CZ291106B6 - Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ291106B6
CZ291106B6 CZ19972782A CZ278297A CZ291106B6 CZ 291106 B6 CZ291106 B6 CZ 291106B6 CZ 19972782 A CZ19972782 A CZ 19972782A CZ 278297 A CZ278297 A CZ 278297A CZ 291106 B6 CZ291106 B6 CZ 291106B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
moiety
amino
methoxybenzenesulfonyl
Prior art date
Application number
CZ19972782A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ278297A3 (cs
Inventor
Ralph P. Robinson
James P. Rizzi
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ278297A3 publication Critical patent/CZ278297A3/cs
Publication of CZ291106B6 publication Critical patent/CZ291106B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Abstract

Deriv ty arylsulfonylaminohydroxamov kyseliny obecn ho vzorce I, jako takov a pro inhibici a) matri n ch metalloprotein z nebo b) produkce faktoru nekr zy n dor (TNF) u savc , v etn lov ka, jako i pro l bu choroby zvolen ze souboru zahrnuj c ho arthritis, rakovinu, ulcerace tk n , resten zu, periodon ln chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jin choroby charakterizovan aktivitou matri n metalloprotein zy, jako i AIDS, sepsi, septick² ok a jin choroby zahrnuj c produkci faktoru nekr zy n dor (TNF) u savc , v etn lov ka. Zp sob v²roby t chto slou enin a farmaceutick prost°edky na jejich b zi.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, které jsou inhibitory matričních metalloproteináz nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (dále „TNF“) a jako takové jsou užitečné při léčbě choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinázy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci TNF.
Vynález se také týká použití těchto sloučenin pro léčení výše uvedených chorob u savců, zejména lidí/ a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dále se vynález týká způsobu výroby výše uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Existuje řada enzymů, které způsobují rozklad strukturních proteinů a které jsou strukturně příbuzné metalloproteinázám. Metalloproteinázy degradující matrici, jako je želatináza, stromelysin a kolagenáza, se podílejí na degradaci tkáňové matrice (například na zhroucení kolagenu) a jsou uváděny do souvislosti s mnoha patologickými stavy, které zahrnují abnormální metabolismus pojivové tkáně a základní membránové matrice, jako je arthritis (například osteoarthritis a revmatoidní arthritis), ulcerace tkáně (například komeální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodonální choroba, choroba kostí (například Pagetova choroba a osteoporosa), metastázy nebo invaze nádorů, jakož i infekce HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).
O faktoru nekrózy nádorů je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Kromě toho bylo ukázáno, že TNF je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).
Zveřejněná evropská patentová přihláška EP 606 046 se týká sulfoxyhydroxamových sloučenin s inhibiční účinností na matriční metaloproteinázu. Substituenty R na methylenskupině připojené k dusíkovému atomu sulfonamidoskupiny ve sloučeninách obecného vzorce I podle výše uvedené EP přihlášky jsou strukturně odlišné od odpovídající skupiny-C(O)X ve sloučeninách podle tohoto vynálezu obecného vzorce I uvedeného dále,
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I
-1CZ 291106 B6
kde n představuje číslo 1 až 6;
X představuje h^droxyskupina, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR!R', kde R1 a R2 představují nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarx lalkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku vacylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce R5-alkyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(CHR5)alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde R5 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinyl se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu; skupinu vzorce R alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(CHR6)alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde R představuje piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylskupinu nebo heteroarylalkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu CH(R7)COR8, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfmylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfmylalkylskupinu se 6 až 10 atomy — 2 — uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R9R10NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo R OCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R9 a R° představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a Rs představuje skupinu vzorce RnO nebo RnR12N, kde R11 a R12 představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří piperazinylskupinu; nebo
R1 a R2 nebo R9 a R10 nebo R11 a R12 dohromady spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, izoindolinylový, tetrahydrochinolylový nebo tetrahydroizochinolylový kruh nebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylpiperazinylový kruh nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b, c, d a e
kde r představuje číslo 1, 2 nebo 3;
-3CZ 291106 B6 m představuje číslo 1 nebo 2;
p představuje číslo 0 nebo 1 a
Q představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až § atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, alkylsufonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylškupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R13COalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R představuje skupinu vzorce R20O nebo R20R2IN, kde R20 a R21 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce R14- alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R14 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části; nebo
R3 a R4 nebo R20 a R21 dohromady tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce
-4CZ 291106 B6
kde
R15 představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Ar představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, alkylaiy lskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, bis(alkoxy)arylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé zarylových částí, heteroaryloxyarylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, bis(alkoxy)heteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroaryloxyheteroarylskupinu;
přičemž pod pojmem „heteroaryl“, ať již se ho používá osamoceně, nebo jako součásti komplikovanějších zbytků, se rozumí skupina zvolená ze souboru sestávajícího z pyridylskupiny, furylskupiny, pyroylskupiny, thienylskupiny, izothiazolylskupiny, imidazolylskupiny, benzimidazolylskupiny, tetrazolylskupiny, pyrazinylskupiny, pyrimidinylskupiny, chinolylskupiny, izochinolylskupiny, benzofurylskupiny, izobenzofurylskupiny, benzothienylskupiny, pyrazolylskupiny, indolylskupiny, izoindolylskupiny, purinylskupiny, karbazolylskupiny, izoxazolylskupiny, thiazolylskupiny, oxazolylskupiny, benzthiazolylskupiny nebo benzoxazolylskupiny, popřípadě substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že když jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu vzorce CH(R7)COR8, kde R7 a R8 má výše uvedený význam, potom druhý představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem „alkyl“, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.
Pod pojmem „alkoxy“, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce O-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.
Pod pojmem „aryl“, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10
5CZ 291106 B6 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem „acyl“, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytek obecného vzorce RCO, kde R přestavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu nebo arylalkyloxyskupinu a výrazy „alkyl“ a „aryl“ mají výše uvedený význam.
Pod pojmem „acyloxy“, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí O-acylskupina, kde „acyl“ má význam uvedený výše.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a proto se vyskytují v různých enantiomemích formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické izomery a stereoizomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 nebo R4 nepředstavují atomy vodíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R1 nebo R2 představuje atom vodíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje hydroxyskupinu, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje alkoxyskupinu, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupi-nu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 a R4 brány dohromady tvoří cykloalkanylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexanylskupinu, thiocyklohexanylskupinu, indanylskupinu nebo skupinu vzorce
kde R15 představuje acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 a R2 brány dohromady tvoří piperazinylskupinu, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkylpiperazinyl
-6CZ 291106 B6 skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4—fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje 2-pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R představuje atom vodíku, R2 představuje 2-pyridylmethylskupinu', 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupinu a R' nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje skupinu R5-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R5 představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku varylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu R5-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R5 představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku varylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku varylové a 1 až 6 atomy uhlíku valkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a RJ nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce I je možno konkrétně uvést sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:
2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin—4-yl-3-oxopropyl)amino]-3methylbutyramid;
2-(R)-2-[(2-benzylkarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)(2-[(pyridin-3-ylmethyl) karbamoyljethyl)am ino)-3-methy lbutyram id;
2-(R)-N-hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl][2-(raethyl-pyridin-3-ylmethylkarbamoyl)ethyl]amino)-3-methylbutyramid;
terc.butylester 4-(3-[l-(R)-l-hydroxykarbamoyl-2-methyl-propyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl) piperazin-l-karboxylové kyseliny;
-7CZ 291106 B6 hydrochlorid 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-oxo-3-piperazin-l-ylpropyl)amino)-3-methylbutyramidu;
2-(R)-2-[(benzylkarbamoyImethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl]-[(2-morfolin-4-ylethylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methyIbutyramid a
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)([(pyridin-3-yl-methyl)karbamoyl]methyl)amino)-3~methylbutyramid.
Jako další konkrétní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést:
2-(R)-3,3,3-trifluor-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)aminojpropionamid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-fenoxybenzensulfonyl)[2-(methylpyridin-4-ylmethylkarbamoyl)ether]amino)-3-methylbutyramid;
hydroxyamid 4- [4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-l-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-3-oxopropyl]amÍno)-3-methyIbutyramid;
2-(R)-2-[(2-karboxyethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]—N-hydroxy-3-methylbutyramid;
[(2-karboxyethyl)(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
2-(R)-2-[(2-karbamoyletnyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R),3-(R)-3,N-dihydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-oxo-3-piperidin-l-ylpropyl)aminojbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[3-(methylpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)propyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[2-methylkarboxy-methylkarbamoyl)ethyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[(l-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylpiperazin-lyl)-3-oxopropyl]amino)acetamid; a
2-(R)-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl—3-oxopropyl)amino]-4(morfolin-4-yl)butyramid.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek a) pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenózu, periodonální chorobu, epidermolysis bullóza, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metallo
-8CZ 291106 B6 proteinázy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteináz nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje derivát arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále také deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro inhibici a) matričních metalloproteináz nebo b) produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
Předmětem vynálezu jsou dále také deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenózu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinázy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Výroba sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R1, R2, R3, R4, n a Ar v těchto reakčních schématech a v připojené diskusi výše uvedený význam.
-9CZ 291106 B6
τ
III
-10CZ 291106 B6
Schéma 1- pokračování
I
-11CZ 291106 B6
Schéma 2
VI
VIII
-12CZ 291106 B6
Schéma 3
Ar
XI
XX
I
Ar
XII
-13CZ 291106 B6
Schéma 4
XIII
XIV
-14CZ 291106 B6
Schéma 4- pokračování
l5 o OH
XVI
- 15CZ 291106 B6
Při reakci I podle schématu 1 se aminokyselinová sloučenina obecného vzorce VII, kde R představuje alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem arylsulfonové kyseliny, jako 5 arylsulfonylchloridem, za přítomnosti báze, jako triethylaminu a polárního rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, vody nebo acetonitrilu, přednostně směsi dioxanu a vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 10 minut až asi 24 hodin, přednostně asi 60 minut.
ío Při reakci 2 podle schématu 1 se arylsulfonylaminosloučenina obecného vzorce VI, kde R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V, kde n představuje číslo 1, 3, 4, 5 nebo 6 tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reaktivním derivátem alkoholu obecného vzorce
O 17 H
R17-O-C-(CH2)n-OH jako chloridovým, jodidovým nebo bromidovým derivátem, přednostně bromidovým derivátem, kde chrániči skupina R17 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo natriumhydridu, přednostně natriumhydridu, v polárním rozpouštědle, jako 20 dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 60 minut až asi hodin, přednostně asi 18 hodin. Chrániči skupina R17 se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti chránící skupiny R16, aniž by došlo také k odštěpení skupiny R16. Proto nemůže být skupina R17 shodná se skupinou R16. Odštěpování chránící skupiny R17 ze sloučeniny obecného vzorce V za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se při 25 reakci 3 podle schématu 1 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R17, které nebudou mít vliv na chránící skupinu R16. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R17 představuje alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje terc.butyl-skupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R17 představuje benzylskupinu a R představuje terc.butylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluor30 octová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R17 představuje terc.butylskupinu a R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo allylskupinu, nebo d) zpracování tributy lstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R představuje allylskupinu a R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terc.butylskupinu.
Při reakci 4 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce IV kondenzuje s aminem, R^^H, nebo jeho solí za vzniku odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce
III. Tvorba amidů z primárních nebo sekundárních aminů nebo amoniaku a karboxylové kyseliny se provádí tak, že se karboxylové kyseliny převádějí na aktivované funkční deriváty, které se 40 následně podrobí reakci s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem za vzniku amidu. Aktivované funkční deriváty je před reakcí s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem možno izolovat. Alternativně je karboxylovou kyselinu možno nechat reagovat s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je chloroform, při teplotě od asi 25 do asi 80 °C, přednostně při asi 50 °C, za vzniku odpovídajícího 45 chloridového funkčního derivátu kyseliny. Inertní rozpouštědlo a zbývající oxalylchlorid nebo thionylchlorid je poté možno odpařit za sníženého tlaku. Výsledný chloridový funkční derivát kyseliny se poté nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za vzniku amidu. V přednostním provedení kondenzace karboxylové kyseliny obecného vzorce IV s aminem za vzniku odpovídající amidové 50 sloučeniny obecného vzorce III se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s (benzo
- 16CZ 291106 B6 triazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem za přítomnosti báze, jako triethylaminu, za vzniku benzo-triazol-l-oxyesteru, který se dále in šitu nechá reagovat s aminem obecného vzorce R^^ v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě místnosti. Získá se amidová sloučenina obecného vzorce III.
Odštěpování chránící skupiny R16 ze sloučeniny obecného vzorce III za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce II se při reakci 5 podle schématu 1 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou chránící skupinu R16. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R představuje nižší alkylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R16 představuje benzylskupinu; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R16 představuje terc.butylskupinu, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaneho, pokud Rlř představuje allylskupinu.
Při reakci 6 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce II převede na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I tak, že se na sloučeninu vzorce II působí 1—(3—dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenztriazolem v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid a ke vzniklé reakční směsi se po uplynutí přibližně 15 minut až 1 hodiny, přednostně asi 30 minut, přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in šitu ze své solné formy, jako je hydrochlorid hydroxyl-aminu, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se může použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butyl-, benzyl- nebo allyletheru, za přítomnosti (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfatu a báze, jako je N-methylmorfolin'. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terc.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfinj-palladnaného, jako katalyzátoru. Jako chráněného derivátu hydroxylaminu se také může použít N,O-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.
Při reakci 1 podle schématu 2 se arylsulfonylaminová sloučenina obecného vzorce VI, kde R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII, kde R18 představuje 2-propenylskupinu nebo 3-butenylskupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s reaktivním funkčním derivátem, jako halogenidem, přednostně jodidovým derivátem, 2-propen-l-olu, když R18 představuje 2-propenyl, nebo 3-buten-l-olu, když R18 představuje 3-butenyl. Reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, uhličitanu cezného nebo natriumhydridu. V případě, že R18 představuje 2-propenyl se jako báze přednostně použije natriumhydridu a v případě, že R18 představuje 3-butenyl se přednostně použije uhličitanu česného. Reakční směs se míchá v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, při teplotě místnosti po dobu asi 2 až asi 48 hodin, přednostně asi 18 hodin.
Při reakci 2 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII převede na sloučeninu karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2. Sloučenina obecného vzorce VIII, kde R18 představuje 2-propenylskupinu, se převede na sloučeninu obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2, tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s boran-dimethylsulfidovým komplexem s následnou bezprostřední oxidací za použití oxidu chromového ve vodné kyselině octové. Oxidační štěpení terminálních olefinů na karboxylové ky seliny je možno provádět několika postupy známými v tomto oboru. Oxidační štěpení sloučenin obecného vzorce VIII, kde R18 představuje 3-butenylskupinu, za vzniku sloučeniny karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se přednostně provádí tak, že sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s jodistanem sodným za přítomnosti katalytického množství chloridu ruthenitého ve směsi tetrachlormethanu, acetonitrilu a vody.
-17CZ 291106 B6
Sloučenina obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2. se dále nechá reagovat za vzniku sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I. kde n představuje číslo 2, způsobem znázorněným v reakcích 4,5 a 6 schématu 1.
Alternativní způsob syntézy sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R3 a R4 oba představují atomy vodíku, je znázorněna v reakci Γ schématu 3. Počáteční reakce iminooctové kyseliny nebo její soli s kovem nebo amoniakem obecného vzorce X s funkčním derivátem sloučeniny arylsulfonové kyseliny, jako arylsulfonylchloridem, se provádí při teplotě místnosti za přítomnosti vhodné báze, jako triethylaminu, v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, vodě nebo acetonitrilu, přednostně směsi dioxanu a vody. Získá se odpovídající sloučenina dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XI.
Při reakci 2 podle schématu 3 se sloučenina dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XI dehydratuje za vzniku cyklického anhydridu sloučeniny obecného vzorce XII. Přípravu cyklických anhydridu dehydratací dikarboxylových kyselin je možno provádět různými postupy. Dehydratace sloučeniny dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XI za vzniku cyklického anhydridu sloučeniny obecného vzorce XII se přednostně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XI nechá reagovat s přebytkem acetanhydridu při teplotě od asi 25 do asi 80 °C, přednostně při asi 60 °C. Přebytek acetanhydridu a kyseliny octové, vedlejšího produktu reakce, se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se cyklický anhydrid sloučeniny obecného vzorce XII.
Při reakci 3 podle schématu 3 se cyklický anhydrid sloučeniny obecného vzorce XII nechá při teplotě místnosti reagovat s aminem obecného vzorce NRR2 nebo jeho solí, jako hydrochloridem, za přítomnosti báze, jako triethylaminu, za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde n představuje číslo 1 a R3 a R4 představují oba atomy vodíku. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci přicházejí v úvahu rozpouštědla, která nebudou reagovat s výchozími látkami, jako je chloroform, methylenchlorid a dimethylformamid, přednostně methylenchlorid.
Sloučenina obecného vzorce II se dále nechá reagovat způsobem popsaným výše pro reakci 6 ze schématu 1 za vzniku sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R3 a R4 představují oba atomy vodíku.
Při reakci 1 podle schématu 4 se sloučenina karboxylové ky seliny obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V, kde R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu, tak. že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (R19O)2CHN(CH3)2 kde R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu, v inertním rozpouštědle, jako toluenu, při teplotě od asi 60 do asi 100 °C, přednostně při asi 100 °C, po dobu asi 1 až asi 3, přednostně 2, hodin. Při reakci 2 podle schématu 4 se arylsulfonylaminová sloučenina obecného vzorce VI, kde n představuje číslo 1, 3, 4, 5 nebo 6 a R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIII, kde R15 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.-butylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reaktivním derivátem alkoholu obecného vzorce
O
IQ I· R19_O-C-(CH2)n-OH
-18CZ 291106 B6 jako chloridovým, bromidovým nebo jodidovým derivátem, přednostně bromidovým derivátem, kde chránící skupina R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo natriumhydridu, přednostně natriumhydridu, v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 60 minut až asi 48 hodin, přednostně asi 18 hodin. Chrániči skupina R16 ve sloučeninách obecného vzorce IV a VI se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti chránící skupiny R19, aniž by došlo také k odštěpení alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupiny ve významu skupiny R19. Proto nemůže být skupina R19 shodná se skupinou R16. Odštěpování chránící skupiny R16 ze sloučeniny obecného vzorce XIII za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce XIV, kde n představuje číslo 1 až 6, se při reakci 3 podle schématu 4 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R16, které nebudou mít vliv na alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu ve významu R19. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje terc.butylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R16 představuje benzylskupinu a R19 představuje terc.butylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R16 představuje terc.butylskupinu a R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)-palladnaného, pokud R představuje allylskupinu a R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu.
Při reakci 4 podle schématu 4 se karboxylová kyselina obecného vzorce XIV převede na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce XV, kde n představuje číslo 1 až 6, tak, že se na sloučeninu vzorce XIV působí l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1hydroxybenztriazolem v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid a ke vzniklé reakční směsi se po uplynutí přibližně 15 minut až asi 1 hodiny, přednostně asi 30 minut, přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in šitu ze své solné formy, jako je hydrochlorid hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se může použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butyl-, benzyl- nebo allyletheru, za přítomnosti (benzotriazoll-yloxy)tris(dimethylamino}-fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako je N-methylmorfolin. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terc.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)-palladnaného, jako katalyzátoru. Pokud R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, může se jako chráněného derivátu hydroxylaminu také použít N,O-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.
Při reakci 5 podle schématu 4 se amidová sloučenina obecného vzorce XV, je-li to žádoucí, převede na odpovídající sloučeninu karboxylové kyseliny obecného vzorce XVI (a) zmýdelněním, když R představuje nižší alkylskupinu, nebo (b) působením silné kyseliny, jako trifluoroctové kyseliny nebo kyseliny chlorovodíkové, když R19 představuje terc.butylskupinu.
Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli utvořené s bázemi, tj. soli s kationty, jako jsou kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, dále též soli amonia, jako amoniové, trimethylamoniové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.
Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bazická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.
-19CZ 291106 B6
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem „sloučeniny podle vynálezu“) inhibovat matriční metalloproteinázy nebo produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF), a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě chorob, které jsou charakteristické uplatňováním matriční metalloproteinázy nebo produkcí faktoru nekrózy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.
Biologické zkoušky
Inhibice lidské kolagenázy (MMP-1)
Lidská rekombinantní kolagenáza se aktivuje trypsinem při poměru 10 mg trypsinu na 100 mg kolagenázy. Trypsin a kolagenáza se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se kinkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 gg/10 pg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:
lOmM -> 120 μΜ -> 12 μΜ -> 1,2 μΜ -+ 0,12 μΜ
Vždy 25μ1 roztoku o každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístěny pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).
Kolagenáza se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenázy při této zkoušce je 100 ng/ml. *
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA}-NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne lOnM koncové koncentrace.
V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenázou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentnímu potlačení (podíl fluorescence, s inhibitorem a fluorescence samotné kolagenázy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC50 se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.
Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03 μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ.
-20CZ 291106 B6
Inhibice želatinázy (MMP-2)
Inhibice aktivity želatinázy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-HisAla-Lys(NMA)-NH2 (10 μΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice lidské kolagenázy (MMP-1).
Želatináza (72 kD) se aktivuje ImM ΑΡΜΑ (p-amino-fenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4 °C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci lOOmg/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenázy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ a 0,03 μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech po dobu 4 hodin.
Hodnoty IC5o se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenázy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentrace IC50 nižší než 0,03 μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ.
Inhibice aktivity strome lysinu (MMP-3)
Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-<jly-OC2H5] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.
Lidský rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o koncentraci lOmg/ml na 26 ng stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37 °C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37 °C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci lOmg/ml, za účelem eliminace trypsinové aktivity.
Zkoušky se provádějí v celkovém objemu zkouškového pufru (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 μΐ v 96jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 pg/ml. Ellmanovo činidlo (3karboxy-4-nitro-fenyldisulfid) se vyrobí jako 1M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 μΐ, takže koncová koncentrace je ImM.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50 p-1 příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ. Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.
Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300mM se zkouškovým pufrem zředí na 15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená koncová koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC5O se stanoví stejným způsobem jako při1 zkoušce inhibice kolagenázy.
-21CZ 291106 B6
Inhibice MMP-13
Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 37 °C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid 5 sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 mg/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.
Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice lidské kolagenázy (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me}-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenázy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vzniklého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace V 10μΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.
Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.
Hodnoty IC50 se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenázy 25 (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3 uM, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ.
Inhibice produkce TNF
Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.
Z antikoagulované lidské krve se izolují lidské jednojademé buňky za použití jednostupňového 35 separačního postupu Ficollhypaque. Jednojademé buňky se třikrát promyjí vHanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) sdvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.
Do 96jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučenin} a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37 °C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou, obsahující oxid uhličitý 45 se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supematanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.
Pro podávání člověku za účelem inhibice matričních metalloproteináz nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, 50 parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčebného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.
-22CZ 291106 B6
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový’ nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan horečnatý, laury lsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové kapsle; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktózu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přísada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a'nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi.
Pro parenterální podávání (intramuskulámí, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní podávání) se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Přitom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než je 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve izotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenózních injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulámí, intramuskulámí a subkutánní injekční podávání. Všechny tylo roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]-3methylbutyramid
K roztoku hydrochloridu benzylesteru D-valinu (2,4 g, 10 mmol) a triethylaminu (2,5 g, 3,5 ml, 25 mmol) ve vodě (50 ml) a 1,4-dioxanu (50 ml) se přidá 4-methoxybenzensulfonylchlorid (2,3 g, 11 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří většina rozpouštědla. Výsledná směs se zředí ethyl-acetátem a promyje postupně zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu ve formě bílé pevné látky (3,6 g, 97 %) o teplotě tání 92 až 94 °C.
Benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu (1,50 g, 4,0 mmol) se přidá k suspenzi natriumhydridu (0,1 g, 4,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml). Ke vzniklé směsi se po 30 minutách přidá terc.butylbromacetát (0,8 ml, 4,2 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného (3 ml). Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odstraní dimethylformamid. Zbytek se vyjme do ethyl-acetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného,
-23CZ 291106 B6 vysuší síranem horečnatým a odpaří se z něj ethylacetát. Z olejovitého zbytku se mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, izoluje benzylester 2-(R)-2-[terc.butoxykarbonylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (1,92 g, 98 %
K. chladnému (0 °C) roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[terc.butoxykarbonylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (1,92 g, 3,9 mmol) v methylenchloridu (28 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (7 ml). Vzniklý roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti, přes noc míchá, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní methylenchlorid a trifluoroctová kyselina. Získá se benzylester 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino)]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (1,70 g, 100 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino)]-3methylmáselné kyseliny (573 mg, 1,32 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se přidá postupně triethylamin (0,46 ml, 3,28 mmol), morfolin (0,127 ml, 1,46 mmol) a (benzotriazol-1yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (646 mg, 1,46 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Vzniklý roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu. Získá se benzylester 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4yloxoethyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (590 mg, 89 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yIoxoethyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (590 mg, 1,17 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (200 mg). Reakční směs se 2 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se zní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 pm) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin^4-yí-2-oxoethyl)amino]-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (485 mg, 100 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-Oxoethyl)amino]-3methylmáselné kyseliny (485 mg, 1,17 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se přidá postupně triethylamin (0,52 ml, 3,71 mmol), hydrochlorid V O-benzylhydroxylaminu (205 mg,
1.28 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (570 mg,
1.29 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje postupně 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% hexanu v ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-N-benzyloxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4—yl-2-oxoethyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě bílé pěny (510 mg, 84 %).
K roztoku 2-(R)-N-benzyloxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]-3-methylbutyramidu (510 mg, 0,98 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 5% palladium na aktivním uhlí (120 mg). Reakční směs se 2 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,2 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 pm) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (418 mg, 99%).
-24CZ 291106 B6
Příklad 2
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4—yl-3-oxopropyl)amino]-3methylbutyramid
K roztoku benzylesteru N-(4-methoxybenzensulfonyl—D-valinu (2,2 g, 5,83 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se přidá uhličitan cezný (2,3 g, 7,1 mmol) a l-jod-3-buten (1,3 g,
7,1 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje dvakrát etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 20% ethylacetátu v hexanu. Ze směsi vykrystaluje výchozí benzylester N-( 4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu, (1,5 g) který se oddělí filtrací. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[but-3-enyl-(4-methoxyben-zensulfonyl) amino] -3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (404 mg, 16 %).
Ke směsi benzylesteru 2-(R)-2-[but-3-enyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (780 mg, 1,81 mmol) a hydrátu chloridu ruthenitého (10 mg, 0,048 mmol) v acetonitrilu (6 ml), tetrachlormethanu (6 ml) a vody (8 ml) se přidá jodistan sodný (1,7 g, 7,9 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Organická vrstva se oddělí, promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester 2-(R)-2-[2-karboxyethyl-(4methoxy-benzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (710 mg, 87 %).
Alternativně se získá intermediámí benzylester 2-(R)-2-l-2-karboxyethy!-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve vyšším výtěžku následujícím postupem:
Benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu (18,8 g, 49,8 mmol) se přidá k suspenzi natriumhydridu (1,3 g, 54 mmol) v suchém dimethylformamidu (200 ml). Po 1,5 hodiny se ke vzniklé směsi přidá roztok allylbromidu (4,7 ml, 54 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného. Dimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do etheru a etherový roztok se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a odpaří se z něj ether. Z olejovitého zbytku se mžikovou chromatografii za použití 10% ethylacetátu v hexanu a poté 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, izoluje benzylester 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)prop-2-enylamino)-3-methylmáselné kyseliny (18,1 g, 87 %) ve formě oleje.
K 1M roztoku boran/disulfidového komplexu v methylenchloridu (1,45 ml, 2,9 mmol) se přidá roztok benzylesteru 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)prop-2-enylamino)-3-methylmáselné kyseliny (3,6 g, 8,6 mmol) v methylenchloridu (8 ml). Výsledný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se kněmu přidá další 1M roztok boran/disulfidového komplexu v methylenchloridu (2,0 ml, 4,0 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se přikape k mechanicky míchanému roztoku oxidu chromového (5,1 g, 51,6 mmol) v kyselině octové (31 ml) a vodě (3,5 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje mezi -5 a 10 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve chloroformu a poté 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (2,42 g, 63 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3methylmáselné kyseliny (710 mg, 1,58 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se postupně přidá triethylamin (0,47 ml, 3,35 mmol), morfolin (0,15 ml, 1,72 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris
-25CZ 291106 B6 (dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (769 mg, 1,74 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje postupně 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[(4methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino 3-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (725 mg, 88 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(4-methoxybenzen-sulfonyl)-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylmáselné ky seliny (725 mg, 1,40 mmol) v ethanolu (35 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (50 mg). Reakční směs se 3 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa. načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 pm) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pevné látky' (540 mg, 90 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-3methylmáselné kyseliny (540 mg, 1,26 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (205 mg, 1,33 mmol) v suchém dimethy lformamidu (12 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (289 mg, 1,51 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá a přidá se kní hydrochlorid hydroxylaminu (350 mg, 5,04 mmol) a poté triethylamin (1,0 ml, 7,17 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethyl-acetátem. Ethylacetátový roztok se postupně promyje vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným chloridem sodným, vy suší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek ve formě bílé pěny se rozpustí v toluenu, toluenový roztok se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s etherem. Získá se 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-vl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě pevné látky (200 mg, 36 %).
'H NMR (CDCIj): δ 9,35 (brs, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83-3,73 (m, 1H), 3,70-3,52 (m, 7H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,41-3,29 (m, 1H), 2,92-2,69 (m, 2H), 2,30-2,17 (m. 1H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (korpuskulámí paprsek): m/z 444 (M+H), 428, 383, 329; HRMS pro C19H30N3O7S (M+H): vypočteno: 444,1804, nalezeno: 464,1818.
Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití benzylesteru 2-(R)-2-[2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny, jako výchozí látky, která se kopuluje s uvedeným aminem, vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 3 až 6.
Příklad 3
2-(R)-2-[(2-Benzylkarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3methylbutyramid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s benzylaminem.
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 -7,21 (m, 5H), 7,05 (d, J = 9,0 HZ, 2H), 4,21 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02-3,87 (m, 1H), 3,82 (s,3H), 3,63 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 2,71-2,57 (m, 1H), 2,52-2,40 (m, 1H), 2,06 -1,94 (m, 1H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/Z 464 (M+H); HRMS pro C22H3oN306S: vypočteno: 464,1855, nalezeno: 464,1832.
-26CZ 291106 B6
Příklad 4
2-(R)-N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-(2-[(pyridin-3-ylmethyl)karbamoyl]ethyl)amino)-3-methyIbutyramid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vy robí kopulací s 3-pyridylmethylaminem.
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (s, 1H), 9,89 (s, 1H). 8,49-8.42 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 4.8, 7,8 Hz, 1H). 7,05 (d. J = 8,9 Hz, 2H), 4,23 ' (d, J = 5,8 HZ, 2H), 4,00-3,88 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H). 0,76 (d. J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 465 (M+H).
Příklad 5
2-(R)-N-Hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl]-[2-(methyl-pyridin-3-ylmethyIkarbamoyl)ethyl]amino)-3-methyIbutyramid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s 3-(N-methylaminomethyl)pyridinem.
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,75 (brs, 1H), 8,92 (s, 1H), 8.52 -8,29 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz,
1,4 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 0,6 H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7.42-7,32 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 HZ,
1,4 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz. 0,6 H), 4,55 -4,41 (m. 2H). 3,94-3,82 (m, 1H),3,81 (s, 2,1 H), 3,80 (s, 0,9 H), 3,68 -3,60 (m, 1H), 3,33 -3,19 (m, 1H), 2,90-2,50 (m, 2H), 2,88 (s, 2,1 H, překrytý), 2,79 (s, 0,9 H), 2,05 -1,80 (m, 1H), 0,79-0,63 (m, 6H), MS (termosprej): m/z 729 (M+H), 364.
Příklad 6 terc.butylester4-(3-[(l-(R)-l-Hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-metlioxybenzensulfonyl)amino]propionyl)piperazinl-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s terc.butyl-l-piperazinkarboxylátem.
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (brs, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,90 -3,80 (m, 1H), 3,82 (s, 3H, překrytý), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,60-3,16 (m, 9H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,59-2,47 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,5, 3H), MS (termosprej): m/z 543 (M+H), 443, 382, 328.
Příklad 7
Hydrochlorid 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-oxo-3-piperazin-l-ylpropyl)amino]-3-methylbutyramidu
Roztok terc.butylesteru 4-(3-[(l-(R)-l-hydroxy-karbamoyl-2-methylpropyl)-4-methoxybenzensulfonyl)amino]-propionyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny (z příkladu 6) (430 mg, 0,79 mmol) v methylenchloridu (11 ml) se ochladí na 0 °C. Vzniklým roztokem se asi 0,5 minuty nechá probublávat plynný chlorovodík. Reakční roztok se za míchání během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se z něj odpaří těkavé látky. Zbytek se přefiltruje za použití methylenchloridu. Shromáždí se pevný hydrochlorid 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-oxo-3-piperazin-l-ylpropyl)amino]-3-methylbutyramidu (375 mg, 99 %).
-27CZ 291106 B6 'H NMR (DMSO-dé): δ 10,78 (brs, 1H), 9,16 (brs, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (brs, 4H), 3,38-3,18 (m, 1H), 3,16-3,07 (brs, 2H), 3,07-2,98 (brs, 2H), 2,83 -2,73 (m, 1H), 2,65 -2,53 (m, 1H), 2,06 -1,90 (m, 1H), 0,76 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Některé signály této sloučeniny jsou zastíněny širokým pikem vody mezi δ 4,0 a 3,5. MS (termosprej): m/z 443 (M+H), 382,328.
Příklad 8
2- (R)-2-[(Benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1) (905 mg, 2,08 mmol) v methylenchloridu (18 ml) se přidá postupně triethylamin (0,72 ml, 5,14 mmol), benzyl-amin (0,25 ml, 2,29 mmol) a (benzotriazol-
1- yloxy)tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,01 g, 2,28 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a hexanu v poměru 2:5: 16 jako elučního činidla. Získá se benzyl-ester 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-
3- methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (933 mg, 86 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (933 mg, 1,17 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (85 mg). Reakční směs se 4 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti pórů 0,45 pm) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4—methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (755 mg, 98 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (655 mg, 1,51 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (224 mg, 1,46 mmol) v suchém dimethylformamidu (15 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (316 mg, 1,65 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá a přidá se kní hydrochlorid hydroxylaminu (416 mg, 6,0 mmol) a poté N-methylmorfolin (0,99 ml, 9,0 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje postupně vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek ve formě bílé pěny se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se
2- (R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě bílé pěny (570 mg, 84 %).
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,75 (brs, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83-7,19 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,9 HZ, 2H), 4,37 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (d, J = 10,3 HZ, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,3 Hz, 6H); MS (LSIMS): m/Z 450 (M+H).
-28CZ 291106 B6
Příklad 9
2-(R}-2-[(Benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3methylbutyramid
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)aniino]-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1) (1,05 g, 2,41 mmol) v methylenchloridu (20 ml),, se přidá postupně triethylamin (0,84 ml, 6,0 mmol), N-benzylmethylamin (0,34 ml, 2,63 mmol) a (benzotriazol-l-yl-oxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,17 g, 2,69 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v hexanu (použije se také malého množství methylenchloridu pro nanesení vzorku na sloupec). Získá se benzylester 2-(R)-2-[benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (1,14 g, 88 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[benzylmethylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (1,14 g, 2,12 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (400 mg). Reakční směs se 3 hodiny třepe v Panově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 pm) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methyl-máselná kyselina ve formě bílé pěny (902 mg, 95 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3methylmáselné kyseliny (902 mg, 2,01 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá postupně triethylamin (0,90 ml, 6,42 mmol), hydrochlorid O-allylhydroxylaminu (242 mg, 2,21 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (978 mg, 2,21 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 40% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-N-allyloxy-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3methylbutyramid ve formě oleje (1,008 g, 100 %).
K roztoku 2-(R)-N-allyloxy-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramidu (500 mg, 0,99 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se přidá chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (280 mg, 0,4 mmol) a poté po kapkách tributylcínhydrid (0,43 ml,
2.2 mmol). Reakční roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se promyje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se přefiltruje, čímž se odstraní pevná látka. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu a poté 2% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-Nhydroxy-3-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (340 mg, 74 %).
'H, NMR (DMSO-d6): δ 10,66 (brs, 1H), 8,87 (brs, 0,6H), 8,84 (s, 0,4H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz,
1.2 H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 0,8 H), 7,43-7,21 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1,2 H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 0,8 H), 4,72 (d, J = 17,7 Hz, 0,4 H), 4,70 (d, J = 17,7 Hz, 0,6 H), 4,59M,42 (m, 1H), 4,25 (d, J = 17,8 Hz, 0,6H), 4,07 (d, J = 17,7 Hz, 0,4H), 3,82 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,91 (s, 1,8H), 2,83 (s, 1,2 H), 1,92 -1,70 (m, 1H), 0,75-0,69 (m, 6H); MS (termosprej): m/Z 464 (M+H), 307, 239.
-29CZ 291106 B6
Způsobem popsaným v příkladu 9 se za použití benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1), jako výchozí látky, která se kopuluje s uvedeným aminem, vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 10 až 11.
Příklad 10
2-(R)-N-Hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl]-[(2-morfolin-4-ylethylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methylbutyramid
Výchozí sloučenina se kopuluje s 4-(2-aminoethyl)-morfolinem.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,74 (brs, 1H), 8,90 (brs, 1H), 7,84 (brs, 1H, překrytý), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (d, J = 17,5 HZ, 1H), 3,57-3,54 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,2 HZ, 1H), 3,28-3,06 (m, 2H), 2.34-2,30 (m, 6H), 1,93 -1,77 (m, 1H), 0,77-0,74 (m, 6H).
Příklad 11
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensufonyl)-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-3methylbutyramid
Výchozí sloučenina se kopuluje s pyrrolidinem.
’H NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,87 (S, 3H), 3,56-3,39 (m, 5H), 2,07-1,82 (m, 5H), 0,83 (d, J = 6,6 HZ, 3H), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termosprej): m/z 414 (M+l); HRMS pro C18H28N306S (M+H): vypočteno: 414,1699, nalezeno: 414,1703.
Příklad 12
2-[Dimethylkarbamoylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
Roztok benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1) (1,89 g, 4,34 mmol) v thionylchloridu (25 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z něj přebytek thinylchloridu. Zbytek se vyjme do methylenchloridu (50 ml). Methylenchloridový roztok se ochladí v ledové lázni, 1 hodinu se jím nechá pomalu probublávat plynný dimethylamin, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester dimethylkarbamoylmethyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)amino-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (1,77 g, 88 %).
K roztoku benzylesteru dimethylkarbamoylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino-3-methylmáselné kyseliny (1,77 g, 3,83 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (644 mg). Reakční směs se 1,5 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti pórů 0,45 M-m) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se dimethylkarbamoylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino-3methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (1,42 g, 100 %).
K roztoku dimethylkarbamoylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino-3-methylmáselné kyseliny (1,42 g, 3,81 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (687 mg, 4,48 mmol) v suchém
-30CZ 291106 B6 dimethylformamidu (7 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-di-methylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (974 mg, 5,08 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá a přidá se k ní hydrochlorid hydroxylaminu (1,17 g, 16,8 mmol) a poté N-methylmorfolin (2,8 ml, 25,5 mmol). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a výsledný roztok se promyje postupně vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití postupně ethylacetátu, 5% methanolu v chloroformu a 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 2-[dimethylkarbamoylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy3-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (390 mg, 26 %).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (brs, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 17;7 HZ. 1H), 4,14 (d. J = 17,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,88-1.72 (m, 1H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 6H); MS (termosprej): m/z 388 (M+l); HRMS pro Ci6H;?NjO6S (M+H): vypočteno: 388,1542, nalezeno: 388,1592.
Příklad 13
2-(R)-2-N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)([(p}TÍdin-3-ylmethyl)karbamoyl]methyl)amino)-3-methylbutyramid
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 12. se za použití benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1), jako výchozí látky, kopulací s 3-pyridylmethylaminem přes chlorid kyseliny, získá 2-(R)-2-Nhydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)([(pyridin-3-ylmethyl)karbamoyl]-methyl)amino)-3methylbutyramid.
'H NMR (CD3OD): δ 8,55-8,53 (m, 1H), 8,43-8.40 (m. 1H), 7,90-7,82 (m, 1H, překrytý), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H). 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,7 HZ, 1H). 4,02 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termosprej): m/z 451 (M+H), 336, 320.
Příklad 14
N-Hydroxy- [(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]acetamid
K roztoku monohydrátu dvojsodné soli iminooctové kyseliny (5,0 g, 25,6 mmol) vdioxanu (50 ml) a vodě (50 ml) se přidá triethylamin (5,3 ml, 38 mmol) a poté 4-methoxybenzensulfonylchlorid (5,8 g, 28,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se [karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]octová kyselina ve formě bílé pevné látky (3,83 g, 49 %).
[Karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]octová kyselina (0,5 g, 1,65 mmol) se rozpustí za mírného zahřívání v acetanhydridu (15 ml). Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se zněj odpaří acetanhydrid. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a k methylenchloridovému roztoku se přidá morfolin (0,16 ml, 1,82 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá
-31 CZ 291106 B6 se [(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]octová kyselina ve formě oleje (0,33 g, 54 %).
K. roztoku [(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]octové kyseliny (0,33 g, 0,89 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá postupně triethylamin (0,43 ml, 3,1 mmol), hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (0,15 g, 0,94 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (0,43 g, 0,97 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje postupně 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se N-benzyloxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]acetamid ve formě bílé pevné látky (0,33 g, 78 %).
K roztoku N-benzyloxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]acetamidu (0,33 g, 0,69 mmol) v methanolu (35 ml) se přidá 5% palladium na aktivním uhlí (85 mg). Reakční směs se 1,5 hodiny třepe v Patrové třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,2 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti pórů 0,45 pm) odstraní katalyzátor a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se N-methoxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]acetamid ve formě bílé pevné látky (65 mg, 24 %).
’H NMR (CD3OD): δ 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,68 -3,64 (m, 4H), 3,58-3,50 (m, 4H); MS (termosprej): m/z 388 (M+l), 387 (M); HRMS pro C16H22N3O7S (M+H): vypočteno: 388,1178, nalezeno: 338,1180,
Způsobem popsaným v příkladu 14 se za použití [karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)aminojoctové kyseliny, jako výchozí látky, po reakci s acetanhydridem a kopulaci s uvedeným aminem vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 15 až 16.
Příklad 15
N-Hydroxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-oxo-2-pynolidin-l-ylethyl)amino]acetamid
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí kopulací s pyrrolidinem.
’H NMR (DMSO-dé): δ 11,26 (brs, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,45-3,25 (m, 4H), 1,93-1,72 (m, 4H); MS (termosprej): m/z 372 (M+l);
Analýza pro C15H21N3O6S:
vypočteno: C 48,61, H 5,70, N 11,31, nalezeno: C 48,51, H 5,82, N 11,24.
-32CZ 291106 B6
Příklad 16
2-(Dimethylkarbamoylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxyacetamid
Kopulací s dimethylaminem se vyrobí sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 170°C (za rozkladu).
’H NMR (DMSO-ds): δ 10,69 (brs, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 HZ, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); MS (termosprej): m/z 346 (M+l);
Analýza pro C13H19N3O6S:
vypočteno: C 45,21, H 5,55, N 12,17 nalezeno: C 44,93, H 5,61, N 12,03.
Příklad 17
2-(R)-2-l (2-Karbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3methylmáselné kyseliny (z příkladu 2) (900 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá thionylchorid (0,16 ml, 2,2 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) amethylenchloridovým roztokem se 0,5 minuty nechá probublávat plynný amoniak. Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (275 mg, 31 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-Nhydroxy-3-methylmáselné kyseliny (275 mg, 0,61 mmol) vethanolu (15 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (30 mg). Reakční směs se 5 hodin třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se zní filtrací přes infuzoriovou hlinku odstraní katalyzátor a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)~(4— methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (211 mg, 96 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3methylmáselné kyseliny (205 mg, 0,57 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (85 mg, 0,55 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (120 mg, 0,63 mmol). Vzniklá směs se 30 minut míchá, načež se kní přidá hydrochlorid hydroxylaminu (158 mg, 2,3 mmol) a poté N-methylmorfolin (0,37 ml, 3,4 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)-(4-methoxy-benzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (45 mg, 21 %).
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (brs, 1H), 8,91 (brs, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (brs, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (brs, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H, překrytý), 3,83 (s, 3H), š, 64 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,25-3,12 (m, 1H), 2,62 -2,48 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termosprej): m/z 374 (M+H).
-33CZ 291106 B6
Příklad 18
2-[(2-terc.Butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzen-sulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
Roztok diterc.butylacetalu N,N-dimethylformamidu (1,9 ml, 7,9 mmol) v toluenu (15 ml) se při °C přikape k roztoku 2-(R)-2-[(2-karboxyethyl-(4-methoxybenzen-sulfonyl)amino]-310 methylmáselné kyseliny (z příkladu 2) (900 mg, 2,0 mmol) v toluenu (80 °C). Reakční směs se hodiny zahřívá na 80 °C, ochladí a zkoncentruje. Olej ovitý jantarově zbarvený zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se benzylester (2-(R)-2-[(2-terc.butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (3,75 mg, 37 %).
K roztoku benzylesteru (2-(R)-2-[(2-terc.butoxy-karbonylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (370 mg, 0,73 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (40 mg). Reakční směs se 5 hodin třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes infuzoriovou hlinku odstraní katalyzátor 20 a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(2-terc.butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (30 mg, 100 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(2-terc.butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino-3-methyl25 máselné kyseliny (303 mg, 0,73 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (108 mg, 0,70 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (153 mg, 0,80 mmol). Reakční směs se 45 minut míchá, načež se kní přidá hydrochlorid hydroxylaminu (203 mg, 2,9 mmol) a poté N-methylmorfolin (0,48 ml, 4,4 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek 30 se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu. v chloroformu a poté 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-2-[(2-terc.butoxykarbonylethyl)-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě bílé pěny (135 mg, 43 %) *H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (brs, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), š, 93-3,82 (m, 1H, překrytý), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,26 -3,14 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termosprej): m/z 431 (M+H), 375,314.
Příklad 19
2-(R)-2-[2-Karboxyethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-2-methylbutyramid
K. roztoku 2-(R)-2-[2-(terc.butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-Nhydroxy-3-methylbutyramidu (z příkladu 18) (100 mg, 0,23 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se při 0 °C přidá trifluoroctová kyselina (1 ml). Reakční směs se přes noc za míchání nechá zahřát na teplotu místnosti a odpaří se zní trifluoroctová kyselina a methylen-chlorid. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla.
Příslušné frakce se zkoncentrují. Získá se 2-(R)-2-[2-karboxyethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-2-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (35 mg, 41 %).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,79 (brs, 1H), 8,97 (brs, 1H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,95-3,82 (m, 1H, překrytý), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H),
-34CZ 291106 B6
3,30-3,20 (m, 1H), 2,73-2,62 (m. 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz. 3H); MS (termosprej): m/z 375 (M+H), 314.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

1. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I kde n představuje číslo 1 až 6;
X představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR?R, kde R1 a R2 představují nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce R5-alkyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(CHR5)alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde R5 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinyl se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaiylalkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu; skupinu vzorce R6alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(CHR6)alkyl s 1 až 5
-35CZ 291106 B6 v první a 1 až 6 ve druhé alkylové části, kde R představuje piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylskupinu nebo heteroarylalkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu CH(R7)COR8, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v akylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R9R10NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo R9OCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R9 a R představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a R představuje skupinu vzorce R”Ó nebo RlfRI2N, kde R11 a R12 představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroaiylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří piperazinylskupinu; nebo
R1 a R2 nebo R9 a R10 nebo Rna R12 dohromady spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylovy, thiomorfolinylový, indolinylový, izoindolinylový, tetrahydrochinolylový nebo tetrahydroizochinolylový kruh nebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylpiperazinylový kruh nebo přemostěný diazabicykloalkylovy kruh zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b, c, d a e
36CZ 291106 B6 kde r představuje číslo 1,2 nebo 3;
m představuje číslo 1 nebo 2;
p představuje číslo 0 nebo 1 a
Q představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylenjalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku varylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé zarylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku varylové, 1 až 6 atomy uhlíku
-37CZ 291106 B6 v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, alkylsufonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R13COalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R13 představuje skupinu vzorce R20O nebo R20R21N, kde R20 a R21 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce R14- alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku vacylové Části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části; nebo
R' a R4 nebo R20 a R21 dohromady tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce kde
R15 představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Ar představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, bis(alkoxy)arylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé zarylových částí, heteroaryloxyarylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, bis(alkoxy)heteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroaryloxyheteroarylskupinu;
-38CZ 291106 B6 přičemž pod pojmem ..heteroaryl“, ať již se ho používá osamoceně, nebo jako součásti komplikovanějších zbytků, se rozumí skupina zvolená ze souboru sestávajícího z pyridylskupiny, furylskupiny, pyroylskupiny, thienylskupiny, izothiazolylskupiny, imidazolylskupiny, benzimidazolylskupiny, tetrazolylskupiny, pyrazinylskupiny, pyrimidinylskupiny, chinolylskupiny, izochinolylskupiny, benzofurylskupiny, izobenzofurylskupiny, benzothienylskupiny, pyrazolylskupiny, indolylskupiny. izoindolylskupiny, purinylskupiny, karbazolylskupiny, izoxazolylskupiny, thiazolylskupiny, oxazolylskupiny, benzthiazolylskupiny nebo benzoxazolylskupiny, popřípadě substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny. difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že když jeden ze zbviků R1 a R2 představuje skupinu vzorce CH(R7)COR8, kde R7 a R8 má výše uvedený význam, potom druhý představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a jejich, farmaceuticky vhodné soli.
4. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R1 nebo R2 představuje atom vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X představuje hydroxyskupinu, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X představuje alkoxy-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 a R4 brány dohromady tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylskupinu, thiocyklohexylskupinu, indanylskupinu nebo skupinu vzorce kde R15 představuje acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aiylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku varylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaiylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylová část je definována v nároku 1, nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamove kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 a R2 brány dohromady tvoří piperazinylskupinu, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamove kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje 2-pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamove kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku, R2 představuje 2-pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamove kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu, R představuje atom vodíku nebo alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje skupinu R5-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R5 představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu, jejíž heteroarylová část je definována v nároku 1, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylová část je definována v nároku 1, a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamove kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu R5-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R5 představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylová část je definována v nároku 1, a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího:
2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-3methylbutyramid;
2-(R)-2-[(2-benzylkarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl}-amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
-40CZ 291106 B6
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)(2-[(pyridin-3-ylmethyl)karbamoyl]ethyl)amino)-3-methylbutyratnid;
2-(R)-N-hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl][2-(methyIpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)ethyl]amino)-3-methylbutyramid;
terc.butylester 4-(3-[l-(R)-l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;
hydrochlorid 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-oxo-3-piperazin-l-ylpropyl)amino)-3-inethylbutyramidu;
2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl]-[(2-morfolin-4-ylethylkarbamoyl)methyl]ainino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)([(pyridin-3-yltnethyl)karbamoyl]methyl)amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-3,3,3-trifluor-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin—4-yl-3-oxopropyl)aminojpropionamid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-fenoxybenzensulfonyl)[2-(methylpyridin-4-ylmethylkarbamoyl)ether]amino)-3-methylbutyramid;
hydroxyamid 4-[4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-l-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylpiperazin-l-y!)-3-oxopropyl]amino}-3-methylbutyramid;
2-(R)-2-[(2-karboxyethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
[(2-karboxyethyl)(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R),3-(R)-3,N-dihydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-oxo-3-piperidin-l-ylpropyl)aminojbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfbnyl)[3-(methylpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)propyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[2-methylkarboxymethylkarbamoyl)ethyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[(l-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methyIbutyramid;
2- (R)-2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-
3- oxopropyl]amino)acetamid; a
-41CZ 291106 B6
2-(R)-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-4(morfolin-4-yl)butyramid.
15. Farmaceutický prostředek a) pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenózu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinázy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteináz nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje derivát arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.
16. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití pro inhibici a) matričních metalloproteináz nebo b) produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
17. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenózu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinázy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
18. Způsob výroby derivátů arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodných solí podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce
HO kde η, X, R3, R4 a Ar mají výše uvedený význam, nechá reagovat s l-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidem, 1-hydroxybenztriazolem a hydroxylaminem.
CZ19972782A 1995-03-08 1996-03-07 Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ291106B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40104995A 1995-03-08 1995-03-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ278297A3 CZ278297A3 (cs) 1998-11-11
CZ291106B6 true CZ291106B6 (cs) 2002-12-11

Family

ID=23586059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972782A CZ291106B6 (cs) 1995-03-08 1996-03-07 Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5863949A (cs)
EP (1) EP0813520B1 (cs)
JP (1) JP3753737B2 (cs)
KR (1) KR100269046B1 (cs)
CN (2) CN1122662C (cs)
AR (1) AR003935A1 (cs)
AT (1) ATE211131T1 (cs)
AU (1) AU707510B2 (cs)
BR (1) BR9607362A (cs)
CA (1) CA2214720C (cs)
CO (1) CO4700432A1 (cs)
CZ (1) CZ291106B6 (cs)
DE (1) DE69618179T2 (cs)
DK (1) DK0813520T3 (cs)
ES (1) ES2169794T3 (cs)
FI (1) FI973613A (cs)
HK (1) HK1041254A1 (cs)
HU (1) HUP9800462A3 (cs)
IL (1) IL117343A (cs)
MX (1) MX9706850A (cs)
MY (1) MY113586A (cs)
NO (1) NO313752B1 (cs)
NZ (1) NZ303860A (cs)
PE (1) PE28797A1 (cs)
PL (1) PL184158B1 (cs)
PT (1) PT813520E (cs)
RU (1) RU2145597C1 (cs)
TR (1) TR199700913T1 (cs)
TW (1) TW346488B (cs)
WO (1) WO1996027583A1 (cs)
ZA (1) ZA961876B (cs)

Families Citing this family (345)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
ES2233275T3 (es) * 1995-12-08 2005-06-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas.
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
PL331895A1 (en) * 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
WO1998015525A1 (fr) * 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Acides hydroxamiques
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
BR9712525A (pt) * 1996-10-16 1999-10-19 American Cyanamid Co O preparo e uso de ácidos orto-sulfonamido aril hidrox‰micos como inibidores da metaloproteinase matricial e da tace
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AU720615B2 (en) * 1997-01-17 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Bis-sulfonomides hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CN1113862C (zh) 1997-02-03 2003-07-09 辉瑞产品公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
DE69828783T2 (de) * 1997-03-04 2006-01-12 Pharmacia Corp. Hydroxamsäure-sulfonamid-derivate mit amidiertem aromatischen ring
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
KR20010005940A (ko) * 1997-04-01 2001-01-15 아구론 파마슈티컬스, 인크. 메탈로프로테이나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 약제학적 용도
DE59802394D1 (de) 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
ATE263147T1 (de) * 1997-08-08 2004-04-15 Pfizer Prod Inc Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
SI1003720T1 (en) * 1997-08-08 2004-06-30 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DK0895988T3 (da) * 1997-08-08 2002-09-09 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsyrederivater
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469601A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
DE69917124T2 (de) * 1998-04-10 2005-05-12 Pfizer Products Inc., Groton Cyclobutyl-Aryloxysulfonylamin-Hydroxamsäurederivate
ES2187171T3 (es) 1998-07-16 2003-05-16 Aventis Pharma Gmbh Derivados de acidos fosfinico y fosfonico en calidad de medicamentos.
US6107337A (en) * 1998-08-06 2000-08-22 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE19851184A1 (de) * 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6506936B1 (en) 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
AUPP982399A0 (en) * 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP2329842A3 (en) * 2000-05-12 2011-07-27 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
PE20020801A1 (es) * 2001-01-05 2002-09-06 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
BR0213736A (pt) 2001-11-01 2004-10-19 Wyeth Corp ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) * 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
AR038971A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
PL374117A1 (en) * 2002-05-29 2005-10-03 Merck & Co, Inc. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
WO2003104224A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
RS20050430A (en) * 2002-12-19 2007-08-03 Pfizer Inc., 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
DE10300015A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
BRPI0407827B8 (pt) 2003-02-26 2021-05-25 Sugen Inc compostos de aminoeteroarila como inibidores de proteína cinase e respectivos usos
AU2004226586B2 (en) * 2003-04-03 2008-12-11 Pfizer Inc. Dosage forms comprising AG013736
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
GB0314488D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
HN2004000285A (es) * 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AU2004265152A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Pfizer Products Inc. Modified human IGF-1R antibodies
CA2536788A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
WO2005021554A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0326546D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Amersham Plc Inhibitor imaging agents
PT2251327E (pt) 2003-11-19 2014-03-04 Array Biopharma Inc Inibidores heterocíclicos de mek
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
DE102004004974A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US20060002929A1 (en) * 2004-03-23 2006-01-05 Khare Sanjay D Monoclonal antibodies
JP2007530654A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 ファイザー・プロダクツ・インク シグナル伝達阻害剤の組合せ
CN1950354A (zh) * 2004-05-11 2007-04-18 默克公司 N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101014365B (zh) * 2004-07-16 2011-04-13 辉瑞产品公司 使用抗-igf-1r抗体联合治疗非血液的恶性肿瘤
CN101018780B (zh) * 2004-08-26 2012-01-11 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
JP2008510792A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
PL1786785T3 (pl) * 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN102304086B (zh) 2005-05-18 2013-12-04 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7820664B2 (en) * 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
EP2012786B1 (en) * 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
DK2222675T3 (da) 2007-12-19 2013-11-04 Genentech Inc 5-anilinoimidazopyridiner og fremgangsmåder til deres anvendelse
JP5710269B2 (ja) 2007-12-21 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザインドリジン類と使用方法
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US8895546B2 (en) 2009-03-27 2014-11-25 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2729012A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
NZ594177A (en) 2009-02-05 2014-02-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN106478496A (zh) 2009-03-27 2017-03-08 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
ES2534358T3 (es) 2009-10-13 2015-04-21 Allomek Therapeutics, Llc Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
SG10201500895XA (en) 2009-11-05 2015-04-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
MX343383B (es) 2010-02-12 2016-11-03 Pfizer Inc * Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3, 4,5-tetrahidro-6h-acepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡啶化合物
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2582727B8 (en) 2010-06-16 2017-04-19 University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
US9353127B2 (en) 2011-02-15 2016-05-31 Immunogen, Inc. Methods of preparation of conjugates
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2833935C (en) 2011-05-04 2020-09-15 Dhanapalan Nagarathnam Novel compounds as modulators of protein kinases
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
KR102164317B1 (ko) 2012-03-30 2020-10-13 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 C-met 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3505534A1 (en) 2012-06-08 2019-07-03 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
LT2914296T (lt) 2012-11-01 2018-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
EP3636639A1 (en) 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
JP6574203B2 (ja) 2014-04-30 2019-09-11 ファイザー・インク シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体
AP2017009690A0 (en) 2014-06-19 2017-01-31 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10934360B2 (en) 2014-07-31 2021-03-02 The Hong Kong University Of Science And Technology Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
EA201792214A1 (ru) 2015-04-10 2018-01-31 Араксис Фарма Ллк Соединения замещенного хиназолина
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
WO2016172214A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3288957A4 (en) 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2016197027A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
PT3429591T (pt) 2016-03-16 2023-06-21 Univ Michigan Regents Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina substituídos como inibidores de menina-llm e métodos de utilização
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
ES2910787T3 (es) 2016-05-12 2022-05-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
AU2018213718B2 (en) 2017-01-26 2022-08-25 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111655257A (zh) 2017-11-10 2020-09-11 密歇根大学董事会 Ash1l抑制剂及用其进行治疗的方法
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
US20210380595A1 (en) 2018-10-24 2021-12-09 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MA55136A (fr) 2018-11-19 2022-02-23 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3120383A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
JOP20210154B1 (ar) 2018-12-20 2023-09-17 Amgen Inc مثبطات kif18a
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
AU2020372881A1 (en) 2019-10-28 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
AU2020379731A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005360A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN116425742A (zh) 2019-11-08 2023-07-14 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
KR20230081726A (ko) 2020-09-03 2023-06-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도
CN117683049A (zh) 2020-09-15 2024-03-12 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
US20230106174A1 (en) 2021-05-05 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
AU690703B2 (en) * 1994-06-22 1998-04-30 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
BR9609883A (pt) * 1995-08-08 1999-03-23 Fibrogen Inc Composto tendo efeito inibidor em proteinase c composição farmacéutica e processo para tratar doenças relacionadas com a produção inapropriada ou desregulada de colágeno

Also Published As

Publication number Publication date
DE69618179T2 (de) 2002-08-22
FI973613A (fi) 1997-11-05
HUP9800462A3 (en) 1998-12-28
HK1041254A1 (zh) 2002-07-05
FI973613A0 (fi) 1997-09-05
RU2145597C1 (ru) 2000-02-20
CN1316419A (zh) 2001-10-10
CO4700432A1 (es) 1998-12-29
KR100269046B1 (ko) 2000-10-16
NO974103D0 (no) 1997-09-05
WO1996027583A1 (en) 1996-09-12
DK0813520T3 (da) 2002-04-15
MY113586A (en) 2002-04-30
PL184158B1 (pl) 2002-09-30
BR9607362A (pt) 1997-12-30
HUP9800462A2 (hu) 1998-07-28
EP0813520B1 (en) 2001-12-19
AU5029396A (en) 1996-09-23
PE28797A1 (es) 1997-09-01
JP3753737B2 (ja) 2006-03-08
EP0813520A1 (en) 1997-12-29
NO313752B1 (no) 2002-11-25
NZ303860A (en) 1998-08-26
PT813520E (pt) 2002-04-29
IL117343A0 (en) 1996-07-23
CN1181066A (zh) 1998-05-06
PL322131A1 (en) 1998-01-05
DE69618179D1 (en) 2002-01-31
MX9706850A (es) 1997-11-29
TR199700913T1 (xx) 1998-02-21
KR19980702820A (ko) 1998-08-05
AU707510B2 (en) 1999-07-15
CA2214720C (en) 2004-01-27
ES2169794T3 (es) 2002-07-16
AR003935A1 (es) 1998-09-30
JPH11501910A (ja) 1999-02-16
NO974103L (no) 1997-11-05
CN1122662C (zh) 2003-10-01
US5863949A (en) 1999-01-26
CA2214720A1 (en) 1996-09-12
ZA961876B (en) 1997-09-16
TW346488B (en) 1998-12-01
IL117343A (en) 2002-08-14
ATE211131T1 (de) 2002-01-15
CZ278297A3 (cs) 1998-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291106B6 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
RU2146671C1 (ru) Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
US6153609A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
EP0977745A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JPH08301833A (ja) 選択的トロンビン抑制剤
WO1998039313A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
TW200825056A (en) New compounds
US6380219B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5854275A (en) Cyclic imide derivatives
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
CN1245798A (zh) 新的异羟肟酸化合物及其制备方法和含有它们的药物组合物
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050307