metylkmasłowego (przykład 1), który sprzęgnięto ze wskazaną aminą.
Przykład 10
2-(RVN-Hydroksy-2-(Γ4-metoksy0eyzenosulfonylo]-[(2-morfolm-4-yloetylokarbamoilo)metylo] amiyo)-3-mctylo0utyrαmid
Sprzęgnięto z 4-(2-aminoetylo)morfoliną; *H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H, nałożony), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,57-3,54 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 6H), 1,93-1,77 (m, 1H), 0,77-0,74 (m, 6H).
Przykład 11
2-(R)-N-Hydroksy-2-Γ(4-metoksy0enzenosulfonylo)(2-okso-2-pirolidyn-1-yloetylo)αmino]-3-metylo0u)yramiS
Sprzęgnięto z pirolidyną;1H NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,56-3,39 (m, 5H), 2,07-1,82 (m, 5H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 414 (M+1); HRMS obliczono dla C18H28N3O6S (M+H): 414,1699, stwierdzono: 414,1703.
Przykład 12
2-Dimctylokkrbamoilometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-mctylobutyramid
Roztwór estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[kkr0oksymetylo(4-metoksybcnzeyosulfonylo)kmmo]-3-mctylomasłowego (przykład 1) (1,89 grama, 4,34 mmol) w chlorku tionylu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu nadmiar chlorku tionylu odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i roztwór ochłodzono w łaźni lodowej. Gazową dimetyloaminę 0ar0otowkno powoli przez roztwór w ciągu 1 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zżtęzono, otrzymując ester benzylowy kwasu dimetylokarba^ioilo-metylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amiyo]-3-metylomasłowego jako olej, 1,77 grama (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu dimetylokar0amoilometylo(4-metoksybcyzenosulfoyylo)amino-3-metylomasłowego (1,77 grama, 3,83 mmol) w etanolu (100 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (644 mg). Mieszayiyę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 1,5 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas dimctylokkr0amoilo-metylo(4-metoksybeyzcnosulfoyylo)amino-3-metylomasłowy jako białą pianę, 1,42 grama (100%»).
Do roztworu kwasu dimetylokarOamoilometylo (4-metoksy0cyzeyosulfknylo) amiyo-3metylomasłowego (1,42 grama, 4,48 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (7 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimctyloαmiyopropylo)-3-etylokαrboSiimiSu (974 mg, 5,08 mmol). Po 30 minutach mieszania SkSayo chlorowodorek hydroksyloaminy (1/17 grama, 16,8 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (2,8 ml, 25,5 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i powstały roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym kolejno octanem etylu, 5% metanolem w chloroformie i 10% metanolem w chloroformie, otrzymując 2-[dimetylokarbamoilometylo(4-mctoksybcyzenosufonylo)amiyk]-N-hydroksy-3-mctylo0utyrkmid jako białe ciało stałe, 390 mg (26%). 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz,
184 158
2H), 4,62 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,88-1,72 (m, 1H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 6H); MS (termospray) : m/z 388 (M+1), HRMS obliczono dla C16H26N3O6S (M+H): 388,1542, stwierdzono: 388,1592.
Przykład 13
2-(R)-2-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)-([(pltydyn-3-ylometylo)karbamoilo]metylo]amino)-3-metylo-butytamid
2-(R)-2-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)-([(pltydyn-3-ylometylo)katbamoilo]metylo]amino)-3-metylo-butytamid otrzymano procedurą podobną jak w przykładzie 12, zaczynając od estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[ karboksymetyto--4-metoksyyen- zenosulfonylo] amino)-3-metylomasłowego (przykład 1) i sprzęgając go z 3-pirydylometyloaminą. via chlorek kwasowy. *H NMR (CD3OD): δ 8,55-8,53 (m, 1H), 8,43-8,40 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 1H, nałożony), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) , 3,60 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), MS (termospray): m/z 451 (M+H), 336, 320.
Przykład 14
N-Hydroksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid
Do roztworu monohydratu soli disodowej kwasu iminooctowego (5,0 gramów, 25,6 mmol) w dioksanie (50 ml) i wodzie (50 ml) dodano trietyloaminę (5,3 ml, 38 mmol), a następnie chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu (5,8 grama, 28,0 mml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i rozcieńczono chlorkiem metylenu. Roztwór przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kwas [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowy jako białe ciało stałe, 3,83 grama (49%).
Kwas [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowy (0,5 grama, 1,65 mmol) rozpuszczono w bezwodniku octowym (15 ml) łagodnie ogrzewając. Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Bezwodnik octowy usunięto metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem; pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano morfolinę (0,16 ml, 1,82 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanka, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono, otrzymując kwas [(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]octowy jako olej, 0,33 grama (54%).
Do roztworu kwasu [(4-met^lks2^/bt^Im^^(^Im^lsull'ol^ayl(^y)(/2^lnotfolii^^^-4^^d<n^i2-^tn^.s<n^t;ttl^l)-^ίnninoJoctowego (0,33 grama, 0,89 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,43 ml, 3,1 mmol), chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (0,15 grama, 0,94 mmol) i heksafluorofosforan (bcnzotriazol-1-iloksy)tris-(dimetyloamino)fosfoniowy (0,43 grama, 0,97 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno roztworem 0,5 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu, otrzymując N-benzyloksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid jako białe ciało stałe, 0,33 grama (78%).
Do roztworu N-benzyloksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino] acetamidu (0,33 grama, 0,69 mmol) w metanolu (35 ml) dodano 5% pallad na węglu aktywnym (85 mg) . Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 2 atmosfery w butelce Parra przez 1,5 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 5% metanolem w chlorku metylenu, otrzymując N-hydroksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid jako białe ciało stałe, 65 mg (24%); 'H NMR (CD3OD): δ 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
184 158
4,24 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,68-3,64 (m, 4H), 3,58-3,50 (m, 4H); MS (termospray): m/z 388 (M+l), 387 (M); HRMS obliczono dla C16H22N3O7S (M+H) : 388,1178, stwierdzono: 338,1180.
Związki tytułowe z przykładów 15-16 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 14 używając jako materiału wyjściowego kwasu [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowego, który po potraktowaniu bezwodnikiem octowym sprzęgnięto ze wskazaną aminą.
Przykład 15
N-Hydroksy- [ (4-metoksybenzenosulfonylo)(2-okso-2-pirolidyn-1 -yloetelojaminojacetamid
Sprzęgnięto z pirolidyną; *H NMR (DMSO-d6) : δ 11,26 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,45-3,25 (m, 4H), 1,93-1,72 (m, 4h); Ms (termospray): m/z 372 (M+l); analiza obliczona dla C15H21N3O6S: C, 48,51; H, 5,70; N, 11,31; stwierdzono: C, 48,51; H, 5,82; N, 11,24.
Przykład 16
2-[Dimetylokarbamoilometvlo(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-N-hydroksvacetamid
Sprzęgnięto z dimetyloaminą; t.t.: 170°C (rozkład); 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,69 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); Ms (termospray): m/z 346 (M+1); analiza obliczona dla C13H19N3O6S: C, 45,21; H, 5,55; N, 12,17; stwierdzono: C, 44,93; H, 5,61; N, 12,03.
Przykład 17
2-(R)-2-[(2-Karbamoiloetvlo)(4-metoksvbenzenosulfonvlo''-amino]-N-hvdroksv-3 -metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[ (2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfony^amino^-metylomasłowego (przykład 2) (900 mg, 2,0 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,16 ml, 2,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w tt^mpeirati^ur^<e pokojowej, a .mus1^<ę{^ni<e zatężono pod zimriiejjs'ztorym ciśnieniem. Po rozpuszczeniu pozostałości w chlorku metylenu (10 ml) - przez roztwór w ciągu 0,5 minuty przepuszczano gazowy amoniak. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa pozostałości na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolem w chloroformie dała ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonvlo)amino]-N-hvdroksy-3-metylomasło wego jako przezroczysty olej (275 mg, 31%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzeno sulfony^amino^N-hydroksy^-metylomasłowego (275 mg, 0,61 mmol) w etanolu (15 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (30 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 5 godzin. Katalizator usunięto metodą sączenia przez ziemię okrzemkową i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując kwas 2-(R)-2-[(2-karbamoiloety^^-metoksybenzenosulfony^aniino^N-hydroksy^-metylomasłowy jako białą pianę, 211 mg (96%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksvbenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy^-metylomasłowego (205 mg, 0,57 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (85 mg, 0,55 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo^-etylokarbodiimidu (120 mg, 0,63 mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (158 mg, 2,3 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,37 ml, 3,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto wodą i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolu w chloroformie, otrzymując 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetvlo)(4-metoksybenzenosulfonvlo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe, 45 mg (21%); ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,74; (br s,
184 158
1H), 8,91 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (br s, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (br s, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,25-3,12 (m, 1H), 2,62-2,48 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H) 2,06-1,94 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 374 (M+H).
Przykład 18
2-(R)-2-[(2-tert-Butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-N-hydroksy-3 -metylobutyramid
Roztwór acetalu di-tert-butylowego N,N-dimetyloformamidu i (1,9 ml, 7,9 mmol) w toluenie (15 ml) dodano kroplami do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (przykład 2) (900 mg, 2,0 mmol) w toluenie w 80°C. Po 2 godzinach ogrzewania w 80°C mieszaninę ochłodzono i zatężono, otrzymując bursztynowy olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-3-metylomasłowego jako olej, 3,75 mg (37%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (370 mg, 0,73 mmol) w etanolu (20 ml) dodano 10%) pallad na węglu aktywnym (40 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 5 godzin.
Katalizator usunięto metodą sączenia przez ziemię okrzemkową i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując kwas 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfo nylo)amino]-N-hydroksy-3-metylomasłowy jako białąpianę, 303 mg (100%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonylo-etylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)ammo]-N-hydroksy-3-metylomasłowego (303 mg, 0,73 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (108 mg, 0,70 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml) dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopi^op\4o)-3.-etylokarbodiimidu (153 mg, 0,80 mmol). Po 45 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (203 mg, 2,9 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,48 ml, 4,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolu w chloroformie i ponownie 10% octanem etylu w heksanie, otrzymując 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-meto- ksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białą pianę, 135 mg (43%); ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,93-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 431 (M+H), 375, 314.
Przykład 19
2-(R)-2-[2-Karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)aminol-N-hydroksy-3-metylobutyramid
Do roztworu 2-(R)-2- [(2-tert-butoksykarbonyłoetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramidu (przykład 18) (100 mg, 0,23 mmol) w chlorku metylenu (1 ml) w temperaturze 0°C dodano kwas trifluorooctowy (1 ml). Mieszaninę mieszano przez noc pozwalając na ogrzanie do temperatury pokojowej. Po odparowaniu kwasu trifluorooctowego i chlorku 1 metylenu pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 5% metanolem w chloroformie. Zatęzono odpowiednie frakcje otrzymując 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe, 35 mg (41%). ]H NMR (DMSO-dć): δ 10,79 i (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (d, =8,9 Hz, 2H), 3,95-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 375 (M+H), 314.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne kwasu aiylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
    °γχ O R3(OŁ) ii i i
    HO-N-C-C-N ,
    O
    Ar albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (C1-Có)alkoksylową, grupę (CrCejalkoksykarbonylową, grupę dialkiloaminową, aminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-CgH5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, pirolidynylową;
    R3 oznacza atom wodoru, Cp-C6alkil prosty lub rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 i r4 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru.
    . β
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że gdy n oznacza 1 korzystnie albo R albo R4 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 znamienny tym, że Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową i R3 i R4 mogą łącznie tworzyć pierścień cyklopentylowy.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wybrany jest z grupy obejmującej:
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3 -morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylobutyramid;
    2- (R)-2-[(2-Benzylokarbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy3- metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamoilo]etylo)amino)-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo][2-(metylopirydyn-3-ylometylokarbamoilo)etylo] amino)-3 -metylobutyramid;
    Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[l-(R)---hydroksykarbimioilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]propionylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-okso-3-piperazyn-1 -ylopropylo)amino)-3 -metylobutyramidu;
    2-(R)-2-[(Benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino)-N-hydroksy3 -metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo]-[(2-morfolino-4-yloetylokarbamoilo)metylo]amino)-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)([(pirydyno-3-ylometylo)karbamoilo] metylo)amino)- 3 -metylobutyramid.
    184 158
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[2-(karboksyetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) zawierająca związek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną, skuteczną w takim leczeniu ilość nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I, θγχ o R3(cą)n
    II I I n
    HO-N-C-C-Ns p 1 I 4 O
    O Ar w którym: n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-C6)alkoksykarbonylową, grupę aminową, dialkiloaminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, grypę pirolidynylową;
    R3 oznacza atom wodoru, Ci-C6alkil prosty, rozgałęziony lub cykliczny, CH^0-t-butyl, grupę fenylową, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CHF-tienyl. lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksy fenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
    θγχ O R^CH^
    II I v I n
    HO-N-C-C-N p
    H R4 A'
    O Ar albo jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-C6)alkoksykarbonylową, grupę aminową, dialkiloaminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, grupę pirolidynylową;
    R oznacza atom wodoru, Ći-C6alkil prosty, rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2 fenyl, (CH2)2 fenyl, CIF-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R oznacza atom wodoru lub razem z R3 może tworzyć pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze II:
    184 158
    R
    HO-C-C-N
    O r
    Ar w którym n, X, R3, R4 i Ar oznaczająjak zdefiniowano powyżej, z 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylodikarbodiimidem, 1-hydroksybenzotriazolem i hydroksyloaminą.
PL96322131A 1995-03-08 1996-03-07 Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania PL184158B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40104995A 1995-03-08 1995-03-08
PCT/US1996/002679 WO1996027583A1 (en) 1995-03-08 1996-03-07 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322131A1 PL322131A1 (en) 1998-01-05
PL184158B1 true PL184158B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=23586059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322131A PL184158B1 (pl) 1995-03-08 1996-03-07 Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5863949A (pl)
EP (1) EP0813520B1 (pl)
JP (1) JP3753737B2 (pl)
KR (1) KR100269046B1 (pl)
CN (2) CN1122662C (pl)
AR (1) AR003935A1 (pl)
AT (1) ATE211131T1 (pl)
AU (1) AU707510B2 (pl)
BR (1) BR9607362A (pl)
CA (1) CA2214720C (pl)
CO (1) CO4700432A1 (pl)
CZ (1) CZ291106B6 (pl)
DE (1) DE69618179T2 (pl)
DK (1) DK0813520T3 (pl)
ES (1) ES2169794T3 (pl)
FI (1) FI973613L (pl)
HK (1) HK1041254A1 (pl)
HU (1) HUP9800462A3 (pl)
IL (1) IL117343A (pl)
MX (1) MX9706850A (pl)
MY (1) MY113586A (pl)
NO (1) NO313752B1 (pl)
NZ (1) NZ303860A (pl)
PE (1) PE28797A1 (pl)
PL (1) PL184158B1 (pl)
PT (1) PT813520E (pl)
RU (1) RU2145597C1 (pl)
TR (1) TR199700913T1 (pl)
TW (1) TW346488B (pl)
WO (1) WO1996027583A1 (pl)
ZA (1) ZA961876B (pl)

Families Citing this family (388)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
DE69633947T2 (de) * 1995-12-08 2005-12-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Zwischenprodukte zur Herstellung von Metallproteinasehemmern
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
PL331895A1 (en) * 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
WO1998015525A1 (en) * 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Hydroxamic acids
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
HUP0000641A3 (en) * 1996-10-16 2001-02-28 American Cyanamid Company Madi Ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acid derivatives, their use, as matrix metalloproteinase and tace inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
JP2001503400A (ja) * 1996-10-22 2001-03-13 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのα―アミノスルホニルヒドロキサム酸類
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
CN1243507A (zh) * 1997-01-17 2000-02-02 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作mmp抑制剂的双磺酰胺异羟肟酸类化合物
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
AU721748B2 (en) * 1997-02-03 2000-07-13 Pfizer Products Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ES2234103T3 (es) * 1997-03-04 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compuestos de acido tioarilsulfonamidohidroxamico.
CA2285372A1 (en) * 1997-04-01 1998-10-08 Melwyn A. Abreo Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
PT877019E (pt) 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
SI1003720T1 (en) * 1997-08-08 2004-06-30 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ES2176913T3 (es) * 1997-08-08 2002-12-01 Pfizer Prod Inc Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
ID23668A (id) * 1997-08-08 2000-05-11 Pfizer Prod Inc Turunan asam ariloksiarilsulfonilamino hidroksamat
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
PA8469301A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
DE69917124T2 (de) * 1998-04-10 2005-05-12 Pfizer Products Inc., Groton Cyclobutyl-Aryloxysulfonylamin-Hydroxamsäurederivate
PA8469601A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
CA2337828C (en) 1998-07-16 2010-08-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Phosphinic and phosphonic acid derivatives used as pharmaceuticals
US6107337A (en) * 1998-08-06 2000-08-22 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6506936B1 (en) 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
AUPP982399A0 (en) * 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
IL138686A0 (en) 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP2241328A1 (en) * 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
PA8535501A1 (es) 2001-01-05 2003-07-28 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
TWI318881B (pl) * 2001-09-27 2010-01-01
WO2003037852A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US7504537B2 (en) * 2001-12-27 2009-03-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
US6939860B2 (en) * 2002-01-08 2005-09-06 Matthias Rath Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
TWI343377B (en) 2002-03-13 2011-06-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
ATE429909T1 (de) * 2002-05-29 2009-05-15 Merck & Co Inc Nützliche verbindungen für die behandlung von anthrax und hemmung des letalen faktors
AU2003233154A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
JP3814285B2 (ja) * 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
DE10300015A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
RS53118B (sr) 2003-02-26 2014-06-30 Sugen Inc. Aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaze
BRPI0409230A (pt) * 2003-04-03 2006-03-28 Pfizer formas de dosagem compreendendo ag013736
DE10320453A1 (de) * 2003-05-08 2004-11-25 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Bioisostere von Actinonin
US7892563B2 (en) * 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
GB0314488D0 (en) * 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
DK1656391T3 (da) 2003-08-13 2011-01-03 Pfizer Prod Inc Modificerede humane IGF-1R antistoffer
CA2536321A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
CA2536788A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0326546D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Amersham Plc Inhibitor imaging agents
NZ547481A (en) 2003-11-19 2009-12-24 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
DE102004004974A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
AU2005229009A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-13 Amgen, Inc. Monoclonal antibodies specific for human OX40L (CD 134L)
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
JP2007537256A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−スルホン化アミノ酸誘導体調製のためのプロセス
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2342159C2 (ru) * 2004-07-16 2008-12-27 Пфайзер Продактс Инк. Комбинированная терапия негематологических злокачественных опухолей с использованием анти-igf-1r-антитела
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GEP20104906B (en) * 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE492544T1 (de) * 2004-08-26 2011-01-15 Pfizer Pyrazol-substituierte aminoheteroarylverbindungen als proteinkinasehemmer
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ES2354182T3 (es) * 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
BRPI0806898A2 (pt) * 2007-01-19 2015-07-14 Ardea Biosciences Inc Inibidores de mek
AP2009005010A0 (en) 2007-04-18 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924418A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
CA2711558C (en) 2008-01-04 2016-12-13 Intellikine, Inc. Phosphatidyl inositol-3 kinase inhibiting compounds
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
JP5613657B2 (ja) 2008-03-28 2014-10-29 ヘイル バイオファーマ ベンチャーズ，エルエルシー ベンゾジアゼピン組成物の投与
AU2009262199B2 (en) 2008-06-27 2012-08-09 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
JP2012517426A (ja) 2009-02-09 2012-08-02 アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロピリミジニルａｘｌキナーゼ阻害剤
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8673919B2 (en) 2009-03-27 2014-03-18 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as MEK inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
SG10201500895XA (en) 2009-11-05 2015-04-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators
US9173961B2 (en) 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP3450432A1 (en) 2010-05-17 2019-03-06 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued - 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
AU2012205669B2 (en) 2011-01-10 2015-08-20 Infinity Pharmaceuticals Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
KR20140010076A (ko) 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP2699598B1 (en) 2011-04-19 2019-03-06 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
DK3415139T3 (da) 2011-06-14 2022-06-20 Neurelis Inc Administration af benzodiazepin
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2751093A1 (en) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2575710T3 (es) 2011-09-22 2016-06-30 Pfizer Inc Derivados de pirrolopirimidina y purina
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
HK1205522A1 (en) 2011-11-08 2015-12-18 辉瑞公司 Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
DK2890402T3 (da) 2012-08-31 2019-07-15 Sutro Biopharma Inc Modificerede aminosyrer omfattende en azidogruppe
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR102229478B1 (ko) 2012-11-01 2021-03-18 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절인자를 사용하는 암의 치료
HK1219422A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
ES2834638T3 (es) 2013-05-30 2021-06-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres usando moduladores de isoforma de PI3 cinasa
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SMT201800205T1 (it) 2013-10-03 2018-05-02 Kura Oncology Inc Inibitori di erk e metodi d'uso
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
DK3137460T3 (da) 2014-04-30 2019-12-16 Pfizer Cycloalkyl-bundne diheterocyklusderivater
MY186839A (en) 2014-06-19 2021-08-25 Takeda Pharmaceuticals Co Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016019280A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
MX382355B (es) 2015-04-10 2025-03-13 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos.
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
PL3298021T3 (pl) 2015-05-18 2019-11-29 Tolero Pharmaceuticals Inc Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
HK1246593A1 (zh) 2015-06-04 2018-09-14 Kura Oncology, Inc. 用於抑制menin蛋白与mll蛋白的相互作用的方法及组合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
MX2018006781A (es) 2015-12-03 2018-11-09 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap.
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
MX387806B (es) 2016-03-16 2025-03-19 Kura Oncology Inc Inhibidores biciclicos con puente sustituidos de menina-mll y metodos de uso
EP3429591B1 (en) 2016-03-16 2023-03-15 Kura Oncology, Inc. Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US11883381B2 (en) 2016-05-12 2024-01-30 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
CA3048217A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
ES2905676T3 (es) 2017-05-22 2022-04-11 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos para su uso
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
CN111051306B (zh) 2017-09-08 2023-01-03 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
CN111655726B (zh) 2017-09-18 2024-06-21 苏特罗生物制药公司 抗叶酸受体α抗体偶联物和其用途
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
WO2019094772A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l degraders and methods of treatment therewith
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP4155293B1 (en) 2018-06-07 2025-07-30 The Regents of The University of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020086739A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
KR20210097715A (ko) 2018-11-29 2021-08-09 아락세스 파마 엘엘씨 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법
JP2022511029A (ja) 2018-12-04 2022-01-28 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020221247B2 (en) 2019-02-12 2024-12-12 Sumitomo Pharma America, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414B (zh) 2019-05-21 2025-11-07 美国安进公司 固态形式
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN114302880B (zh) 2019-08-02 2025-07-15 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CA3158793A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20221277A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN114786777A (zh) 2019-11-04 2022-07-22 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
EP4178571A4 (en) 2020-07-10 2024-07-17 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 INHIBITORS AND METHODS OF USE
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
US12605387B2 (en) 2020-07-24 2026-04-21 Secura Bio, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111B2 (en) 2020-09-15 2025-11-27 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
US12599611B2 (en) 2021-06-10 2026-04-14 Neurelis, Inc. Methods and compositions for treating seizure disorders in pediatric patients
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc Process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
US20260001845A1 (en) 2022-07-08 2026-01-01 Nested Therapeutics. Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
EP4601644A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
AU2024262795A1 (en) 2023-04-24 2025-11-13 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
AU2024279278A1 (en) 2023-05-31 2025-12-18 Capstan Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations and compositions
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
NZ288299A (en) * 1994-06-22 1998-06-26 British Biotech Pharm Substituted (hetero)aryl-sulphonylaminomethyl-hydroxamic acid and medicaments
CN1198096A (zh) * 1995-08-08 1998-11-04 菲布洛根有限公司 用于治疗与胶原蛋白过量产生有关的疾病的c－蛋白酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11501910A (ja) 1999-02-16
NO974103D0 (no) 1997-09-05
DK0813520T3 (da) 2002-04-15
HUP9800462A3 (en) 1998-12-28
CN1122662C (zh) 2003-10-01
AU5029396A (en) 1996-09-23
ES2169794T3 (es) 2002-07-16
CO4700432A1 (es) 1998-12-29
PL322131A1 (en) 1998-01-05
ZA961876B (en) 1997-09-16
FI973613A7 (fi) 1997-11-05
CN1316419A (zh) 2001-10-10
CN1181066A (zh) 1998-05-06
NZ303860A (en) 1998-08-26
AU707510B2 (en) 1999-07-15
BR9607362A (pt) 1997-12-30
EP0813520B1 (en) 2001-12-19
PT813520E (pt) 2002-04-29
IL117343A (en) 2002-08-14
MX9706850A (es) 1997-11-29
CZ291106B6 (cs) 2002-12-11
MY113586A (en) 2002-04-30
KR19980702820A (ko) 1998-08-05
KR100269046B1 (ko) 2000-10-16
WO1996027583A1 (en) 1996-09-12
DE69618179T2 (de) 2002-08-22
JP3753737B2 (ja) 2006-03-08
US5863949A (en) 1999-01-26
FI973613L (fi) 1997-11-05
TR199700913T1 (xx) 1998-02-21
AR003935A1 (es) 1998-09-30
FI973613A0 (fi) 1997-09-05
CZ278297A3 (cs) 1998-11-11
HUP9800462A2 (hu) 1998-07-28
CA2214720C (en) 2004-01-27
IL117343A0 (en) 1996-07-23
ATE211131T1 (de) 2002-01-15
NO974103L (no) 1997-11-05
CA2214720A1 (en) 1996-09-12
TW346488B (en) 1998-12-01
NO313752B1 (no) 2002-11-25
PE28797A1 (es) 1997-09-01
RU2145597C1 (ru) 2000-02-20
DE69618179D1 (en) 2002-01-31
EP0813520A1 (en) 1997-12-29
HK1041254A1 (zh) 2002-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5863949A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100219976B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
AU721748B2 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
AP1220A (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0966438A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
US5994351A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060307