CZ278297A3 - Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents
Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278297A3 CZ278297A3 CZ972782A CZ278297A CZ278297A3 CZ 278297 A3 CZ278297 A3 CZ 278297A3 CZ 972782 A CZ972782 A CZ 972782A CZ 278297 A CZ278297 A CZ 278297A CZ 278297 A3 CZ278297 A3 CZ 278297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- moiety
- aryl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, které jsou inhibitory matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (dále TNF) a jako takové jsou užitečné při léčbě choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický sok a jiné choroby zahrnující produkci TNF.
Vynález se také týká použití těchto sloučenin pro léčení výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dále se vynález týká způsobu výroby výše uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Existuje řada enzymů, které způsobují rozklad strukturních proteinů a které jsou strukturně příbuzné metalloproteasám. Metalloproteinasy degradující matrici, jako je želatinasa, stromelysin a kolagenasa, se podílejí na degradaci tkáňové matrice (například na zhroucení kolagenu) a jsou uváděny do souvislosti s mnoha patologickými stavy, které zahrnují abnormální metabolismus pojivové tkáně a základní membránové matrice, jako je arthritis (například osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), ulcerace tkáně • · (například korneální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodonální choroba, choroba kostí (například Pagetova choroba a osteoporosa), metastázy nebo invaze nádorů, jakož i infekce HIV (J. Leuk. Biol. 52(2):
244 až 248, 1992).
faktoru nekrosy nádorů je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Kromě toho bylo ukázáno, že TNF je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).
Zveřejněná evropská patentová přihláška 606 046 se týká sulfoxyhydroxamových sloučenin s inhibiční účinností na matriční metaloproteinasu. Substituenty R na methylenskupině připojené k dusíkovému atomu sulfonamidoskupiny ve sloučeninách obecného vzorce I podle výše uvedené EP přihlášky jsou strukturně odlišné od odpovídající skupiny -C(O)X ve sloučeninách podle tohoto vynálezu obecného vzorce I uvedeného dále,
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I
Ή kde n představuje číslo 1 až 6;
X představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR1!?2, kde R1 a R2 představují nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylsku:pinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce R5-alkyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(CHR5)alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde R5 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy «
uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinyl se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfoxylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfoxylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylpiperazinoskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu; skupinu vzorce R6alkyl s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(CHR6)alkyl s 1 až 5 v první a 1 až 6 ve druhé alkylové části, kde R6 představuje piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu CH(R7)COR8, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 • «
až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v akylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R9R10NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo R9OCOalkyl ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R9 a R10 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a R® představuje skupinu vzorce R^O nebo R11R12N, kde R11 a R12 představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
R1 a R2 nebo R9 a R10 nebo R11 a R12 dohromady tvoří azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, • · tetrahydrochinolinylový nebo tetrahydroisochinolinylový kruh nebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b, c, d a e
kde r představuje číslo 1, 2 nebo 3;
m představuje číslo 1 nebo 2;
* 9 9
p představuje číslo 0 nebo 1 a
Q představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(di-! fluormethylen)alkylskupinu ε 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxy- . alkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, alkylsufonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových časti, skupinu vzorce R COalkyl s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R13 představuje skupinu vzorce R200 nebo R20R21N, kde R20 a R21 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce R14alkyl ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R14 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až e t · · · * · · · Φ · ···« · ···«·· * · · · atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy’ uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části; nebo
R3 a R4 nebo R20 a R21 dohromady tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce kde
R15 představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s l až 6 atomy uhlíku; a • φ
Ar představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, bis(alkoxy)arylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, bis(alkoxy)heteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových části;
přičemž, když jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu vzorce CH(R7)COR8, kde R7 a R8 má výše uvedený význam, potom druhý představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.
Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce o-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.
Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souborů zahrnujícího fluor, chlor, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od aromatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridylskupinu, furylskupinu, pyroylskupinu, thienylskupinu, isothiazolylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, benzofurylskupinu, isobenzofurylskupinu, benzothienylskupinu, pyrazolylskupinu, indolylskupinu, isoindolylskupinu, purinylskupinu, karbazolylskupinu, isoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, oxazolylskupinu, benzthiazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu, popřípadě substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytek obecného vzorce RCO, kde R přestavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu nebo arylalkyloxyskupinu a výrazy alkyl a aryl mají výše uvedený význam.
Pod pojmem acyloxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí O-acylskupina, kde acyl má význam uvedený výše.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a proto se vyskytují v různých enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 nebo R4 nepředstavují atomy vodíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R1 nebo R2 představuje atom vodíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje hydroxyskupinu, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku.
« « ♦ * · • ·« · * · · · · • * * ·
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje alkoxyskupinu, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 a R4 brány dohromady tvoří cykloalkanylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexanylskupinu, thiocyklohexanylskupinu, indanylskupinu nebo skupinu vzorce \N<
kde R15 představuje acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 a R2 brány dohromady tvoří piperazinylskupinu, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje
4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje 2-pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupínu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku, R2 představuje 2-pyridylmethylskupinu',
3- pyridylmethylsku- pinu nebo 4-pyridylmethylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4methoxyfenylskupinu R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje skupinu R^-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R^ představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo l, Ar představuje
4- methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 před- 15 -
stavuje atom vodíku, R2 představuje skupinu R5-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R5 představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce I je možno konkrétně uvést sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:
2-(R)-N-hydroxy-2-[ (4-methoxybenzensulfonyl) (3-morfolin4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid;
2-(R)-2~[ (2-benzylkarbamoylethyl) (4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2- (R)-N-hydroxy-2-( (4-methoxybenzensulfonyl) ( 2-[ (pyridin3- ylmethylJkarbamoyl]ethyl)amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl][2-(methylpyr idin-3-ylmethylkarbamoyl) ethyl ] amino) -3-methy lbutyramid;
terč.butylester 4-(3-[1-(R) -l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzensulfonyl)amino ]propionyl)piperazin1-karboxylové kyseliny;
hydrochlorid 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-3-piperazin-l-ylpropyl)amino)-3-methylbutyramidu;
- (R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl]-[(2-morfolin4-ylethylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methylbutyramid a
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)([(pyridin-3-ylmethy1)karbamoyl]methyl)amino)-3-methylbutyramid.
Jako další konkrétní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést:
2-(R)-3,3,3-trifluor-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl) (3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)aminoJpropionamid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-fenoxybenzensulfonyl}[2-(methylpyridin-4-ylmethylkarbamoyl)ether]amino)-3-methylbutyramid;
hydroxyamid 4-[4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3oxopropyl)amino]-1-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl]amino)-3-methylbutyramid;
2—(R)—2—[(2-karboxyethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-3-methylbutyramid;
[(2-karboxyethyl)(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)amino]-Nhydroxyacetamid;
2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-3-methylbutyramid;
ζ ϊ * · · • · · * ·· · · ··· · * ·« · • · ·· *·
2-(R),3-(R)-3,N-dihydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-3-piperidin-l-ylpropyl)amino]butyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[3-(methylpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)propyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[2-methylkarboxy methylkarbamoy1)ethyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[(1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl]amino)acetamid; a
2- (R)-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl3- oxopropyl)amino]-4-{morfolin-4-yl)butyramid.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek a) pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje derivát arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále také deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro inhibici a) matričních metalloproteinas nebo
b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
Předmětem vynálezu jsou dále také deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Výroba sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R1, R2, R3 , R4 , n a Ar v těchto reakčních schématech a v připojené diskusi výše uvedený význam.
Schéma 1
III
Schéma 1 pokračování
I • * • · * • · * · • » · «
Schéma 2
,16
I * · · · · * · ···* «· · «·«· * · · «·
Schéma 3
i
Ar
XI 0 K >θκ <
w
CZZS~O
Ar
XII
I
V
xrv
S c h e
*
Schéma 4- pokračování
XVI
Při reakci 1 podle schématu 1 se aminokyselinová η ζς sloučenina obecného vzorce VII, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terč.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem arylsulfonové kyseliny, jako arylsulfonylchloridem, za přítomnosti báze, jako triethylaminu a polárního rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, vody nebo acetonitrilu, přednostně směsi dioxanu a vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 10 minut až asi 24 hodin, přednostně asi 60 minut.
Při reakci 2 podle schématu 1 se arylsulfonylaminosloučenina obecného vzorce VI, kde R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terč.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V, kde n představuje číslo 1,
3, 4, 5 nebo 6 tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reaktivním derivátem alkoholu obecného vzorce 11
R1'-O-C-(CH2)n-OH jako chloridovým, jodidovým nebo bromidovým derivátem, přednostně bromidovým derivátem, kde chránící skupina R17 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terč.butylskupinu. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo natriumhydridu, přednostně natriumhydridu, v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 60 minut až asi 48 hodin, přednostně asi 18 hodin. Chránící skupina R17 se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti
-- *» »» « ' · · · ♦: · » * · · » * ♦ ·· · * · » · ♦ ·· i · · *«· · ··«» ···· φ · · · « * · » » chránící skupiny R16, aniž by došlo také k odštěpení skupiny R16. Proto nemůže být skupina R17 shodná.se.skupinou.R16. Odštěpování chránící skupiny R17 ze sloučeniny obecného vzorce V za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se při reakci 3 podle schématu 1 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R17, které nebudou mít vliv na chránící skupinu R16. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R17 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R16 představuje terc.butylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R17 představuje benzylskuΊ £ pinu a R představuje terc.butylskupinu nebo alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R17 představuje terc.butylskupinu a R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo allylskupinu, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R17 představuje allylskupinu a R1^ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terc.butylskupinu.
Při reakci 4 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce IV kondenzuje s aminem, R1R2NH, nebo jeho solí za vzniku odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce III. Tvorba amidů z primárních nebo sekundárních aminů nebo amoniaku a karboxylové kyseliny se provádí tak, že se karboxylové kyseliny převádějí na aktivované funkční deriváty, které se následně podrobí reakci s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem za vzniku amidu. Aktivované funkční deriváty je před reakcí s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem možno izolovat. Alternativně je karboxylovou kyselinu možno nechat reagovat s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je chloroíorm^při teplotě od asi 25 do asi 80°C, přednostně při asi 50“C, • · · ♦ · · ··» * ··· * · « « « · * « ··· za vzniku odpovídajícího chloridového funkčního derivátu kyseliny. Inertní rozpouštědlo a zbývající oxalylchlorid nebo thionylchlorid je poté možno odpařit za sníženého tlaku. Výsledný chloridový funkční derivát kyseliny se poté nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za vzniku amidu. V přednostním provedení kondenzace karboxylové kyseliny obecného vzorce IV s aminem za vzniku odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce III se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylaminojfosfoniumhexafluorfosfátem za přítomnosti báze, jako triethylaminu, za vzniku benzotriazol-l-oxyesteru, který se dále in sítu nechá reagovat s aminem obecného vzorce R1R2N v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě místnosti. Získá se amidová sloučenina obecného vzorce III.
Odštěpováni chránící skupiny R16 ze sloučeniny obecného vzorce III za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce II se při reakci 5 podle schématu
I provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou chránící skupinu Rlť\ Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R16 představuje nižší alkylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R16 představuje benzylskupinu; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R16 představuje terc.butylskupinu, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R1^ představuje allylskupinu.
Při reakci 6 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce II převede na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I tak, že se na sloučeninu vzorce
II působí l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenztriazolem v polárním rozpoutědle, jako je • 9 « · · 9 * · · 9 9 · · » · V 9 « · · 9 · 9 9
9 9 9 9 · 9 9 dimethylformamid a ke vzniklé reakční směsi se po uplynutí přibližně 15 minut až 1 hodiny, přednostně asi 30 minut, přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in šitu ze své solné formy, jako je hydrochlorid hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se může použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butyl-, benzyl- nebo allyletheru, za přítomnosti (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako je N-methylmorfolin'. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terc.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, jako katalyzátoru. Jako chráněného derivátu hydroxylaminu se také může použít N,O-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.
Při reakci 1 podle schématu 2 se arylsulfonylaminová sloučenina obecného vzorce VI, kde R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII, kde R18 představuje 2-propenylskupinu nebo 3-butenylskupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s reaktivním funkčním derivátem, jako halogenidem, přednostně jodidovým derivátem, 2-propen-l-olu, když R18 představuje
2- propenyl, nebo 3-buten-l-olu, když R^8 představuje
3- butenyl. Reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, uhličitanu česného nebo natriumhydridu. V případě, že R18 představuje 2-propenyl se jako báze přednostně použije natriumhydridu a v případě, že R18 • * · · · · ··· · ··· · * «·· * ♦ · · · · představuje 3-butenyl se přednostně použije uhličitanu česného. Reakční směs se míchá v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, při teplotě místnosti po dobu asi 2 až asi 48 hodin, přednostně asi 18 hodin.
Při reakci 2 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII převede na sloučeninu karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2. Sloučenina obecného vzorce VIII, kde R18 představuje 2propenylskupinu, se převede na sloučeninu obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2, tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s boran-dimethylsulfidovým komplexem s následnou bezprostřední oxidací za použití oxidu chromového ve vodné kyselině octové. Oxidační štěpení termínálních olefinů na karboxylové kyseliny je možno provádět několika postupy známými v tomto oboru. Oxidační štěpení sloučenin obecného vzorce VIII, kde R18 představuje 3-butenylskupinu, za vzniku sloučeniny karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se přednostně provádí tak, že sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s jodistanem sodným za přítomnosti katalytického množství chloridu ruthenitého ve směsi tetrachlormethanu, acetonitrilu a vody.
Sloučenina obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2, se dále nechá reagovat za vzniku sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, způsobem znázorněným v reakcích 4, 5 a 6 schématu 1.
Alternativní způsob syntézy sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R3 a R4 oba představují atomy vodíku, je znázorněna v reakci 1' schématu 3. Počáteční reakce iminooctové kyseliny nebo její soli s kovem nebo amoniakem obecného vzorce X s funkčním
derivátem sloučeniny arylsulfonové kyseliny, jako arylsulfonylchloridem, se provádí při teplotě místnosti za přítomnosti vhodné báze, jako triethylaminu, v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, vody nebo acetonitrilu, přednostně směsi dioxanu a vody. Získá se odpovídající sloučenina dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XI.
Při reakci 2 podle schématu 3 se sloučenina dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XI dehydratuje za vzniku cyklického anhydridu sloučeniny obecného vzorce XII.
Přípravu cyklických anhydridu dehydratací dikarboxylových kyselin je možno provádat různými postupy. Dehydratace sloučeniny dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XI za vzniku cyklického anhydridu sloučeniny obecného vzorce XII se přednostně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XI nechá reagovat s přebytkem acetanhydridu při teplotě od asi 25 do asi 80°c, přednostně při asi 60°C. Přebytek acetanhydridu a kyseliny octové, vedlejšího produktu reakce, se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se cyklický anhydrid sloučeniny obecného vzorce XII.
Při reakci 3 podle schématu 3 se cyklický anhydrid sloučeniny obecného vzorce XII nechá při teplotě místnosti reagovat s aminem obecného vzorce NR^-R2 nebo jeho solí, jako hydrochloridem, za přítomnosti báze, jako triethylaminu, za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde n představuje číslo 1 a R3 a R4 představují oba atomy vodíku. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci přicházejí v úvahu rozpouštědla, která nebudou reagovat s výchozími látkami, jako je chloroform, methylenchlorid a dimethylformamid, přednostně methylenchlorid.
Sloučenina obecného vzorce II se dále nechá reagovat způsobem popsaným výše pro reakci 6 ze schématu 1 za vzniku sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R3 a R4 představují oba atomy vodíku.
Při reakci 1 podle schématu 4 se sloučenina karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V, kde R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (r19o)2chn(ch3)2
Q kde představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu, v inertním rozpouštědle, jako toluenu, při teplotě od asi 60 do asi 100°C, přednostně při asi 100°C, po dobu asi 1 až asi 3, přednostně 2, hodin. Při reakci 2 podle schématu 4 se arylsulfonylaminová sloučenina obecného vzorce VI, kde n představuje číslo 1, 3, 4, 5 nebo 6 a R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIII, kde R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reaktivním derivátem alkoholu obecného vzorce 11
Riy-O-C-(CH2)n-0H jako chloridovým, bromidovým nebo jodidovým derivátem, přednostně bromidovým derivátem, kde chránící skupina R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo natriumhydridu, přednostně natriumhydridu, v polárním rozpouštědle, jako • · * · ·> '· · ·«· 9 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě /
_místnosti po dobu asi 60 minut až asi 48 hodin,*přednostně asi 18 hodin. Chrániči skupina R^·® ve sloučeninách obecného vzorce IV a VI se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti chránící skupiny R19, aniž by došlo také k odštěpení alkylskupiny s 1 až-6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupiny ve významu skupiny R19. Proto nemůže být skupina R19 shodná se skupinou R16. Odštěpování chránící
«. skupiny R ze sloučeniny obecného vzorce XIII 2a vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce XIV, kde’ * n představuje číslo 1 až 6, se při reakci 3 podle schématu 4 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R16, které nebudou mít vliv na alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo terč.butylskupinu ve významu R19. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R19 představuje terč.butylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R16 představuje benzylskupinu a R19 představuje terč.butylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctové nebo kyselina * chlorovodíková, pokud R3^ představuje teřc.butylskupinu a R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R16 představuje allylskupinu a R19 představuje alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo ií terč.butylskupinu.
- .j ..... . ' · · ·
Při reakci 4 podle schématu 4 se karboxylová kyse* lina obecného vzorce XIV převede na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce XV, kde n představuje číslo 1 až 6, tak, že se na sloučeninu vzorce XIV působí l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenztriazolem v polárním rozpoutědle, jako je dimethylformamid a ke vzniklé reakční směsi se po uplynutí přibližně 15 minut až * a « V ·« · *
asi 1 hodiny, přednostně asi 30 minut, přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in šitu ze své solné formy, jako je hydrochlorid hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se muže použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butyl-, benzyl- nebo allyletheru, za přítomnosti (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako je N-methylmorfolin. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terč.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, jako katalyzátoru. Pokud R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, může se jako chráněného derivátu hydroxylaminu také použít N,O-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.
Při reakci 5 podle schématu 4 se amidová sloučenina obecného vzorce XV, je-li to žádoucí, převede na odpovídající sloučeninu karboxylové kyseliny obecného vzorce XVI (a) zmýdelněním, když R19 představuje nižší alkylskupinu, nebo (b) působením silné kyseliny, jako trifluoroctové kyseliny nebo kyseliny chlorovodíkové, když R19 představuje terč.butylskupinu.
Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli utvořené s bázemi, tj. soli s kationty, jako jsou kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, dále «*·β * · · a » · ·· < * φ » · · · ·«· · ··♦ * * ···· φ» · · · · též soli amonia, jako amoniové, trimethylamoniové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.
Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bazická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhibovat matriční metalloproteinasy nebo produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě chorob, které jsou charakteristické uplatňováním matriční metalloproteinasy nebo produkcí faktoru nekrosy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.
Biologické zkoušky
Inhibice lidské kolagenasy (MMP-1)
Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem při poměru 10 mg trypsinu na 100 mg kolagenasy. Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 μg/10 μg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:
• «9 *
9 · · · « « 9 9
9 9« • 9 « 9 9
9 9 9 · lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> Ο,12μΜ
Vždy 25μ1 roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněy pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).
Kolagenasa se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.
Substrát {DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA)NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne 10μΜ koncové koncentrace.
V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanoveni hodnot IC^q se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase o se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace • · ’ ·* * ·· · · * ·· • · · · · · « φφφ « φφφ φ · ·»· φφ φ φφφ inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence s inhibitorem a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC50 se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.
Pokud jsou uvedené hodnoty IC5Q nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice želatinasy (MMP-2)
Inhibice aktivity želatinasy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (ΙΟμΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice lidské kolagenasy (MMP-1).
Želatinasa (72 kD) se aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4’C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci 100 mg/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase 0 a potom ve 20-minutových intervalechh po dobu 4 hodin.
Hodnoty IC5q se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentrace IC5Q nižší než 0,03μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3) • · • · · v · · «
Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]COLeu-Gly-OC2H5] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.
Lidský rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o koncentraci 10 mg/ml na 26 μg stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37‘C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37°C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci 10 mg/ml, za účelem eliminace trypsinové aktivity.
Zkoušky se provádějí v celkovém objemu zkouškového pufru (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,o) 250μ1 v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 ug/ml. Ellmanovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) se vyrobí jako 1M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 μΐ, takže koncová koncentrace je lmM.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o 10mM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50 μΐ příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ. Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.
Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300mM se zkouškovým pufrem zředí na 15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená koncová koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC5Q se stanoví stejným způsobem jako při' zkoušce inhibice kolagenasy.
Inhibice MMP-13
Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 3 7“C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 mg/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.
Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me)-His-Ala-Lys (NMA) NH2) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vznik39 • · · ♦ · · V «*« « «··« t · · · · · · · lého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace ΙΟμΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.
Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.
Hodnoty IC50 se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC5Q nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice produkce TNF
Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.
Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.
Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodi- 40 φ φφφ φ φ φφφφ · nové inkubaci při 37’C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou, obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.
Pro podávání člověku za účelem inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v ’ dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčebného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové kapsle; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orál41 ··»« » A · » · * · » · · · · · · AAA · ·*· · · ··* ·· · «·* ní podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přídada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi.
Pro parenterální podávání (intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání) se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu bud v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než je 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonízováno,
Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosních injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provední vynálezu
Příklad 1
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4yl-2-oxoethyl)amino]-3-methylbutyramid ♦>·· · * · « * ·« * • · · · · · · * · · · ·«· · * v · « « ·· · * · ·
K roztoku hydrochloridu benzylesteru D-valinu (2,4 g, 10 mmol) a triethylaminu (2,5 g, 3,5 ml, 25 mmol) ve vodě (50 ml) a 1,4-dioxanu (50 ml) se přidá 4-methoxybenzensulfonylchlorid (2,3 g, 11 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří většina rozpouštědla. Výsledná směs se zředí ěthylacetátem a promyje postupně zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu ve formě bílé pevné látky (3,6 g, 97 %) o teplotě tání 92 až 94’C.
Benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu (1,50 g, 4,0 mmol) se přidá k suspenzi natriumhydridu (0,1 g, 4,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml). Ke vzniklé směsi se po 30 minutách přidá terc.butylbromacetát (0,8 ml, 4,2 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného (3 ml). Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odstraní dimethylformamid. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z něj ethylacetát. Z olejovitého zbytku se mžikovou chromátografií na silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, izoluje benzylester 2-(R)-2[ terč. butoxykarbonylmethyl- (4-methoxybenzensulfonyl) amino]3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (1,92 g, 98 %)·
K chladnému (0°C) roztoku benzylesteru 2-(R)-2[ terč. butoxykarbonylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl) amino ] 3-methylmáselné kyseliny (1,92 g, 3,9 mmol) v methylenchloridu (28 ml) se přidá trifluoroctové kyselina (7 ml). Vzniklý roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti, přes noc míchá, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní methylenchlorid a trifluoroctová kyselina. Získá se benzylester 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino)]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (1,70 g, 100 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4methoxybenzensulfony1)amino)]-3-methylmáselné kyseliny (573 mg, 1,32 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se přidá postupně triethylamin (0,46 ml, 3,28 mmol), morfolin (0,127 ml, 1,46 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (646 mg, 1,46 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Vzniklý roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu. Získá se benzylester 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yloxoethyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (590 mg, 89 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yloxoethyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (590 mg, 1,17 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (200 mg). Reakční směs se 2 hodiny třepe v Parrové třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 μη) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)aminoj-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (485 mg, 100 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino)-3-methylmáselné kyseliny (485 mg, 1,17 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se přidá • « · postupně triethylamin (0,52 ml, 3,71 mmol), hydrochlorid o-benzylhydroxylaminu (205 mg, 1,28 mmol) a (benzotriazoll-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (570 mg, 1,29 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje postupně 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-N-benzyloxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl )-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]-3methylbutyramid ve formě bílé pěny (510 mg, 84 %).
K roztoku 2-(R)-N-benzyloxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]-3-methylbutyramidu (510 mg, 0,98 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 5% palladium na aktivním uhlí (120 mg). Reakční směs se 2 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,2 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 μη) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (418 mg, 99 %).
Příklad 2
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid
K roztoku benzylesteru N-(4-methoxybenzensulfonylD-valinu (2,2 g, 5,83 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se přidá uhličitan česný (2,3 g, 7,1 mmol) a l-jod-3buten (1,3 g, 7,1 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě mítnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje dvakrát etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 20% ethylacetátu v hexanu. Ze směsi vykrystaluje výchozí benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu, (1,5 g) který se oddělí filtrací. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[but-3-enyl-(4-methoxybenzensulfonyl )amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (404 mg, 16 %).
Ke směsi benzylesteru 2-(R)-2-[but-3-enyl-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (780 mg, 1,81 mmol) a hydrátu chloridu ruthenitého (10 mg, 0,048 mmol) v acetonitrilu (6 ml), tetrachlormethanu (6 ml) a vody (8 ml) se přidá jodistan sodný (1,7 g, 7,9 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Organická vrstva se oddělí, promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester 2-(R)-2-[2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (710 mg, 87 %).
Alternativně se intermediární benzylester 2-(R)2-[2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve vyšším výtěžku následujícím postupem:
Benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu (18,8 g, 49,8 mmol) se přidá k suspenzi natriumhydridu (1,3 g, 54 mmol) v suchém dimethylformamidu (200 ml). Po 1,5 hodiny se ke vzniklé směsi přidá roztok allylbromidu (4,7 ml, 54 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného. Dimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do etheru a etherový roztok se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a odpaří se z něj ether. Z olejovitého zbytku se mžikovou chromatografií za použití 10% ethylacetátu v hexanu a poté 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, izoluje benzylester 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)prop-2-enylamino)-3-methylmáselné kyseliny (18,1 g, 87 %) ve formě oleje.
K 1M roztoku boran/disulfidového komplexu v methylenchloridu (1,45 ml, 2,9 mmol) se přidá roztok benzylesteru 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)prop-2-enylamino)3-methylmáselné kyseliny (3,6 g, 8,6 mmol) v methylenchloridu (8 ml). Výsledný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se k němu přidá další 1M roztok boran/disulf idového komplexu v methylenchloridu (2,0 ml, 4,0 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se přikape k mechanicky míchanému roztoku oxidu chromového (5,1 g, 51,6 mmol) v kyselině octové (31 ml) a vodě (3,5 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje mezi -5 a 10°C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodná smés se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve chloroformu a poté 2% methanolu v chloroformu, jako slučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2[2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (2,42 g, 63 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[2-karboxyethyl(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (710 mg, 1,58 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se postupně přidá triethylamin (0,47 ml, 3,35 mmol), morfolin (0,15 ml, • · · · » • · ·· · • · φ φ « · • · · · « * Φ · φ φφφ · • · · · φφ« · · • · · ·
1,72 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (769 mg, 1,74 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje postupně 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino ]-3methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (725 mg, 88 %),
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (725 mg, 1,40 mmol) v ethanolu (35 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (50 mg). Reakční směs se 3 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 μιη) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2—(R)—2—[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl )amino]-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pevné látky (540 mg, 90 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (540 mg, 1,26 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (205 mg, 1,33 mmol) v suchém dimethylformamidu (12 ml) se přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (289 mg, 1,51 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá a přidá se k ní hydrochlorid hydroxylaminu (350 mg, 5,04 mmol) a poté triethylamin (1,0 ml, 7,17 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se postupme promyje vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za
9 99 · «9 · 9 ·
9 9 9 9 sníženého tlaku. Zbytek ve formě bílé pěny se rozpustí v toluenu, toluenový roztok se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s etherem. Získá se 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě pevné látky (200 mg, 36 %).
1H NMR (CDC13): δ 9,35 (brs, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 3,86 (ε, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,70 - 3,52 (m, 7H), 3,46 - 3,43 (m, 2H), 3,41 - 3,29 (m, 1H), 2,92 - 2,69 (m, 2H) , 2,30 - 2,17 (m, 1H), 0,84 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 0,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (korpuskulární paprsek): m/z 444 (M+H), 428, 383, 329; HRMS pro C19H30N3O7S (M+H): vypočteno: 444,1804, nalezeno: 464,1818
Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití benzylesteru 2-(R) — 2 — £2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny, jako výchozí látky, která se kopuluje s uvedeným aminem, vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 3 až 6.
Příklad 3
2-(R)-2-[(2-Benzylkarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl) amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s benzylaminem.
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 -7,21 (m, 5H), 7,05 (d,
J = 9,0 HZ, 2H), 4,21 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02 - 3,87 (m, 1H), 3,82 (S, 3H), 3,63 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,29 - 3,17 (m, 1H), 2,71 -2,57 (m, 1H), 2,52 - 2,40 (m, 1H), 2,06 1,94 (m, 1H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 464 (M+H); HRMS pro c22H30N3°6S: vypočteno: 464,1855, nalezeno: 464,1832
- 49 »· · * • A
Příklad 4
2- (R) -N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl )-(2-((pyridin3-ylmethylJkarbamoyl]ethylJamino)-3-methylbutyramid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s
3- pyridylmethylaminem.
XH NMR (DMSO-dg); δ 10,72 (s, 1H), 9,89 (s, 1H) , 8,49 - 8,42 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,63 - 7,60 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 5,8 HZ, 2H), 4,00 - 3,88 (m, 1H) , 3,81 (ε, 3H), 3,62 (d, J = 10,8 HZ, 1H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,52 - 2,41 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 0,76 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 465 (M+H)
Příklad 5
2-(R)-N-Hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl]-[2-(methylpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)ethyl]amino)-3-methylbutyramid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s 3- (N-methylaminomethyl)pyridinem.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (brs, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 8,29 (m, 2H), 7,75 (d, J - 8,8 Hz, 1,4 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 0,6 H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1,4 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 0,6 H), 4,55 4,41 (m, 2H), 3,94 - 3,82 (m, 1H),3,81 (s, 2,1 H), 3,80 (s, 0,9 H), 3,68 -3,60 (m, 1H), 3,33 -3,19 (m, 1H), 2,90 - 2,50 (m, 2H), 2,88 (s, 2,1 H, překrytý), 2,79 (s, 0,9 H), 2,05 1,80 (m, 1H), 0,79 - 0,63 (m, 6H), MS (termosprej); m/z 729 (M+H), 364 • * · · · ♦· · · · · · • · » · · * « · · · · · · · · * »««·*» · · · ·
Příklad 6 terc.Butylester 4-(3-[(l-(R)-l-Hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionylJpiperazin1-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s terč.butyl-l-piperazinkarboxylátem.
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,77 (brs, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,74 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,90 -3,80 (m,
1H), 3,82 (s, 3H, překrytý), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,16 (m, 9H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,5, 3H), MS (termosprej): m/z 543 (M+H), 443, 382, 328
Příklad 7
Hydrochlorid 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-3-piperazin-l-ylpropyl)amino]-3-methylbutyramidu
Roztok terc.butylesteru 4-(3-[(l-(R)-l-hydroxykarbamoy1-2-methylpropyl)-4-methoxybenzensulfony1)amino]propionyl)piperazin-l-karboxylově kyseliny (z příkladu 6) (430 mg, 0,79 mmol) v methylenchloridu (11 ml) se ochladí na 0°C. Vzniklým roztokem se asi 0,5 minuty nechá probublávat plynný chlorovodík. Reakční roztok se za míchání během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se z něj odpaří těkavé látky. Zbytek se přefiltruje za použití methylenchloridu. Shromáždí ae pevný hydrochlorid 2-(R)~ N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-oxo-3-piperazin1-ylpropyl)amino]-3-methylbutyramidu (375 mg, 99 %).
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,78 (brs, 1H), 9,16 (brs, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 HZ, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (brs, 4H), 3,38 - 3,18 (m, 1H), 3,16 - 3,07 (brs, 2H),
Φ φ ♦ φ
ΦΦ
3,07 - 2,98 (brs, 2Η), 2,83 -2,73 (m, 1Η), 2,65 -2,53 (m, 1Η), 2,06 -1,90 (m, 1H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d,
J = 6,5 Hz, 3H). Některé signály této sloučeniny jsou zastíněny širokým pikem vody mezi δ 4,0 a 3,5. MS (termosprej): m/z 443 (M+H), 382, 328
Příklad 8
2-(R)-2-[ (Benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfony1)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1) (905 mg, 2,08 mmol) v methylenchloridu (18 ml) se přidá postupné triethylamin (0,72 ml, 5,14 mmol), benzylamin (0,25 ml, 2,29 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,01 g, 2,28 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 5 : 16, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[ (benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (933 mg, 86 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl ) -(4-methoxybenzensulfcnyl)amino ] =3-methylmáselné kyseliny (933 mg, 1,17 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (85 mg). Reakční směs se 4 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,4 5 μπι) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří • 4
II» t • » rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (755 mg, 98 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (655 mg, 1,51 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (224 mg, 1,46 mmol) v suchém dimethylformamidu (15 ml) se přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (316 mg, 1,65 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá a přidá se k ní hydrochlorid hydroxylaminu (416 mg, 6,0 mmol) a poté N-methylmorfolin (0,99 ml, 9,0 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje postupně vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek ve formě bílé pěny se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě bílé pěny (570 mg, 84 %).
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (brs, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 - 7,19 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,3 Hz,
6H); MS (LSIMS): m/z 450 (M+H)
Příklad 9
2-(R)-2-[(Benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (z ···« * * · « ···«
9 9 999 9 999 9 999 9 9
9 9 9 9 9 t · · ♦ «« · β ·« 9 9 99 9 9 příkladu 1) (1,05 g, 2,41 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá postupně triethylamin (0,84 ml, 6,0 mmol), N-benzylmethylamin (0,34 ml, 2,63 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,17 g,
2,69 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek s chromátografuje na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v hexanu (použije sě také malého množství methylenchloridu pro nanesení vzorku na sloupec). Získá se benzylester 2-(R)-2-[benzylmethylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfony1)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (1,14 g, 88 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[benzylmethylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (1,14 g, 2,12 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (400 mg). Reakční směs se 3 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 μη) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methy1máselná kyselina ve formě bílé pěny (902 mg, 95 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (902 mg, 2,01 mmol) v methylenchloridu {20 ml) se přidá postupně triethylamin (0,90 ml, 0,42 mmol), hydrochlorid O-allylhydroxylaminu (242 mg, 2,21 mmol) a (benzotriazol1-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (978 mg, 2,21 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným • ·· • 9 9 · » · 9 * ·· ·♦ ··· 9 ♦ • · 9 • « 9« roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 40% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-N-allyloxy-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzensulfonyl) amino ] -3 methylbutyramid ve formě oleje (1,008 g, 100 %).
K roztoku 2-(R)-N-allyloxy-2-[ (benzylmethyIkarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzensulf onyl) amino ] -3-methylbutyramidu (500 mg, 0,99 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se' přidá chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (280 mg, 0,4 mmol) a poté po kapkách tributylcínhydrid (0,43 ml, 2,2 mmol). Reakční roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se přefiltruje, čímž se odstraní pevná látka. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chlorformu a poté 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R) -2-[ (benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulf onyl) amino ]-N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (340 mg, 74 %).
ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 10,66 (brs, 1H), 8,87 (brs, 0,6H), 8,84 (S, 0,4H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1,2 H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 0,8 H), 7,43 - 7,21 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1,2 H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 0,8 H), 4,72 (d, J = 17,7 Hz, 0,4 H) , 4,70 (d, J = 17,7 Hz, 0,6 H), 4,59 - 4,42 (m, 1H), 4,25 (d,. J = 17,8 Hz, 0,6H), 4,07 (d, J = 17,7 Hz, 0,4H), 3,82 (s, 3H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 2,91 (s, 1,8H), 2,83 (s, 1,2 H), 1,92 -1,70 (m, 1H), 0,75 - 0,69 (m, 6H); MS (termosprej): m/z 464 (M+H), 307, 239.
—I
-Způsobem-_popsaným v příkladu 9 se za použití benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfo55 nyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1), jako výchozí“látky,-která-se.kopuluje.s.uvedeným„aminem,vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 10 až 11.
Příklad 10
2-(R)-N-Hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl]-[(2-morfolin4-ylethylkarbamoy1)methyl]amino)-3-methylbutyramid
Výchozí sloučenina se kopuluje s 4-(2-aminoethyl)morfolinem.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (brs, 1H), 8,90 (brs, 1H), 7,84 (brs, 1H, překrytý), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,57 - 3,54 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,28 - 3,06 (m, 2H), 2,34 - 2,30 (m, 6H), 1,93 1,77 (m, 1H), 0,77 - 0,74 (m, 6H)
Příklad 11
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensufonyl)-(2-oxo-2-pyrrbli+ din-l-ylethyl)amino]-3-methylbutyramid
Výchozí sloučenina se kopuluje s pyrrolidinem.
1H NMR (CD3OĎ): 5 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 17,6 Hz,
1H), 3,87 (s, 3H), 3,56 - 3,39 (m, 5H), 2,07 - 1,82 (m, 5H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS . _ .
(termosprej)ϊ m/z 414 (M+l); HRMS pro cy8^28N3°6^ (M+H): vypočteno: 414,1699, nalezeno: 414,1703
Příklad 12
a.-t-p-T-mA.ťhyl karbamoylmethyl- (4-methoxybenzenšulf onyl) amino ] N-hydroxy-3-methylbutyramid • « * • ···
Roztok benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4methoxybenzensulfonyl )amino]-3-methylmáselné, kyseliny z„ „ příkladu 1) (1,89 g, 4,34 mmol) v thionylchloridu (25 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z ní přebytek thinylchloridu. Zbytek se vyjme do methylenchloridu (50 ml). Methylenchloridový roztok se ochladí v ledové lázni, 1 hodinu se jím nechá pomalu probublávat plynný dimethylamin, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester dimethylkarbamoylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl )amino-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (1,77 g, 88 %).
K roztoku benzylesteru dimethylkarbamoylmethyl-(4methoxybenzensulfonyl)amino-3-methylmáselné kyseliny (1,77 g, 3,83 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (644 mg). Reakční směs se 1,5 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti pórů 0,45 μιη) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se dimethylkarbamoylmethy1- (4 -methoxybenzensulfonyl) amino- 3 -methyl máselná kyselina ve formě bílé pěny (1,42 g, 100 %).
K roztoku dÍmethylkarbamoylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino-3-methylmáselné kyseliny (1,42 g, 3,81 mmol) a hydrátu l-hydroxybenztriazolu (687 mg, 4,48 mmol)- v suchém dimethylformamidu (7 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (974 mg, 5,08 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá a přidá se k ní hydrochlorid hydroxylaminu (1,17 g, 16,8 mmol) a poté N-methylmorfolin (2,8 ml, 25,5 mmol). vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě_místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a výsledný roztok se promyje
Á * ·· » » β * · A A * · A A · · · · · • A A A A »
AAAA ·
A A ·
AA AA postupně vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a .vodným roztokem,chloridu.sodnéhovysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití postupné ethylacetátu, 5% methanolu v chloroformu a 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 2-(dimethylkarbamoylmethyl(4 -methoxybenzensulfonyl) amino ] -N-hydroxy- 3 -methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (390 mg, 26 %).
ΧΗ NMR (DMSO-dg): 5 10,70 (brs, 1H) , 8,89 (s, 1H), 7,80 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 17',7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (d, J = 10,4 HZ, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,88 - 1,72 (m, 1H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 6H); MS (termosprej): m/z 388 (M+l); HRMS pro C16H26N3O6S (M+H): vypočteno: 388,1542, nalezeno: 388,1592
Příklad 13
2-(R)-2-N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)([ (pyridin-3ylmethyl Jkarbamoyl ] methyl) amino) -3-methylbutyramid
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 12, se za použití benzylesteru 2-(R)^-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)aminoJ-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1), jako výchozí látky, kopulací s 3-pyridylmethylaminem přes chlorid kyseliny, získá 2-<R)-2-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl) ([(pyridin-3-ylmethyl)karbamoyl]methyl)amino)-3-methylbutyramid. . .............
1H NMR (CD3OD): 6 8,55 - 8,53 (m, 1H), 8,43 - 8,40 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H, překrytý), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,40 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,5 Hž, 1H), 4,39 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,87 (s,
3H), 3,60 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,08 - 1,93 (m, 1H), 0,85 » ·· • · · • · * • t • · · * * * ··· t v · ·♦ ·· (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termosprej ) :-ni/z-451^(M+H),-336 ,~320 .n— .. ............. ^«ι...........
Příklad 14
N-Hydroxy-[ (4-methoxybenzensulf onyl)- (2-roorfolin-4-yl-2oxoethy1)amino]acetamid
K roztoku monohydrátu dvojsodné soli iminooctové kyseliny (5,0 g, 25,6 mmol) v dioxanu (50 ml) a vodě (50 ml) se přidá triethylamin (5,3 ml, 38 mmol) a poté 4-methoxybenzensulfonylchlorid (5,8 g, 28,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se [ karboxymethyl- (4-methoxybenzensulf onyl) amino ] octová kyselina ve formě bílé pevné látky (3,83 g, 49 %).
[ Karboxymethyl-(4-methoxybenzensulf onyl) amino) octová kyselina (0,5 g, 1,65 mmol) se rozpustí za mírného zahřívání v acetanhydridu (15 ml). Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z něj odpaří acetanhydrid. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a k methylenchloridovému roztoku se přidá morfolin (0,16 ml, 1,82 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se [ (4-methoxybenzensulf onyl) (2-morfolin-4-yl-2oxoethyl)amino]octová kyselina ve formě oleje (0,33 g, 54 %).
• · ·· * * · * * · *» · · * ♦ ♦ · • · · · · • « » ·· ·· «« ·*
K roztoku [ (4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-V yl-2-oxoethyl) amino Joctové-kyseliny- (0,33_g,«0,89,mmol methylenchloridu (10 ml) se přidá postupně triethylamin (0,43 ml, 3,1 mmol), hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (0,15 g, 0,94 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (0,43 g, 0,97 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje postupně 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se Nbenzyloxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2oxoethyl)aminoJacetamid ve formě bílé pevné látky (0,33 g,
%).
K roztoku N-benzyloxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)aminoJacetamidu (0,33 g, 0,69 mmol) v methanolu (35 ml) se přidá 5% palladium na aktivním uhlí (85 mg). Reakční směs se 1,5 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,2 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti pórů 0,45 μιη) odstraní katalyzátor a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se N-methoxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)aminoJacetamid ve formě bílé pevné látky (65 mg, 24 %). - - ............- --------- 1H NMR (CD3OD): S 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 HZ, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,68 3,64 (m, 4H), 3,58 - 3,50 (m, 4H); MS (termosprej): m/z 388 (M+l), 387 (M); HRMS pro ClgH22N3O7S (M+H): vypočteno: 388,1178, nalezeno: 338,1180 to · to to to * • to to « · • to * • ·♦· ··*· to ·» «·
Způsobem popsaným v příkladu 14 se za použití [ karboxymethyl- (4-methoxybenzensulfonyl) amino ] octové., kyseliny, jako výchozí látky, po reakci s acetanhydridem a kopulaci s uvedeným aminem vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 15 až 16.
Příklad 15
N-Hydroxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-oxo-2-pyrrolidinJ
1-ylethyl)amino]acetamid
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí kopulací s pyrrolidinem.
ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 11,26 (brs, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,45 - 3,25 (m, 4H), 1,93 - 1,72 (m, 4H); MS (termosprej): m/z 372 (M+l);
Analýza pro ci5H21N3°6S: vypočteno: C 48,61, H 5,70, N 11,31 nalezeno: C 48,51, H 5,82, N 11,24
Příklad 16
2- (Dimethylkarbamoylmethyl- (4-methoxybenzensulf onyl) amino ] N-hydroxyacetamid
Kopulací s dimethylaminem se vyrobí sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 170°C (za rozkladu). τΗ NMR (DMSO-d6): δ 10,69 (brs, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,91 (d,
J = 8,9 HZ, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H) ,
3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); MS (termosprej); m/z 346 (M+l);
Analýza pro C13H19N3OgS:
-vypočteno;—C-45-r 21-,—H-5,55_,_N_12,17____ nalezeno: C 44,93, H 5,61, N 12,03 « «· * ··· · « I «
Příklad 17
2- (R) -2-[ (2-Karbamoylethy 1)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino] N-hydroxy-3-methylbutyramid
K roztoku benzylesteru 2-{'R')“2-[ (2-karboxyethyl(4-methoxybenzensulfonyl)amino ] -3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 2) (900 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá thionylchorid (0,16 ml, 2,2 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje’ za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a methylenchloridovým roztokem se 0,5 minuty nechá probublávat plynný amoniak. Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl )amino]-N-hydroxy-3-raethylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (275 mg, 31 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl) amino ]-N-hydroxy-3-methylmáselné kyseliny (275 mg, 0,61 mmol) v ethanolu (15 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (30 mg). Reakční směs se 5 hodin třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes infusoriovou hlinku odstraní katalyzátor a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se__2r(R)-2-L(.2-karbamgylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl )amino]-N-hydroxy-3-methylmásélná kyselina ve formě bílé pěny (211 mg, 96 %).
K roztoku 2-(R) -2- [ (2-karbamoylethy1) - (4-methoxybenzensulfonyl )amino]-N-hydroxy-3-methylmáselné kyseliny (205 mg. 0,57 mmol) a hydrátu l-hydroxybenztriazolu (85 mg,
0,55 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydro- 62 • · · · ’ • «·9 * »·*« chlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (120 ] mg 7* 0; 6 3» mino 1) .«Vzniklá- směs ·se * 3 0„ minut. míchá načež . se. k. ní přidá hydrochlorid hydroxylaminu (158 mg, 2,3 mmol) a poté N-methylmorfolin (0,37 ml, 3,4 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-2-((2-karbamoylethyl,-(4-methoxybenzensulfonyl ) amino ]-N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (45 mg, 21 %).
ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (brs, 1H), 8,91 (brs, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (brs, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (brs, 1H), 3,93 - 3,82 (m, 1H, překrytý), 3,83 (s, 3H), š,64 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,25 - 3,12 (m, 1H), 2,62 2,48 (m, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 1H),
0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termosprej): m/z 374 (M+H)
Příklad 18
2-(R)-2-[(2-terc.Butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzensulf ony1)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
Roztok diterc.butylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu (1,9 ml, 7,9 mmol) v toluenu (15 ml) se při 80’C přikape k roztoku 2-(R)-2-[( 2-karboxyethyl-(4-methoxybenzen--------- ' sulfonyl)aminoJ-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 2) (900 mg, 2,0 mmol) v toluenu (80’C). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 80’C, ochladí a zkoncentruje. Olejovitý jantarově zbarvený zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se benzylňstp.r _ L2-ÍR) -2-Γ (2-terc. butoxykarbonylethyl) - (4-methoxv63 • · * · • · «·<
· · · ♦ · ♦· ·«· * • * • · * * benzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje-(3,75«mg>-37*%) .................. ......... „ ,
K roztoku benzylesteru (2-(R)-2-[(2-terc.butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzensulfony1)amino]-3-methylmáselné kyseliny (370 mg, 0,73 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (40 mg), Reakční směs se 5 hodin třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes infusoriovou hlinku odstraní katalyzátor a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(2-terč.butoxykarbonylethyl)- (4-methoxybenzensulf onyl) amino] -3 -methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (30 mg, 100 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(2-terc.butoxykarbonylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (303 mg, 0,73 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (108 mg,
0,70 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (153 mg, 0,80 mmol). Reakční směs se 45 minut míchá, načež se k ní přidá hydrochlorid hydroxylaminu (203 mg, 2,9 mmol) a poté N-methylmorfolin (0,48 ml, 4,4 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu a poté 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-2-[(2terc.butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě, bílé ..pěny. .(..13 5 mg,_A3 %).
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,77 (brš, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 HZ,
2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), Š,93 - 3,82 (m, 1H, překrytý), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,26 3,14 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 1H), 2,04
- 1,91 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72
-íd.f_J__=_6,5 Hz. 3H); MS (termosprej ); m/z 431 (M+H), 375,_
314 « 9 ·
99«
99* 9 9 9
Příklad 19
2-(R) -2- [ 2-Karboxyethyl) - (4-methoxybenzensulf onyl) amino ] N-hydroxy-2-methylbutyramid
K roztoku 2-(R)-2-[2-(terc.butoxykarbonylethyl)-(4methoxybenzensulfonyl)amino ] -N-hydroxy-3-methylbutyramidu (z příkladu 18) (100 mg, 0,23 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se při 0°C přidá trif luoroctová kyselina (1 ml). Reakční směs se přes noc za míchání nechá zahřát na teplotu místnosti a odpaří se z ní trif luoroctová kyselina a methylenchlorid. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Příslušné frakce se zkoncentruji. Získá se 2-(R)-2-[2-karboxyethyl)(4 -me thoxyben zensulf ony 1) amino ] -N-hydroxy- 2 -me thy lbutyramid ve formě bílé pevné látky (35 mg, 41 %).
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,79 (brs, 1H), 8,97 (brs, 1H) , 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,95 - 3,82 (m, 1H, překrytý), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termosprej): m/z 375 (M+H), 314.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I (CHn)0 Ř*II- IHO-N-C——ΟΙ hH R-N
- 2'n \//° y\ (I) .iAr kde i, n představuje číslo 1 až 6;X představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR^-R2, kde R1 a R2 představují nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidyl...... .....skupinu s. 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce R5-alkyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(CHR5)alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku vé druhé alkylové části, kde R5 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinyl se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfoxylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfoxylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 6.atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu; skupinu vzorce R6alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl{CHR6)alkyl s 1 až 5 v první a 1 až 6 ve druhé alkylové části, kde R6 představuje piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíkg, v arylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu CH(R7)COR8, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 v arylové a 1 až 6 ' atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v akylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R9R10NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo R9OCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R9 a R10 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 5 až • ϊ’·· • · · ». • · · · »« ··9 9' 9' · • · ··· * · · · ·· » f ·’ ««* * <• · 4 ·· ♦·9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy _uhlíku„v.alkylové částí;_a R8 představuje skupinu vzorce R11© nebo R11R12N, kde R11 a R12 představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 v heteroarylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části; neboR1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny' tvoří piperazinylskupinu; neboR1 a R2 nebo R9 a R10 nebo R1:La R12 dohromady spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří ažetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolinylový nebo tetrahydroisochinolinylový kruh nebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b, c, d a e b»1 · ·.I · ··· t · · ··' ··' t · ·» *»· « · « · « ·· ·♦ d e kde r představuje číslo 1, 2 nebo 3;m představuje číslo 1 nebo 2;p představuje číslo 0 nebo 1 aQ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen) alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se6až lOatomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 _až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 >« ««.až.e.atomy^uhlíku^v cykloalkylové a 1 až (6atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylóvé části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové,1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsul— finylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, alkylsufonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku- v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku-v alkylové části,.........aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarainoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R13COalkyl s 1 áž 6 atomy uhlíku _v alkylové části, kde R13 představuje skupinu_ vzorce R200 nebo R20R21N, kde R20 a R21 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy _uhlíku ^ arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce R14- alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R14 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazi-1 noskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku _ v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku v acylové části; neboR3 a R4 nebo R20 a R21 dohromady tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce kdeR1^ představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aAr představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, bis(alkoxy)arylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku... alkylové a 5_.až_ 9 atomy_ uhlíku v heteroarylové ......části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, bis(alkoxy)heteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, aryloxyhetero_arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy . ... ,uhlíku_v_každé z heteroarylových částiζ přičemž, když jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu vzorce CH(R7)COR8, kde R7 a R8 má výše uvedený význam, potom druhý představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;a jejich farmaceuticky vhodné soli.i2. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo2 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 3. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinua jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 4. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 5. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R1 nebo R2 představuje atom vodíku a jejich farmaceu_______ticky vhodné soli. ______ ______ ._ _______
- 6. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X představuje hydroxyskupinu, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 7. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny · ·· · • · · · · · • »« « * « « · · · ·· • ··· · »·· · · • · · · · podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X představuje alkoxy-V skupinu,.. Ar, představu je. 4-methoxyfenylskupinu nebo__L_4-fenoxyfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 8. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 a R4 brány dohromady tvoří cykloalkanylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexanylskupinu, thiocyklohexanylskupinu, indanylskupinu nebo skupinu vzorce kde R15 představuje acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 9. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenyl- skupinu, R1 a. R2 brány dohromady tvoří piperazinylskupinu, . alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku neboR3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku a jejich ťarmaceuticky vhodné soli.¥ · » ¥ · • ♦ · • · · ··4 4 4 44 · 4 444 44 4 4 «4 444 4 44 *4* · 44 4 444 44
- 10. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, podle nároku l^obechého^vzorce I, kde n představuje číslo2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje 2-pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.,'í
- 11. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku, R2 představuje2-pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 12. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4methoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku nebo álkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje skupinu R5-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R5 představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s I - až .6 atomy uhlíku v.alkylové .části., ary lpi- _ perazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 • * · • 0 ♦* »«· « « · ··· · • · nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R2 3 a R4 oba nepředstavuj^ atomy vodíku^a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 13. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu R^-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R5 představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu ' s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 14. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího:2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid;2-(R)-2-( (2-benzylkarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;2- (R)-N-hydroxy-2-( (4-methoxybenzensulfonyl) (2- [ (pyridin3- ylmethyl) karbamoyl ] ethyl) amino) - 3-methylbutyramid;i . ϊ i ··: · ·Ξ . · 9 ·2-(R)-N-hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl][2-(methylpyr idin-3-y lmethylkarbamoyl· )ethyl ] amino) -3-methylbutyramid;terč.butylester 4-(3-[i-(R)-1-hydroxykarbamoy1-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)aminoJpropionyl)piperazin1- karboxylové kyseliny;hydrochlorid 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-3-piperazin-l-ylpropyl)amino)-3-methylbutyramidu;2— (R)—2—[(benzylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;2-(R)-N-hydroxy-2-([4-methoxybeňzensulfonyl]-[(2-morfolin4-ylethylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methylbutyramid;2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)([(pyridin-3-ylmethyl)karbamoy1]methyl)amino)-3-methyIbutyramid;2-(R)-3,3,3-trifluor-N-hydroxy-2-E(methoxybenzensulfonyl) (3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)aminoIpropionamid;2-(R)-N-hydroxy-2-({4-fenoxybenzensulfony1)[2-(methylpyridin-4-ylmethylkarbamoyl)ether]amino)-3-methylbutyramid;hydroxyamid 4-[4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3oxopropyl)amino]-l-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny;2- (R)-Ň-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylpiperaz in-1-y1)-3-oxopropy1]amino)-3-methylbutyramid;2-(R)-2-[(2-karboxyethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-3-methyIbutyramid;: :/*..· · ···.· ···: : .··..· .. ·· ·· ·· [ (2-karboxyethyl) (3,4-dimethoxybenzensulfonyl)amino]-N... hydroxyacetamid; . ..... ...... . .. , „ ........ _2— (R)—2— [ (2-karbamoylethyl) (4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-3-methylbutyramidi2-(R) ,3-(R)-3,N-dihydroxy-2-[ (4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-3-piperidin-l-ylpropyl)amino]butyramid;2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[3-(methylpyriL din-3-ylmethylkarbamoyl)propyllamino) -3-methylbutyramid;2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl) [2-methylkarboxy methylkarbamoy 1) ethyl ] amino) -3-methylbutyramid;2- (R)-N-hydroxy-2- ((4-methoxybenzensulfonyl) -[ (1-methylpiper idin-4-ylkarbamoyl) methyl) amino) -3-methylbutyramid;2-(R)-2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-((4 -me thoxybén zensulfonyl)[ 3 - (4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl lamino)acetamid; a2- (R)-N-hydroxy-2-[ (methoxybenzensulfonyl) (3-morfolin-4-yl3- oxopropyl)amino]-4-(morfolin-4-yl)butyramid.
- 15. Farmaceutický prostředek a) pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis....... bullosa, scleritis a jiné-choroby_.charakterizpyané-aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že _obsahuje derivát arylsulfonylaminohydroxamové kyše1iny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky- 79 i? v ^--1- , t, f, ne c t·’” » t '· * < <, <·, oc· f C i‘ ' r,c,r, Cl'· cc Cl' Pf vhodnou sůl v množství, které je .účinné pro takovou léčbu nebO-inhibici a farmaceuticky vhodný nosič. . í.. .U6. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové 'kyseliny nebo jejich'farmaceuticky vhodné soli pro použití pro inhibicia) matričních metalloproteinas nebo b) produkce faktoru nekrosy nádorů' (TNF) ú savců, včetně člověka.17. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky .vhodné soli* pro použití pro léčbii choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis,.rakovinu ulcerace tkání,* restenosu,1periodontální*chorobu, epider-\ molysis bullosa, scleritis a jiné.choroby.charakterizované aktivitou matriční metal loproteinasy ,> jakož,i AIDS, sepsi, septický’šok a jiné choroby zahrnující produkci faktorunekrosy nádorů (TNF)<u savců, včetně;člověka i
- 18:. Způsob výroby derivátů arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I ( · ‘^t·’ , cvAťs'- * '-γ ' r . '. .> ‘ ÍTΓ . U.;. > U K. 7 : l. ! , λ ·' >1 D r l 0 ..../ II •N —— C —H0'i’ .-··> ’ i'V-;/ kde — C——N * l4 ir^^rif^ í'^· .·*· // // (I)Ar n představuje číslo l.až 6;iX představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR^R2, kde R1 a R2 představují nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s*l až 6 atomy uhlíku, * · ♦·* ♦ ··· · * * · · · «· ·« ·· piperidylskupinu, alkylpiperidylskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové^části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylove části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, ' arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce R5-alkyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(CHR5)alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde R5 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinyl se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfoxylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfoxylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 : :.-... ..... : ........- 81 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy*uhlíku .v- každé * z . alkylových. částí acvlpi-__ perazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo ' pyrrolidinoskupinu; skupinu vzorce R6alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(CHR6)alkyl s 1 až 5 v první a 1 až 6 ve druhé alkylové části, kde R6 představuje piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu CH(R7)COR8, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 v arylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylové-části, alkylthio-—.........alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinvlalkvlskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku_ v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ·«» 9 alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ........... i. v*každé..zwalkylových.částíarvl sni fonylalkvlskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v akylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R^R^NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo R90C0alkyl ' s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R9 a R10 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a R8 představuje skupinu vzorce Ri:l0 nebo R11R12N, kde R11 a R12 představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku . v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; neboR1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří piperazinylskupinu; neboR1 a -R2 nebo R9 a- R-θ- nebo-R--a R—2 dohromady spolu s áto-------mem, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolinylový nebo tetrahydroisochinolinylový kruh nebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku _v_čLC.ylo-vé části, alkvlpiperazinylovy kruh s 1 až_6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový • ··A AAA · • Α» * A ·AA kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo , ——- ...................heteroarylpiperazinylový^kruh s. 5 až.S.atomy^uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b, c, d a e kde
r představuje číslo 1, 2 nebo 3; m představuje číslo 1 nebo 2; P představuje číslo 0 nebo 1 a q_představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupit...................................nu. s -1 - a ž 6»a torny- uhl í ku, „ t r i f luormethy 1 skup inu,... j trifluormethylalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(dif luormethy len) alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 1 heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidyl--------- skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,________________, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové,1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy _uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu_ s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, • ·*· 9 9 * ♦ · ·· ·♦· « • ·99 9 arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku —v» arylové-a. l„ až. 6 «atomy* uhlíku ,,v , alky love „ části alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, alkylsufonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R13COalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R13 představuje skupinu vzorce R200 nebo R20R21N, kdě R20 a R21 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu sé 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce R14alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R14 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteřoarylové části, -alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové _části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu,_ piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidyl86 skupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy ' ........................ uhlíku·v.alkylové,části .^arvlpiperidvlskupinu,se_6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části; neboR3 a R4 nebo R20 a R21 dohromady tvoří cykloalkylový kruh se3 až 6 atomy uhlíku nebo oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce kde představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až-6 atomy uhlíku v alkylové části nebo----------alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aAr představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy ϊ 9 »»* • · • · • · • · ··' uhlíku v arylové části, bis(alkoxy)arylskupinu s l ; až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteróarylové části, bis(alkoxy)heteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových části;přičemž, když jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu vzorce CH(R7)COR8, kde R7 a R8 má výše uvedený význam, potom druhý představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyzná čující se tím, že se sloučenina obecného vzorceHO i• · · · • · ·· • · * · * « «· · ·· ·· · *1 • Φ · ·' ·, · · • φ φ ·· ·· • φ ·· ».· · φ φ • · φ • φ ·· kde η, X, R3, R4 a Ar mají výše uvedený význam, nechá * reagovat,s l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem,1-hydroxybenztriazolem a hydroxylaminem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40104995A | 1995-03-08 | 1995-03-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ278297A3 true CZ278297A3 (cs) | 1998-11-11 |
CZ291106B6 CZ291106B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=23586059
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19972782A CZ291106B6 (cs) | 1995-03-08 | 1996-03-07 | Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5863949A (cs) |
EP (1) | EP0813520B1 (cs) |
JP (1) | JP3753737B2 (cs) |
KR (1) | KR100269046B1 (cs) |
CN (2) | CN1122662C (cs) |
AR (1) | AR003935A1 (cs) |
AT (1) | ATE211131T1 (cs) |
AU (1) | AU707510B2 (cs) |
BR (1) | BR9607362A (cs) |
CA (1) | CA2214720C (cs) |
CO (1) | CO4700432A1 (cs) |
CZ (1) | CZ291106B6 (cs) |
DE (1) | DE69618179T2 (cs) |
DK (1) | DK0813520T3 (cs) |
ES (1) | ES2169794T3 (cs) |
FI (1) | FI973613A (cs) |
HK (1) | HK1041254A1 (cs) |
HU (1) | HUP9800462A3 (cs) |
IL (1) | IL117343A (cs) |
MX (1) | MX9706850A (cs) |
MY (1) | MY113586A (cs) |
NO (1) | NO313752B1 (cs) |
NZ (1) | NZ303860A (cs) |
PE (1) | PE28797A1 (cs) |
PL (1) | PL184158B1 (cs) |
PT (1) | PT813520E (cs) |
RU (1) | RU2145597C1 (cs) |
TR (1) | TR199700913T1 (cs) |
TW (1) | TW346488B (cs) |
WO (1) | WO1996027583A1 (cs) |
ZA (1) | ZA961876B (cs) |
Families Citing this family (347)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
US5817822A (en) * | 1994-06-24 | 1998-10-06 | Novartis Corporation | Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids |
TR199800990T2 (xx) * | 1995-12-08 | 1998-07-21 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metaloproteinaz inhibit�rleri, bunlar� i�eren farmas�tik bile�imler, bunlar�n farmas�tik kullan�mlar� ve bunlar�n �retiminde kullan�labilecek y�ntemler ve ara �r�nler. |
TW453995B (en) * | 1995-12-15 | 2001-09-11 | Novartis Ag | Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids |
BR9711223A (pt) * | 1996-08-23 | 1999-08-17 | Pfizer | Derivados de cido arilsulfonilamino-hidrox mico |
WO1998015525A1 (fr) * | 1996-10-07 | 1998-04-16 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Acides hydroxamiques |
BR9712525A (pt) * | 1996-10-16 | 1999-10-19 | American Cyanamid Co | O preparo e uso de ácidos orto-sulfonamido aril hidroxmicos como inibidores da metaloproteinase matricial e da tace |
US6228869B1 (en) | 1996-10-16 | 2001-05-08 | American Cyanamid Company | Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
US5962481A (en) * | 1996-10-16 | 1999-10-05 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
US6548524B2 (en) | 1996-10-16 | 2003-04-15 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
US5977408A (en) * | 1996-10-16 | 1999-11-02 | American Cyanamid Company | Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
GB9621814D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
ES2171905T3 (es) * | 1996-10-22 | 2002-09-16 | Upjohn Co | Acidos alfa-amino sulfonilo hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz. |
US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
US6174915B1 (en) | 1997-03-25 | 2001-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
JP2001509810A (ja) * | 1997-01-17 | 2001-07-24 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | Mmpインヒビターとしてのビス−スルホンアミドヒドロキサム酸 |
ZA98376B (en) * | 1997-01-23 | 1998-07-23 | Hoffmann La Roche | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
US6376506B1 (en) | 1997-01-23 | 2002-04-23 | Syntex (U.S.A.) Llc | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
IL131042A (en) | 1997-02-03 | 2004-07-25 | Pfizer Prod Inc | Derivatives of arylsulfonamic acid hydroxyamic acid and medicinal preparations containing them |
CA2285405A1 (en) * | 1997-03-04 | 1998-09-11 | Monsanto Company | Amidoaromatic ring sulfonamide hydroxamic acid compounds |
JP2001521504A (ja) * | 1997-04-01 | 2001-11-06 | アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド | メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用 |
US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
DE19719621A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Hoechst Ag | Sulfonylaminocarbonsäuren |
AU7294098A (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-27 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
DE59802394D1 (de) * | 1997-05-09 | 2002-01-24 | Hoechst Ag | Substituierte Diaminocarbonsäuren |
DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
SI1003720T1 (en) * | 1997-08-08 | 2004-06-30 | Pfizer Products Inc. | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
ES2216293T3 (es) * | 1997-08-08 | 2004-10-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de acido ariloxiarilsulfonilamino-hidroxamico. |
ES2176913T3 (es) * | 1997-08-08 | 2002-12-01 | Pfizer Prod Inc | Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos. |
US6130220A (en) * | 1997-10-16 | 2000-10-10 | Syntex (Usa) Inc. | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
PA8469601A1 (es) * | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente |
GT199900044A (es) * | 1998-04-10 | 2000-09-14 | Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo. | |
ATE266634T1 (de) * | 1998-04-10 | 2004-05-15 | Pfizer Prod Inc | Cyclobutyl-aryloxysulfonylamin- hydroxamsäurederivate |
PA8469401A1 (es) * | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
PA8469301A1 (es) * | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos. |
ES2187171T3 (es) | 1998-07-16 | 2003-05-16 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de acidos fosfinico y fosfonico en calidad de medicamentos. |
US6107337A (en) * | 1998-08-06 | 2000-08-22 | Pfizer Inc. | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
DE19851184A1 (de) | 1998-11-06 | 2000-05-11 | Aventis Pharma Gmbh | N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
CN1178915C (zh) | 1999-01-27 | 2004-12-08 | 惠氏控股有限公司 | 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途 |
US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
US6506936B1 (en) | 1999-02-25 | 2003-01-14 | Fibrogen, Inc. | N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production |
AUPP982399A0 (en) * | 1999-04-19 | 1999-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Mmp inhibitor |
IL138686A0 (en) * | 1999-10-01 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US6465508B1 (en) | 2000-02-25 | 2002-10-15 | Wyeth | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors |
US7141607B1 (en) | 2000-03-10 | 2006-11-28 | Insite Vision Incorporated | Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization |
US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
EP1712239A3 (en) * | 2000-05-12 | 2007-08-22 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
PE20020801A1 (es) * | 2001-01-05 | 2002-09-06 | Pfizer | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina |
SE0100902D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
JP2005507937A (ja) | 2001-11-01 | 2005-03-24 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | マトリックスメタロプロテイナーゼおよびtace阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸 |
SE0103710D0 (sv) | 2001-11-07 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Compounds |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
AU2002361096A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient |
MXPA04008403A (es) | 2002-03-01 | 2004-11-26 | Pfizer | Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso. |
US6716853B2 (en) | 2002-03-02 | 2004-04-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase |
EP3000810B1 (en) | 2002-03-13 | 2017-07-19 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivative as mek inhibitor |
ES2323527T3 (es) * | 2002-05-29 | 2009-07-20 | MERCK & CO., INC. | Compuestos utiles en el tratamiento del carbunco y en la inhibicion del factor letal. |
AU2003233154A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Pfizer Inc. | Metabolites of prinomastat and their sythesis |
UA77303C2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
SE0202539D0 (sv) | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
JP3814285B2 (ja) * | 2002-12-19 | 2006-08-23 | ファイザー・インク | 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての2−(1h−インダゾール−6−イルアミノ)−ベンズアミド化合物 |
WO2005021489A2 (en) | 2002-12-23 | 2005-03-10 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors |
DE10300015A1 (de) | 2003-01-03 | 2004-07-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen |
NZ541861A (en) | 2003-02-26 | 2009-05-31 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
RU2341263C2 (ru) * | 2003-04-03 | 2008-12-20 | Пфайзер Инк. | Лекарственные формы, содержащие ag013736 |
US7892563B2 (en) * | 2003-05-20 | 2011-02-22 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
GB0314488D0 (en) | 2003-06-20 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
HN2004000285A (es) * | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
KR100825156B1 (ko) | 2003-08-13 | 2008-04-24 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 변형된 인간 igf-ir 항체 |
JP2007504122A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ファイザー・インク | 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体 |
CA2536788A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Pfizer Inc. | Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
GB0326546D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Amersham Plc | Inhibitor imaging agents |
US7598383B2 (en) | 2003-11-19 | 2009-10-06 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
DE602004028150D1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-08-26 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
DE102004004974A1 (de) | 2004-01-31 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen |
MXPA06010887A (es) * | 2004-03-23 | 2007-03-08 | Amgen Inc | Anticuerpos monoclonales especificos para ox4ol (cd 134l) humano. |
BRPI0509580A (pt) * | 2004-03-30 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | combinações de inibidores de transdução de sinal |
EP1747212A4 (en) * | 2004-05-11 | 2009-03-25 | Merck & Co Inc | PROCESS FOR PRODUCING N-SULFINATED AMINO ACID DERIVATIVES |
US7648992B2 (en) | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
SE0401762D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
KR20080019733A (ko) * | 2004-07-16 | 2008-03-04 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 항-아이지에프-1알 항체를 사용하는 비-혈액학적악성종양에 대한 조합 치료 |
WO2006021886A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Pfizer Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
PT1784396E (pt) * | 2004-08-26 | 2011-01-27 | Pfizer | Compostos amino-heteroarílicos substituídos com pirazole como inibidores de proteína quinases |
PL1786785T3 (pl) * | 2004-08-26 | 2010-08-31 | Pfizer | Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe |
US20060107555A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-25 | Curtis Marc D | Universal snow plow adapter |
US20100003276A1 (en) * | 2004-12-07 | 2010-01-07 | Hermes Jeffery D | Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor |
SE0403085D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
CN102942522A (zh) | 2005-05-18 | 2013-02-27 | 阵列生物制药公司 | Mek的杂环抑制剂及其使用方法 |
US8101799B2 (en) * | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
ES2374450T3 (es) | 2005-09-20 | 2012-02-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina. |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
CA2649122C (en) * | 2006-04-18 | 2015-06-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors |
TW200831488A (en) | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2008075196A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole derivatives |
WO2008089459A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Ardea Biosciences, Inc. | Inhibitors of mek |
AP2009005010A0 (en) | 2007-04-18 | 2009-10-31 | Pfizer Prod Inc | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US8509487B2 (en) * | 2007-04-19 | 2013-08-13 | Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. | System and method for optically measuring a parameter of an object |
US8530463B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
JP2010526822A (ja) * | 2007-05-07 | 2010-08-05 | クエスター ファーマシューティカルズ,インク. | ベンゾジアゼピン類の経鼻投与 |
CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
RU2441004C1 (ru) | 2007-12-19 | 2012-01-27 | Дженентек, Инк. | 5-анилиноимидазопиридины и способы их применения |
AU2008340247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-15 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
JP5869222B2 (ja) | 2008-01-04 | 2016-02-24 | インテリカイン, エルエルシー | 特定の化学的実体、組成物および方法 |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
ES2586032T3 (es) | 2008-03-28 | 2016-10-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de composiciones de benzodiazepinas |
WO2009158432A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
MX2011000216A (es) | 2008-07-08 | 2011-03-29 | Intellikine Inc | Inhibidores de cinasa y metodos para su uso. |
US8476410B2 (en) | 2008-10-16 | 2013-07-02 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
MX2011008328A (es) | 2009-02-05 | 2011-11-04 | Immunogen Inc | Derivados novedosos de benzodiacepina. |
CN102307875A (zh) * | 2009-02-09 | 2012-01-04 | 苏伯俭股份有限公司 | 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂 |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519281A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
WO2010098866A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Supergen, Inc. | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors |
JP5844727B2 (ja) | 2009-03-27 | 2016-01-20 | アルデア バイオサイエンシズ,インコーポレイティド | Mek阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド |
CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
IN2012DN01961A (cs) | 2009-08-17 | 2015-08-21 | Intellikine Llc | |
EP2473500A2 (en) | 2009-09-01 | 2012-07-11 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
BR112012008599A2 (pt) | 2009-10-13 | 2019-09-24 | Allostem Therapeutics Llc | composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
AP2012006294A0 (en) | 2009-11-05 | 2012-06-30 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel kinase modulators. |
CN102933231B (zh) | 2010-02-10 | 2015-07-29 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
CN104876937B (zh) | 2010-02-12 | 2017-07-28 | 辉瑞公司 | 8‑氟‑2‑{4‑[(甲氨基)甲基]苯基}‑1,3,4,5‑四氢‑6H‑氮杂*并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮的马来酸盐、其药物组合物及其用途 |
US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
CA2798080C (en) | 2010-05-17 | 2020-08-25 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases |
AU2011255218B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
JP2013538042A (ja) | 2010-06-16 | 2013-10-10 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | エンドプラスミンに対する抗体およびその使用 |
ES2543151T3 (es) | 2010-10-20 | 2015-08-17 | Pfizer Inc | Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened |
JP2013545749A (ja) | 2010-11-10 | 2013-12-26 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環化合物及びその使用 |
CA2824197C (en) | 2011-01-10 | 2020-02-25 | Michael Martin | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
CA2825894C (en) | 2011-02-02 | 2021-11-30 | Amgen Inc. | Prognosis of cancer using a circulating biomarker |
DK2675479T3 (en) | 2011-02-15 | 2016-04-11 | Immunogen Inc | cytotoxic benzodiazepine |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2012142164A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii |
US20140178368A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-06-26 | Leslie Lynne SHARP | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
EP2705029B1 (en) | 2011-05-04 | 2018-10-24 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Novel compounds as modulators of protein kinases |
ES2917973T3 (es) | 2011-06-14 | 2022-07-12 | Neurelis Inc | Administración de benzodiacepina |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
EP3409278B8 (en) | 2011-07-21 | 2020-11-04 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
AR091790A1 (es) | 2011-08-29 | 2015-03-04 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos |
CA2847540C (en) | 2011-09-22 | 2016-05-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
WO2013050725A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | King's College London | Ige anti -hmw-maa antibody |
CA2856149A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Pfizer Inc. | Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies |
US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
EP2817004B1 (en) | 2012-02-22 | 2018-04-11 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
EA026412B1 (ru) | 2012-03-30 | 2017-04-28 | Ризен Фармасьютикалз Са | НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ c-MET ПРОТЕИНКИНАЗ |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SI2859017T1 (sl) | 2012-06-08 | 2019-05-31 | Sutro Biopharma, Inc. | Protitelesa, ki vsebujejo specifične nenaravne aminokislinske ostanke, postopki njihove priprave in postopki njihove uporabe |
WO2014004639A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
ES2907763T3 (es) | 2012-08-31 | 2022-04-26 | Sutro Biopharma Inc | Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido |
ES2644758T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-11-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de PKM2 y métodos para su uso |
AU2013337717B2 (en) | 2012-11-01 | 2018-10-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators |
US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US9999680B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-06-19 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents |
CN105308033B (zh) | 2013-03-14 | 2018-08-24 | 特雷罗药物股份有限公司 | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 |
NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
AU2014239542A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of KRas G12C |
RU2019134551A (ru) | 2013-05-30 | 2019-11-22 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP3019522B1 (en) | 2013-07-10 | 2017-12-13 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
LT3052096T (lt) | 2013-10-03 | 2018-04-10 | Kura Oncology, Inc. | Erk inhibitoriai ir jų panaudojimo būdai |
MX2016004340A (es) | 2013-10-04 | 2016-08-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
EP3055290B1 (en) | 2013-10-10 | 2019-10-02 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
WO2015061204A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
JP6574203B2 (ja) | 2014-04-30 | 2019-09-11 | ファイザー・インク | シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体 |
MA40240B1 (fr) | 2014-06-19 | 2019-03-29 | Ariad Pharma Inc | Composés hétéroaryle d'inhibition de la kinase |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
US10934360B2 (en) | 2014-07-31 | 2021-03-02 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
WO2016097918A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
KR20180005178A (ko) | 2015-04-10 | 2018-01-15 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법 |
JP6789239B2 (ja) | 2015-04-15 | 2020-11-25 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法 |
MX2017013383A (es) | 2015-04-20 | 2017-12-07 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial. |
US10011629B2 (en) | 2015-05-01 | 2018-07-03 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
TR201911032T4 (tr) | 2015-05-18 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları. |
US10588907B2 (en) | 2015-06-04 | 2020-03-17 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
TWI703150B (zh) | 2015-06-04 | 2020-09-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 用於抑制menin及mll蛋白之交互作用的方法及組合物 |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
AU2016301315C1 (en) | 2015-08-03 | 2022-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
EP3356351A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
EA038635B9 (ru) | 2015-11-16 | 2021-10-26 | Араксис Фарма Ллк | 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения |
EP3383375A1 (en) | 2015-12-03 | 2018-10-10 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer |
WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
SG11201806419RA (en) | 2016-01-27 | 2018-08-30 | Sutro Biopharma Inc | Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates |
CN114539284A (zh) | 2016-03-16 | 2022-05-27 | 库拉肿瘤学公司 | 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法 |
CN109640987B (zh) | 2016-03-16 | 2022-12-02 | 库拉肿瘤学公司 | Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法 |
US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
CA3024556A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-11-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith |
WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
CA3035081A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
JP2019529484A (ja) | 2016-09-29 | 2019-10-17 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Kras g12c変異体タンパク質の阻害剤 |
CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
KR20190099260A (ko) | 2016-12-19 | 2019-08-26 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법 |
RS62456B1 (sr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva |
US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
WO2018140513A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
CN110382483A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的n-杂环化合物及其使用方法 |
CA3051512A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Zlip Holding Limited | Cd47 antigen binding unit and uses thereof |
WO2018140600A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
CN110831933A (zh) | 2017-05-25 | 2020-02-21 | 亚瑞克西斯制药公司 | 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂 |
BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
CA3075046A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
SG11202002310UA (en) | 2017-09-18 | 2020-04-29 | Sutro Biopharma Inc | Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
WO2019060365A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Kura Oncology, Inc. | SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE |
WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
JP7424637B2 (ja) | 2017-11-10 | 2024-01-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ash1l分解剤及びそれを用いた治療方法 |
US11324729B2 (en) | 2017-12-07 | 2022-05-10 | The Regents Of The University Of Michigan | NSD family inhibitors and methods of treatment therewith |
CA3096984A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Axl kinase inhibitors and use of the same |
MA52496A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
MA52501A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
JP7360396B2 (ja) | 2018-06-01 | 2023-10-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法 |
CN112533581B (zh) | 2018-06-07 | 2024-08-30 | 密歇根大学董事会 | Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法 |
JP7357644B2 (ja) | 2018-06-11 | 2023-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
WO2020050890A2 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
MX2021000887A (es) | 2018-08-01 | 2021-03-31 | Araxes Pharma Llc | Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer. |
US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
MX2021004624A (es) | 2018-10-24 | 2021-05-27 | Araxes Pharma Llc | Derivados de 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-6-(1h-in dazol-4-il)-benzonitrilo y compuestos relacionados como inhibidores de la proteina kras mutante g12c para inhibir metastasis de tumor. |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
KR20210097715A (ko) | 2018-11-29 | 2021-08-09 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법 |
WO2020117988A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
WO2020132649A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
TWI844602B (zh) | 2018-12-20 | 2024-06-11 | 美商安進公司 | Kif18a抑制劑 |
CA3123042A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
EP3941463A1 (en) | 2019-03-22 | 2022-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
MX2021014126A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas en estado solido. |
KR20220028075A (ko) | 2019-07-03 | 2022-03-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도 |
AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
MX2022001296A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
WO2021055728A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
JP7340100B2 (ja) | 2019-10-28 | 2023-09-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Kras g12c変異型の小分子阻害薬 |
WO2021085653A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
CR20220240A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-03 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
TW202132316A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
US20230192682A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
BR112022009390A2 (pt) | 2019-11-14 | 2022-08-09 | Amgen Inc | Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
IL294484A (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines Inc | Dosage for shp2 inhibitor and methods for treating cancer |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
EP4139299A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
BR112022025550A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-03-07 | Revolution Medicines Inc | Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras |
WO2022010537A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Gas41 inhibitors and methods of use thereof |
AU2021308045B2 (en) | 2020-07-15 | 2024-06-20 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment |
CA3187757A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-24 | Ethan AHLER | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
TW202227460A (zh) | 2020-09-15 | 2022-07-16 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
JP2024501280A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-11 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Sos1阻害剤およびその使用 |
WO2022221227A1 (en) | 2021-04-13 | 2022-10-20 | Nuvalent, Inc. | Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations |
WO2022232488A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi) |
TW202309053A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
JP2024521979A (ja) | 2021-05-28 | 2024-06-04 | 大鵬薬品工業株式会社 | Kras変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
TW202408589A (zh) | 2022-06-30 | 2024-03-01 | 美商舒卓生物製藥公司 | 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物,及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法 |
AR129187A1 (es) | 2022-07-08 | 2024-07-24 | Nested Therapeutics Inc | Inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (mek) |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8827305D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
CA2193691A1 (en) * | 1994-06-22 | 1995-12-28 | Andrew Miller | Metalloproteinase inhibitors |
KR19990036271A (ko) * | 1995-08-08 | 1999-05-25 | 토마스 네프 | 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 c-프로테나제 저해물질 |
-
1995
- 1995-03-07 US US08/894,873 patent/US5863949A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-04 PE PE1996000146A patent/PE28797A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-04 IL IL11734396A patent/IL117343A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 CA CA002214720A patent/CA2214720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 AT AT96907134T patent/ATE211131T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 PL PL96322131A patent/PL184158B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 AU AU50293/96A patent/AU707510B2/en not_active Ceased
- 1996-03-07 PT PT96907134T patent/PT813520E/pt unknown
- 1996-03-07 HU HU9800462A patent/HUP9800462A3/hu unknown
- 1996-03-07 MY MYPI96000841A patent/MY113586A/en unknown
- 1996-03-07 MX MX9706850A patent/MX9706850A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 RU RU97116727A patent/RU2145597C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 ZA ZA9601876A patent/ZA961876B/xx unknown
- 1996-03-07 CZ CZ19972782A patent/CZ291106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 JP JP52691896A patent/JP3753737B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 TR TR97/00913T patent/TR199700913T1/xx unknown
- 1996-03-07 CN CN96193213A patent/CN1122662C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 WO PCT/US1996/002679 patent/WO1996027583A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-07 DE DE69618179T patent/DE69618179T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 BR BR9607362A patent/BR9607362A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-07 NZ NZ303860A patent/NZ303860A/en unknown
- 1996-03-07 DK DK96907134T patent/DK0813520T3/da active
- 1996-03-07 ES ES96907134T patent/ES2169794T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 EP EP96907134A patent/EP0813520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 KR KR1019970706227A patent/KR100269046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-08 CO CO96011441A patent/CO4700432A1/es unknown
- 1996-03-08 AR ARP960101684A patent/AR003935A1/es unknown
- 1996-04-19 TW TW085104697A patent/TW346488B/zh active
-
1997
- 1997-09-05 NO NO19974103A patent/NO313752B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-05 FI FI973613A patent/FI973613A/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-23 CN CN01111743A patent/CN1316419A/zh active Pending
-
2002
- 2002-03-25 HK HK02102259.0A patent/HK1041254A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ278297A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
KR100219976B1 (ko) | 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체 | |
JP3710489B2 (ja) | アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 | |
US6153609A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
EP0977745B1 (en) | Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds | |
SK101299A3 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives, a pharmaceutical composition, method of matrix metalloproteinases inhibition or production of tnf | |
EP0895988B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
WO1998039313A1 (en) | Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds | |
US6380219B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
US6509337B1 (en) | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors | |
US6107337A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
CZ58999A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
KR100194258B1 (ko) | 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체 | |
US20040034071A1 (en) | Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds | |
CZ9902833A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
CZ267699A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050307 |