PL184158B1 - Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania - Google Patents

Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania

Info

Publication number
PL184158B1
PL184158B1 PL96322131A PL32213196A PL184158B1 PL 184158 B1 PL184158 B1 PL 184158B1 PL 96322131 A PL96322131 A PL 96322131A PL 32213196 A PL32213196 A PL 32213196A PL 184158 B1 PL184158 B1 PL 184158B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
methoxybenzenesulfonyl
hydroxy
methylbutyramide
Prior art date
Application number
PL96322131A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322131A1 (en
Inventor
Ralph P. Robinson
James P. Rizzi
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL322131A1 publication Critical patent/PL322131A1/xx
Publication of PL184158B1 publication Critical patent/PL184158B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1 . Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I: albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2 X oznacza grupe hydroksylowa, grupe (C1-C6)alkoksylowa, grupe (C1-C6alkoksykarbonylowa, grupe dialkiloaminowa, ami- nowa, grupe -NHCH2CH2-morfolinylowa, 4 -m orfolinylowa, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylowa, -NCH3CH2-3- pirydylowa, grupe piperazynylowa, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylowa, pirolidynylowa, R oznacza atom wodoru, C 1 -C6 alkil prosty lub rozgaleziony lub cykliczny, CH2 O -t-butyl, grupe fenylowa, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworza pierscien cyklopentylowy, R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworza pierscien cyklopentylowy, i Ar oznacza grupe 4-metoksyfenylowa lub grupe 4-fenoksyfenylowa 6. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania metaloproteinaz substancji miedzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) zawierajaca zwiazek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienna tym, ze zawiera jako sub- stancje czynna, skuteczna w takim leczeniu ilosc nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I, 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I albo jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem mniejszego wynalazku są nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego, które są inhibitorami metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (określanego tu dalej również jako TNF), i jako takie są użyteczne przy leczeniu stanów wybranych z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem TNF.
Związki według wynalazku są stosowane do leczenia powyższych chorób u ssaków, a zwłaszcza ludzi, oraz przydatne do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających te nowe pochodne.
Istnieje szereg enzymów, które powodują rozpad białek strukturalnych i które są strukturalnie pokrewnymi metaloproteinazami. Metaloproteinazy rozkładające substancję międzykomórkową, takie jak żelatynaza, stromelizyna i kolagenaza, są zaangażowane w rozpad tkankowej substancji międzykomórkowej (np. zapadanie się kolagenu) i mają udział w wielu stanach patologicznych obejmujących nienormalny metabolizm substancji międzykomórkowej tkanki łącznej i błony podstawnej, takich jak zapalenie stawów (np. zapalenie kości i stawów i reumatoidalne zapalenie stawów), owrzodzenie tkanki (np. owrzodzenie rogówki, owrzodzenie naskórka i żołądka), nienormalne gojenie ran, choroba ozębnej, choroby kości (choroba Pageta i osteoporoza), przerzut i nacieczenie nowotworu, jak tez zakazenie HIV (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 992).
Czynnik martwicy nowotworów uważa się za uczestniczący w wielu chorobach zakaźnych i autoimmunologicznych (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Ponadto wykazano, że TNF jest pierwotnym mediatorem odpowiedzi zapalnej obserwowanej przy posocznicy i wstrząsie septycznym (C.E. Spooner i in., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11).
Europejska publikacja patentowa 606046 odnosi się do związków sulfoksyhydroksamowych mających aktywność hamującą metaloproteinazę substancji międzykomórkowej. Podstawniki R grupy metylenowej przy atomie azotu grupy sulfonamidowej we wzorze I mają strukturę różną od odpowiedniej grupy -C(O)X w związkach o wzorze I poniżej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
184 158 albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-Cg)alkoksykarbonylową, grupę dialkiloaminową, aminową, grupę -NHC^CHż-morfolinylową 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, t-butoksykarbonylopiperazynylową, pirolidynylową;
r3 oznacza atom wodoru, (Ci-CRalkil prosty lub rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2 fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową.
Używane tu określenie „grupa alkilowa”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje nasycone jednowartościowe rodniki (Ci-C6)węglowodorowe mające reszty proste, rozgałęzione albo cykliczne, lub ich połączenia.
Używane tu określenie „grupa alkoksylowa” obejmuje grupy O-alkilowe, w których „grupa alkilowa” oznacza grupę (Ci_Ce) alkilową.
Używane tu określenie „grupa arylowa”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje rodnik organiczny wyprowadzony z węglowodoru aromatycznego przez usunięcie jednego atomu wodoru, takie jak grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona taka jak grupa 4-metoksyfenylowa lub grupa 4-fenoksyfenylowa.
Związek o wzorze I może mieć centra chiralne i przez to istnieć w różnych postaciach enancjomerycznych. Przedmiotem tego wynalazku są wszystkie izomery optyczne i stereoizomery związków o wzorze I i ich mieszaniny.
Korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których n oznacza 2.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których Ar oznacza grupę
4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru. ,
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których n oznacza 1, zaś albo RJ albo R4 oznacza atom wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których X oznacza grupę hydroksylową, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których X oznacza grupę alkoksylową, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, zaś albo r3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę -NHCH2-3-pirydylową albo grupę -NCH3CH2-3-pirydylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R1 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 1, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę -NHCH2-3-pirydylową lub grupę -NCH3CH2-3-pirydylometylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową, X oznacza grupę 4-morfolinylową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, grupę pirydylową, grupę pirolidynylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbony6
18-4158 lopiperazynylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę 4-morfolinową, grupę -NHCH2CH2-morfolinową, grupę pirydylową, grupę pirolidynylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Określone korzystne związki o wzorze I obejmują następujące:
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylobutyramid;
2-(R)-2-[(2-Benzylokarbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy3 mietylobutyramid:.
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamoilo]etylo)amino)-3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo][2-(metylopirydyn-3-ylometylokarbamoilo)etylo] amino)-3-metylobutyramid;
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[1-(R)-1-hydroksykarbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]propionylo)piperazyno-1-karboksylowego;
Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-okso-3-piperazyn -1-ylopropylo)amino)-3-metylobutyramidu; '
2-(R)-2-[(Benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino)-N-hydroksy3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo]-[(2-morfolmo-4-yloetylokarbamoilo)metylo]amino)-3-metylobutyramid; i
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)([(pirydyno-3-ylometylo)karbamoilo]metylo)amino)-3-metylobutyramid.
Inne określone związki o wzorze I obejmują następujące:
2-(R)-N-Hydroksy-2-[2-(karboksyetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do (a) leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) albo (b) hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, zawierająca skuteczną przy takim leczeniu ilość związku według wynalazku o wzorze 1 tj. nową pochodną kwasu arylosulforr^dionninolTydroksamowego w którym podstawniki'! liczba n mają wyżej wskazane znaczenie albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Nowe związki według niniejszego wynalazku można również stosować do hamowania (a) metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo (b) wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, podając mu skuteczną ilości nowego związku o wzorze I według wynalazku albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe związki o wzorze I według wynalazku stosuje się do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, które polega na podawaniu mu skutecznej przy leczeniu takiego stanu ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej nowe związki o wzorze I albo ich sole dopuszczalne farmaceutycznie.
Poniższe schematy reakcji ilustrują wytwarzanie związków niniejszego wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, to X, R3, r4, n i Ar na schematach reakcji i w następującej po nich dyskusji są zdefiniowane jak powyżej.
Schemat 1
nr4r
R
I
184 158
Schemat 2
i1
COOH
IV
184 158
HO
Schemat 3
OH
Ar
XI l 2
N
I o=s=o
I
Ar
XII
NRXR
O
184 158
COOH
Schemat 4
O-^/OR
O (CH
O
XIII
OR
HO.
14
O^OR
OH
Ar
XVI .16
Y <C?2>„
184 158
W reakcji 1 schematu 1 związek aminokwasowy o wzorze VII, w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się do odpowiedniego związku o wzorze VI przez poddanie VII reakcji z reaktywną pochodną funkcjonalną kwasu arylosulfonowego taką jak chlorek arylosulfonylu, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak tetrahydrofuran, dioksan, woda albo acetonitryl, korzystnie mieszanina dioksanu i wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy około 10 minut do około 24 godzin, korzystnie około 60 minut.
W reakcji 2 schematu 1 arylosulfonyloaminę o wzorze VI, w którym R 6 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się do odpowiedniego związku o wzorze V, w którym n oznacza 1, 3, 4, 5 albo 6, przez poddanie VI reakcji z reaktywną pochodną funkcjonalną alkoholu o wzorze
O
R—O-C- (CH2) —OH taką jak pochodna chlorkowa, bromkowa albo jodkowa, korzystnie pochodna bromkowa, w której grupa zabezpieczająca Rw oznacza grupę (CrC6)ałkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak dimetyloformamid. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy około 60 minut do około 48 godzin, korzystnie około 18 godzin. Grupa zabezpieczająca R17 jest tak wybrana, że można ją selektywnie usunąć w obecności i bez utraty grupy zabezpieczającej R , a zatem R17 nie może być taka sama jak R16. Usunięcie grupy zabezpieczającej R17 ze związku o wzorze V z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze IV, w reakcji 3 Schematu 1, prowadzi się w warunkach właściwych dla konkretnie używanej grupy Rn nie wpływających na grupę zabezpieczającą R16. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy Rn oznacza grupę (CrC6)alkilową, zaś R^ oznacza grupę tert-butylową, (b) wodorowanie, gdy R17 oznacza grupę benzylową, zaś R‘6 oznacza grupę tert-butylowąalbo grupę (Cj-C6)alkilową, (c) traktowanie mocnym kwasem takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy R17 oznacza grupę tert-butylową, zaś Rn oznacza grupę (C1-Ci6)alkilową, grupę benzylową albo grupę allilową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis (trifenylofosfma) palladu (II) gdy R17 oznacza grupę allilową, zaś R1fi oznacza grupę (CrC6)alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową.
W reakcji 4 schematu 1 kwas karboksylowy o wzorze IV poddaje się kondensacji z aminą, R-RZNH, albo jej solą, z wytworzeniem odpowiedniego amidu o wzorze III. Tworzenie amidów z amin pierwszorzędowych albo drugorzędowych albo amoniaku i kwasów karboksylowych osiąga się przekształcając kwas karboksylowy w aktywowaną pochodną funkcyjną, którą następnie reaguje z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem z wytworzeniem amidu. Aktywowaną pochodną funkcyjną można wyodrębnić przed reakcją z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem. Alternatywnie kwas karboksylowy można potraktować chlorkiem oksalilu albo chlorkiem tionylu, nierozcieńczonym albo w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chloroform, w temperaturze pomiędzy około 25°C do około 80°C, korzystnie około 50°C, z wytworzeniem odpowiedniego chlorku kwasowego. Następnie rozpuszczalnik obojętny i jakikolwiek pozostały chlorek oksalilu albo chlorek tionylu usuwa się metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostały chlorek kwasowy poddaje się reakcji z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem w rozpuszczalniku obojętnym takim jak chlorek metylenu, z wytworzeniem amidu. Korzystna metoda kondesacji kwasu karboksylowego o wzorze IV z aminą z wytworzeniem odpowiedniego amidu o wzorze III polega na traktowaniu IV heksafluorofosforanem (benzotriazolo-1-yloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowym w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z wytworzeniem na miejscu estru benzotriazolo-1-oksylowego, który z kolei
184 158 reaguje z aminą, R*R2N, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak chlorek metylenu, w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem amidu o wzorze III.
Usunięcie grupy zabezpieczającej R’6 ze związku o wzorze III z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze II w reakcji 5 schematu 1 realizuje się w warunkach właściwych dla konkretnej używanej grupy R16. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy R16 oznacza niższą grupę alkilowy (b) wodorowanie, gdy R16 oznacza grupę benzylowy (c) traktowanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy R oznacza grupę tert-butylową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(n), gdy R16 oznacza grupę allilową.
W reakcji 6 schematu 1 kwas karboksylowy o wzorze II przekształca się do kwasu hydroksamowego o wzorze I traktując II 1-(3-dimetyloaminoptopylo)-3-etylokatbodiimidem i 1-hydroksybenzotriazolem w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, a następnie dodając hydroksyloaminę do mieszaniny reakcyjnej po okresie czasu pomiędzy około 15 minut do około 1 godziny, korzystnie około 3θ minut. Hydroksyloaminę korzystnie wytwarza się na miejscu z jej soli takiej jak chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Alternatywnie zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy albo jej sól, gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona jako eter tert-butylowy, benzylowy albo allilowy, można użyć w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-1-yloksy)-tris(dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jak N-metylomorfolina. Usunięcie grupy zabezpieczającej hydroksyloaminę realizuje się metodą wodorowania dla grupy zabezpieczającej benzylowej, albo metodą traktowania mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, dla grupy zabezpieczającej tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć metodą traktowania wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(II). Również N,O-bis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę można użyć jako zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy, a odbezpieczenie osiąga się używając mieszaniny kwasu metanosulfonowego i kwasu trifluorooctowego.
W reakcji 1 schematu 2 związek arylosulfonaminowy o wzorze VI, w którym R 16 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze VIII, w którym R18 oznaczą grupę 2-propenylową albo grupę 3-butenylową, poddając IX reakcji z reaktywną pochodną funkcyjną taką jak chlorowcowa, korzystnie jodowa, pochodna 2-propen-1-olu, gdy R18 oznacza grupę 2-propenylową, albo pochodna 3-buten-1-olu, gdy R18 oznacza grupę 3-butenylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy, węglan cezowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy gdy R18 oznacza grupę 2-propenylową albo węglan cezowy gdy R18 oznacza grupę 3-butenylową. Reakcję miesza się w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, przez okres czasu pomiędzy około 2 godzin do około 48 godzin, korzystnie około 18 godzin.
W reakcji 2 schematu 2 związek o wzorze VIII przekształca się w kwas karboksylowy o wzorze IV, w którym n oznacza 2. Związek o wzorze VIII, w którym R18 oznacza grupę 2-propenylową, przekształca się w związek o wzorze IV, w którym n oznacza 2, poddając VIII reakcji z kompleksem boranu-siarczku dimetylu, a następnie utleniając natychmiast przy użyciu tritlenku chromu w wodnym roztworze kwasu octowego. Utleniające rozszczepianie olefin terminalnych do kwasów karboksylowych można osiągnąć kilkoma metodami znanymi w technologii. Korzystną metodą utleniającego rozszczepienia związku o wzorze VIII, w którym R18 oznacza grupę 3-butenylową, w celu otrzymania kwasu karboksylowego o wzorze IV jest poddanie VIII reakcji z nadjodanem sodowym w obecności katalitycznej ilości chlorku rutenu(III) w mieszaninie tetrachlorku węgla, acetonitrylu i wody.
Związek o wzorze IV, w którym n oznacza 2, dalej poddaje się reakcji z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 2, według procedury opisanej powyżej w reakcjach 4, 5 i 6 schematu 1.
Alternatywną metodę syntezy kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 1, a zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru, przedstawia reakcja 1 schematu 3, zaczynając od reakcji kwasu iminooctowego albo soli metalu albo soli amonowej kwasu iminooctowego
184 158 o wzorze X z pochodną funkcyjną kwasu arylosulfonowego taką jak chlorek arylosulfonylu, w temperaturze pokojowej, w obecności przydatnej zasady takiej jak trietyloamina, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak i tetrahydrofuran, dioksan, woda albo acetonitryl, korzystnie mieszanina dioksanu i wody, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu dikarboksylowego o wzorze XI.
W reakcji 2 schematu 3 kwas dikarboksylowy o wzorze XI odwadnia się z wytworzeniem cyklicznego bezwodnika o wzorze XII. Tworzenie cyklicznych bezwodników metodą odwodnienia kwasów dikarboksylowych można osiągnąć rozmaitymi sposobami Korzystna metoda odwodnienia kwasu dikarboksylowego o wzorze XI z wytworzeniem cyklicznego bezwodnika o wzorze XII polega na traktowaniu XI nadmiarem bezwodnika octowego w temperaturze i pomiędzy około 25°C do około 80°C, korzystnie około 60°C. Nadmiar bezwodnika octowego i kwas octowy, produkt uboczny reakcji, usuwane są metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając cykliczny bezwodnik o wzorze XII.
W reakcji 3 schematu 3 cykliczny bezwodnik o wzorze XII w temperaturze pokojowej poddaje się reakcji z aminą, NR’R2, albo solą aminy taką jak chlorowodorek, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z wytworzeniem kwasu karboksylowego o wzorze II, w którym n oznacza 1, zaś zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru. Rozpuszczalnikami przydatnymi dla tej reakcji są te, które nie reagują z substratami, a w tym chloroform, chlorek metylenu i dimetyloformamid, korzystnie chlorek metylenu.
Następnie związek o wzorze II poddaje się reakcji z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 1, zaś zarówno R3 i r4 oznaczają atom wodoru, według procedury opisanej powyżej w reakcji 6 schematu 1.
W reakcji 1 schematu 4 kwas karboksylowy o wzorze IV, w którym n oznacza 2, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze V, w którym R19 oznaczą grupę (C1 -Cg)alkilową albo grupę tert-butylową, poddając IV reakcji ze związkiem o wzorze • (R^CHN (CH3)2 w którym R- oznacza grupę (C--C6)alkilową albo grupę tert-butylową, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak toluen, w temperaturze pomiędzy około 60°C do około -00°C, korzystnie około -00°C, przez okres czasu pomiędzy około 1 godziny do około 3 godzin, korzystnie 2 godziny. W reakcji 2 schematu 4 związek arylosulfonyloaminowy o wzorze VI, w którym n oznacza 1, 3, 4, 5 albo 6, zaś R16 oznacza grupę (C--C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze XIII, w którym R- oznacza grupę (C--C6)alkilową albo grupę tert-butylową, poddając VI reakcji z reaktywną pochodną alkoholu o wzorze
O
R—O-C- (CH2) —OH taką jak pochodna chlorkowa, bromkowa albo jodkowa, korzystnie pochodna bromkowa, w której R 9 oznacza grupę (C--C6)^il^'lową albo grupę tert-butylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak dimetyloformamid. Reakcję miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy 60 minut do około 48 godzin, korzystnie około -8 godzin. Grupę zabezpieczającą R-6 w związkach o wzorach IV i VI wybiera się tak, że można ją selektywnie usunąć w obecności i bez utraty grupy R-9, (C--C6)alkilowej albo tert-butylowej, a więc R 16 nie może być taka sama jak R . Usunięcie grupy zabezpieczającej R- ze związku o wzorze XIII z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze XIV, w którym n oznacza - do 6, w reakcji 3 schematu 4, wykonuje się w warunkach właściwych dla konkretnie używanej grupy R-6 nie wpływających na grupę zabezpieczającą R-9, (C--(^alkilową albo tert-butylową. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy R'6 oznacza grupę (C--C6)alkilową, zaś R- oznacza grupę tert-butylową, (b) wodorowanie, gdy R- oznacza grupę benzylową, zaś R- oznacza grupę tert-butylową albo grupę (C--C6)alkilową, (c) traktowanie mocnym kwasem takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy Ri oznacza grupę tert-butylową, zaś R- oznacza grupę (C--C6)alkilową, grupę benzylową albo grupę al14
184 158 lilową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(II), gdy R16 oznacza grupę allilową, zaś R19 oznacza grupę (Ci-Ci/alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową.
W reaJkcji 4 schematu 4 kwas karboksylowy o wzorze XIV przekształca się w kwas hydroksamowy o wzorze XV, w którym n oznacza i do 6, traktując XIV I-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidem i i-hydroksybenzotriazolem w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, a następnie dodając hydroksyloaminę do mieszaniny reakcyjnej po okresie czasu pomiędzy około i5 minut do około i godziny, korzystnie około 30 minut. Hydroksyloaminę korzystnie wytwarza się,, na miejscu z jej soli takiej jak chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Alternatywnie zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy albo jej sól, gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona jako eter tert-butylowy, benzylowy albo allilowy, można uzyć w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-i-yloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jak N-metylomorfolina. Usunięcie grup zabezpieczających hydroksyloaminę wykonuje się metodą wodorowania dla grupy zabezpieczającej benzylowej, albo metodą traktowania mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, dla grupy zabezpieczającej tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć metodą traktowania wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfina)palladu (II). Również N,Obis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę można użyć jako zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy, a odbezpieczenie osiąga się używając mieszaniny kwasu metanosulfonowego i kwasu trif uorooctowego.
W reakcji 5 schematu 4 amid o wzorze XV, jeśli pożądane, przekształca się w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze XVI metodą (a) zmydlania, gdy R*9 oznacza niższą grupę alkilowa^. (b) traktowanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy Rw oznacza grupę tert-butylową.
Solami dopuszczalnymi farmaceutycznie związków kwasowych wynalazku są sole tworzone z zasadami, mianowicie sole kationów takie jak sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, litowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, jak również sole amonowe, takie jak sole amoniowe, trimetyloamoniowe, dietyloamoniowe, i tris(hydroksymetylo)metyloamoniowe.
Podobnie sole addycyjne kwasów takich jak kwasy nieorganiczne, kwasy organiczne karboksylowe i kwasy organiczne sulfonowe, np. kwas solny, kwas metanosulfonowy, kwas maleinowy, są również możliwe, o ile część struktury stanowi grupa zasadowa taka jak grupa pirydylowa.
Zdolność związków o wzorze I albo ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie (również określanych tu dalej jako związki niniejszego wynalazku) do hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF), a zatem wykazania swojej skuteczności przy leczeniu chorób charakteryzujących się aktywnością metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów pokazana jest w następujących testach in vitro.
Test biologiczny
Hamowanie kolagenazy ludzkiej (MMP-I)
Ludzką rekombinowaną kolagenazę aktywowano trypsyną używając następującej proporcji: I0 pg trypsyny na I00 pg kolagenazy. Trypsynę i kolagenazę inkubowano w temperaturze pokojowej przez I0 minut, a następnie dodano pięciokrotny nadmiar (50 pg/I0 pg trypsyny) inhibitora trypsyny z soi.
Przygotowano roztwory podstawowe I0 mM inhibitorów w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano używając następującego schematu:
I0 mM -> I20 pM -> I2 pM i,2 pM -> 0/I2 pM
Do odpowiednich zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej o 96 zagłębieniach dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów roztworu dla każdego stężenia (po trzy próby). Ostateczne stężenie inhibitora po dodaniu enzymu i substratu było rozcieńczone i:4. Dodatnie próby kontrolne (enzym, bez inhibitora) umieszczano w zagłębieniach DI-D6, a ślepe próby (bez enzymu, bez inhibitora) umieszczano w zagłębieniach D7-DI2.
184 158
Kolagenazę rozcieńczano do 400 ng/ml, a następnie 25 pl dodawano do właściwych zagłębień płytki mikrofluorcscencyjnej. Ostateczne stężenie kolagenazy w teście wynosiło 100 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowywano jako roztwór podstawowy 5 mM w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano do 20 pM w buforze testowym. Test rozpoczynano dodając 50 pl substratu na zagłębienie płytki mikrofluorescencyjnej otrzymując stężenie końcowe 10 pM.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 460 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie w odstępach dwudziestominutowych. Test wykonywano w temperaturze pokojowej przy typowym czasie testu równym 3 godziny.
Następnie wykreślano fluorescencję wobec czasu dla zarówno ślepych prób jak i próbek zawierających kolagenazę (uśredniano dane dla trzykrotnych oznaczeń). Do określania wartości IC 50 wybierano punkt w czasie dający dobry sygnał (dla ślepej próby) i lezący w liniowej części krzywej (zazwyczaj około 120 minut). Chwili 0 używano jako wartości ślepej próby dla każdego związku przy każdym stężeniu, i te wartości odejmowano od danych dla 120 minuty. Dane wykreślano jako stężenie inhibitora wobec % próby kontrolnej (fluorescencja inhibitora podzielona przez fluorescencję samej kolagenazy x 100). Wartości IC50 określa się ze stężenia inhibitora dającego sygnał równy 50% sygnału próby kontrolnej.
Jeżeli podawane wartości IC50 są <0,03 pM, to inhibitory testowano przy stężeniach 0,3 pM, 0,03 pM, 0,03 pM i 0,003 pM.
Hamowanie żelatynazy (MMP-2)
Hamowanie aktywności zelatynazy testowano używając substratu Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10 pM) w takich samych warunkach jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1).
Żelatynazę 72 kD aktywowano używając 1 mM APMA (octanu p-aminofenylu i rtęci(II)) przez 15 godzin w 4°C i rozcieńczano otrzymując stężenie końcowe w teście 100 mg/ml. Inhibitory rozcieńczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1) otrzymując końcowe stężenia w teście równe 30 pM, 3 pM, 0,3 pM i 0,03 pM. Każde stężenie robiono trzykrotnie.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 460 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie w odstępach dwudziestominutowych przez 4 godziny.
Wartości IC50 oznaczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Jeżeli podawane wartości IC50 są mniejsze niż 0,03 pM, to inhibitory testowano przy stężeniach końcowych 0,3 pM, 0,03 pM, 0,003 pM i 0,003 pM.
Hamowanie aktywności stromelizyny (MMP-3)
Hamowanie aktywności stromelizyny opiera się na zmodyfikowanym oznaczeniu spektrofotometrycznym opisanym przez Weingartena i Federa (Weingarten, H. i Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. f47, 437-440 (1985)). Hydrobza substratu tiopeptolidowego [Ac-l^-Leu-Gly-SCnjCkLO KCnjAjCO-Leu-Gly-OCkkl·] daje fragment merkaptanowy, który można kontrolować w obecności odczynnika Ellmana.
Ludzką rekombinowamipiOstromelizynę aktywowano trypsyną używając proporcji 1 pl roztworu podstawowego trypsyny 10 mg/ml na 26 pg stromelizyny. Trypsynę i stromelizynę inkubowano w 37°C przez 15 minut, a następnie inkubowano z 10 pl roztworu inhibitora trypsyny z soi 10 mg/ml przez 10 minut w 37°C w celu zatrzymania aktywności trypsyny.
Testy prowadzono w objętości całkowitej 250 pl buforu testowego (200 mM chlorku sodowego, 50 mM MES, i 10 mM chlorku wapniowego, pH 6,0) na płytkach mikrotitracyjnych o 96 zagłębieniach. Aktywowaną stromelizynę rozcieńczano buforem testowym do 25 pg/ml. Odczynnik kUmma. (disiarczek 3-karboksy-4-rntrofei}ylil') prxygot()\vy\vano j ako roztwór podstawowy 1 M w dimetyloformamidzie i rozcieńczano do 5 mM buforem testowym, przy czym 50 pl na zagłębienie, dawało stężenie końcowe 1 mM.
Sporządzano roztwory podstawowe 10 mM inhibitorów w dimctylosulfotlcyOu i rozcieńczano szeregowo buforem testowym tak, że dodanie 50 pl do właściwych zagłębień dawało stężenia końcowe 3 pM, 0,3 pM, 0,003 pM i 0,0003 pM. Wszystkie stężenia testowano trzykrotnie.
184 158
Roztwór podstawowy 300 μΜ substratu peptydowego w dimetylosulfotlenku rozcieńczano do 15) μΜ w buforze testowym i rozpoczynano test dodając 50 μΐ do każdego wgłębienia, otrzymując końcowe stężenie substratu 3 μΜ. Ślepe próby zawierały substrat peptydowy i odczynnik Ellmana bez enzymu. Tworzenie produktu obserwowano przy 405 nm używając czytnika płytek Molecular Devices UVmax.
Wartości IC50 określano w taki sam sposób jak dla kolagenazy.
Hamowanie MMP-13
Ludzką rekombinowaną MMP-13 aktywowano używając 2 mM APMA (octanu p-aminofenylu i rtęci (II)) przez 1,5 godziny w 37°C i rozcieńczano do 400 mg/ml w buforze testowym (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM chlorku sodowego, 5 mM chlorku wapniowego, 20 μM chlorku cynkowego, 0,02% brij). Do zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej o 96 zagłębieniach dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów rozcieńczonego enzymu. Następnie w teście rozcieńczano enzym w proporcji 1:4 dodając inhibitor i substrat, uzyskując stężenie końcowe w teście 100 mg/ml.
Przygotowywano roztwory podstawowe 10 mM inhibitorów w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano buforem testowym jak dla schematu rozcieńczania inhibitora dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Do zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów roztworu dla każdego stężenia (po trzy próby). Końcowe stężenia w teście były równe 30 μM, 3 μM, 0,3 μM i 0,03 μM.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gły-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowywano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1) i 50 μl dodawano do każdego zagłębienia otrzymując stężenie końcowe 10 μM.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 450 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie co 5 minut przez 1 godzinę.
Dodatnie próby kontrolne zawierały enzym i substrat bez inhibitora, a ślepe próby zawierały tylko substrat.
Wartości IC50 oznaczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Jeżeli podawane wartości IC50 są mniejsze niż 0,03 μM, to wtedy inhibitory testowano przy stężeniach końcowych 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM i 0,0003 μM.
Hamowanie wytwarzania TNF
Zdolność związków albo ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie do hamowania wytwarzania TNF a zatem wykazania swojej skuteczności przy leczeniu chorób charakteryzujących się aktywnością metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów pokazana jest w następującym teście in vitro:
Ludzkie komórki jednojądrzaste wydzielono z potraktowanej antykoagulantem krwi ludzkiej przy użyciu jednoetapowej procedury rozdzielania Ficoll-hypaque. Komórki jednojądrzaste przemyto trzykrotnie zrównoważonym roztworem soli Hanka (HI3SS) z jonami dwuwartościowymi i ponownie zawieszono w HBSS zawierającym 1%o BSA z gęstością 2 x 106/ml. Zliczenia różnicujące określone przy użyciu analizatora Abbott Celi Dyn 3500 wykazały, że zawartość monocytów leżała w zakresie od 17 do 24% całkowitej ilości komórek w tych preparatach.
180 μl zawiesiny komórek przeniesiono do płytek o 96 zagłębieniach płaskodennych (Costar). Dodanie związków i LPS (stężenie końcowe 100 ng/ml) dało objętość końcową 200 μί Wszystkie warunki wykonano trzykrotnie. Po czterogodzinnej inkubacji w 37°C w nawilżonym inkubatorze CO2 płytki wyjęto i odwirowano (10 minut przy w przybliżeniu 250 x g), a przesącz zebrano i testowano na TNF α używając zestawu R&D ELISA.
Do podawania ludziom w celu hamowania metaloproteinaz substancji międzycząsteczkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) można wykorzystać rozmaite drogi, a w tym doustne, pozajelitowo i miejscowe. W ogólności związek aktywny będzie podawany doustnie lub pozajelitowe przy dawkach pomiędzy około 0,1 i 25 mg/kg wagi ciała leczonego na dzień, korzystnie od około 0,3 do 5 mg/kg. Jednak pewne zmiany dawki będą konieczne zależnie od stanu leczonego. Osoba odpowiedzialna za podawanie leku ma w każdym przypadku określić odpowiednią dawkę dla poszczególnego pacjenta.
Związki niniejszego wynalazku można podawać w rozległej rozmaitości różnych postaci dawkowania, w ogólności terapeutycznie skuteczne związki niniejszego wynalazku są
184 158 obecne w takich postaciach dawkowania w stężenia z zakresu od około 5,0% do około 70% wagowo.
Do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zarobki takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan diwapniowy i glicyna, wraz z rozmaitymi środkami powodującymi rozpad takimi jak skrobia (a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana i z tapioki), kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, wraz ze środkami wiążącymi granulki takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska.. Dodatkowo) do tabletkowania często bardzo użyteczne są środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Kompozycje stałe podobnego typu można również stosować jako wypełnienia kapsułek żelatynowych; w tym połączeniu korzystne materiały obejmują również laktozę albo cukier mleczny jak również glikole polietylenowe o dużym ciężarze cząsteczkowym. Kiedy do podawania doustnego pożądane są zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik aktywny może być połączony z rozmaitymi środkami słodzącymi i zapachowymi, materiałem barwiącym lub barwnikami, i, jeśli to pożądane, ze środkami emulsyfikującymi i/lub zawieszającymi jak również razem z rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i rozmaite podobne ich połączenia.
Do podawania pozajelitowego (użytku domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego) zazwyczaj przygotowuje się sterylny roztwór składnika aktywnego do wstrzykiwania. Można stosować roztwory związku terapeutycznego niniejszego wynalazku w oleju sezamowym albo arachidowym albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. Roztwory wodne powinny być odpowiednio dostosowane i zbuforowane, korzystnie przy pH większym niż 8, jeśli to konieczne, a ciekły rozcieńczalnik najpierw doprowadzony do izotoniczności. Takie roztwory wodne są przydatne do zastrzyków dożylnych. Roztwory w oleju są przydatne do zastrzyków dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich takich roztworów w warunkach sterylnych łatwo przeprowadzić normalnymi technikami farmaceutycznymi dobrze znanymi specjalistom.
Niniejszy wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, lecz nie jest ograniczony ich szczegółami.
Przykład 1
2-(R)-N-Hydroksy-2-rf4-metoksybenzenosulfonylo')(2-morfolin-4-vlo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutyramid
Do roztworu chlorowodorku estru benzylowego D-waliny (2,4 grama, 10 mmol) w wodzie (50 ml) i trietyloaminy (2,5 grama, 3,5 ml, 25 mmol) w wodzie (50 ml) i 1,4 -dioksanie (50 ml) dodano chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu (2,3 grama, 11 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie większość rozpuszczalnika usunięto odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyło kolejno rozcieńczonym roztworem kwa.su solnego, wodą i solanką. IR o zt wór niczny osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono otrzymując ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny jako białe ciało stałe, 3,6 grama (97%); t.t. 92-94°C.
Ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (1,50 grama, 4,0 mmol) dodano do zawiesiny wodorku sodowego (0,1 grama, 4,2 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (20 ml) i po 30 minutach dodano bromooctan tert-butylu (0,8 ml, 4,2 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatrzymano reakcję dodając nasycony roztwór chlorku amonowego (3 ml). Dimetyloformamid usunięto odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowym odparowano octan etylu otrzymując olej, z którego metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym 15% octanu etylu w heksanie wyodrębniono ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[tert-butoksykarbonylometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej (1,92 grama, 98%).
Do zimnego (0°C) roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[tert-butoksykarbonylometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (1,92 grama, 3,9 mmol) w chlorku metylenu (28 ml) dodano kwas trifluorooctowy (7 ml). Powstały roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Pod zmniejszonym ci18
184 158 śnieniem odparowano chlorek metylenu i kwas trifluorooctowy, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[katboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 1,70 grama (100%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (573 mg, 1,32 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,46 ml, 3,28 mmol), morfolinę (0,127 ml, 1,46 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (646 mg, 1,46 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 40 % octanu etylu w heksanie otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 590 mg (89%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego (590 mg, 1,17 mmol) w etanolu (50 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (200 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parta przez 2 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowy jako białą pianę, 485 mg (100%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego (485 mg, 1,17 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,52 ml, 3,71 mmol), chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (205 mg, 1,28 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)-fosfoniowy (570 mg, 1,29 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno roztworem 0,5 N kwasu solnego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zątężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 20% heksanu w octanie etylu otrzymując 2-(R)-Nbenzyloksy-2-[(4-metoksybenzenosułfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutyramid jako białą pianę, 510 mg (84%).
Do roztworu 2-(R)-N-benzyloksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylo-butyramidu (510 mg, 0,98 mmol) w metanolu (50 ml) dodano 5% pallad na węglu aktywnym (120 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 2 atmosfery w butelce Parna przez 2 godziny. Katalizator usunięto metodą. sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 μΜ) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutytamid jako białe ciało stałe, 418 mg (99%); 'H NMR (CDCĘ): δ 10,3 (br s, 1H), 7,90 (br s, 1H, nałożony), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H, nałożony), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,48 (m, 9H), 2,20-1,95 (m, 1H), 0,82 (d, J =6,5 Hz, 3H), 0,45 (d, J = 6, 5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 430 (M+H).
Przykład 2
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)anunol-t-metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (2,2 grama, 5,83 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (40 ml) dodano węglan cezowy (2,3 grama, 7,1 mmol) i 1-jodo-3-buten (1,3 grama, 7,1 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie wlano do wody. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem i połączone ekstrakty eterowe przemyto solanką osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 20% octanem etylu w heksanie; z mieszaniny wykrystalizował materiał początkowy, ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (1,5 g), który odzyskano metodą sączenia. Przesącz zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluentu 20% octanu etylu w heksanie, otrzymując ester benzylowy kwasu
184 158
2-(R)-2-[but-3-enylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 404 mg (16%).
Do mieszaniny estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[but-3-enylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (780 mg, 1,81 mmol) i hydratu chlorku rutenu(III) (10 mg, 0,048 mmol) w acetonitrylu (6 ml), tetrachlorku węgla (6 ml) i wodzie (8 ml) dodano nadjodan sodowy (1,7 grama, 7,9 mmol). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto rozcieńczonym roztworem kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-3-metylomasłowego jako olej, 710 mg (87%).
Alternatywnie, produkt pośredni ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego otrzymano z wyższą wydajnością następującą procedurą:
Ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (18,8 grama, 49,8 mmol) dodano do zawiesiny wodorku - sodowego (1,3 grama, 54 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (200 ml) i po 1,5 godziny dodano roztwór bromku allilu (4,7 ml, 54 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatrzymano reakcję dodając nasycony roztwór chlorku amonowego. Dimetyloformamid usunięto metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze i przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowym odparowano eter otrzymując olej, z którego metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym 10% octanem etylu w heksanie, a następnie 20% octanem etylu w heksanie, wyodrębniono ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)prop-2-enyloamino]-3-metylomasłowego jako przezroczysty olej (18,1 grama, 87%).
Do roztworu 1 M kompleksu boranu/siarczku dimetylu w chlorku metylenu (1,45 ml, 2,9 mmol) dodano roztwór estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)prop-2-enyloamino]-3-metylomasłowego (3,6 grama, 8,6 mmol) w chlorku metylenu (8 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po których dodano więcej roztworu 1 M kompleksu boranu/siarczku dimetylu w chlorku metylenu (2,0 ml, 4,0 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pi^:z^^ noc, a następnie dodano kroplami do mieszanego mechanicznie roztworu tritlenku chromu (5,1 grama, 51,6 mmol) w kwasie octowym (31 ml) i wodzie (3,5 ml) utrzymując temperaturę wewnątrz pomiędzy 5°C i 10°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezowy) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym kolejno chloroformem i 2% metanolem w chloroformie otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako olej (2,42 grama, 63%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (710 mg, 1,58 mmol) w chlorku metylenu (15 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,47 ml, 3,35 mmol), morfolinę (0,15 ml, 1,72 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (769 mg, 1,74 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono chlorkiem metylenu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 20% heksanu w octanie etylu, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolm-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego jako przezroczysty olej, 725 mg (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego (725 mg, 1/40 mmol) w etanolu (35 ml) dodano 10%) pallad na węglu aktywnym (50 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 3 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas
18-4158
2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)-amino]-3-metylomasłowy jako białe ciało stałe, 540 mg (90%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[ 43-metUk^:^yb^en^/^en()sulit)r^ylo)(3-morfolin-4-yio-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego (540 mg, -,26 mmol) i hydratu --hydroksybenzotriazolu (205 mg, -,33 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (-2 ml) dodano chlorowodorek --(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (289 mg, -,5- mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (350 mg, 5,04 mmol), a następnie trietyloaminę (-,0 ml, 7,-7 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą pianę. Materiał rozpuszczono w toluenie, przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem otrzymując 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropyło)-amino]-3-metylobutyramid jako ciało stałe, 200 mg (36%); Ή NMR (CDCk): δ 9,35 (br s, -H), 7,73 (d, J = 8, 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3H), 3,83-3,73 (m, -H), 3,70-3,52 (m, 7H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,4--3,29 (m, -H), 2,92-2,69 (m, 2H), 2,30-2,-7 (m, -H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,4- (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS ((ttumień cząsteczek): m/z 444 (M+H), 428, 383, 329; HRMS obllczono dla C-9H30N3O7S: 444,-804, stwierdzono: 464,-8-8.
Związki tytułowe z przykładów 3-6 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 2 używając jako materiału wyjściowego estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyctylo^-metoksybenzenosulfonylojamino^-metylomasłowego, który sprzęgnięto ze wskazaną aminą..
Przykład 3
2-(R)-2-[(2-Benzvlokarbamoiloetylo)(4-metoksvbenzenotulfonylo)amino^-N-hydroksy-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z benzyloaminą; -H NMR (DMSO-d6): δ -0,72 (s, -H), 8,89 (s, -H), 8,39 (m, -H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32-7,2- (m, 5H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,2- (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02-3,87 (m, -H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (d, J = -0,8 Hz, -H), 3,29-3,-7 (m, -H), 2,7-2,57 (m, -H), 2,52-2,40 (m, -H), 2,06--,94 (m, -H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 464 (M+H); HRMS obliczono dla C22H30N3O6S (M+H): 464,-855, stwierdzono: 464,-832.
Przykład 4
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoktybenzenotulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamOi iloletylo)amino]-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z 3-pirydylometyloaminą; - H NMR (DMSSO-66). δ 10,72 (s, Hł), 8,89 (s, -H). 8,49-8,42 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,63-7,60 (m, -H), 7,32 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, -H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00-3,88 (m, -H), 3,8- (s, 3H), 3,62 (d, J = -0,8 Hz, -H), 3,27-3,-7 (m, -H), 2,69-2,58 (m, -H), 2,52-2,4- (m, -H), 2,07--,94 (m, -H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 465 (M+H).
Przykład 5
2-(R)-N-Hydroksy-2-(r4-metoksybenzenosulfonyloir2-(metylo-pirydvn-3-ylometylokarbamoilo)etylo]amino)-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z 3-(N-metyloaminometylo)pirydyną; lH NMR (DMSO-d6): δ H,75 (br s, -H), 8,92 (s, -H) 8,52-8,29 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, -,4H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 7,62-7,58 (m, -H), 7,42-7,32 (m, -H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, -,4H), 7,0- (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 4,55-4,4- (m, 2H). 3,94-3,82 (m, -H), 3,8- (s, 2,-H), 3,80 (s, 0,9H), 3,68-3,60 (m, -H), 3,333,-9 (m, -H), 2,90-2,50 (m, 2H), 2,88 (s, 2,-H, nałożony), 2,79 (s, 0,9H), 2,05--,80 (m, -H), 0,79-0,63 (m, 6H); MS (termospray): m/z 479 (M+H), 364.
184 158
Przykład 6
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[(1-(R)-1-hydroksy-karbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksvbenzenosulfonylo)amino]-propionylo)piperazyno-1-karbrksylowego
Sprzęgnięto z piperazyno-1-karboksylanem tert-butylu; 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,82 (s, 3H, nałożony), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,60-3,16 (m, 9H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,592,47 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 543 (M+H), 443, 382, 328.
Przykład 7
Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2- [(4-metoksybenzenosulfonylo)(3 -okso-3 -piperazyn-1 -ylopropylo)aminol -3-metylo-butyramidu
Roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(3-[(1-(R)-1-hydroksykarbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amno]propionylo)piperazyno-1 -karboksylowego (Przykład 6) (430 mg, 0,79 mmol) w chlorku metylenu (11 ml) ochłodzono do 0°C. Następnie przez roztwór w ciągu 0,5 minuty przepuszczano gazowy chlorowodór.- Roztwór mieszano przez 1 godzinę pozwalając na ogrzanie do temperatury pokojowej. Składniki lotne usunięto metodą odparowania i pozostałość odsączono przemywając chlorkiem metylenu i zbierając stały chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-C-fCH-metoksy-benz.enosLilfbny !o)(3-okso-S-piperaszy η-1-ytopropylo)amino]-3-metylobutyramidu, 375 mg (99%). ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,78 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (br s, 4H), 3,38-3,18 (m, 1H), 3,16-3,07 (br s, 2H), 3,07-2,98 (br s, 2H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 1H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J - 6,5 Hz, 3H). Niektóre sygnały tego związku zasłonił szeroki pik wody pomiędzy 8 4,0 i 3,5; MS (termospray): m/z 443 (M+H), 382, 328.
Przykład 8
2-(R)-2-[(Benzvlokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-N-hydrr>ksv-3-metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karbrksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylo-masłowego (Przykład 1) (905 mg, 2,08 mmol) w chlorku metylenu (18 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,72 ml, 5,14 mmol), benzyloaminę (0,25 ml, 2,29 mmol) i heksafluorofosforan (benzo-triazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (1,01 grama, 2,28 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu proporcji 2:5:16 chlorku metylenu/octanu etylu/heksanu, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3 -metylomasłowego jako przezroczysty olej, 933 mg (86%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (933 mg, 1,17 mmol) w etanolu (50 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (85 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 4 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 μm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowy jako białą pianę, 755 mg (98%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilomclylo)('4-mc^toksybcnzenosullOnylo)amino]-3-metylomasłowego (655 mg, 1,51 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (224 mg, 1,46 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (15 ml) dodano chlorowodorek tyloaminopropylr)-3-etylokarbodiimidu (316 mg, 1,65 mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (416 mg, 6,0 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,99 ml, 9,0 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu
184 158 roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą pianę, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu, otrzymując 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosułfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białąpianę, 570 mg (84%); Ή NMR (DMSO-d6): δ i0,75 (br s, iH), 8,90 (s, iH), 8,47 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83-7, i9 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,37 (d, J = ii,4 Hz, iH, 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (d, J = ii,4 Hz, iH), 3,82 (s, 3H), 3,45 (d, J = i0,3 Hz, iH), i,90-i,79 (m, iH), 0,73 (d, J = 6,3 Hz, 6H); MS (LSIMS): m/z 450 (M+H).
Przykład 9
2-(R)-2-[(Benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosuIfonylo)amino]-N-hydroksy-3 -metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (przykład i) (i,05 grama, 2,4i mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,84 ml, 6,0 mmol), N-benzylometyloaminę (0,34 ml, 2,63 mmol ) i heksffluorofofforan (benzorriazolil-lloksytrris-dimttyloaminofOoffoniowy (i,i7 grama, 2,69 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 35% octanu etylu w heksanie (plus niewielkiej ilości chlorku metylenu do załadowania próbki na kolumnę), otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfoaylo)-smiao]-3-metylomssłowego jako przezroczysty olej, i,i4 grama (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoaylo)-amino]-3-metylfmssłowego (i,i4 grama, 2,i2 mmol) w etanolu (i00 ml) dodano i0% pallad na węglu aktywnym (400 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 3 godziny Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2- [(beazylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoayIo)amiao]-3-metylomasłowy jako białąpianę, 902 mg (95%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(beazylometylok;abamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)smiao]-3-metylomasłowego (902 mg, 2,0i mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kolejno i trietyloaminę (0,90 ml, 6,42 mmol), chlorowodorek O-sIliIohydrfksylosmiay (243 mg, 2,2i mmol) i heksafluorofosforan (beazotriszol-i-iloksy)tris(dimetyIoaniao)fósfoaiowy (978 mg, 2,2i mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 40% heksanu w octanie etylu, otrzymując 2-(R)-N-slliloksy-2-[(beazylometyIokarbamfilometyIo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amiao]-3-metylobutyramid jako olej, i,008 grama (i 00%).
Do roztworu 2-(R)-N-alliloksy-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoaylo)-smiao]-3-metylobutyrsmidu (500 mg. 0,99 mmol) w chlorku metylenu (40 ml) dodano chlorek bis^nfenylofosfina) palladu(II) (280 mg, 0,4 mmol), a następnie kroplami wodorek tributylocyny (0,43 ml, 2,2 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez i godzinę, przemyto roztworem i N kwasu solnego, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość potraktowano octanem etylu i odsączono w celu usunięcia ciała go. Przesącz po zatężeniu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem, a następnie 2% metanolem w chloroformie, otrzymując 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosuIfoaylo)-amiao]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe (340 mg, 74%). *H NMR (DMSO-d6): δ i0,66 (br s, iH), 8,87 (br s, 0,6H), 8,84 (s. 0,4H), 7,9i (d, J = 8,9 Hz, 1,2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 0,8H), 7,43-7.2i (m, 5ł^j), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, i,2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 0,8H), 4,72 (d, J = i7,7 Hz, 0,4H), 4,70 (d, J = i7,7 Hz, 0,6H), 4,59-4,42 (m, iH), 4,25 (d, J = i7,8 Hz, 0,6H), 4,07 (d, J = i7,7 Hz, 0,4H), 3,82
184 158 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,91 (s, 1,8H), 2,83 (s, 1,2H), 1,92-1,70 (m, 1H), i 0,75-0,69 (m, 6H); Ms (termospray): m/z 464 (M+H), 307, 239.
Związki tytułowe z przykładów 10-11 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 9 używając jako materiału wyjściowego estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[kαrboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)ammo]-3-metylkmasłowego (przykład 1), który sprzęgnięto ze wskazaną aminą.
Przykład 10
2-(RVN-Hydroksy-2-(Γ4-metoksy0eyzenosulfonylo]-[(2-morfolm-4-yloetylokarbamoilo)metylo] amiyo)-3-mctylo0utyrαmid
Sprzęgnięto z 4-(2-aminoetylo)morfoliną; *H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H, nałożony), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,57-3,54 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 6H), 1,93-1,77 (m, 1H), 0,77-0,74 (m, 6H).
Przykład 11
2-(R)-N-Hydroksy-2-Γ(4-metoksy0enzenosulfonylo)(2-okso-2-pirolidyn-1-yloetylo)αmino]-3-metylo0u)yramiS
Sprzęgnięto z pirolidyną;1H NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,56-3,39 (m, 5H), 2,07-1,82 (m, 5H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 414 (M+1); HRMS obliczono dla C18H28N3O6S (M+H): 414,1699, stwierdzono: 414,1703.
Przykład 12
2-Dimctylokkrbamoilometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-mctylobutyramid
Roztwór estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[kkr0oksymetylo(4-metoksybcnzeyosulfonylo)kmmo]-3-mctylomasłowego (przykład 1) (1,89 grama, 4,34 mmol) w chlorku tionylu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu nadmiar chlorku tionylu odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i roztwór ochłodzono w łaźni lodowej. Gazową dimetyloaminę 0ar0otowkno powoli przez roztwór w ciągu 1 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zżtęzono, otrzymując ester benzylowy kwasu dimetylokarba^ioilo-metylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amiyo]-3-metylomasłowego jako olej, 1,77 grama (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu dimetylokar0amoilometylo(4-metoksybcyzenosulfoyylo)amino-3-metylomasłowego (1,77 grama, 3,83 mmol) w etanolu (100 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (644 mg). Mieszayiyę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 1,5 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas dimctylokkr0amoilo-metylo(4-metoksybeyzcnosulfoyylo)amino-3-metylomasłowy jako białą pianę, 1,42 grama (100%»).
Do roztworu kwasu dimetylokarOamoilometylo (4-metoksy0cyzeyosulfknylo) amiyo-3metylomasłowego (1,42 grama, 4,48 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (7 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimctyloαmiyopropylo)-3-etylokαrboSiimiSu (974 mg, 5,08 mmol). Po 30 minutach mieszania SkSayo chlorowodorek hydroksyloaminy (1/17 grama, 16,8 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (2,8 ml, 25,5 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i powstały roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym kolejno octanem etylu, 5% metanolem w chloroformie i 10% metanolem w chloroformie, otrzymując 2-[dimetylokarbamoilometylo(4-mctoksybcyzenosufonylo)amiyk]-N-hydroksy-3-mctylo0utyrkmid jako białe ciało stałe, 390 mg (26%). 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz,
184 158
2H), 4,62 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,88-1,72 (m, 1H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 6H); MS (termospray) : m/z 388 (M+1), HRMS obliczono dla C16H26N3O6S (M+H): 388,1542, stwierdzono: 388,1592.
Przykład 13
2-(R)-2-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)-([(pltydyn-3-ylometylo)karbamoilo]metylo]amino)-3-metylo-butytamid
2-(R)-2-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)-([(pltydyn-3-ylometylo)katbamoilo]metylo]amino)-3-metylo-butytamid otrzymano procedurą podobną jak w przykładzie 12, zaczynając od estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[ karboksymetyto--4-metoksyyen- zenosulfonylo] amino)-3-metylomasłowego (przykład 1) i sprzęgając go z 3-pirydylometyloaminą. via chlorek kwasowy. *H NMR (CD3OD): δ 8,55-8,53 (m, 1H), 8,43-8,40 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 1H, nałożony), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) , 3,60 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), MS (termospray): m/z 451 (M+H), 336, 320.
Przykład 14
N-Hydroksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid
Do roztworu monohydratu soli disodowej kwasu iminooctowego (5,0 gramów, 25,6 mmol) w dioksanie (50 ml) i wodzie (50 ml) dodano trietyloaminę (5,3 ml, 38 mmol), a następnie chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu (5,8 grama, 28,0 mml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i rozcieńczono chlorkiem metylenu. Roztwór przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kwas [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowy jako białe ciało stałe, 3,83 grama (49%).
Kwas [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowy (0,5 grama, 1,65 mmol) rozpuszczono w bezwodniku octowym (15 ml) łagodnie ogrzewając. Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Bezwodnik octowy usunięto metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem; pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano morfolinę (0,16 ml, 1,82 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanka, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono, otrzymując kwas [(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]octowy jako olej, 0,33 grama (54%).
Do roztworu kwasu [(4-met^lks2^/bt^Im^^(^Im^lsull'ol^ayl(^y)(/2^lnotfolii^^^-4^^d<n^i2-^tn^.s<n^t;ttl^l)-^ίnninoJoctowego (0,33 grama, 0,89 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,43 ml, 3,1 mmol), chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (0,15 grama, 0,94 mmol) i heksafluorofosforan (bcnzotriazol-1-iloksy)tris-(dimetyloamino)fosfoniowy (0,43 grama, 0,97 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno roztworem 0,5 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu, otrzymując N-benzyloksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid jako białe ciało stałe, 0,33 grama (78%).
Do roztworu N-benzyloksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino] acetamidu (0,33 grama, 0,69 mmol) w metanolu (35 ml) dodano 5% pallad na węglu aktywnym (85 mg) . Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 2 atmosfery w butelce Parra przez 1,5 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 5% metanolem w chlorku metylenu, otrzymując N-hydroksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid jako białe ciało stałe, 65 mg (24%); 'H NMR (CD3OD): δ 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
184 158
4,24 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,68-3,64 (m, 4H), 3,58-3,50 (m, 4H); MS (termospray): m/z 388 (M+l), 387 (M); HRMS obliczono dla C16H22N3O7S (M+H) : 388,1178, stwierdzono: 338,1180.
Związki tytułowe z przykładów 15-16 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 14 używając jako materiału wyjściowego kwasu [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowego, który po potraktowaniu bezwodnikiem octowym sprzęgnięto ze wskazaną aminą.
Przykład 15
N-Hydroksy- [ (4-metoksybenzenosulfonylo)(2-okso-2-pirolidyn-1 -yloetelojaminojacetamid
Sprzęgnięto z pirolidyną; *H NMR (DMSO-d6) : δ 11,26 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,45-3,25 (m, 4H), 1,93-1,72 (m, 4h); Ms (termospray): m/z 372 (M+l); analiza obliczona dla C15H21N3O6S: C, 48,51; H, 5,70; N, 11,31; stwierdzono: C, 48,51; H, 5,82; N, 11,24.
Przykład 16
2-[Dimetylokarbamoilometvlo(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-N-hydroksvacetamid
Sprzęgnięto z dimetyloaminą; t.t.: 170°C (rozkład); 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,69 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); Ms (termospray): m/z 346 (M+1); analiza obliczona dla C13H19N3O6S: C, 45,21; H, 5,55; N, 12,17; stwierdzono: C, 44,93; H, 5,61; N, 12,03.
Przykład 17
2-(R)-2-[(2-Karbamoiloetvlo)(4-metoksvbenzenosulfonvlo''-amino]-N-hvdroksv-3 -metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[ (2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfony^amino^-metylomasłowego (przykład 2) (900 mg, 2,0 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,16 ml, 2,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w tt^mpeirati^ur^<e pokojowej, a .mus1^<ę{^ni<e zatężono pod zimriiejjs'ztorym ciśnieniem. Po rozpuszczeniu pozostałości w chlorku metylenu (10 ml) - przez roztwór w ciągu 0,5 minuty przepuszczano gazowy amoniak. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa pozostałości na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolem w chloroformie dała ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonvlo)amino]-N-hvdroksy-3-metylomasło wego jako przezroczysty olej (275 mg, 31%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzeno sulfony^amino^N-hydroksy^-metylomasłowego (275 mg, 0,61 mmol) w etanolu (15 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (30 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 5 godzin. Katalizator usunięto metodą sączenia przez ziemię okrzemkową i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując kwas 2-(R)-2-[(2-karbamoiloety^^-metoksybenzenosulfony^aniino^N-hydroksy^-metylomasłowy jako białą pianę, 211 mg (96%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksvbenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy^-metylomasłowego (205 mg, 0,57 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (85 mg, 0,55 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo^-etylokarbodiimidu (120 mg, 0,63 mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (158 mg, 2,3 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,37 ml, 3,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto wodą i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolu w chloroformie, otrzymując 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetvlo)(4-metoksybenzenosulfonvlo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe, 45 mg (21%); ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,74; (br s,
184 158
1H), 8,91 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (br s, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (br s, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,25-3,12 (m, 1H), 2,62-2,48 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H) 2,06-1,94 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 374 (M+H).
Przykład 18
2-(R)-2-[(2-tert-Butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-N-hydroksy-3 -metylobutyramid
Roztwór acetalu di-tert-butylowego N,N-dimetyloformamidu i (1,9 ml, 7,9 mmol) w toluenie (15 ml) dodano kroplami do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (przykład 2) (900 mg, 2,0 mmol) w toluenie w 80°C. Po 2 godzinach ogrzewania w 80°C mieszaninę ochłodzono i zatężono, otrzymując bursztynowy olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-3-metylomasłowego jako olej, 3,75 mg (37%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (370 mg, 0,73 mmol) w etanolu (20 ml) dodano 10%) pallad na węglu aktywnym (40 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 5 godzin.
Katalizator usunięto metodą sączenia przez ziemię okrzemkową i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując kwas 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfo nylo)amino]-N-hydroksy-3-metylomasłowy jako białąpianę, 303 mg (100%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonylo-etylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)ammo]-N-hydroksy-3-metylomasłowego (303 mg, 0,73 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (108 mg, 0,70 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml) dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopi^op\4o)-3.-etylokarbodiimidu (153 mg, 0,80 mmol). Po 45 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (203 mg, 2,9 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,48 ml, 4,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolu w chloroformie i ponownie 10% octanem etylu w heksanie, otrzymując 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-meto- ksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białą pianę, 135 mg (43%); ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,93-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 431 (M+H), 375, 314.
Przykład 19
2-(R)-2-[2-Karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)aminol-N-hydroksy-3-metylobutyramid
Do roztworu 2-(R)-2- [(2-tert-butoksykarbonyłoetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramidu (przykład 18) (100 mg, 0,23 mmol) w chlorku metylenu (1 ml) w temperaturze 0°C dodano kwas trifluorooctowy (1 ml). Mieszaninę mieszano przez noc pozwalając na ogrzanie do temperatury pokojowej. Po odparowaniu kwasu trifluorooctowego i chlorku 1 metylenu pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 5% metanolem w chloroformie. Zatęzono odpowiednie frakcje otrzymując 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe, 35 mg (41%). ]H NMR (DMSO-dć): δ 10,79 i (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (d, =8,9 Hz, 2H), 3,95-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 375 (M+H), 314.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne kwasu aiylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
    °γχ O R3(OŁ) ii i i
    HO-N-C-C-N ,
    O
    Ar albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (C1-Có)alkoksylową, grupę (CrCejalkoksykarbonylową, grupę dialkiloaminową, aminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-CgH5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, pirolidynylową;
    R3 oznacza atom wodoru, Cp-C6alkil prosty lub rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 i r4 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru.
    . β
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że gdy n oznacza 1 korzystnie albo R albo R4 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 znamienny tym, że Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową i R3 i R4 mogą łącznie tworzyć pierścień cyklopentylowy.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wybrany jest z grupy obejmującej:
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3 -morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylobutyramid;
    2- (R)-2-[(2-Benzylokarbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy3- metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamoilo]etylo)amino)-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo][2-(metylopirydyn-3-ylometylokarbamoilo)etylo] amino)-3 -metylobutyramid;
    Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[l-(R)---hydroksykarbimioilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]propionylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-okso-3-piperazyn-1 -ylopropylo)amino)-3 -metylobutyramidu;
    2-(R)-2-[(Benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino)-N-hydroksy3 -metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo]-[(2-morfolino-4-yloetylokarbamoilo)metylo]amino)-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)([(pirydyno-3-ylometylo)karbamoilo] metylo)amino)- 3 -metylobutyramid.
    184 158
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[2-(karboksyetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) zawierająca związek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną, skuteczną w takim leczeniu ilość nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I, θγχ o R3(cą)n
    II I I n
    HO-N-C-C-Ns p 1 I 4 O
    O Ar w którym: n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-C6)alkoksykarbonylową, grupę aminową, dialkiloaminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, grypę pirolidynylową;
    R3 oznacza atom wodoru, Ci-C6alkil prosty, rozgałęziony lub cykliczny, CH^0-t-butyl, grupę fenylową, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CHF-tienyl. lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksy fenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
    θγχ O R^CH^
    II I v I n
    HO-N-C-C-N p
    H R4 A'
    O Ar albo jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-C6)alkoksykarbonylową, grupę aminową, dialkiloaminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, grupę pirolidynylową;
    R oznacza atom wodoru, Ći-C6alkil prosty, rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2 fenyl, (CH2)2 fenyl, CIF-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R oznacza atom wodoru lub razem z R3 może tworzyć pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze II:
    184 158
    R
    HO-C-C-N
    O r
    Ar w którym n, X, R3, R4 i Ar oznaczająjak zdefiniowano powyżej, z 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylodikarbodiimidem, 1-hydroksybenzotriazolem i hydroksyloaminą.
PL96322131A 1995-03-08 1996-03-07 Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania PL184158B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40104995A 1995-03-08 1995-03-08
PCT/US1996/002679 WO1996027583A1 (en) 1995-03-08 1996-03-07 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322131A1 PL322131A1 (en) 1998-01-05
PL184158B1 true PL184158B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=23586059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322131A PL184158B1 (pl) 1995-03-08 1996-03-07 Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5863949A (pl)
EP (1) EP0813520B1 (pl)
JP (1) JP3753737B2 (pl)
KR (1) KR100269046B1 (pl)
CN (2) CN1122662C (pl)
AR (1) AR003935A1 (pl)
AT (1) ATE211131T1 (pl)
AU (1) AU707510B2 (pl)
BR (1) BR9607362A (pl)
CA (1) CA2214720C (pl)
CO (1) CO4700432A1 (pl)
CZ (1) CZ291106B6 (pl)
DE (1) DE69618179T2 (pl)
DK (1) DK0813520T3 (pl)
ES (1) ES2169794T3 (pl)
FI (1) FI973613A7 (pl)
HK (1) HK1041254A1 (pl)
HU (1) HUP9800462A3 (pl)
IL (1) IL117343A (pl)
MX (1) MX9706850A (pl)
MY (1) MY113586A (pl)
NO (1) NO313752B1 (pl)
NZ (1) NZ303860A (pl)
PE (1) PE28797A1 (pl)
PL (1) PL184158B1 (pl)
PT (1) PT813520E (pl)
RU (1) RU2145597C1 (pl)
TR (1) TR199700913T1 (pl)
TW (1) TW346488B (pl)
WO (1) WO1996027583A1 (pl)
ZA (1) ZA961876B (pl)

Families Citing this family (381)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
ES2233275T3 (es) * 1995-12-08 2005-06-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas.
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US6153609A (en) * 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1998015525A1 (en) * 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Hydroxamic acids
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
ES2166102T3 (es) * 1996-10-16 2002-04-01 American Cyanamid Co Preparacion y utilizacion de acidos orto-sulfonamidoarilhidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinasas matriz y los tace.
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5804593A (en) * 1996-10-22 1998-09-08 Pharmacia & Upjohn Company α-Amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US5859061A (en) * 1997-01-17 1999-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ES2202796T3 (es) 1997-02-03 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
US6451791B1 (en) * 1997-03-04 2002-09-17 Monsanto Company Amidoaromatic ring sulfonamide hydroxamic acid compounds
WO1998043963A1 (en) * 1997-04-01 1998-10-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE59802394D1 (de) 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
ID23668A (id) * 1997-08-08 2000-05-11 Pfizer Prod Inc Turunan asam ariloksiarilsulfonilamino hidroksamat
ATE217863T1 (de) * 1997-08-08 2002-06-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
EP1415984A1 (en) * 1997-08-08 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
PA8469301A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
DE69917124T2 (de) * 1998-04-10 2005-05-12 Pfizer Products Inc., Groton Cyclobutyl-Aryloxysulfonylamin-Hydroxamsäurederivate
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
AU754050B2 (en) 1998-07-16 2002-10-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Phosphinous and phosphonic acid derivatives used as medicaments
US6107337A (en) * 1998-08-06 2000-08-22 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1178915C (zh) 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6506936B1 (en) 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
AUPP982399A0 (en) * 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
IL138686A0 (en) 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP2241328A1 (en) * 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
EP2796468A2 (en) 2001-01-05 2014-10-29 Pfizer Inc Antibodies to insulin-like growth factor I receptor
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
TWI318881B (pl) * 2001-09-27 2010-01-01
MXPA04004010A (es) 2001-11-01 2004-07-23 Wyeth Corp Acidos hidroxamicos de aril sulfonamida alenicos como inhibidores de tace y metaloproteinasa de matriz.
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) * 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
CA2471814C (en) * 2001-12-27 2011-03-15 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
US6939860B2 (en) * 2002-01-08 2005-09-06 Matthias Rath Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
DE60330227D1 (de) 2002-03-13 2010-01-07 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek-hemmer
SI1511472T1 (sl) * 2002-05-29 2009-08-31 Merck & Co Inc Spojine uporabne pri zdravljenju antraksa in inhibiranju letalnega faktorja
AU2003233154A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
PL377713A1 (pl) * 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
DE10300015A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
AU2004226586B2 (en) * 2003-04-03 2008-12-11 Pfizer Inc. Dosage forms comprising AG013736
DE10320453A1 (de) * 2003-05-08 2004-11-25 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Bioisostere von Actinonin
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
GB0314488D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
DE602004029581D1 (de) 2003-08-13 2010-11-25 Pfizer Prod Inc Modifizierte humane igf-1r antikörper
BRPI0414011A (pt) * 2003-08-29 2006-10-24 Pfizer naftalencarboxamidas e seus derivados úteis como novos agentes antiangiogênicos
EP1660504B1 (en) * 2003-08-29 2008-10-29 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0326546D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Amersham Plc Inhibitor imaging agents
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
DE102004004974A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US20060002929A1 (en) * 2004-03-23 2006-01-05 Khare Sanjay D Monoclonal antibodies
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
WO2005118529A2 (en) * 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006008639A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
NZ552946A (en) * 2004-08-26 2010-09-30 Pfizer Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7897624B2 (en) * 2006-04-18 2011-03-01 Ardea Biosciences Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
AU2008206045A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
EP2690101B1 (en) 2007-12-19 2015-06-24 Genentech, Inc. 5-Anilinoimidazopyridines and Methods of Use
NZ586575A (en) 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
EP2307456B1 (en) 2008-06-27 2014-10-15 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
MX2011000216A (es) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
SG173152A1 (en) 2009-02-05 2011-08-29 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
CA2748943A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
ES2543608T3 (es) 2009-03-27 2015-08-20 Ardea Biosciences, Inc. Dihidropiridin sulfonamidas y dihidropiridin sulfamidas como inhibidores de MEK
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
US9034861B2 (en) 2009-10-13 2015-05-19 Allomek Therapeutics Llc MEK inhibitors useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PT2496567T (pt) 2009-11-05 2017-11-15 Rhizen Pharmaceuticals S A Novos moduladores de quinase benzopiran
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
RS55487B2 (sr) 2010-02-12 2024-06-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
ES2715611T3 (es) 2010-05-17 2019-06-05 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20180080358A (ko) 2011-01-10 2018-07-11 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀린온 및 이의 고체 형태의 제조 방법
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
CN103796656A (zh) 2011-06-14 2014-05-14 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓的投与
EP2734530A1 (en) 2011-07-19 2014-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
AU2011378675B2 (en) 2011-10-04 2017-10-05 Epsilogen Ltd IgE anti -HMW-MAA antibody
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
CN107082779A (zh) 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2718478T3 (es) 2012-06-08 2019-07-02 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden restos de aminoácidos no naturales de localización específica, métodos para su preparación y métodos para su uso
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SG11201501464TA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Sutro Biopharma Inc Modified amino acids comprising an azido group
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
IL291945B2 (en) 2012-11-01 2025-11-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
RU2693480C2 (ru) 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2970121B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
SG10201709926VA (en) 2013-05-30 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
JP6427197B2 (ja) 2013-10-03 2018-11-21 クラ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｅｒｋの阻害剤および使用方法
MX389256B (es) 2013-10-04 2025-03-20 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3636639A1 (en) 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2015166373A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
PE20170268A1 (es) 2014-06-19 2017-04-21 Ariad Pharma Inc Compuestos de heteroarilo para la inhibicion de cinasa
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
BR112017022666A8 (pt) 2015-04-20 2022-10-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Preparando resposta à alvocidib por perfilamento mitocondrial
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
CN111349118B (zh) 2015-05-18 2023-08-22 住友制药肿瘤公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
HK1246593A1 (zh) 2015-06-04 2018-09-14 Kura Oncology, Inc. 用於抑制menin蛋白与mll蛋白的相互作用的方法及组合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
BR112018068703B1 (pt) 2016-03-16 2024-02-06 Kura Oncology, Inc. Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso
KR102419524B1 (ko) 2016-03-16 2022-07-08 쿠라 온콜로지, 인크. 메닌-mll의 가교된 이환식 억제제 및 사용 방법
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CA3024556A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10870694B2 (en) 2016-09-02 2020-12-22 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
JP6619519B2 (ja) 2016-12-19 2019-12-11 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロファイリングペプチドおよび感受性プロファイリングのための方法
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018137705A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Cd47 antigen binding unit and uses thereof
JP2020505395A (ja) 2017-01-26 2020-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ｎ−複素環式化合物およびその使用方法
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
WO2019060365A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2021502388A (ja) 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2019113469A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
CA3107168A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CR20220230A (es) 2019-10-28 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
CN116113406B (zh) 2020-07-10 2025-08-29 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4547284A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
JP2025521928A (ja) 2022-07-08 2025-07-10 ネステッド・セラピューティクス・インコーポレイテッド マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024226579A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
CN121666232A (zh) 2023-05-31 2026-03-13 开普斯坦治疗公司 脂质纳米颗粒制剂和组合物
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
US12540197B2 (en) 2023-10-13 2026-02-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH10501806A (ja) * 1994-06-22 1998-02-17 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
EP0845987A4 (en) * 1995-08-08 2000-05-24 Fibrogen Inc C-PROTEINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS RELATED TO COLLAGEN OVERPRODUCTION

Also Published As

Publication number Publication date
IL117343A0 (en) 1996-07-23
CZ291106B6 (cs) 2002-12-11
NZ303860A (en) 1998-08-26
CA2214720C (en) 2004-01-27
EP0813520A1 (en) 1997-12-29
DK0813520T3 (da) 2002-04-15
ZA961876B (en) 1997-09-16
NO974103D0 (no) 1997-09-05
RU2145597C1 (ru) 2000-02-20
NO313752B1 (no) 2002-11-25
CO4700432A1 (es) 1998-12-29
FI973613L (fi) 1997-11-05
ATE211131T1 (de) 2002-01-15
FI973613A7 (fi) 1997-11-05
TW346488B (en) 1998-12-01
HUP9800462A2 (hu) 1998-07-28
DE69618179D1 (en) 2002-01-31
WO1996027583A1 (en) 1996-09-12
JPH11501910A (ja) 1999-02-16
CZ278297A3 (cs) 1998-11-11
NO974103L (no) 1997-11-05
EP0813520B1 (en) 2001-12-19
HK1041254A1 (zh) 2002-07-05
JP3753737B2 (ja) 2006-03-08
PT813520E (pt) 2002-04-29
KR19980702820A (ko) 1998-08-05
CA2214720A1 (en) 1996-09-12
PL322131A1 (en) 1998-01-05
TR199700913T1 (xx) 1998-02-21
CN1181066A (zh) 1998-05-06
US5863949A (en) 1999-01-26
CN1316419A (zh) 2001-10-10
AR003935A1 (es) 1998-09-30
AU5029396A (en) 1996-09-23
PE28797A1 (es) 1997-09-01
DE69618179T2 (de) 2002-08-22
HUP9800462A3 (en) 1998-12-28
BR9607362A (pt) 1997-12-30
CN1122662C (zh) 2003-10-01
ES2169794T3 (es) 2002-07-16
MY113586A (en) 2002-04-30
KR100269046B1 (ko) 2000-10-16
MX9706850A (es) 1997-11-29
AU707510B2 (en) 1999-07-15
FI973613A0 (fi) 1997-09-05
IL117343A (en) 2002-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184158B1 (pl) Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania
KR100219976B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
AU721748B2 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
AP1220A (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0966438A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
US5994351A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060307