CN1122662C - 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中n、X、R3、R4和Ar如上所定义，可用于治疗下述疾病：关节炎、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大泡性表皮松解、巩膜炎及其它以基质金属蛋白酶活性为特点的疾病、艾滋病、脓毒病、败血性休克及其它涉及TNF产物的疾病。

Description

芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
                      发明背景
本发明涉及芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物，它们是基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(下文中也称之为TNF)产物的抑制剂，并因此可用于治疗下述疾病：关节炎、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大泡性表皮松解、巩膜炎及其它以基质金属蛋白酶活跃为特点的疾病、艾滋病、脓毒病、败血性休克及其它涉及TNF产物的疾病。
本发明还涉及利用这样的化合物治疗患有上述疾病的哺乳动物、特别是人的方法，以及用于这些方法的药物组合物。
有许多酶可影响结构蛋白质的离解，而且它们与金属蛋白酶结构相关。基质降解金属蛋白酶如明胶酶、溶基质素和胶原酶，与组织基质降解(例如：胶原萎陷)有关，并且牵连到许多涉及异常结绨组织和基底膜基质代谢的病理状况，如关节炎(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、组织溃疡(例如角膜溃疡、表皮溃疡和胃溃疡)、异常创伤愈合、牙周疾病、骨疾病(例如佩吉特症和骨质疏松症)、肿瘤转移或侵入，以及HIV感染( 白血病与生物学杂志， 52(2)：244-248，1992)。
肿瘤坏死因子被认为与许多传染性和自身免疫性疾病有关(W.Friers， 欧洲生物化学学会联合快报，1991， 285，199)。
此外，研究表明TNF是在脓毒病和败血性休克中观察到的炎症反应的主要传递介质(C.E.Spooner等人， 临床免疫学与免疫病理学，1992，62 S11)。
欧洲专利出版物606046提到带有基质金属蛋白酶抑制活性的磺酰氧异羟肟酸化合物(sulfoxyhydroxamic compounds)。与式I中的亚磺酰氨基的氮原子相连的亚甲基上的取代基R，其结构不同于下面的式I化合物中相应的-C(O)X基。
                         发明概述
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
n为1-6；
X是羟基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)酰基哌啶基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R5(C2-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5为羟基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪子基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C6-C10)芳基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰氧基(sulfoxyl)、(C6-C10)芳基磺酰氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)、R6(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR6)(C1-C6)烷基，其中R6是哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基；以及CH(R7)COR8，其中R7是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚硫酰基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚硫酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基、R9R10NCO(C1-C6)烷基或R9OCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自独立地为：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R8为R11O或R11R12N，其中R11和R12各自独立地为：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；
或者R1和R2与相连的氮原子一起形成哌嗪基；
或者R1和R2，或者R9和R10，或者R11和R12分别与相连的原子一起形成：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、(C1-C6)酰基哌嗪基、(C1-C6)烷基哌嗪基、(C6-C10)芳基哌嗪基、(C5-C9)杂芳基哌嗪基，或是选自下列基团的桥式二氮二环烷基环：其中r为1，2或3，
m为1或2；
p为0或1；和
Q为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C6)酰基；
R3和R4各自独立地为下述基团：氢，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，哌嗪基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚硫酰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亚硫酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R13CO(C1-C6)烷基，其中R11为R20O或R20R21N，R20或R21各自独立地为下述基团：氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；或R14(C1-C6)烷基，其中R14为(C1-C6)酰基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)杂芳基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，吗啉代，硫代吗啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基(C5-C9)杂芳基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)酰基哌啶基；
或者R3和R4，或者R20和R21一起形成：(C3-C6)环烷基，氧杂噁环己基，硫代环己基，2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢化萘基环，或下式基团其中R15为氢，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺酰基；和
Ar为(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧基(C5-C9)杂芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧基(C5-C9)杂芳基，(C5-C9)杂芳氧基(C5-C9)杂芳基；
但条件是当R1或R2之一为CH(R7)COR8，其中R7和R8定义如上时，另一个R1或R2为氢，(C1-C6)烷基，或苄基。
除非另有说明，本文中所用的术语“烷基”包括带有直链、支链或环部分或它们的组合的饱和一价烃基。
本文中所用的术语“烷氧基”包括0-烷基，其中“烷基”如上定义。
除非另有说明，本文中所用的术语“芳基”包括通过从芳烃上去除一个氢而得到的有机基团，例如苯基或萘基，可被1-3个选自下述基团的取代基任意取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
除非另有说明，本文中所用的术语“杂芳基”包括从芳杂环化合物上去除一个氢而得到的有机基团，例如：吡啶基，呋喃基，吡咯烷甲酰基(pyroyl)，噻吩基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡唑基，吲哚基，异吲哚基，嘌呤基，咔唑基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑基，或苯并噁唑基，可被1-2个选自下述基团的取代基任意取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
除非另有说明，本文中所用的术语“酰基”包括通式为RCO的基团，其中R为烷基，烷氧基，芳基，芳烷基，或芳烷氧基，术语“烷基”或“芳基”如上定义。
本文中所用的术语“酰氧基”包括0-酰基，其中“酰基”如上定义。
式I化合物可以有手性中心，因此存在不同的对映体形式，本发明涉及式I化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物。
优选的式I化合物包括其中n为2的那些。
优选的式I化合物还包括Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基的那些。
优选的式I化合物还包括R3或R4之一不为氢的那些。
优选的式I化合物还包括n为1，而R1和R2之一为氢的那些。
优选的式I化合物还包括X为羟基，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，而R3或R4之一不为氢的那些。
优选的式I化合物还包括X为烷氧基，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，而R3或R4之一不为氢的那些。
优选的式I化合物还包括Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，而R3和R4一起形成(C3-C6)环烷烃基、氧杂环己烷基、硫代环己烷基、2，3-二氢化茚基、或下式基团
Figure C9619321300121
其中R12为(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺酰基的那些。
更优选的式I化合物是n为2，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1和R2一起形成哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，或(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，而R3或R4之一不为氢或者R3和R4二者均不为氢的那些。
更优选的式I化合物是n为2，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1为氢或(C1-C6)烷基，R2为2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或4-吡啶甲基，而R3或R4之一不为氢或者R3和R4二者均不为氢的那些。
更优选的式I化合物是n为1，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1为氢，R2为2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或4-吡啶甲基，而R3或R4之一不为氢或者R3和R4二者均不为氢的那些。
更优选的式I化合物是n为2，Ar为4-甲氧苯基，R1为氢或(C1-C6)烷基，R2为R5(C2-C6)烷基，其中R5是吗啉代，硫代吗啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，(C1-C6)酰基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)杂芳基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，而R3或R4之一不为氢或者R3和R4二者均不为氢的那些。
更优选的式I化合物是n为1，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1为氢，R2为R5(C2-C6)烷基，其中R5是吗啉代，硫代吗啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，(C1-C6)酰基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)杂芳基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，而R3或R4之一不为氢或者R3和R4二者均不为氢的那些。
特别优选的式I化合物包括：
2-(R)-N-羟基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-2-〔(2-苄基氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)(2-〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基〕乙基)氨基)-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-N-羟基-2-(〔4-甲氧苯磺酰〕〔2-(甲基吡啶-3-基甲基氨基甲酰基)乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；
4-(3-〔1-(R)-1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕丙酰)哌嗪-1-羧酸，叔丁酯；
2-(R)-N-羟基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)氨基)-3-甲基丁酰胺盐酸化物；
2-(R)-2-〔(苄基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-N-羟基-2-(〔4-甲氧苯磺酰〕-〔(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)甲基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；和
2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)(〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基〕甲基)氨基)-3-甲基丁酰胺。
其它具体的式I化合物包括：
2-(R)-3，3，3-三氟-N-羟基-2-〔(甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕丙酰胺；
2-(R)-N-羟基-2-((4-苯氧苯磺酰)〔2-(甲基吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；
4-〔4-甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-1-甲基亚哌啶基-4-羟基甲酰胺；
2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)-〔3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-2-〔(2-羧乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
〔(2-羧乙基)(3，4-二甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-乙酰胺；
2-(R)-2-〔(2-氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-(R)，3-(R)-3，N-二羟基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-氧-3-哌啶-1-基丙基)氨基〕-丁酰胺；
2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)〔3-(甲基吡啶-3-基甲基氨基甲酰基)丙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)〔2-(甲基羧甲基氨基甲酰基)乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)-〔(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)甲基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-2-环己基-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)-〔3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基〕氨基)-乙酰胺；
2-(R)-N-羟基-2-〔(甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-4-(吗啉-4-基)丁酰胺。
本发明还涉及用于下列情况的药物组合物：(a)用于下述疾病的治疗：关节炎、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大泡性表皮松解、巩膜炎及其它以基质金属蛋白酶活性为特点的疾病、艾滋病、脓毒病、败血性休克及其它涉及肿瘤坏死因子(TNF)产物的疾病，或(b)用于包括人在内的哺乳动物的体内基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)产物的抑制，该药物组合物由在这样的治疗中有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成。
本发明还涉及抑制包括人在内的哺乳动物体内(a)基质金属蛋白酶，或(b)肿瘤坏死因子(TNF)产物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及包括人在内的哺乳动物的关节炎、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、表皮松解的大泡性、巩膜炎及其它以基质金属蛋白酶活性为特点的疾病、艾滋病、脓毒病、败血性休克及其它涉及肿瘤坏死因子(TNF)产物的疾病等的治疗方法，该方法包括给予所述哺乳动物在对这样的疾病的治疗中有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。
               本发明的详细描述
下列反应流程式阐明了本发明化合物的制备过程。除非另有说明，在反应流程式及随后的详细论述中，R1、R2、R3、R4、n和Ar均如上所定义。
          流程1
Figure C9619321300161
                     流程1(续)
                   流程2
                      流程3
Figure C9619321300191
                      流程4
                      流程4(续)
Figure C9619321300211
在流程 1的反应1中，式VII的氨基酸化合物，其中R16为(C1-C6)烷基、苄基、烯丙基或叔丁基，通过与芳基磺酸化合物的活性官能衍生物如芳基磺酰氯反应而转化为相应的式VI化合物，该反应是在碱如三乙胺存在的条件下，在极性溶剂如四氢呋喃、二噁烷、水或乙腈，优选二噁烷和水的混合物中进行的。该反应混合物在室温下搅拌约10分钟——约24小时，优选约60分钟。
在流程 1的反应2中，式VI的芳基磺酰氨基化合物，其中R16为(C1-C6)烷基、苄基、烯丙基或叔丁基，通过与下式醇的活性衍生物如氯、溴或碘衍生物，优选溴衍生物反应而转化为相应的式V化合物，其中n为1、3、4、5或6，
Figure C9619321300221
其中R17保护基为(C1-C6)烷基、苄基、烯丙基或叔丁基。该反应是在碱如碳酸钾或氢化钠，优选氢化钠存在的条件下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺中进行的。该反应混合物在室温下搅拌约60分钟一约48小时，优选约18小时。选择R17保护基时，要使其在R16保护基存在的情况下可选择性地去除，且不会损失R16保护基，因此R17不能与R16相同。在流程 1的反应3中，从式V化合物去除R17保护基得到相应的式IV羧酸，该反应是在使用特定的R17保护基时不会影响R16保护基的适宜条件下进行的。这样的条件包括：(a)R17为(C1-C6)烷基，R16为叔丁基时的皂化作用，(b)R17为苄基，R16为叔丁基或(C1-C6)烷基时的氢解作用，(c)R17为叔丁基，R16为(C1-C6)烷基、苄基或烯丙基时用强酸如三氟乙酸或盐酸进行处理，或(d)R17为烯丙基，R16为(C1-C6)烷基、苄基或叔丁基时，在催化双(三苯基膦)氯化钯(II)存在的条件下用氢化三丁基锡和乙酸进行处理。
在流程 1的反应4中，式IV的羧酸与胺、R1R2NH或它们的盐缩合得到相应的式III的酰胺化合物。若要从伯胺或仲胺或氨和羧酸开始生成酰胺化合物，可通过羧酸转化为活性官能衍生物后再与伯或仲胺或氨反应生成酰胺。该活性官能衍生物可在与伯或仲胺或氨反应前先进行分离。另一方面，羧酸可在纯的或在惰性溶剂如氯仿中，在约25℃-约80℃，优选约50℃下，用草酰氯或亚硫酰氯进行处理得到相应的酰基氯官能衍生物，然后真空蒸发去除惰性溶剂和任何存留的草酰氯或亚硫酰氯。剩余的酰基氯官能衍生物再与伯胺或仲胺或氨在惰性溶剂如二氯甲烷中进行反应生成酰胺。优选的式IV的羧酸与胺缩合得到相应的式III的酰胺化合物的方法是：用六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷鎓在碱如三乙胺存在的条件下就地处理IV得到苯并三唑-1-氧酯，它再在室温下，在惰性溶剂如二氯甲烷中，依次与胺、R1R2N反应得到式III的酰胺化合物。
在流程 1的反应5中，从式III化合物去除R16保护基得到相应的式II羧酸。该反应是在对所用的特定R16保护基适宜的条件下进行的。这样的条件包括：(a)R16为低级烷基时的皂化作用，(b)R16为苄基时的氢解作用，(c)R16为叔丁基时用强酸如三氟乙酸或盐酸进行处理，或(d)R16为烯丙基时，在催化双(三苯基膦)氯化钯(II)存在的条件下用三丁基氢化锡和乙酸进行处理。
在流程 1的反应6中，式II羧酸化合物在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑进行处理而转化为式I的异羟肟酸化合物，约15分钟一约1小时，优选约30分钟后，向该反应混合物中加入羟胺。羟胺优选在碱如N-甲基吗啉存在的条件下从盐型式如盐酸羟胺就地制成。另一方面，羟基被保护为叔丁基、苄基或烯丙基醚的羟胺或其盐型式的被护衍生物可在六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷鎓和碱如N-甲基吗啉存在的条件下使用。可通过氢解作用去除羟胺保护基中的苄基保护基，或用强酸如三氟乙酸进行处理以去除叔丁基保护基。烯丙基保护基可通过在催化双(三苯基膦)氯化钯(II)存在的条件下用三丁基氢化锡和乙酸进行处理而除去。N，O-双(4-甲氧苄基)羟胺也可用作被保护羟胺衍生物，这时可利用甲磺酸和三氟乙酸的混合物去保护。
在流程 2的反应1中，式VI的芳基磺酰氨基化合物，其中R16为(C1-C6)烷基、苄基或叔丁基，被转化为相应的式VIII化合物，其中R18为2-丙烯基或3-丁烯基。当R18为2-丙烯基时，该步骤是通过IX与2-丙烯-1-醇的活性官能衍生物如卤化物，优选碘衍生物反应而完成的；当R18为3-丁烯基时，该步骤是通过IX与3-丁烯-1-醇的活性官能衍生物如卤化物，优选碘衍生物反应而完成的，这些反应都是在碱如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠存在下进行的，当R18为2-丙烯基时，优选氢化钠，当R18为3-丁烯基时，优选碳酸铯。该反应物在室温下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺中搅拌约2小时-约48小时，优选约18小时。
在流程 2的反应2中，式VIII化合物转化为式IV的羧酸化合物，其中n为2。R18为2-丙烯基的VIII化合物通过与甲硼烷-二甲硫化物配合物反应后立即在含水乙酸中用三氧化铬进行氧化而转化为式IV化合物，其中n为2。端烯烃氧化裂解为羧酸可通过本领域普通技术人员熟知的各种方法来完成。R18为3-丁烯基的VIII化合物氧化裂解得到式IV的羧酸化合物的优选方法是：VIII与高碘酸钠在存在于四氯化碳、乙腈和水的混合物中的催化量的氯化钌(III)存在的条件下进行反应。
按照上述流程 1的反应4、5和6中所描述的方法，式IV化合物，其中n为2，进一步反应得到式I的异羟肟酸化合物，其中n为2。
在流程 3的反应1中，显示了式I的异羟肟酸化合物，其中n为1而R3和R4均为氢，的合成方法，该方法是从式X的亚氨基乙酸或亚氨基乙酸的金属或铵盐与芳基磺酸化合物的官能衍生物如芳基磺酰氯，在室温下，适宜的碱如三乙胺和极性溶剂如四氢呋喃、二噁烷、水或乙腈，优选二噁烷和水的混合物中进行反应得到相应的式XI的二羧酸化合物开始的。
在流程 3的反应2中，式XI的二羧酸化合物脱水得到式XII的环酐化合物。二羧酸化合物通过脱水形成环酐化合物可用多种方式来实现。优选的式XI的二羧酸化合物脱水得到式XII的环酐化合物的方法是：在约25℃-约80℃，优选约60℃下，用过量乙酸酐处理XI，通过减压蒸发去除过量乙酸酐和反应副产物乙酸后，得到式XII的环酐化合物。
在流程 3的反应3中，式XII的环酐化合物在室温下与胺、NR1R2、或胺的盐如盐酸盐，在碱如三乙胺存在的条件下进行反应得到式II的羧酸，其中n为1而R3和R4均为氢。用于该反应的适宜溶剂是不会与起始物反应的那些，包括：氯仿、二氯甲烷和二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷。
按照上述流程 1的反应6中所描述的方法，式II化合物进一步反应得到式I的异羟肟酸化合物，其中n为1而R3和R4均为氢。
在流程 4的反应1中，式IV的羧酸化合物，其中n为2，通过与式：(R19O)2CHN(CH3)2，其中R19为(C1-C6)烷基或叔丁基的化合物在惰性溶剂如甲苯中，在约60℃-约100℃，优选约100℃下反应约1小时-约3小时，优选2小时，从而转化为相应的式V化合物，其中R19为(C1-C6)烷基或叔丁基。在流程 4的反应2中，式VI的芳基磺酰氨基化合物，其中n为1、3、4、5或6，而R16为(C1-C6)烷基、苄基、烯丙基或叔丁基，通过与下式醇的活性衍生物如氯、溴或碘衍生物，优选溴衍生物反应而转化为相应的式VIII化合物，其中R19为(C1-C6)烷基或叔丁基其中R19为(C1-C6)烷基或叔丁基。该反应是在碱如碳酸钾或氢化钠，优选氢化钠存在的条件下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺中进行的。该反应物在室温下搅拌约60分钟-约48小时，优选约18小时。选择式IV和式VI化合物的R16保护基时，要使其在R19(C1-C6)烷基或叔丁基存在的情况下可选择性地去除，且不会损失R19(C1-C6)烷基或叔丁基，因此R16不能与R19相同。在流程 4的反应3中，从式VIII化合物去除R16保护基得到相应的式XIV的羧酸，其中n为1-6，该反应是在使用特定的R16保护基时不会影响R19(C1-C6)烷基或叔丁基的适宜条件下进行的。这样的条件包括：(a)R16为(C1-C6)烷基，R19为叔丁基时的皂化作用，(b)R16为苄基，R19为叔丁基或(C1-C6)烷基时的氢解作用，(c)R16为叔丁基，R19为(C1-C6)烷基时用强酸如三氟乙酸或盐酸进行处理，或(d)R16为烯丙基，R19为(C1-C6)烷基或叔丁基时，在催化双(三苯基膦)氯化钯(II)存在的条件下用氢化三丁基锡和乙酸进行处理。
在流程 4的反应4中，式XIV羧酸在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和1-羟基苯三唑进行处理而转化为式XV的异羟肟酸化合物，其中n为1-6，约15分钟-约1小时，优选约30分钟后，向该反应混合物中加入羟胺。羟胺优选在碱如N-甲基吗啉存在的条件下从盐型式如盐酸羟胺就地制成。另一方面，羟基被保护为叔丁基、苄基或烯丙基醚的羟胺或其盐型式的被护衍生物可在六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷鎓和碱如N-甲基吗啉存在的条件下使用。可通过氢解作用去除羟胺保护基中的苄基保护基，或用强酸如三氟乙酸进行处理以去除叔丁基保护基。烯丙基保护基可通过在催化双(三苯基膦)氯化钯(II)存在的条件下用三丁基氢化锡和乙酸进行处理而除去。当R19为(C1-C6)烷基时，N，O-双(4-甲氧苄基)羟胺也可用作被护羟胺衍生物，这时可利用甲磺酸和三氟乙酸的混合物进行去保护。
在流程 4的反应5中，若需要的话，式XV的酰胺可通过：(a)R19为低级烷基时的皂化作用，或(b)R19为叔丁基时用强酸如三氟乙酸或盐酸进行处理而转化为相应的式XVI的羧酸化合物。
本发明酸性化合物的药学上可接受的盐是与碱形成的盐，即阳离子盐如碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁以及铵盐如铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟甲基)-甲基铵盐。
同样诸如盐酸、甲磺酸、马来酸等的无机酸、有机羧酸和有机磺酸的盐的酸加成盐也可能提供结构的构成部分，如吡啶基这样的碱性基团。
通过下述体外分析试验显示了式I化合物或它们的药学上可接受的盐(下文中也称之为本发明化合物)对基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)产物的抑制能力，因此论证了它们对以基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子产物为特征的疾病的治疗效力。
                  生物学分析测定 人体胶原酶(MMP-1)的抑制
按照下述比例用胰蛋白酶激活人体重组体胶原酶：10μg胰蛋白酶/100μg胶原酶。将该胰蛋白酶与胶原酶在室温下培育10分钟，然后加入5倍量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制剂。
在二甲亚砜中配制抑制剂的10mM储液，然后按照下述过程进行稀释：10mM---＞120μM---＞12μM---＞1.2μM---＞0.12μM
将每种浓度的25微升储液一式三份，分别加入96槽显微荧光板的适宜槽中。添加了酶和底物后抑制剂为终浓度为1∶4稀释液。阳性对照(有酶，无抑制剂)置于槽D1-D6中，空白对照(无酶，无抑制剂)置于槽D7-D12中。
将胶原酶稀释到400ng/ml后，将25μL加入显微荧光板的适宜槽中。试验中胶原酶的终浓度为100ng/ml。
用二甲亚砜将底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)配制成5mM储液，然后用测试缓冲液稀释到20μM。向显微荧光板的每个槽中添加50μL底物使终浓度为10μM，由此开始试验。
在时间为0时记录荧光读数(360nM激发，460nm发射)，以后每隔20分钟记录一次。该试验在室温下进行3小时。
之后，标绘空白和含有样品的胶原酶的荧光对时间的比值(这些数据是三份样品的平均检测值)。选择能得到良好信号(空白)的时间点和曲线上的线性部分(通常在120分钟左右)对应的时间点以测定IC50值。0时的值作为每种浓度下每个化合物的空白，并将这些值从120分钟时的数据中扣除。将结果描绘成抑制剂浓度对对照浓度的百分比(仅用胶原酶的荧光×100来分隔抑制剂荧光)。IC50值即为得到对照的50％信号时的抑制剂浓度。
如果报告的IC50值＜0.03μM，则在0.3μM、0.03μM、0.03μM和0.003μM的浓度下检测抑制剂。明胶酶(MMP-2)的抑制
在与人体胶原酶(MMP-1)抑制的相同条件下，利用Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2底物(10μM)检测明胶酶活性的抑制。
在4℃下，用1mM APMA(对氨基苯乙酸汞)活化72kD明胶酶15小时并将其稀释，使其在试验中的终浓度为100mg/ml。如人体胶原酶(MMP-1)抑制那样，将抑制剂稀释到其在试验中的终浓度为30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。每种浓度样品制备三份。
在时间为0时记录荧光读数(360nm激发，460nm发射)，以后每隔20分钟记录一次，共进行4小时。
测定每次人体胶原酶(MMP-1)抑制时的IC50值。如果报告的IC50值小于0.03μM，则在0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.003μM的终浓度下检测抑制剂。溶基质素活性(MMP-3)的抑制
溶基质素活性的抑制是以Weingarten和Feder描述的改进的分光光度检测法(Weingarten，H.和Feder，J.，用于脊椎动物胶原酶的分光光度检测法，分析生物化学 147，437-440(1985))为基础的。硫代peptolide底物〔Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5〕水解得到可在Ellman s试剂存在的条件下被监控的硫醇碎片。
以1μL 10mg/ml胰蛋白酶储液/26μg溶基质素的比例，用胰蛋白酶激活人体重组体原溶基质素prostromelysin。将该胰蛋白酶与溶基质素在37℃下温育15分钟，然后加入10μL 10mg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂并在37℃下温育10分钟以灭活胰蛋白酶活性。
试验在96槽微升板和总体积250μL测试缓冲液(200mM氯化钠，50mM MES，和10mM氯化钙，pH6.0)中进行。用测试缓冲液将活性溶基质素稀释到25μg/ml。用二甲基甲酰胺将Ellman s试剂(3-羧基-4-氮苯基二硫化物)配制成1M储液，然后每槽用50μL测试缓冲液稀释到5mM，得到终浓度为1mM。
用二甲亚砜制备抑制剂的10mM储液，并用测试缓冲液连续稀释以使得向合适的槽中添加50μL该液后得到终浓度3μM、0.3μM、0.003μM和0.0003μM。所有条件下一式三份进行。
用测试缓冲液将肽底物的300mM二甲亚砜储液稀释到15mM，通过向每槽中添加50μL得到终浓度为3mM底物，由此开始试验。空白由肽底物和不含酶的Ellman s试剂构成。用分子设备UVmax板读数仪在405nm监测产物的形成。
用胶原酶所用的相同方法测定IC50值。MMP-13的抑制
用2mM APMA(对氨基苯乙酸汞)在37℃下活化人体重组体MMP-13一个半小时，并用测试缓冲液(50mM Tris，pH7.5，200mM氯化钠，5mM氯化钙，20μM氯化锌，0.02％ brij)将其稀释到400mg/ml。向96槽显微荧光板的每槽中加入25微升稀释酶。然后通过以1∶4的比例添加抑制剂和底物将该酶稀释到终浓度为100mg/ml。
用二甲亚砜制备抑制剂的10mM储液，然后按照人体胶原酶(MMP-1)抑制中每种抑制剂的稀释过程用测试缓冲液进行稀释：将每种浓度的25微升样品一式三份分别加入显微荧光板。试验中的终浓度为30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。
按照人体胶原酶(MMP-1)抑制中制备底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)，并向每槽中加入50μL以得到最终测试浓度为10μM。在时间为0时记录荧光读数(360nm激发，450nm发射)，以后每隔5分钟记录一次，共进行1小时。
阳性对照由酶和没有抑制剂的底物构成，空白仅由底物构成。
按照人体胶原酶(MMP-1)抑制所用的相同方法测定IC50值。如果报告的IC50值小于0.03μM，则在0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM的终浓度下检测抑制剂。TNF产物的抑制
本发明化合物或其药学上可接受的盐抑制TNF产物的能力，及因此使它们具有的治疗与TNF产物有关的疾病的效力通过下述体外试验来证明：
用单步Ficollhypaque操作技术从抗凝血的人血中分离人体单核细胞，这些单核细胞用带有二价阳离子的Hanks平衡盐溶液(HBSS)洗涤三次后，再以2×106/ml的密度悬浮于含有1％BSA的HBSS中。用Abbott CellDyn 3500分析仪测得的不同读数表明在这些制品的总细胞中有17-24％的单核细胞。
将180μ细胞悬液等分于96槽板(Costar)的板底。加入本发明化合物和LPS(终浓度100ng/ml)使终体积为200μL。所有条件下均一式三份进行。在湿润的CO2培养箱中，37℃下，培育4小时后，除去板并离心(以约250×g的速度离心10分钟)后，除去上清液，用R&D ELISA Kit测定TNFα。
当将这些药物给予人以抑制基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)产物时，可使用包括口服、非胃肠道和局部给药在内的多种途径。一般来说，活性化合物口服或非胃肠道给药时的剂量为每天约0.1-25mg/kg体重，优选约0.3-5mg/kg。然而，根据所治疗患者的不同病情必须对剂量作一些调整。在任何情况下，负责给药的人应决定各患者的合适剂量。
一般来说，本发明化合物可以宽范围的不同单位剂型给药，本发明的有疗效的化合物在这样的单位剂型中的浓度为约5.0％—约70％(重量)。
对于口服给药来说，片剂中可含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，同时还可含有各种崩解剂如淀粉(优选玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，通常对于片剂非常有用的是湿润剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。类似型式的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充剂，在这些情况中优选的物质还包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当希望以含水悬浮液和/或酏剂口服给药时，活性成分可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料结合在一起，如果需要，还可加入乳化剂和/或悬浮剂，以及象水、乙醇、丙二醇、甘油等稀释剂和它们的各种组合。
对于非胃肠道给药(肌注、腹膜注射、皮下注射和静脉注射)来说，通常制备活性成分的无菌注射液。即可用本发明治疗化合物的芝麻或花生油溶液，也可用其含水丙二醇溶液。如果需要，水溶液应进行适当的调整和缓冲，优选pH值大于8，首先要将液体稀释剂变成等渗的。这些水溶液适宜静脉注射。对于关节内注射、肌注和皮下注射来说也可用油性溶液。所有这些溶液在无菌条件下的制备易于利用本领域普通技术人员熟知的标准制药技术来完成。
利用下述实施例可进一步阐明本发明，但绝不起任何限制作用。
                        实施例1 2-(R)-N-羟基-〔(-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2 -氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺
向盐酸D-缬氨酸苄酯(2.4g，10mmol)和三乙胺(2.5g，3.5mL，25mmol)的水(50mL)和1，4-二噁烷(50mL)溶液中加入4-甲氧苯磺酰氯(2.3g，11mmol)。该混合物在室温下搅拌1小时，然后真空蒸除大部分溶剂。用乙酸乙酯稀释后依次用稀盐酸溶液、水和盐水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥后浓缩得到N-(4-甲氧苯磺酰)-D-缬氨酸苄酯，为白色固体，3.6g(97％)；m.p.92-94℃。
将N-(4-甲氧苯磺酰)-D-缬氨酸苄酯(1.50g，4.0mmol)加入氢化钠(0.1g，4.2mmol)的无水二甲基甲酰胺(20mL)悬浮液中，30分钟后，加入溴乙酸叔丁酯(0.8mL，4.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入饱和氯化铵(3mL)溶液终止反应。真空蒸除二甲基甲酰胺。残余物溶于乙酸乙酯后用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸除乙酸乙酯得到油状物，利用快速色谱法，用硅胶柱，以15％乙酸乙酯的己烷液洗脱以从该油状物中分离得到透明油2-(R)-2-〔叔丁氧羰甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(1.92g，98％)。
向2-(R)-2-〔叔丁氧羰甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(1.92g，3.9mmol)的二氯甲烷(28mL)冷(0℃)溶液中加入三氟乙酸(7mL)。所得溶液加热至室温并搅拌过夜。真空蒸除二氯甲烷和三氟乙酸后得到2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯，为透明油状物，1.70g(100％)。
向2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(573mg，1.32mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中顺序加入三乙胺(0.46mL，3.28mmol)、吗啉(0.127mL，1.46mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(64 6mg，1.46mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释。该溶液用0.5N盐酸溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶柱层析，用40％乙酸乙酯的己烷液洗脱得到2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯，为透明油状物，590mg(89％)。
向2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(590mg，1.17mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入10％披钯活性炭(200mg)。该混合物在帕尔摇动器中3大气压氢气下搅拌2小时。用尼龙(孔径0.45μm)过滤除去催化剂，蒸发溶剂后得到白色泡沫状物2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酸，485mg(100％)。
向2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酸(485mg，1.17mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中顺序加入三乙胺(0.52mL，3.71mmol)、0-苄基盐酸羟胺(205mg，1.28mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(570mg，1.29mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释。该溶液依次用0.5N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶柱层析，用20％己烷的乙酸乙酯液洗脱得到2-(R)-N-苄氧基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺，为白色泡沫状物，510mg(84％)。
向2-(R)-N-苄氧基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺(510mg，0.98mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入5％披钯活性炭(120mg)。该混合物在帕尔摇动器中2气压氢气下搅拌2小时。用尼龙(孔径0.45μm)过滤除去催化剂，蒸发溶剂后得到2-(R)-N-羟基-2- (-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺，为白色固体，418mg(99％)；1H NMR(CDCL3)：δ10.3(br s，1H)，7.90(br s，1H，重叠)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H，重叠)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，4.39(d，J＝17.1Hz，1H)，4.09(d，J＝17.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.80-3.48(m，9H)，2.20-1.95(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.45(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(LSIMS)：m/z 430(M+H)。
                      实施例2 2-(R)-N-羟基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基- 3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺
向N-(4-甲氧苯磺酰)-D-缬氨酸苄酯(2.2g，5.83mmol)的干燥二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入碳酸铯(2.3g，7.1mmol)和1-碘-3-丁烯(1.3g，7.1mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水中。用乙醚萃取两次，合并后的醚萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物溶于20％乙酸乙酯/己烷；从该混合物中结晶的起始物N-(4-甲氧苯磺酰)-D-缬氨酸苄酯(1.5g)通过过滤回收。滤液真空浓缩，残余物用硅胶柱层析，以20％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到2-(R)-2-〔丁-3-烯基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯，为透明油状物，404mg(16％)。
向2-(R)-2-〔丁-3-烯基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(780mg，1.81mmol)和氯化钌(III)水合物(10mg，0.048mmol)在乙腈(6mL)、四氯化碳(6mL)和水(8mL)中的混合物中加入高碘酸钠(1.7g，7.9mmol)。在室温下搅拌2小时后，该混合物用二氯甲烷稀释并用硅藻土过滤。分离有机层，用稀盐酸溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得到油状物2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯，710mg(87％)。
另外，可用下述高产率方法制备中间产物2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯：
将N-(4-甲氧苯磺酰)-D-缬氨酸苄酯(18.8g，49.8mmol)加入氢化钠(1.3g，54mmol)的干燥二甲基甲酰胺(200mL)悬浮液中，1.5小时后，加入烯丙基溴溶液(4.7mL，54mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入饱和氯化铵溶液终止反应。真空蒸除二甲基甲酰胺。残余物溶于乙醚后用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸除乙醚得到油状物，利用快速色谱法，用硅胶柱，以10％乙酸乙酯的己烷液洗脱后，再用20％乙酸乙酯的己烷液洗脱，从而从该油状物中分离得到澄清油2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)丙-2-烯基氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(18.1g，87％)。
向甲硼烷/二硫化物配合物的1M二氯甲烷溶液(1.45mL，2.9mmol)中加入2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)丙-2-烯基氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(3.6g，8.6mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。该溶液在室温下搅拌4小时，在这段时间内继续加入甲硼烷/二硫化物配合物的1M二氯甲烷溶液(2.0mL，4.0mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后逐滴加入机械搅拌的三氧化铬(5.1g，51.6mole)在乙酸(31mL)和水(3.5mL)中的溶液，同时保持内部温度在-5℃至10℃之间。该混合物在室温下搅拌过夜后，用水稀释并用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤，(硫酸镁)干燥后浓缩。残余物用硅胶柱层析并依次用氯仿和2％甲醇的氯仿液洗脱得到油：2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(2.42g，63％)。
向2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(710mg，1.58mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中顺序加入三乙胺(0.47mL，3.35mmol)、吗啉(0.15mL，1.72mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(769mg，1.74mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用二氯甲烷稀释。该溶液用0.5N盐酸溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。固体残余物用硅胶柱层析，用20％己烷的乙酸乙酯液洗脱得到2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯，为透明油状物，725mg(88％)。
向2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(725mg，1.40mmol)的乙醇(35mL)溶液中加入10％披钯活性炭(50mg)。该混合物在帕尔摇动器中3大气压氢气下搅拌3小时。用尼龙(孔径0.45μm)过滤除去催化剂，蒸发溶剂后得到白色固体2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酸，540mg(90％)。
向2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酸(540mg，1.26mmol)和1-羟基苯三唑水合物(205mg，1.33mmol)的无水二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(289mg，1.51mmol)。搅拌30分钟后，顺序加入盐酸羟胺(350mg，5.04mmol)和三乙胺(1.0mL，7.17mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释。该溶液依次用水、0.5N盐酸溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到白色泡沫状物。将该物质溶于甲苯，过滤并浓缩。残余物用乙醚研磨得到2-(R)-N-羟基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺，固体，200mg(36％)；1H NMR(CDCL3)：δ9.35(br s，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.83-3.73(m，1H)，3.70-3.52(m，7H)，3.46-3.43(m，2H)，3.41-3.29(m，1H)，2.92-2.69(m，2H)，2.30-2.17(m，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.41(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(粒子束)：m/z 444(M+H)，428，383，329；HRMS理论值为：C19H30N3O7S(M+H)：444.1804，实际测得：464.1818。
用实施例2中描述的类似方法，以与下述的胺结合的2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯为起始物，制备实施例3-6的标题化合物。
                     实施例3 2-(R)-2-〔(2-苄基氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕 -N-羟基-3-甲基丁酰胺
与苄胺结合；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，8.89(s，1H)，8.39(m，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32-7.21(m，5H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，4.21(d，J＝5.9Hz，2H)，4.02-3.87(m，1H)，3.82(s，3H)，3.63(d，J＝10.8Hz，1H)，3.29-3.17(m，1H)，2.71-2.57(m，1H)，2.52-2.40(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，0.74(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(LSIMS)：m/z 464(M+H)；HRMS理论值为：C22H30N3O6S(M+H)：464.1855，实际测得：464.1832。
                    实施例4 2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)(2-〔(吡啶-3- 基甲基)氨基甲酰基〕乙基)氨基)-3-甲基丁酰胺
与3-吡啶基甲胺结合：1H NMR(DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，8.89(s，1H)，8.49-8.42(m，3H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63-7.60(m，1H)，7.32(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，4.23(d，J＝5.8Hz，2H)，4.00-3.88(m，1H)，3.81(s，3H)，3.62(d，J＝10.8Hz，1H)，3.27-3.17(m，1H)，2.69-2.58(m，1H)，2.52-2.41(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H)，0.72(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(LSIMS)：m/z 465(M+H)。
                  实施例5 2-(R)-N-羟基-2-(〔4-甲氧苯磺酰〕〔2-(甲基吡啶-3 -基甲基氨基甲酰基)乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺
与3-(N-甲氨基甲基)吡啶结合：1H NMR(DMSO-d6)：δ10.75(br s，1H)，8.92(s，1H)，8.52-8.29(m，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1.4H)，7.67(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.62-7.58(m，1H)，7.42-7.32(m，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1.4H)，7.01(d，J＝8.8Hz，0.6H)，4.55-4.41(m，2H)，3.94-3.82(m，1H)，3.81(s，2.1H)，3.80(s，0.9H)，3.68-3.60(m，1H)，3.33-3.19(m，1H)，2.90-2.50(m，2H)，2.88(s，2.1H，重叠)，2.79(s，0.9H)，2.05-1.80(m，1H)，0.79-0.63(m，6H)；MS(热喷射)：m/z 479(M+H)，364。
                  实施例6 4-(3-〔(1-(R)-1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4- 甲氧苯磺酰)氨基〕丙酰)哌嗪-1-羧酸，叔丁酯
与1-哌嗪羧酸叔丁酯结合：1H NMR(DMSO-d6)：δ10.77(br s，1H)，8.93(s，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.82(s，3H，重叠)，3.64(d，J＝10.8Hz，1H)，3.60-3.16(m，9H)，2.80-2.71(m，1H)，2.59-2.47(m，1H)，2.03-1.91(m，1H)，1.39(s，9H)，0.77(d，J＝6.5Hz，3H)，0.71(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(热喷射)：m/z 543(M+H)，443，382，328。
                      实施例7 2-(R)-N-羟基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-氧代-3-哌嗪 -1-基丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺盐酸化物
将4-(3-〔(1-(R)-1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕丙酰)哌嗪-1-羧酸，叔丁酯〔实施例6〕(430mg，0.79mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液冷却至0℃。然后向该溶液中通入氯化氢气体约0.5分钟。之后将其加热至室温并搅拌1小时以上。蒸发除去挥发性物质，残余物用二氯甲烷洗涤过滤，得到固体2-(R)-N-羟基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺盐酸化物，375mg(99％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.78(br s，1H)，9.16(br s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.62(br s，4H)，3.38-3.18(m，1H)，3.16-3.07(br s，2H)，3.07-2.98(br s，2H)，2.83-2.73(m，1H)，2.65-2.53(m，1H)，2.06-1.90(m，1H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H)，0.72(d，J＝6.5Hz，3H)。在δ4.0-3.5之间有一个宽的水峰，它遮盖了本化合物的某些信号；MS(热喷射)：m/z 443(M+H)，382，328。
                     实施例8 2-(R)-2-〔(苄基报数基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕- N-羟基-3-甲基丁酰胺
向2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(实施例1)(905mg，2.08mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液中依次加入三乙胺(0.72ml，5.14mmol)、苄胺(0.25mL，2.29mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(1.01g，2.28mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释。该溶液用0.5N盐酸溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶柱层析，以2∶5∶16的二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷液洗脱得到2-(R)-2-〔(苄基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯，为透明油状物，933mg(86％)。
向2-(R)-2-〔(苄基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(933mg，1.17mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入10％披钯活性炭(85mg)。该混合物在帕尔摇动器中3气压氢气下搅拌4小时。用尼龙(孔径0.45μm)过滤除去催化剂，蒸发溶剂后得到白色泡沫状物2-(R)-2-〔(苄基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸，755mg(98％)。
向2-(R)-2-〔(苄基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸(655mg，1.51mmol)和1-羟基苯三唑水合物(224mg，1.46mmol)的无水二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(316mg，1.65mmol)。搅拌30分钟后，顺序加入盐酸羟胺(416mg，6.0mmol)和N-甲基吗啉(0.99mL，9.0mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释。该溶液依次用水、0.5N盐酸溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到白色泡沫状物。该物质用硅胶柱层析，以乙酸乙酯洗脱得到2-(R)-2-〔(苄基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺，为白色泡沫状物，570mg(84％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.75(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.47(m，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.83-7.19(m，5H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，4.37(d，J＝11.4Hz，1H)，4.28(d，J＝5.9Hz，2H)，3.89(d，J＝11.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.45(d，J＝10.3Hz，1H)，1.90-1.79(m，1H)，0.73(d，J＝6.3Hz，6H)；MS(LSIMS)：m/z 450(M+H)。
                   实施例9 2-(R)-2-〔(苄甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕 -N-羟基-3-甲基丁酰胺
向2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(实施例1)(1.05g，2.41mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三乙胺(0.84mL，6.0mmol)、N-苄基甲胺(0.34mL，2.63mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(1.17g，2.69mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释。该溶液用0.5N盐酸溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶柱层析，以35％乙酸乙酯的己烷液洗脱(加少量二氯甲烷以将样品装载到柱上)得到2-(R)-2-〔(苄甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯，为透明油状物，1.14g(88％)。
向2-(R)-2-〔(苄甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(1.14g，2.12mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入10％披钯活性炭(400mg)。该混合物在帕尔摇动器中3气压氢气下搅拌3小时。用尼龙(孔径0.45μm)过滤除去催化剂，蒸发溶剂后得到白色泡沫状物2-(R)-2-〔(苄甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸，902mg(95％)。
向2-(R)-2-〔(苄甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸(902mg，2.01mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三乙胺(0.90ml，6.42mmol)、0-烯丙基盐酸羟胺(242mg，2.21mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(978mg，2.21mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释。该溶液用0.5N盐酸溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶柱层析，以40％己烷的乙酸乙酯液洗脱得到油状物2-(R)-N-烯丙氧基-2-〔(苄甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酰胺，1.008g(100％)。
向2-(R)-N-烯丙氧基-2-〔(苄甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酰胺(500mg，0.99mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(280mg，0.4mmol)后，再逐滴加入氢化三丁基锡(0.43mL，2.2mmol)。该溶液在室温下搅拌1小时后，用二氯甲烷稀释，1N盐酸溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯后过滤除去固体。浓缩后，滤液用硅胶柱层析，依次用氯仿和2％甲醇的氯仿液洗脱得到白色固体：2-(R)-2-〔(苄甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺(340mg，74％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.66(br s，1H)，8.87(br s，0.6H)，8.84(s，0.4H)，7.91(d，J＝8.9Hz，1.2H)，7.78(d，J＝8.9Hz，0.8H)，7.43-7.21(m，5H)，7.05(d，J＝8.9Hz，1.2H)，7.00(d，J＝8.9Hz，0.8H)，4.72(d，J＝17.7Hz，0.4H)，4.70(d，J＝17.7Hz，0.6H)，4.59-4.42(m，1H)，4.25(d，J＝17.8Hz，0.6H)，4.07(d，J＝17.7Hz，0.4H)，3.82(s，3H)，3.46-3.40(m，1H)，2.91(s，1.8H)，2.83(s，1.2H)，1.92-1.70(m，1H)，0.75-0.69(m，6H)；MS(热喷射)：m/z 464(M+H)，307，239。
用实施例9中描述的类似方法，以与下述胺结合的2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(实施例1)为起始物，制备实施例10-11的标题化合物。
                 实施例10 2-(R)-N-羟基-2-(〔4-甲氧苯磺酰〕-〔(2-吗啉-4- 基乙基氨基甲酰基)甲基〕氨基)-3-甲基丁酰胺
与4-(2-氨基乙基)吗啉结合；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(br s，1H)，8.90(br s，1H)，7.84(br s，1H，重叠)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，4.33(d，J＝17.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.78(d，J＝17.5Hz，1H)，3.57-3.54(m，4H)，3.49(d，J＝10.2Hz，1H)，3.28-3.06(m，2H)，2.34-2.30(m，6H)，1.93-1.77(m，1H)，0.77-0.74(m，6H)。
                    实施例11 2-(R)-N-羟基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-氧代-2-吡咯 烷-1-基乙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺
与吡咯烷结合；1H NMR(CD3OD)：δ7.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，4.50(d，J＝17.6Hz，1H)，4.15(d，J＝17.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.56-3.39(m，5H)，2.07-1.82(m，5H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.73(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(热喷射)：m/z 414(M+1)；HRMS理论值为：C18H28N3O6S(M+H)：414.1699，实际测得：414.1703。
                 实施例12 2-〔二甲基氨基甲酰基甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3- 甲基丁酰胺
将2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(实施例1)(1.89g，4.34mmol)的亚硫酰氯(25mL)溶液加热回流1小时。冷却后蒸除过量亚硫酰氯。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)后在冰浴上冷却。向该溶液中缓慢通入二甲胺气体1小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯，用1N盐酸溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到油状物：二甲基氨基甲酰基甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基-3-甲基丁酸苄酯，1.77g(88％)。
向二甲基氨基甲酰基甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基-3-甲基丁酸苄酯(1.77g，3.83mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入10％披钯活性炭(644mg)。该混合物在帕尔摇动器中3气压氢气下搅拌1.5小时。用尼龙(孔径0.45μm)过滤除去催化剂，蒸发溶剂后得到白色泡沫状物：二甲基氨基甲酰基甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基-3-甲基丁酸，1.42mg(100％)。
向二甲基甲酰甲酰基甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基-3-甲基丁酸(1.42g，3.81mmol)和1-羟基苯三唑水合物(687mg，4.48mmol)的无水二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(974mg，5.0gmmol)。搅拌30分钟后，顺序加入盐酸羟胺(1.17g，16.8mmol)和N-甲基吗啉(2.8mL，25.5mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，所得溶液依次用水、0.5N盐酸溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩得到油状物，将该物质用硅胶柱层析，依次用乙酸乙酯、5％甲醇的氯仿液和10％甲醇的氯仿液进行洗脱得到2-〔二甲基氨基甲酰基甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺，为白色固体，390mg(26％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.70(br s，1H)，8.89(s，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，4.62(d，J＝17.7Hz，1H)，4.14(d，J＝17.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.40(d，J＝10.4Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.82(s，3H)，1.88-1.72(m，1H)，0.72(d，J＝6.5Hz，6H)；MS(热喷射)：m/z 388(M+1)；HRMS理论值为：C16H26N3O6S(M+H)：388.1542，实际测得：388.1592。
                   实施例13 2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)(〔(吡啶-3-基甲 基)氨基甲酰基〕甲基)氨基)-3-甲基丁酰胺
用实施例12的类似方法，以2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(实施例1)为起始物，并经酰基氯将其与3-吡啶甲胺结合，从而制得2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)(〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基〕甲基)氨基)-3-甲基丁酰胺。1H NMR(CD3OD)：δ8.55-8.53(m，1H)，8.43-8.40(m，1H)，7.90-7.82(m，1H，重叠)，7.86(d，J＝8.9Hz，2H)，7.40(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，4.50(d，J＝17.5Hz，1H)，4.39(d，J＝17.5Hz，1H)，4.32(d，J＝17.7Hz，1H)，4.02(d，J＝17.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.60(d，J＝10.3Hz，1H)，2.08-1.93(m，1H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，0.70(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(热喷射)：m/z 451(M+H)，336，320。
                  实施例14 N-羟基-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨 基〕乙酰胺
向亚氨基乙酸二钠盐一水合物(5.0g，25.6mmol)的二噁烷(50mL)和水(50mL)溶液中顺序加入三乙胺(5.3ml，38mmol)和4-甲氧苯磺酰氯(5.8g，28.0mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用二氯甲烷稀释。该溶液用1N盐酸溶液、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得到〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕乙酸，为白色固体，3.83g(49％)。
通过温和加热使羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕乙酸(0.5g，1.65mmol)溶于无水乙酸(15mL)。所得溶液在室温下搅拌过夜。真空蒸除无水乙酸；将残余物溶于二氯甲烷并加入吗啉(0.16mL，1.82mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯后，用1N盐酸溶液、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩得到油状物〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酸，0.33g(54％)。
向〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酸(0.33g，0.89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入三乙胺(0.43ml，3.1mmol)、0-苄基盐酸羟胺(0.15g，0.94mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(0.43g，0.97mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释。该溶液依次用0.5N盐酸溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶柱层析，以乙酸乙酯洗脱得到N-苄氧基-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酰胺，为白色固体，0.33g(78％)。
向N-苄氧基-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酰胺(0.33g，0.69mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入5％披钯活性炭(85mg)。该混合物在帕尔摇动器中2气压氢气下搅拌1.5小时。用尼龙(孔径0.45μm)过滤除去催化剂后蒸发溶剂。残余物用硅胶柱层析，以5％甲醇的二氯甲烷液洗脱得到N-甲氧基-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酰胺，为白色固体，65mg(24％)；1H NMR(CD3OD)：δ7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.24(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，2H)，3.68-3.64(m，4H)，3.58-3.50(m，4H)；MS(热喷射)：m/z 388(M+1)，387(M)；HRMS理论值为：C16H22N3O7S(M+H)：388.1178，实际测得：338.1180。
按照实施例14中描述的类似方法，以〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕乙酸为起始物，用无水乙酸对其进行处理后，使其与下述胺结合，从而制得实施例15-16的标题化合物。
                   实施例15 N-羟基-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基) 氨基〕乙酰胺
与吡咯烷结合；1H NMR(DMSO-d6)：δ11.26(br·s，1H)，8.89(s，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.85(s，3H)，3.74(s，2H)，3.45-3.25(m，4H)，1.93-1.72(m，4H)；MS(热喷射)：m/z 372(M+1)：元素分析理论值为C15H21N3O6S：C，48.51；H，5.70；N，11.31。实际测得：C，48.51；H，5.82；N，11.24。
                  实施例16 2-〔二甲基氨基甲酰基甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基乙酰胺
与二甲胺结合；mp：170℃。(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.69(br s，1H)，8.88(s，1H)，7.91(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.85(s，3H)，3.73(s，2H)，2.94(s，3H)，2.84(s，3H)；MS(热喷射)：m/z 346(M+1)：元素分析理论值为C13H19N3O6S：C，45.21；H，5.55；N，12.17。实际测得：C，44.93；H，5.61；N，12.03。
                     实施例17 2-(R)-2-〔(2-氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕- N-羟基-3-甲基丁酰胺
向2-(R)-2-〔(2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(实施例2)(900mg，2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.16mL，2.2mmol)。该反应混合物在室温下搅拌1.5小时后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)后，向该溶液中通入氨气0.5分钟。该溶液在室温下搅拌过夜然后真空浓缩。残余物用硅胶进行快速层析，以2％甲醇的氯仿液洗脱得到2-(R)-2-〔(2-氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酸苄酯，为透明油状物(275mg，31％)。
向2-(R)-2-〔(2-氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酸苄酯(275mg，0.61mmol)的乙醇溶液(15mL)中加入10％披钯活性炭(30mg)。该混合物在帕尔摇动器中3气压氢气下搅拌5小时。用硅藻土过滤除去催化剂后蒸发溶剂得到白色泡沫状物：2-(R)-2-〔(2-氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酸，211mg(96％)。
向2-(R)-2-〔(2-氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酸(205mg，0.57mmol)和1-羟基苯三唑水合物(85mg，0.55mmol)的无水二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(120mg，0.63mmol)。搅拌30分钟后，顺序加入盐酸羟胺(158mg，2.3mmol)和N-甲基吗啉(0.37mL，3.4mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩得到油状物，将该物质用硅胶柱层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱得到2-(R)-2-〔(2-氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺，为白色固体，45mg(21％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(br s，1H)，8.91(br s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(br s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(brs，1H)，3.93-3.82(m，1H，重叠)，3.83(s，3H)，3.64(d，J＝10.7Hz，1H)，3.25-3.12(m，1H)，2.62-2.48(m，1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，0.79(d，J＝6.6Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(热喷射)：m/z374(M+H)。
                   实施例18 2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基〕- N-羟基-3-甲基丁酰胺
在80℃下，将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(1.9mL，7.9mmol)的甲苯(15mL)溶液滴加到2-(R)-2-〔(2-羧乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(实施例2)(900mg，2.0mmol)的甲苯溶液中。在80℃加热2小时后，将该混合物冷却并浓缩得到琥珀色油，该油用硅胶柱层析，以氯仿洗脱得到油状物：2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯，3.75mg(37％)。
向2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸苄酯(370mg，0.73mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入10％披钯活性炭(40mg)。该混合物在帕尔摇动器中3气压氢气下搅拌5小时。用硅藻土过滤除去催化剂后蒸发溶剂得到白色泡沫状物：2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸，30mg(100％)。
向2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸(303mg，0.73mmol)和1-羟基苯三唑水合物(108mg，0.70mmol)的无水二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(153mg，0.80mmol)。搅拌45分钟后，顺序加入盐酸羟胺(203mg，2.9mmol)和N-甲基吗啉(0.48mL，4.4mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜后真空浓缩。残余物用硅胶柱层析，以2％甲醇的氯仿液洗脱后，再以10％乙酸乙酯的己烷液洗脱得到2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺，为白色泡沫状物，135mg(43％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.77(br s，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，3.93-3.82(m，1H，重叠)，3.83(s，3H)，3.64(d，J＝10.8Hz，1H)，3.26-3.14(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.50-2.38(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.38(s，9H)，0.78(d，J＝6.5Hz，3H)，0.72(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(热喷射)：m/z 431(M+H)，375，314。
                   实施例19 2-(R)-2-〔(2-羧乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基 -3-甲基丁酰胺
在0℃，向2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺(实施例18)(100mg，0.23mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将该混合物加热至室温并搅拌过夜。将三氟乙酸和二氯甲烷蒸发后，残余物经硅胶柱层析，以5％甲醇的氯仿液进行洗脱。将合适的馏分浓缩后得到2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺，为白色固体，35mg(41％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.79(brs，1H)，8.97(br s，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H)，3.95-3.82(m，1H，重叠)，3.84(s，3H)，3.66(d，J＝10.8Hz，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H)，0.74(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(热喷射)：m/z 375(M+H)，314。

Claims (12)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐其中：
n为1-6；
X是羟基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R5(C2-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5为羟基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C6-C10)芳基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰氧基、(C6-C10)芳基磺酰氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基；以及CH(R7)COR8，其中R7是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚硫酰基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚硫酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基、R9R10NCO(C1-C6)烷基或R9OCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自独立地为：氢、(C1-C6)烷基、和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；R8为R11O或R11R12N，其中R11和R12各自独立地为：氢、(C1-C6)烷基、和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
R3和R4各自独立地为下述基团：氢，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚硫酰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亚硫酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R13CO(C1-C6)烷基，其中R13为R20O或R20R21N，R20或R21各自独立地为下述基团：氢，(C1-C6)烷基，或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
或者R3和R4，或者R20和R21一起形成：(C3-C6)环烷基，氧杂环己基，硫代环己基，2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢化萘基环，和
Ar为(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，
但条件是当R1或R2之一为CH(R7)COR8，其中R7和R8定义如上时，另一个R1或R2为氢，(C1-C6)烷基，或苄基。
2.按照权利要求1的化合物，其中n为2。
3.按照权利要求1的化合物，其中Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基。
4.按照权利要求1，2或3的化合物，其中R3或R4之一不为氢。
5.按照权利要求1的化合物，其中n为1，而R1或R2之一为氢。
6.按照权利要求4的化合物，其中X为氢，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基。
7.按照权利要求4的化合物，其中X为烷氧基，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基。
8.按照权利要求1的化合物，其中Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，而R3和R4一起构成(C3-C6)环烷烃基，氧杂环己烷基，硫代环己烷基，或2，3-二氢化茚基。
9.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
2-(R)-2-〔(2-苄基氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-2-〔(苄基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-2-〔(2-羧乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
〔(2-羧乙基)(3，4-二甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-乙酰胺；
2-(R)-2-〔(2-氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)〔2-(甲基羧甲基氨基甲酰基)乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺。
10.一种药物组合物，该药物组合物由有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成。
11.权利要求1化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制包括人在内的哺乳动物体内(a)基质金属蛋白酶，或(b)肿瘤坏死因子产生的药物中的用途。
12.式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法其中：
n为1-6；
X是羟基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R5(C2-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5为羟基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C6-C10)芳基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰氧基、(C6-C10)芳基磺酰氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基；以及CH(R7)COR8，其中R7是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚硫酰基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚硫酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基、R9R10NCO(C1-C6)烷基或R9OCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自独立地为：氢、(C1-C6)烷基、和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；R8为R11O或R11R12N，其中R11和R12各自独立地为：氢、(C1-C6)烷基、和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
R3和R4各自独立地为下述基团：氢，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚硫酰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亚硫酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R13CO(C1-C6)烷基，其中R13为R20O或R20R21N，R20或R21各自独立地为下述基团：氢，(C1-C6)烷基，或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
或者R3和R4，或者R20和R21一起形成：(C3-C6)环烷基，氧杂环己基，硫代环己基，2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢化萘基环；和
Ar为(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基；
但条件是当R1或R2之一为CH(R7)COR8，其中R7和R8定义如上时，另一个R1或R2为氢，(C1-C6)烷基，或苄基；包括让如下所示的化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，1-羟基苯三唑和羟胺进行反应：
其中n、X、R3、R4和Ar如上所定义。
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