JP2002520418A - 医薬として使用されるホスフィン酸およびホスホン酸誘導体 - Google Patents
医薬として使用されるホスフィン酸およびホスホン酸誘導体Info
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Abstract
Description
それらの製造方法およびそれらの医薬としての使用に関する。 出願EP 0606046、WO 95/35276およびWO 96/275
83には、アリールスルホンアミノヒドロキサム酸およびそれらのマトリックス
メタロプロテイナーゼ阻害剤としての作用が記載されている。特定のアリールス
ルホンアミノカルボン酸は、トロンビン阻害剤(EP 0468231)および
アルドースレダクターゼ阻害剤(EP 0305947)を製造するための中間
体として使用される。出願EP 0757037にはまた、スルホニルアミノカ
ルボン酸誘導体のメタロプロテイナーゼ阻害剤としての作用が記載されている。
アリールスルホニル基はさらに、α−アミノカルボン酸のアミノ官能基の有効な
保護基であることが証明された[R.Roemmele、H.Rapoport、J.Org.Chem.53
(1988) 2367-2371]。結合組織障害の治療のための有効な化合物を発見するため
の試みにおいて、本発明に従うスルホニルアミノホスフィン酸および−ホスホン
酸誘導体は、メタロプロテイナーゼの強力な阻害剤であることがこのたび見出さ
れた。酵素ストロメリシン(マトリックスメタロプロテイナーゼ3)、好中球コ
ラゲナーゼ(MMP−8)およびアグリカナーゼ(aggrecanase)は、軟骨組織
の重要な成分としてのプロテオグリカンの分解にかなり関係しているので[A.J.
Fosang外、J.Clin. Invest.98(1996) 2292-2299]、特別の価値は、ここでは
、ストロメリシン(マトリックスメタロプロテイナーゼ3)、好中球コラゲナー
ゼ(MMP−8)およびアグリカナーゼ(aggrecanase)の阻害に置かれる。
間ドメインにおけるタンパク質分解性開裂を包含する。関節への損傷、変形性関
節症または炎症性関節状態に罹患している患者の滑液から単離したプロテオグリ
カン代謝産物のアミノ酸配列分析は、タンパク質分解性開裂が好んで、ヒトのア
グリカンの球間ドメインにおいてアミノ酸Glu373とAla374との間で起こる
ことを示した[Lohmander外、Arthritis Rheum.36、(1993)、1214-1222]。今
日まで、この開裂の原因となるタンパク質分解活性を確認することは、まだ可能
ではなかった。それは、“アグリカナーゼ(aggrecanase)”と呼ばれ、メタロ
プロテイナーゼ系に包含させることができる。
rthritis Rheum.40、1997、704-709)と、この酵素の触媒ドメインが、組換え
アグリカン融合タンパク質rAgg1mut(Buttner外、Biochem.J.333、1998、159-
165)中の“アグリカナーゼ”開裂部位で開裂するという証拠との組み合わせに
より、“アグリカナーゼ”活性に対するその作用に関する、本明細書に記載する
強力なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の試験に到達した。本明細書で
、スルホニルアミノホスフィン酸および−ホスホン酸誘導体はまた、“アグリカ
ナーゼ”活性に対する強力な阻害剤でもあることを、種々の検定システムを使用
して示すことが可能であった。
いる下記の基3.1.から3.16.までの 複素芳香族化合物、 3.1.ピロール、 3.2.ピラゾール、 3.3.イミダゾール、 3.4.トリアゾール、 3.5.チオフェン、 3.6.チアゾール、 3.7.オキサゾール、 3.8.イソオキサゾール、 3.9.ピリジン、 3.10.ピリミジン、 3.11.ピロリジン、 3.12.インドール、 3.13.ベンゾチオフェン、 3.14.ベンズイミダゾール、 3.15.ベンゾオキサゾールまたは 3.16.ベンゾチアゾール、または 4.−O−(C1−C6)−アルキル、 であり、
1.ないし2.15.に記載されたとおりにモノ−またはジ−置換されているかま
たは−NH−C(O)−(C1−C3)−アルキルによって置換されており、そして
nは、整数ゼロ、1または2である]、または 5.ピコリル、 であるかまたは 6.R4およびR5は、環アミノ基と一緒になって、4−ないし7−員環(ここで
炭素原子のうちの1つは、場合により−O−、−S−または−NH−によって置
き換えられていてもよいか、またはこの4−ないし7−員環の2つの隣接する炭
素原子は、ベンジル基の一部であってもよい)を形成し、 RおよびR3は、同一であるかまたは異なっていて、 1.水素原子、 2.(C1−C10)−アルキル−(ここでアルキルは、未置換であり、そして/
またはこのアルキル基の水素原子は、−OHによって置き換えられている)、 3.(C2−C10)−アルケニル−(ここでアルケニルは、直鎖状または分枝鎖
状である)、 4.R2−O−(C1−C6)−アルキル−、 5.R2−S(O)n−(C1−C6)−アルキル−(ここでnは、上記の意味を有す
る)、 6.R2−S(O)(=NH)−(C1−C6)−アルキル−、
黄原子である)の基、 8.フェニル−(CH2)m−[ここでmは、整数ゼロ、1、2、3、4、5または
6であり、そして/または−(CH2)m−鎖の水素原子は、−OHによって置き換
えられており、そしてフェニルは、未置換であるかまたは 8.1.2.1.ないし2.15.に記載したとおり、 8.2.−O−(CH2)m−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまた
は2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、
そしてmは、整数ゼロ、1、2、3、4、5または6である)、 8.3.−C(O)−(CH2)m−フェニル(ここでフェニルは、8.2.で定義し
たとおりである)、 によってモノ−またはジ−置換されている]、 9.ヘテロアリール−(CH2)m−[ここでヘテロアリールは、3.1.ないし3.
16.で定義したとおりであり、mは、上で定義したとおりであり、そして/ま
たは−(CH2)m−鎖の水素原子は、−OHによって置き換えられており、そして
ヘテロアリールは、未置換であるかまたは 9.1.2.1.ないし2.15.に記載したとおり、 9.2.−CH(O)、 9.3.−SO2−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは8.2
.または8.3.で定義したとおりである)、 9.4.−O−(CH2)m−フェニル、 によってモノ−またはジ−置換されている]、
定義したとおりである)、 11.アミノ酸の特性残基、または 12.R6−C(O)−(C0−C6)−アルキル−{ここでR6は、 1.水素原子、 2.(C1−C6)−アルキル−(ここでアルキルは、直鎖状、分枝鎖状または
環状である)、 3.フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.ないし2.1
5.に記載したとおりに置換されている)、 4.ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、3.1.ないし3.16.で定義
したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.に記載したとおりに置
換されているかまたは−(C1−C4)−アルキル−COOHによって置換されて
いる]、 5.−OH、 6.−OR2(ここでR2は、上記の意味を有する)、 7.−NR4−(R5)(ここでR4およびR5は、上で定義したとおりである)
、 8.ヘテロアリール−(CH2)m−NH−(ここでヘテロアリールは、3.1.な
いし3.16.で定義したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.に
記載したとおりに置換されており、そしてmは、上で定義したとおりである)、 9.R4−(R5)N−NH−(ここでR4およびR5は、上で定義したとおりで
ある)、 10.HO−C(O)−CH(R3)−NH−(ここでR3は、上で定義したとお
りである)、 である}、
4であり、R9およびR10は、同一であるかまたは異なっていて、 1.水素原子、 2.フェニル−(CH2)m−(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.
ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そしてm
は、整数ゼロ、1、2または3である)、 3.Rx−C(O)−[ここでRxは、 3.1.(C1−C6)−アルキル−、 3.2.(C2−C6)−アルケニル−、 3.3.フェニル−(CH2)m−(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.
1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てmは、整数ゼロ、1、2または3である)、または 3.4.ヘテロアリール−(CH2)m−(ここでヘテロアリールは、3.1.ない
し3.16.で定義したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.に記
載したとおりに置換されており、そしてmは、整数ゼロ、1、2または3である
)である]、 4.Rx−O−C(O)−(ここでRxは、上記のとおりに定義される)、 5.Rx−CH(NH2)−C(O)−(ここでRxは、上記のとおりに定義され
る)、 6.R8−N(R7)−C(O)−[ここでR8は、 6.1.水素原子、 6.2.(C1−C6)−アルキル−、 6.3.フェニル−(CH2)m−(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.
1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てmは、整数ゼロ、1、2または3である)、または
し3.16.で定義したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.に記
載したとおりに置換されており、そしてmは、整数ゼロ、1、2または3である
)、 であり、そしてここでR7は、水素原子または(C1−C6)−アルキル−である
か、またはここでR7およびR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、4−ないし7−員環を形成し、そしてこの環は、未置換であるかまたは環中
の炭素原子は、−O−、−S−または−NH−によって置き換えられている]、 7.Rx−SO2(ここでRxは、上記のとおりに定義される)、 8.Rx−NH−C(=NR7)−[ここでRxおよびR7は、上記のとおりに定
義されるかまたは 8.1.(C1−C6)−アルキル−C(O)−、 8.2.−NO2または 8.3.−SO2−(CH2)q−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかま
たは2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されてお
り、そしてqは、整数ゼロ、1、2または3である)である]、 9.−SO2−(CH2)q−フェニル−フェニル(ここでフェニルは、未置換で
あるかまたは2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換さ
れており、そしてqは、整数ゼロ、1、2または3である)、または
)の基、 であるかまたは
しIIn
たとおりの基であり、そしてR7およびmは、上記の意味を有する) の環を形成する}、 14.−OH、 15.=Oまたは 16.(C1−C6)−アルキル−、 であるか、または −NH−または−NR2−(ここでR2は、上で定義したとおりである)に対する
−C(R)(R3)−基 であり、そして tは、整数1、2、3または4であるか、または
子のうちの1つは、−O−、−S−または−(R7)N−[ここで R7は、1.水素原子、 2.(C1−C6)−アルキル、 3.フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.ないし2.1
5.に記載したとおりに置換されている)、 4.ベンジル(ここでベンジルは、未置換であるかまたは2.1.ないし2.1
5.に記載したとおりに置換されている)、または 5.R2N−C(=NH)−(ここでR2は、上記の意味を有する) である] によって置き換えられており、そして/または式IIの環中の炭素原子は、(C1
−C6)−アルキル−、フェニル−、フェニル−(CH2)m−またはHO−によっ
てモノ−またはポリ−置換されている} の環外ホスフィン酸またはホスホン酸基をもつ環を形成し、 Uは、−SO2−または−CO−であり、
ある)、 d) −(CH2)u−フェニル(ここでuは、ゼロまたは1である)、 e) −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖
状である)、または f) −O−(CH2)s−フェニル(ここでsは、ゼロまたは1である)であり、
Aは、a) 共有結合、 b) −O−、 c) −CH=CH−または d) −C≡C−であり、 Bは、a) −(CH2)m−(ここでmは、上記の意味を有する)、 b) −O−(CH2)p(ここでpは、1から5までの整数である)、または c) −CH=CH−であり、そして Xは、−CH=CH−、酸素原子または硫黄原子である) の化合物および/または式Iの化合物の立体異性形態および/または式Iの化合
物の生理学的に受容できる塩に関する。
は分枝鎖状である)、 2.2.−OH、 2.3.−C(O)−OH、 2.4.−O−(C1−C6)−アルキル、 2.5.ピロリドン、 2.6.ハロゲンまたは 2.7.−CF3、 によってモノ置換されているフェニル、または 3.−O−(C1−C6)−アルキル、 であり、 R2、R4およびR5が同一であるかまたは異なっていて、水素原子または(C1−
C6)−アルキル−であり、 Rが水素原子であり、
または環状であり、そして/またはこのアルキル基の水素原子は、−OHによっ
て置き換えられている)、 2.R2−S(O)n−(C1−C6)−アルキル−[ここでR2は、(C1−C6)−
アルキル−またはフェニル−(CH2)n−であり、そしてnは、整数ゼロまたは1
である]、 3.−(CH2)m−フェニル[ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.な
いし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そして/ま
たは−(CH2)m−鎖の水素原子は、−OHによって置き換えられており、そして
mは、整数1、2、3、4または5である]、 4.−(CH2)m−ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、3.3.、3.5.、
3.6.、3.9.または3.11.で定義したとおりであり、そして/または2.1.
ないし2.15.に記載したとおりに置換されており、そして/または−(CH2)m −鎖の水素原子は、−OHによって置き換えられており、そしてmは、整数1、
2、3または4である]、 5.アミノ酸の特性残基または
R9およびR10は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子または −SO2−(CH2)q−フェニル−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるか
または2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されてお
り、そしてqは、整数ゼロ、1、2または3である)である]、または 7.R6−C(O)−[ここでR6は、 7.1.−OH、 7.2.R2O−(ここでR2は、上で定義したとおりである)、または 7.3.R4−(R5)N−(ここでR4およびR5は、上で定義したとおりであ
る)である]、 8.水素原子、 9.−OH、 10.=Oまたは 11.(C1−C6)−アルキル−、 であるか、または −NH−または−NR2−(ここでR2は、上で定義したとおりである)に対する
−C(R)(R3)−基 であり、そして tが整数1、2、3または4であり、 Uが−SO2−であり、 Y1が−OHであり、 Y2が、a) −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは、直鎖状または
分枝鎖状である)、 b) −OHまたは c) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖状で
ある)であり、 Aが共有結合または−O−であり、 Bが共有結合または−(C1−C4)−アルキルであり、そして Xが−CH=CHである、 式Iの化合物である。
であり、 R2が水素原子であり、 Rが水素原子であり、 R3が、1.(C1−C4)−アルキル−、 2.−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは−CF3または−
COOHによってモノ−またはジ−置換されている)、 3.水素原子、 4.−OHまたは 5.−NH−SO2−フェニル−フェニル(ここでフェニルは、未置換である
かまたはハロゲンによって置換されている)であり、 tが整数1、2、3または4であり、 Uが−SO2−であり、 Y1およびY2が−OHまたは−O−CH3であり、 Aが共有結合であり、 Bが共有結合または−(CH2)o−(ここでoは、1、2または3である)であり
、そして Xが−CH=CH−である、 式Iの化合物である。
ホニルアミノ)−2−メチルプロピル]ホスホン酸、[3−(4′−クロロビフ
ェニル−4−スルホニルアミノ)−1−ヒドロキシ−3−(4−トリフルオロメ
チルフェニル)プロピル]ホスホン酸ジメチルまたは[1−(4′−クロロビフ
ェニル−4−スルホニルアミノ)−3−メチルブチル]ホスホン酸である。 表現“R4およびR5は、環アミノ基と一緒になって4−ないし7−員環を形成
し、そして/または炭素原子のうちの1つは、−O−、−S−または−NH−に
よって置き換えられている”は、例えばアゼチジン、ピロール、ピロリン、ピリ
ジン、アゼピン、ピペリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール
、インドリン、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジアゼピン、チオモ
ルホリン、ピリミジンまたはピラジン、から誘導される基を意味するものとして
理解される。用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する
ものとして理解される。用語“アルキル”または“アルケニル”は、その炭化水
素鎖が直鎖または分枝鎖である炭化水素基を意味するものとして理解される。環
状アルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまた
はシクロへキシルのような3−ないし6−員単環系である。アルケニル基は、そ
のうえに多数の二重結合をも含むことができる。
の基Rをアミノ酸の“特性基”と呼ぶ。
容易に製造することができる。本発明に従う化合物の合成のための出発物質とし
て使用するアミノ−ホスフィン酸および−ホスホン酸は、個々の場合においても
し商業的に得ることが出来ないならば、公知方法に従って合成することができる
[R.S. Rogers、 M.K. Stern、 Synlett 1992、 708;P.P. Giannousis、 P.A. Bart
lett、 J. Med. Chem. 30、 1603 (1987);J.P. Genet、 M. Uziel、 A.M. Touzin、
S. Roland、 S. Thorimbert、 S. Tanier、 Tetrahedron Lett. 33、 77 (1992);E.
K. Baylis、 C.D. Campbell、 J.G. Dingwall、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1、1
984、 2845]。
よび/または式Iの化合物の生理学的に受容できる塩を製造する方法に関し、こ
の方法は、 a) 式III
ノホスフィン酸または−ホスホン酸を、塩基または場合により脱水剤の存在下に
おいて式IV
は、ハロゲン原子、イミダゾリルまたは−OR8[ここでR8は、水素原子、(C 1 −C6)−アルキル、フェニルまたはベンジル(適宜置換されている)である]
である}のスルホン酸またはカルボニル誘導体と反応させて、式Iの化合物を得
ること、または
ィン酸または−ホスホン酸エステルを、式IVのスルホン酸またはカルボニル誘導
体と反応させて式VI
て、基R8を除去することによって式Iの化合物に変換すること、または
させて式VIII
)のいずれか1つによって製造した式Iの化合物を、エナンチオマー的に純粋な
酸または塩基との塩形成、キラル固定相上のクロマトグラフィー、または、アミ
ノ酸のようなキラルなエナンチオマー的に純粋な化合物による誘導体化、このよ
うにして得たジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去、によって純粋
なエナンチオマーに分離すること、または e) 方法a)、b)、c)またはd)のいずれか1つによって製造した式Iの化
合物を遊離形態で単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合には、
それを生理学的に受容できる塩に変換すること、 より成る。
習的なN−保護基、例えば、ウレタン型、ベンジルオキシカルボニル(Z)、t
−ブトキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルオキシカルボニル(Fmo
c)、アリルオキシカルボニル(Aloc)、または酸アミド型、特にホルミル
、アセチルまたはトリフルオロアセチル、およびアルキル型、例えばベンジル、
の保護基である。
の化合物は、好ましくは、以下の天然α−アミノ酸:グリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、
セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リ
シン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸、の特性基
である。使用する、R2が水素原子であり、そしてR3がアミノ酸の特性基である
式IIIの化合物は、好ましくは、例えば以下の非天然アミノ酸:2−アミノアジ
ピン酸、2−アミノ酪酸、2,4−ジアミノ酪酸、2−アミノイソ酪酸、2,3−
ジアミノプロピオン酸、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボ
ン酸、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、2−アミノ
ピメリン酸、フェニルグリシン、3−(2−チエニル)アラニン、3−(3−チ
エニル)アラニン、2−(2−チエニル)グリシン、2−アミノへプタン酸、ピ
ペコリン酸、ヒドロキシリシン、サルコシン、N−メチルイソロイシン、6−N
−メチルリシン、N−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、
アロイソロイシン、アロトレオニン、4−ヒドロキシプロリン、3−ヒドロキシ
プロリン、アロヒドロキシリシン、3−(2−ナフチル)アラニン、3−(1−
ナフチル)アラニン、ホモフェニルアラニン、ホモシステイン、ホモシステイン
酸、ホモトリプトファン、システイン酸、3−(2−ピリジル)アラニン、3−
(3−ピリジル)アラニン、3−(4−ピリジル)アラニン、シトルリン、ホス
フィノトリシン(phosphinothricin)、4−フルオロフェニルアラニン、3−フ
ルオロフェニルアラニン、2−フルオロフェニルアラニン、4−クロロフェニル
アラニン、4−ニトロフェニルアラニン、4−アミノフェニルアラニン、シクロ
へキシルアラニン、5−フルオロトリプトファン、5−メトキシトリプトファン
、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシドまたはNH2−NH−CONH2 (適宜置換されている)、の特性基である。側鎖R3中にアミノ、ヒドロキシル
、カルボキシル、メルカプト、グアニジル、イミダゾリルまたはインドリルのよ
うな官能基を有する、天然ばかりでなく非天然のアミノ酸の場合には、この基も
また保護することができる。
する式IVのスルホン酸誘導体は、例えば、イミダゾール窒素のための保護基とし
て役立ち、このものは再び、特に水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下
において、除去することができる。
造するためには、使用する式IIIの出発物質は、例えば2−メチルプロピルホス
ホン酸、ピペリジン−2−ホスホン酸、ピペラジン−2−ホスホン酸またはヘキ
サヒドロピリダジン−3−ホスホン酸であり、特にピペラジン−2−ホスホン酸
の4−位の窒素については、保護基Z、例えば変法c)で記載したとおりのベン
ジルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル、または基R7によ
って置換されることが可能である。
のスルホン酸またはそれらの塩、例えば
oden der Organischen Chemie" [Methods of Organic Chemistry]第9巻、第4
50−546ページに記載された濃硫酸を使用するスルホン化法を、適宜、触媒
、三酸化硫黄およびその付加化合物またはクロロスルホン酸のようなハロスルホ
ン酸、の存在下において、使用するのが好ましい。特に式Xbのジフェニルエー
テルの場合には、濃硫酸および溶媒としての無水酢酸の使用[C.M. Suter、J.Am
.Chem.Soc.53(1931)1114参照]、または過剰のクロロスルホン酸を用いる
反応[J.P.Bassin、R.CremlynおよびF.Swinbourne;Phosphorus,Sulfur and
Silicon 72(1992)157]が適当であることが証明された。式Xc、Xdまたは
Xeに従うスルホン酸は、相当するハロゲン化アリールアルキルを水溶液または
水/アルコール溶液中の亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸アンモニウムのような亜
硫酸塩と反応させることによって、それ自体公知の方法で製造することができ、
塩化テトラブチルアンモニウムのようなテトラ有機アンモニウム塩の存在下にお
いてこの反応を促進することが可能である。
の製造のためには、ナトリウム、アンモニウムまたはピリジニウム塩のようなそ
れらの塩の形態であってもよい相当するスルホン酸を、オキシ三塩化リンのよう
な溶媒または塩化メチレン、シクロヘキサンまたはクロロホルムのような不活性
溶媒を用いないかまたはその存在下において、一般に20℃から使用する反応媒
質の沸点までの反応温度で、公知のようにして五塩化リンまたは塩化チオニルと
反応させる。
IIのアミノホスホン酸との反応は、ショッテン−バウマン(Schotten-Baumann)
反応の方法で有利に進行する。このための適当な塩基は、特に水酸化ナトリウム
のようなアルカリ金属水酸化物、また、アルカリ金属酢酸塩、炭酸水素塩、炭酸
塩およびアミンである。反応は、水中および/またはテトラヒドロフラン(TH
F)、アセトン、ジオキサンまたはアセトニトリルのような水と混和性または非
混和性溶媒中で起こり、この反応は一般に、−10℃ないし50℃に保たれる。
もしこの反応を無水媒質中で実施するならば、テトラヒドロフランまたは、トリ
エチルアミン、N−メチル−モルホリン、N−エチル−またはジイソプロピルエ
チルアミンのような塩基の存在下における塩化メチレン、アセトニトリルまたは
ジオキサン、が、おそらくは触媒としてのN,N−ジメチルアミノピリジンの存
在下において、特に使用される。
メチルシリルトリフルオロアセトアミド(BSTFA)のようなシリル化剤の助
けによりそのシリル化形態に変換した後、これをスルホン酸誘導体と反応させて
、式Iの化合物を得ることができる。
容できる塩の製造は、それ自体公知の方法で実施する。ホスホン酸またはホスフ
ィン酸は、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドのような塩基性試薬お
よびまたアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチル−またはトリエチルアミ
ン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミンまたは別法として塩基性アミ
ノ酸、例えばリシン、オルニチンまたはアルギニン、と安定なアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属または場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。もし式
Iの化合物が塩基性基を有するならば、強酸を使用して安定な酸付加塩も製造す
ることができる。塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、シク
ロへキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、蓚酸、酒
石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸のような無機および有機酸の両者がこの
ために適する。
の化合物の生理学的に受容できる塩および/または場合により立体異性形態の式
Iの化合物、ならびに薬学的に適当でありそして生理学的に受容できる賦形剤、
添加物および/またはその他の活性化合物および助剤、より成る医薬にも関する
。
イナーゼまたはアグリカナーゼのようなマトリックス−分解酵素の増大した活性
が関係しているすべての疾患の予防および治療のために適する。これらには、変
形性関節症、脊椎症、関節外傷後の軟骨融解または半月または膝蓋骨損傷または
裂離靭帯後の比較的長い関節非可動化のような変性関節障害がある。これらには
さらにまた、膠原病、歯周病、創傷治癒障害および、炎症性、免疫学的または代
謝関連の急性および慢性関節炎、関節症、筋痛および骨代謝の障害のような運動
器官の慢性障害、のような結合組織の障害もある。式Iの化合物はさらに、潰瘍
化、アテローム性動脈硬化症および狭窄症の治療のために適する。式Iの化合物
はさらに、炎症、癌性障害、腫瘍転移形成、悪液質、食欲不振および敗血症性シ
ョックの治療のために適する。
は経皮投与も可能である。 本発明はまた、医薬の製造方法にも関し、この方法は、少なくとも1種の式I
の化合物を、薬学的に適当でありそして生理学的に受容できる賦形剤および、適
宜、さらに別の適当な活性化合物、添加物または助剤を使用して適当な投与形態
にすることより成る。 適当な固体または医薬製剤形態は、例えば顆粒剤、散剤、被覆錠剤、錠剤、(
マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁液、エマルジョン、
滴剤または注射溶液、および活性化合物の延長(protracted)放出を伴う製剤で
あって、その製造においては、賦形剤、崩解剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑沢
剤または潤滑剤、フレーバー、甘味料および可溶化剤のような通例の助剤を使用
する。言及されるであろうしばしば使用される助剤は、炭酸マグネシウム、二酸
化チタン、ラクトース、マンニトールおよびその他の糖、タルク、乳タンパク、
ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、タラ肝油、ひまわり、落花生ま
たはごま油のような動物および植物油、ポリエチレングリコールおよび、例えば
無菌水およびグリセロールのような一価−または多価アルコール、のような溶媒
である。
の本発明に従う式Iの化合物を活性成分として含有する。錠剤、カプセル剤、被
覆錠剤または坐剤のような固体用量単位の場合には、この用量は、ほぼ1000
mgまでであることができるが、好ましくはほぼ50ないし300mgであること
ができ、そしてアンプル中の注射溶液形態の場合にはほぼ300mgまでであるこ
とができるが、好ましくはほぼ10ないし100mgであることができる。
存して、活性化合物ほぼ20mgないし1000mg、好ましくは例えば100mgな
いし500mg、の日用量が適用される。しかしながら特定の状況下では、これよ
り高いかまたはこれより低い日用量も適当であり得る。この日用量は、個々の用
量単位、でなければ多数のより小さい用量単位の形態での1回の投与、および小
分けした用量の特定の間隔での複数回投与の両方によって投与することができる
。
バリアン(Varian)からの200MHz装置上で、たいてい内部標準としてテトラ
メチルシラン(TMS)を使用し、室温(RT)で、記録した。使用する溶媒は
、各々の場合において指示する。たいていは、最終生成物は、質量分析法(FA
B−、ESI−MS)によって決定し;主ピークは、各々の場合において指示す
る。温度は、摂氏度であり、RTは、室温(22℃ないし26℃)を意味する。
使用する省略形は、説明するかまたは通例の慣習と一致する。
ルプロピル]−ホスホン酸 250mg(1.6ミリモル)の(R)−(1−アミノ−2−メチルプロピル)
ホスホン酸を、6mlの1M NaOHおよび6mlのテトラヒドロフランに溶解さ
せた。次に560mg(1.96ミリモル)の塩化4−クロロビフェニル−4′−
スルホニルを加え、混合物を22℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、2M
HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。その結果副生物として生じた4−
クロロビフェニル−4′−スルホン酸が沈殿し、これを分離して除いた。酢酸エ
チル相を乾燥させ、濃縮した後に、固体を得た。 収量:136mg(21%); 分子量:403.83 1H-NMR:DMSO-d6中;10.8(s, br,2H);7.91;7.82;7.76;7.63 7.56(5d, 9
H);3.06(m,1H);1.98(m,1H);0.87;0.80(dd,6H); MS(ESI;M+Na+):425.
9
フェニルメチル]ホスホン酸モノエチル 830mg(3.85ミリモル)の(R,S)−(アミノフェニルメチル)ホスホ
ン酸モノエチルを、6mlの2M NaOHおよび10mlのテトラヒドロフランに
溶解させた。次に1.44g(5.01ミリモル)の塩化4−クロロビフェニル
−4’−スルホニルを加え、混合物を22℃で一晩攪拌した。その結果生じた沈
殿を分離して取り、湯/酢酸エチル中に分散させた。HClでpH1ないし2ま
で酸性化した後、酢酸エチル相を分離して取り、濃縮した。固体が残った。 収量:610mg(34%); 分子量:465 1H-NMR:DMSO-d6中;8.66(s,br,1H);7.57(m,9H);7.16(m,2H);7.01(m,
3H);4.58(dd,1H) 3.85(m,2H);1.11(m,3H); MS(FAB;M+,M+Na+):466.0
;488.0
チル]ホスホン酸 320mg(0.69ミリモル)の実施例2からのモノエチルエステルを、6ml
のジクロロメタンに溶解させて、0℃で0.36ml(2.75ミリモル)の臭化ト
リメチルシリルで処理した。室温(RT)で4時間後に、反応混合物を回転蒸発
器上で濃縮して乾燥させ、残留物を水に溶解させた。固体を除去して、水性相を
凍結乾燥させた。 収量:257mg(80%); 分子量:436.8g/モル 1H-NMR:DMSO-d6;7.6(m,8H);7.2(m,2H);7.0(m,3H);4.2(m,1H) MS(ESI-):436.0
(1H−インドール−3−イル)−エチル]ホスホン酸 150mg(0.274ミリモル)の相当するジエチルエステルを、4mlのジク
ロロメタンに溶解させて、室温で0.11ml(0.82ミリモル)の臭化トリメチ
ルシリルで処理した。3時間後に、反応混合物を回転蒸発器上で濃縮して乾燥さ
せ、残留物をジイソプロピルエーテルで処理して、固体を濾過によって除去した
。 収量:42mg(33%); 分子量:490.92 1H-NMR:DMSO-d6;10.4(s,2H);7.9;7.68;7.55(3d,5H);7.3;6.9(2m,8H
);3.7(m,1H);3.2-2.6(2m,4H); MS(ESI+):491.0
]ホスホン酸 733mg(2.8ミリモル)のN,O−ビストリメチルシリルトリフルオロアセ
トアミドを窒素下で、30mlのアセトニトリル中の178mg(1.4ミリモル)
の(R,S)−1−アミノエチルホスホン酸に加えて、混合物を2時間加熱して
還流させた。15℃まで冷却した後、15mlのアセトニトリル中の490mg(1
.7ミリモル)の塩化4′−クロロビフェニル−4−スルホニルを加えた。混合
物を室温(RT)で3時間攪拌し、濃縮し、メタノールで処理して、再び濃縮し
た。残留物を、塩化メチレン/−メタノール 75:25および1%酢酸を使用
するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。 収量:60mg(11%)、分子量:375.77 1H-NMR:DMSO-d6;1.0-1.2(m,3H),3.35-3.55(m,1H),7.5(d,2H),7.68(d
,2H),7.8(d,2H),8.0(d,2H); MS(ESI-):374.1
メチルブチル]−ホスホン酸 516mg(2ミリモル)のN,O−ビストリメチルシリルトリフルオロアセト
アミドを窒素下で、30mlのアセトニトリル中の222mg(1ミリモル)の(R
,S)−1−アミノ−3−メチルブチルホスホン酸塩酸塩に加えて、混合物を2
時間加熱して還流させた。15℃まで冷却した後、15mlのアセトニトリル中の
345mg(1.2ミリモル)の塩化4′−クロロビフェニル−4−スルホニルを
加えた。混合物を室温(RT)で3.5時間攪拌し、濃縮し、メタノールで処理
して、濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水(0.1%のトリフルオロ酢酸
を含有する)、勾配10%ないし100%アセトニトリル、を使用するRP18
上のクロマトグラフにかけた。 収量:75mg(18%)、分子量:417.85;MS(ESI-):416.1 下記の表1で定義する化合物を、実施例1ないし6に類似する方法で製造した
。
の酵素活性の決定。 2つの酵素−ストロメリシン(MMP−3)および好中球コラゲナーゼ(MM
P−8)−は、Ye外[Biochemistry;31(1992)第11231-11235ページ]に従
って製造した。酵素活性または酵素阻害剤作用の測定のためには、70μlの緩
衝液および10μlの酵素溶液を、場合により酵素阻害剤を含有していてもよい
10%強度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液10μlとともに15分間
インキュベートした。1ミリモル/Lの基質を含有する10%強度(v/v)の
ジメチルスルホキシド水溶液10μlを添加した後に、酵素反応を蛍光スペクト
ロスコピー[328nm(ex)/393nm(em)]によって監視した。
場合において酵素の50%阻害に導く阻害剤濃度として決定する。 緩衝液は、0.05%Brij[シグマ(Sigma)、ダイセンホーフェン(Deis
enhofen)、ドイツ]および0.1モル/L トリス(tris)/HCl、0.1モル
/L NaCl、0.01モル/L CaCl2および0.1モル/L ピペラジン−
N,N′−ビス[2−エタンスルホン酸](pH=6.5)を含有する。
。基質溶液は、1ミリモル/lの蛍光原基質(7−メトキシクマリン−4−イル
)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2′,4′−ジニトロフェ
ニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2[バケム
(Bachem)、ハイデルベルク、ドイツ]を含む。
の酵素活性の決定 まだ確認されていない“アグリカナーゼ”活性の発生のために、ラットの軟骨
肉腫細胞(RCS)を使用した[Lark外;J.Biol.Chem.、270;(1995)、2550-
2556]。これらの細胞を、ポリ−L−リシンで予備被覆した96−ウェル細胞培
養プレート内に植え付けた(80,000細胞/ウェル)。このRCS細胞をレ
チノイン酸(0.67μM)で刺激し、37℃および5%CO2で47時間(h
)のインキュベーション時間後に、これらの細胞は、“アグリカナーゼ”活性を
生じた。次に試験物質の化合物1を“アグリカナーゼ”−含有細胞培養上澄み中
で1時間予備インキュベートした後、RCS細胞の細胞培養上澄み中での“アグ
リカナーゼ”開裂活性を検出するために5μgの真核生物rAgg1mut[Buettn
er外、Biochem.J.333;(1998)、159-165およびHughes外、J.Biol.Chem.272
;(1997)、20269-20274]を加えた。4時間のインキュベーション時間後に、細
胞培養上澄みを除去し、“アグリカナーゼ”活性によって生じたrAgg1mut
融合タンパク質の開裂生成物を、SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動およ
び単クローン抗体BC−3(Hughes外、Biochem.J.305、799-804、1995)を用
いるウェスタン・ブロット(Western Blot)分析によって検出した。化合物1の
作用は、BC−3反応性開裂生成物の低下において見られた。開裂されたrAg
g1mutが少なく検出されるほど、試験した式Iの化合物は、より有効であった
。 表3に列挙するIC50値は、各々の場合において酵素アグリカナーゼの50%
阻害に導く阻害剤濃度として決定される。
いる下記の基3.1.から3.16.までの複素芳香族化合物、 3.1.ピロール、 3.2.ピラゾール、 3.3.イミダゾール、 3.4.トリアゾール、 3.5.チオフェン、 3.6.チアゾール、 3.7.オキサゾール、 3.8.イソオキサゾール、 3.9.ピリジン、 3.10.ピリミジン、 3.11.ピロリジン、 3.12.インドール、 3.13.ベンゾチオフェン、 3.14.ベンズイミダゾール、 3.15.ベンゾオキサゾールまたは 3.16.ベンゾチアゾール、または 4.−O−(C1−C6)−アルキル、 であり、 R2、R4およびR5は、同一であるかまたは異なっていて、 1.水素原子、 2.(C1−C6)−アルキル−、 3.HO−C(O)−(C1−C6)−アルキル−、 4.フェニル−(CH2)n−、[ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.
1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されているかまた
は−NH−C(O)−(C1−C3)−アルキルによって置換されており、そしてn
は、整数ゼロ、1または2である]、または 5.ピコリル、 であるかまたは 6.R4およびR5は、環アミノ基と一緒になって、4−ないし7−員環(ここで
炭素原子のうちの1つは、場合により−O−、−S−または−NH−によって置
き換えられていてもよいか、またはこの4−ないし7−員環の2つの隣接する炭
素原子は、ベンジル基の一部であってもよい)を形成し、 RおよびR3は、同一であるかまたは異なっていて、 1.水素原子、 2.(C1−C10)−アルキル−(ここでアルキルは、未置換でありまたはこの
アルキル基の水素原子は、−OHによって置き換えられている)、 3.(C2−C10)−アルケニル−(ここでアルケニルは、直鎖状または分枝鎖
状である)、 4.R2−O−(C1−C6)−アルキル−、 5.R2−S(O)n−(C1−C6)−アルキル−(ここでnは、上記の意味を有す
る)、 6.R2−S(O)(=NH)−(C1−C6)−アルキル−、 7.式IIo
黄原子である)の基、 8.フェニル−(CH2)m−[ここでmは、整数ゼロ、1、2、3、4、5または
6であり、そして/または−(CH2)m−鎖の水素原子は、−OHによって置き換
えられており、そしてフェニルは、未置換であるかまたは 8.1.2.1.ないし2.15.に記載したとおり、 8.2.−O−(CH2)m−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまた
は2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており
、そしてmは、整数ゼロ、1、2、3、4、5または6である)、 8.3.−C(O)−(CH2)m−フェニル(ここでフェニルは、8.2.で定義し
たとおりである)、 によってモノ−またはジ−置換されている]、 9.ヘテロアリール−(CH2)m−[ここでヘテロアリールは、3.1.ないし3.
16.で定義したとおりであり、mは、上で定義したとおりであり、そして/ま
たは−(CH2)m−鎖の水素原子は、−OHによって置き換えられており、そして
ヘテロアリールは、未置換であるかまたは 9.1.2.1.ないし2.15.に記載したとおり、 9.2.−CH(O)、 9.3.−SO2−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは8.2.
で定義したとおりである)、 9.4.−O−(CH2)m−フェニル、 によってモノ−またはジ−置換されている]、 10.−(CH2)m−P(O)(OH)−(C1−C3)−アルキル(ここでmは、上で
定義したとおりである)、 11.アミノ酸の特性残基または 12.R6−C(O)−(C0−C6)−アルキル−{ここでR6は、 1.水素原子、 2.(C1−C6)−アルキル−(ここでアルキルは、直鎖状、分枝鎖状または
環状である)、 3.フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.ないし2.1
5.に記載したとおりに置換されている) 4.ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、3.1.ないし3.16.で定義
したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.に記載したとおりに置
換されているかまたは−(C1−C4)−アルキル−COOHによって置換されて
いる]、 5.−OH、 6.−OR2(ここでR2は、上記の意味を有する)、 7.−NR4−(R5)(ここでR4およびR5は、上で定義したとおりである)、 8.ヘテロアリール−(CH2)m−NH−(ここでヘテロアリールは、3.1.
ないし3.16.で定義したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.
に記載したとおりに置換されており、そしてmは、上で定義したとおりである)
、 9.R4−(R5)N−NH−(ここでR4およびR5は、上で定義したとおりで
ある)、 10.HO−C(O)−CH(R3)−NH−(ここでR3は、上で定義したとお
りである)、 である}、 13.−(CH2)p−N(R9)(R10){ここでpは、整数ゼロ、1、2、3または
4であり、R9およびR10は、同一であるかまたは異なっていて、 1.水素原子、 2.フェニル−(CH2)m−(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.
ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そしてm
は、整数ゼロ、1、2または3である)、 3.Rx−C(O)−[ここでRxは、 3.1.(C1−C6)−アルキル−、 3.2.(C2−C6)−アルケニル−、 3.3.フェニル−(CH2)m−(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.
1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てmは、整数ゼロ、1、2または3である)、または 3.4.ヘテロアリール−(CH2)m−(ここでヘテロアリールは、3.1.ない
し3.16.で定義したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.に記
載したとおりに置換されており、そしてmは、整数ゼロ、1、2または3である
)、である]、 4.Rx−O−C(O)−(ここでRxは、上記のとおりに定義される)、 5.Rx−CH(NH2)−C(O)−(ここでRxは、上記のとおりに定義され
る)、 6.R8−N(R7)−C(O)−[ここでR8は、 6.1.水素原子、 6.2.(C1−C6)−アルキル−、 6.3.フェニル−(CH2)m−(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.
1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てmは、整数ゼロ、1、2または3である)、または 6.4.ヘテロアリール−(CH2)m−(ここでヘテロアリールは、3.1.ない
し3.16.で定義したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.に記
載したとおりに置換されており、そしてmは、整数ゼロ、1、2または3である
)、 であり、そしてここでR7は、水素原子または(C1−C6)−アルキル−である
か、またはここでR7およびR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、4−ないし7−員環を形成し、そしてこの環は、未置換であるかまたは環中
の炭素原子は、−O−、−S−または−NH−によって置き換えられている]、 7.Rx−SO2(ここでRxは、上記のとおりに定義される)、 8.Rx−NH−C(=NR7)−[ここでRxおよびR7は、上記のとおりに定
義されるかまたは 8.1.(C1−C6)−アルキル−C(O)−、 8.2.−NO2または 8.3.−SO2−(CH2)q−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかま
たは2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており
、そしてqは、整数ゼロ、1、2または3である)、 である]、 9.−SO2−(CH2)q−フェニル−フェニル(ここでフェニルは、未置換で
あるかまたは2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換さ
れており、そしてqは、整数ゼロ、1、2または3である)、または 10.式IIp
)の基、 であるかまたは R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、式IIaない
しIIn
たとおりの基であり、そしてR7およびmは、上記の意味を有する) の環を形成する}、 14.−OH、 15.=Oまたは 16.(C1−C6)−アルキル−、 であるか、または −NH−または−NR2−(ここでR2は、上で定義したとおりである)に対する
−C(R)(R3)−基 であり、そして tは、整数1、2、3または4であるか、または R2およびR3は一緒になって、式II
子のうちの1つは、−O−、−S−または−(R7)N−[ここで R7は、1.水素原子、 2.(C1−C6)−アルキル−、 3.フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.ないし2.1
5.に記載したとおりに置換されている)、 4.ベンジル(ここでベンジルは、未置換であるかまたは2.1.ないし2.1
5.に記載したとおりに置換されている)、または 5.R2N−C(=NH)−(ここでR2は、上記の意味を有する) である] によって置き換えられており、そして/または式IIの環中の炭素原子は、(C1
−C6)−アルキル−、フェニル−、フェニル−(CH2)m−またはHO−によっ
てモノ−またはポリ−置換されている} の環外ホスフィン酸またはホスホン酸基をもつ環を形成し、 Uは、−SO2−または−CO−であり、 Y1およびY2は、同一であるかまたは異なっていて、相互に独立して a) 水素原子、 b) −OH、 c) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖状で
ある)、 d) −(CH2)u−フェニル(ここでuは、ゼロまたは1である)、 e) −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖
状である)、または f) −O−(CH2)s−フェニル(ここでsは、ゼロまたは1である)、 であり、 Aは、a) 共有結合、 b) −O−、 c) −CH=CH−または d) −C≡C−、 であり、 Bは、a) −(CH2)o−(ここでoは、0、1、2、3または4の整数である
)、 b) −O−(CH2)p(ここでpは、1から5までの整数である)、または c) −CH=CH−、 であり、そして Xは、−CH=CH−、酸素原子または硫黄原子である) の化合物および/または式Iの化合物の立体異性形態および/または式Iの化合
物の生理学的に受容できる塩。
Iの化合物において述べた意味を有し、そしてR8は、請求項6に記載する式IV
の化合物において述べる意味を有する)の化合物および/または式VIの化合物の
立体異性形態および/または式VIの化合物の生理学的に受容できる塩。
ノホスフィン酸または−ホスホン酸を、塩基または場合により脱水剤の存在にお
いて式IV
は、ハロゲン原子、イミダゾリルまたは−OR8[ここでR8は、水素原子、(C 1 −C6)−アルキル、フェニルまたはベンジル(適宜、置換されている)である
]である}のスルホン酸またはカルボニル誘導体と反応させて、式Iの化合物を
得ること、または b) 式V
ィン酸または−ホスホン酸エステルを、式IVのスルホン酸またはカルボニル誘導
体と反応させて式VI
て、基R8を除去することによって式Iの化合物に変換すること、または c) 式VII
させて式VIII
d) その化学構造のためエナンチオマー形態で生ずる、方法a)、b)またはc
)のいずれか1つによって製造した式Iの化合物を、エナンチオマー的に純粋な
酸または塩基との塩形成、キラル固定相上のクロマトグラフィー、または、アミ
ノ酸のようなキラルなエナンチオマー的に純粋な化合物による誘導体化、このよ
うにして得たジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去、によって純粋
なエナンチオマーに分離すること、または e) 方法a)、b)、c)またはd)のいずれか1つによって製造した式Iの化
合物を遊離形態で単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合には、
それを生理学的に受容できる塩に変換すること、 より成る方法。
1.ないし2.15.に記載されたとおりにモノ−またはジ−置換されているかま
たは−NH−C(O)−(C1−C3)−アルキルによって置換されており、そして
nは、整数ゼロ、1または2である]、または 5.ピコリル、 であるかまたは 6.R4およびR5は、環アミノ基と一緒になって、4−ないし7−員環(ここで
炭素原子のうちの1つは、場合により−O−、−S−または−NH−によって置
き換えられていてもよいか、またはこの4−ないし7−員環の2つの隣接する炭
素原子は、ベンジル基の一部であってもよい)を形成し、 RおよびR3は、同一であるかまたは異なっていて、 1.水素原子、 2.(C1−C10)−アルキル−(ここでアルキルは、未置換でありまたはこの
アルキル基の水素原子は、−OHによって置き換えられている)、 3.(C2−C10)−アルケニル−(ここでアルケニルは、直鎖状または分枝鎖
状である)、 4.R2−O−(C1−C6)−アルキル−、 5.R2−S(O)n−(C1−C6)−アルキル−(ここでnは、上記の意味を有す
る)、 6.R2−S(O)(=NH)−(C1−C6)−アルキル−、
黄原子である)の基、 8.フェニル−(CH2)m−[ここでmは、整数ゼロ、1、2、3、4、5または
6であり、そして/または−(CH2)m−鎖の水素原子は、−OHによって置き換
えられており、そしてフェニルは、未置換であるかまたは 8.1.2.1.ないし2.15.に記載したとおり、 8.2.−O−(CH2)m−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまた
は2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、
そしてmは、整数ゼロ、1、2、3、4、5または6である)、 8.3.−C(O)−(CH2)m−フェニル(ここでフェニルは、8.2.で定義し
たとおりである)、 によってモノ−またはジ−置換されている]、 9.ヘテロアリール−(CH2)m−[ここでヘテロアリールは、3.1.ないし3.
16.で定義したとおりであり、mは、上で定義したとおりであり、そして/ま
たは−(CH2)m−鎖の水素原子は、−OHによって置き換えられており、そして
ヘテロアリールは、未置換であるかまたは 9.1.2.1.ないし2.15.に記載したとおり、 9.2.−CH(O)、 9.3.−SO2−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは8.2
.で定義したとおりである)、 9.4.−O−(CH2)m−フェニル、 によってモノ−またはジ−置換されている]、
ある)、 d) −(CH2)u−フェニル(ここでuは、ゼロまたは1である)、 e) −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖
状である)、または f) −O−(CH2)s−フェニル(ここでsは、ゼロまたは1である)であり、
Aは、a) 共有結合、 b) −O−、 c) −CH=CH−または d) −C≡C−であり、 Bは、a) −(CH2)o−(ここでoは、0、1、2、3または4の整数である)
、 b) −O−(CH2)p(ここでpは、1から5までの整数である)、または c) −CH=CH−であり、そして Xは、−CH=CH−、酸素原子または硫黄原子である) の化合物および/または式Iの化合物の立体異性形態および/または式Iの化合
物の生理学的に受容できる塩に関する。
Claims (10)
- 【請求項1】 式I 【化1】 (式中、 R1は、1.フェニル、 2.2.1.直鎖状、環状または分枝鎖状である(C1−C6)−アルキル、 2.2.ヒドロキシル、 2.3.(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−、 2.4.(C1−C6)−アルキル−O−、 2.5.(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、 2.6.ハロゲン、 2.7.−CF3、 2.8.−CN、 2.9.−NO2、 2.10.HO−C(O)−、 2.11.(C1−C6)−アルキル−O−C(O)−、 2.12.メチレンジオキソ、 2.13.R4−(R5)N−C(O)−、 2.14.R4−(R5)N−または 2.15.基3.1.から3.16.までの複素芳香族化合物、 によってモノ−またはジ−置換されているフェニル、 3.未置換であるかまたは2.1.ないし2.15.に記載したとおりに置換されて
いる下記の基3.1.から3.16.までの複素芳香族化合物、 3.1.ピロール、 3.2.ピラゾール、 3.3.イミダゾール、 3.4.トリアゾール、 3.5.チオフェン、 3.6.チアゾール、 3.7.オキサゾール、 3.8.イソオキサゾール、 3.9.ピリジン、 3.10.ピリミジン、 3.11.ピロリジン、 3.12.インドール、 3.13.ベンゾチオフェン、 3.14.ベンズイミダゾール、 3.15.ベンゾオキサゾールまたは 3.16.ベンゾチアゾール、または 4.−O−(C1−C6)−アルキル、 であり、 R2、R4およびR5は、同一であるかまたは異なっていて、 1.水素原子、 2.(C1−C6)−アルキル−、 3.HO−C(O)−(C1−C6)−アルキル−、 4.フェニル−(CH2)n−、[ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.
1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されているかまた
は−NH−C(O)−(C1−C3)−アルキルによって置換されており、そしてn
は、整数ゼロ、1または2である]、または 5.ピコリル、 であるかまたは 6.R4およびR5は、環アミノ基と一緒になって、4−ないし7−員環(ここで
炭素原子のうちの1つは、場合により−O−、−S−または−NH−によって置
き換えられていてもよいか、またはこの4−ないし7−員環の2つの隣接する炭
素原子は、ベンジル基の一部であってもよい)を形成し、 RおよびR3は、同一であるかまたは異なっていて、 1.水素原子、 2.(C1−C10)−アルキル−(ここでアルキルは、未置換であり、そして/
またはこのアルキル基の水素原子は、−OHによって置き換えられている)、 3.(C2−C10)−アルケニル−(ここでアルケニルは、直鎖状または分枝鎖
状である)、 4.R2−O−(C1−C6)−アルキル−、 5.R2−S(O)n−(C1−C6)−アルキル−(ここでnは、上記の意味を有す
る)、 6.R2−S(O)(=NH)−(C1−C6)−アルキル−、 7.式IIo 【化2】 (式中、nは、整数ゼロ、1または2であり、そしてWは、窒素、酸素または硫
黄原子である)の基、 8.フェニル−(CH2)m−[ここでmは、整数ゼロ、1、2、3、4、5または
6であり、そして/または−(CH2)m−鎖の水素原子は、−OHによって置き換
えられており、そしてフェニルは、未置換であるかまたは 8.1.2.1.ないし2.15.に記載したとおり、 8.2.−O−(CH2)m−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまた
は2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており
、そしてmは、整数ゼロ、1、2、3、4、5または6である)、 8.3.−C(O)−(CH2)m−フェニル(ここでフェニルは、8.2.で定義し
たとおりである)、 によってモノ−またはジ−置換されている]、 9.ヘテロアリール−(CH2)m−[ここでヘテロアリールは、3.1.ないし3.
16.で定義したとおりであり、mは、上で定義したとおりであり、そして/ま
たは−(CH2)m−鎖の水素原子は、−OHによって置き換えられており、そして
ヘテロアリールは、未置換であるかまたは 9.1.2.1.ないし2.15.に記載したとおり、 9.2.−CH(O)、 9.3.−SO2−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは8.2.
または8.3.で定義したとおりである)、 9.4.−O−(CH2)m−フェニル、 によってモノ−またはジ−置換されている]、 10.−(CH2)m−P(O)(OH)−(C1−C3)−アルキル(ここでmは、上で
定義したとおりである)、 11.アミノ酸の特性残基または 12.R6−C(O)−(C0−C6)−アルキル−{ここでR6は、 1.水素原子、 2.(C1−C6)−アルキル−(ここでアルキルは、直鎖状、分枝鎖状または
環状である)、 3.フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.ないし2.1
5.に記載したとおりに置換されている) 4.ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、3.1.ないし3.16.で定義
したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.に記載したとおりに置
換されているかまたは−(C1−C4)−アルキル−COOHによって置換されて
いる]、 5.−OH、 6.−OR2(ここでR2は、上記の意味を有する)、 7.−NR4−(R5)(ここでR4およびR5は、上で定義したとおりである)、 8.ヘテロアリール−(CH2)m−NH−(ここでヘテロアリールは、3.1.
ないし3.16.で定義したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.
に記載したとおりに置換されており、そしてmは、上で定義したとおりである)
、 9.R4−(R5)N−NH−(ここでR4およびR5は、上で定義したとおりで
ある)、 10.HO−C(O)−CH(R3)−NH−(ここでR3は、上で定義したとお
りである)、 である}、 13.−(CH2)p−N(R9)(R10){ここでpは、整数ゼロ、1、2、3または
4であり、R9およびR10は、同一であるかまたは異なっていて、 1.水素原子、 2.フェニル−(CH2)m−(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.
ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そしてm
は、整数ゼロ、1、2または3である)、 3.Rx−C(O)−[ここでRxは、 3.1.(C1−C6)−アルキル−、 3.2.(C2−C6)−アルケニル−、 3.3.フェニル−(CH2)m−(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.
1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てmは、整数ゼロ、1、2または3である)、または 3.4.ヘテロアリール−(CH2)m−(ここでヘテロアリールは、3.1.ない
し3.16.で定義したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.に記
載したとおりに置換されており、そしてmは、整数ゼロ、1、2または3である
)、である]、 4.Rx−O−C(O)−(ここでRxは、上記のとおりに定義される)、 5.Rx−CH(NH2)−C(O)−(ここでRxは、上記のとおりに定義され
る)、 6.R8−N(R7)−C(O)−[ここでR8は、 6.1.水素原子、 6.2.(C1−C6)−アルキル−、 6.3.フェニル−(CH2)m−(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.
1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てmは、整数ゼロ、1、2または3である)、または 6.4.ヘテロアリール−(CH2)m−(ここでヘテロアリールは、3.1.ない
し3.16.で定義したとおりであり、そして/または2.1.ないし2.15.に記
載したとおりに置換されており、そしてmは、整数ゼロ、1、2または3である
)、 であり、そしてここでR7は、水素原子または(C1−C6)−アルキル−である
か、またはここでR7およびR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、4−ないし7−員環を形成し、そしてこの環は、未置換であるかまたは環中
の炭素原子は、−O−、−S−または−NH−によって置き換えられている]、 7.Rx−SO2(ここでRxは、上記のとおりに定義される)、 8.Rx−NH−C(=NR7)−[ここでRxおよびR7は、上記のとおりに定
義されるかまたは 8.1.(C1−C6)−アルキル−C(O)−、 8.2.−NO2または 8.3.−SO2−(CH2)q−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかま
たは2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており
、そしてqは、整数ゼロ、1、2または3である)、 である]、 9.−SO2−(CH2)q−フェニル−フェニル(ここでフェニルは、未置換で
あるかまたは2.1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換さ
れており、そしてqは、整数ゼロ、1、2または3である)、または 10.式IIp 【化3】 (式中、mは、整数ゼロ、1、2または3であり、そしてWは、窒素原子である
)の基、 であるかまたは R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、式IIaない
しIIn 【化4】 (式中、rは、整数1または2であり、R11は、2.1.ないし2.15.に記載し
たとおりの基であり、そしてR7およびmは、上記の意味を有する) の環を形成する}、 14.−OH、 15.=Oまたは 16.(C1−C6)−アルキル−、 であるか、または −NH−または−NR2−(ここでR2は、上で定義したとおりである)に対する
−C(R)(R3)−基 であり、そして tは、整数1、2、3または4であるか、または R2およびR3は一緒になって、式II 【化5】 {式中、rは、整数ゼロ、1、2または3であり、そして/または環中の炭素原
子のうちの1つは、−O−、−S−または−(R7)N−[ここで R7は、1.水素原子、 2.(C1−C6)−アルキル−、 3.フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.ないし2.1
5.に記載したとおりに置換されている)、 4.ベンジル(ここでベンジルは、未置換であるかまたは2.1.ないし2.1
5.に記載したとおりに置換されている)、または 5.R2N−C(=NH)−(ここでR2は、上記の意味を有する) である] によって置き換えられており、そして/または式IIの環中の炭素原子は、(C1
−C6)−アルキル−、フェニル−、フェニル−(CH2)m−またはHO−によっ
てモノ−またはポリ−置換されている} の環外ホスフィン酸またはホスホン酸基をもつ環を形成し、 Uは、−SO2−または−CO−であり、 Y1およびY2は、同一であるかまたは異なっていて、相互に独立して a) 水素原子、 b) −OH、 c) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖状で
ある)、 d) −(CH2)u−フェニル(ここでuは、ゼロまたは1である)、 e) −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖
状である)、または f) −O−(CH2)s−フェニル(ここでsは、ゼロまたは1である)、 であり、 Aは、a) 共有結合、 b) −O−、 c) −CH=CH−または d) −C≡C−、 であり、 Bは、a) −(CH2)m−(ここでmは、上記の意味を有する)、 b) −O−(CH2)p(ここでpは、1から5までの整数である)、または c) −CH=CH−、 であり、そして Xは、−CH=CH−、酸素原子または硫黄原子である) の化合物および/または式Iの化合物の立体異性形態および/または式Iの化合
物の生理学的に受容できる塩。 - 【請求項2】 R1が、1.フェニルまたは 2.2.1.(C1−C6)−アルキル−(ここでアルキルは、直鎖状、環状または
分枝鎖状である)、 2.2.−OH、 2.3.−C(O)−OH、 2.4.−O−(C1−C6)−アルキル、 2.5.ピロリドン、 2.6.ハロゲンまたは 2.7.−CF3、 によってモノ置換されているフェニル、または 3.−O−(C1−C6)−アルキル、 であり、 R2、R4およびR5が同一であるかまたは異なっていて、水素原子または(C1−
C6)−アルキル−であり、 Rが水素原子であり、 R3が、1.(C1−C6)−アルキル−(ここでアルキルは、直鎖状、分枝鎖状
または環状であり、そして/またはこのアルキル基の水素原子は、−OHによっ
て置き換えられている)、 2.R2−S(O)n−(C1−C6)−アルキル−[ここでR2は、(C1−C6)−
アルキル−またはフェニル−(CH2)n−であり、そしてnは、整数ゼロまたは1
である]、 3.−(CH2)m−フェニル[ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.1.
ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そして/
または−(CH2)m−鎖の水素原子は、−OHによって置き換えられており、そし
てmは、整数1、2、3、4または5である]、 4.−(CH2)m−ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、3.3.、3.5.、
3.6.、3.9.または3.11.で定義したとおりであり、そして/または2.1.
ないし2.15.に記載したとおりに置換されており、そして/または−(CH2)m −鎖の水素原子は、−OHによって置き換えられており、そしてmは、整数1、
2、3または4である]、 5.アミノ酸の特性残基または 6.−(CH2)p−N(R9)(R10)[ここでpは、整数ゼロ、1または2であり、
R9およびR10は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子または−SO2−
(CH2)q−フェニル−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは2.
1.ないし2.15.に記載したとおりにモノ−またはジ−置換されており、そし
てqは、整数ゼロ、1、2または3である)である]、または 7.R6−C(O)−[ここでR6は、 7.1.−OH、 7.2.R2O−(ここでR2は、上で定義したとおりである)、または 7.3.R4−(R5)N−(ここでR4およびR5は、上で定義したとおりであ
る)である]、 8.水素原子、 9.−OH、 10.=Oまたは 11.(C1−C6)−アルキル−、 であるか、または −NH−または−NR2−(ここでR2は、上で定義したとおりである)に対する
−C(R)(R3)−基 であり、そして tが整数1、2、3または4であり、 Uが−SO2−であり、 Y1が−OHであり、 Y2が、a) −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは、直鎖状または
分枝鎖状である)、 b) −OHまたは c) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは、直鎖状または分枝鎖状で
ある)、であり、 Aが共有結合または−O−であり、 Bが共有結合または−(C1−C4)−アルキルであり、そして Xが−CH=CHである、 請求項1に記載の式Iの化合物。 - 【請求項3】 R1が1.ハロゲンによってモノ置換されているフェニルで
あり、 R2が水素原子であり、 Rが水素原子であり、 R3が、1.(C1−C4)−アルキル−、 2.−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるかまたは−CF3または−C
OOHによってモノ−またはジ−置換されている)、 3.水素原子、 4.−OHまたは 5.−NH−SO2−フェニル−フェニル(ここでフェニルは、未置換であるか
またはハロゲンによって置換されている)、 であり、 tが整数1、2、3または4であり、 Uが−SO2−であり、 Y1およびY2が−OHまたは−O−CH3であり、 Aが共有結合であり、 Bが共有結合または−(CH2)o−(ここでoは、1、2または3である)であり
、そして Xが−CH=CH−である、 請求項1または2に記載の式Iの化合物。 - 【請求項4】 化合物(R)−[1−(4′−クロロビフェニル−4−スル
ホニルアミノ)−2−メチル−プロピル]ホスホン酸、[3−(4′−クロロビ
フェニル−4−スルホニルアミノ)−1−ヒドロキシ−3(4−トリフルオロメ
チルフェニル)プロピル]ホスホン酸ジメチル、[1−(4′−クロロビフェニ
ル−4−スルホニルアミノ)−3−メチルブチル]ホスホン酸または(R,S)
−[1−(4′−クロロビフェニル−4−スルホニルアミノ)−1−フェニル−
メチル]ホスホン酸モノエチル。 - 【請求項5】 式VI 【化6】 (式中、R1、A、X、B、U、Y2、t、R2およびR3は、請求項1に記載の式
Iの化合物において述べた意味を有し、そしてR8は、請求項6に記載する式IV
の化合物において述べる意味を有する)の化合物および/または式VIの化合物の
立体異性形態および/または式VIの化合物の生理学的に受容できる塩。 - 【請求項6】 請求項1ないし5のいずれか1項以上に記載の式Iの化合物
を製造する方法であって、 a) 式III 【化7】 (式中、R2、Y1、Y2、RおよびR3は、式Iで定義したとおりである)のアミ
ノホスフィン酸または−ホスホン酸を、塩基または場合により脱水剤の存在にお
いて式IV 【化8】 {式中、R1、A、X、UおよびBは、式Iで定義したとおりであり、そしてZ
は、ハロゲン原子、イミダゾリルまたは−OR8[ここでR8は、水素原子、(C 1 −C6)−アルキル、フェニルまたはベンジル(適宜、置換されている)である
]である}のスルホン酸またはカルボニル誘導体と反応させて、式Iの化合物を
得ること、または b) 式V 【化9】 (式中、R2、R3、t、Y2およびR8は、上記の意味を有する)のアミノホスフ
ィン酸または−ホスホン酸エステルを、式IVのスルホン酸またはカルボニル誘導
体と反応させて式VI 【化10】 の化合物を得て、この式VIの化合物を、好ましくは塩基または酸の存在下におい
て、基R8を除去することによって式Iの化合物に変換すること、または c) 式VII 【化11】 (式中、nは、整数ゼロ、1または2である)の化合物を保護基Eの助剤と反応
させて式VIII 【化12】 の化合物を得て、この式VIIIの化合物を、式IVの化合物を使用して式IX 【化13】 の化合物に変換し、その後、適当な開裂試薬の助けによって保護基Eおよび基R 8 を除去することによって式IXの化合物を式Iの化合物に変換すること、または
d) その化学構造のためエナンチオマー形態で生ずる、方法a)、b)またはc
)のいずれか1つによって製造した式Iの化合物を、エナンチオマー的に純粋な
酸または塩基との塩形成、キラル固定相上のクロマトグラフィー、または、アミ
ノ酸のようなキラルなエナンチオマー的に純粋な化合物による誘導体化、このよ
うにして得たジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去、によって純粋
なエナンチオマーに分離すること、または e) 方法a)、b)、c)またはd)のいずれか1つによって製造した式Iの化
合物を遊離形態で単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合には、
それを生理学的に受容できる塩に変換すること、 より成る方法。 - 【請求項7】 有効量の、請求項1ないし5のいずれか1項以上に記載の少
なくとも1種の式Iの化合物、ならびに薬学的に適当でありそして生理学的に受
容できる賦形剤、添加物および/またはその他の活性化合物および助剤、より成
る医薬。 - 【請求項8】 その過程においてマトリックス−分解メタロプロテイナーゼ
の増大した活性が関係している疾患の予防および治療用の医薬を製造するための
、請求項1ないし5のいずれか1項以上に記載の少なくとも1種の式Iの化合物
の使用。 - 【請求項9】 変形性関節症、脊椎症、関節外傷後の軟骨融解または半月ま
たは膝蓋骨損傷または裂離靭帯後の比較的長い関節非可動化のような変性関節障
害;膠原病、歯周病、創傷治癒障害および、炎症性、免疫学的または代謝関連の
急性および慢性関節炎、関節症、筋痛および骨代謝の障害のような運動器官の慢
性障害、のような結合組織の障害;潰瘍化;アテローム性動脈硬化症および狭窄
症の治療のための、また炎症、癌性障害、腫瘍転移形成、悪液質、食欲不振およ
び敗血症性ショックの治療のための、請求項8に記載の使用。 - 【請求項10】 医薬の製造方法であって、請求項1ないし5のうちのいず
れか1項以上に記載の少なくとも1種の式Iの化合物を、薬学的に適当でありそ
して生理学的に受容できる賦形剤および、適宜、さらに別の適当な活性化合物、
添加物または助剤を使用して適当な投与形態にすることより成る方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009538302A (ja) * | 2006-05-22 | 2009-11-05 | メチルジーン・インコーポレイテッド | 新規なベータ−ラクタマーゼのスルホンアミドメチルホスホネート阻害剤 |
JP2009538303A (ja) * | 2006-05-22 | 2009-11-05 | メチルジーン・インコーポレイテッド | ベータ−ラクタマーゼの新規阻害剤 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100686988B1 (ko) * | 1999-07-06 | 2007-02-27 | 메틸진, 인크. | β-락타마제의 술폰아미도메틸 포스포네이트 저해제 |
EP1546137A1 (en) * | 2002-08-08 | 2005-06-29 | SmithKline Beecham Corporation | Benzimidazol-1-yl-thiophene compounds for the treatment of cancer |
JP4450192B2 (ja) | 2004-07-01 | 2010-04-14 | 信越化学工業株式会社 | 珪素複合体及びその製造方法並びに非水電解質二次電池用負極材 |
JP5399219B2 (ja) * | 2009-11-24 | 2014-01-29 | 株式会社ケイティーバイオ | 関節リウマチに対するヒト型抗TNFα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 |
CN108676031A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 重庆威鹏药业有限公司 | 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6137800A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含リンペプチド |
WO1998050348A1 (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
JPH1160551A (ja) * | 1997-05-09 | 1999-03-02 | Hoechst Ag | スルホニルアミノカルボン酸 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996040A (en) * | 1974-06-28 | 1976-12-07 | Monsanto Company | Increasing sucrose content of sugar cane employing N-phenylsulfonamido-N-phosphonomethyl glycine and certain derivatives thereof |
DE3435156A1 (de) * | 1984-09-25 | 1986-04-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren |
JPS62148493A (ja) * | 1985-12-24 | 1987-07-02 | Teijin Ltd | 新規ホスホン酸誘導体および除草剤 |
DE3770982D1 (de) * | 1986-04-24 | 1991-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel. |
JP2764262B2 (ja) | 1987-08-28 | 1998-06-11 | 持田製薬株式会社 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
TW201303B (ja) | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
JP2525977B2 (ja) * | 1991-10-17 | 1996-08-21 | 昭和電工株式会社 | N−アシルアミノメチルホスホン酸の製造法 |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
ATE182581T1 (de) | 1994-06-22 | 1999-08-15 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase-inhibitoren |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
KR980009238A (ko) * | 1995-07-28 | 1998-04-30 | 우에노 도시오 | 설포닐아미노산 유도체 |
SK282863B6 (sk) * | 1996-05-17 | 2002-12-03 | Warner-Lambert Company | Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze |
JP2001509795A (ja) * | 1997-01-27 | 2001-07-24 | ニィコメド・オーストリア・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 血液調節作用を有する新規化合物 |
PT877019E (pt) | 1997-05-09 | 2002-05-31 | Hoechst Ag | Acidos diaminocarboxilicos substituidos |
-
1999
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-
2001
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6137800A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含リンペプチド |
WO1998050348A1 (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
JPH1160551A (ja) * | 1997-05-09 | 1999-03-02 | Hoechst Ag | スルホニルアミノカルボン酸 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009538302A (ja) * | 2006-05-22 | 2009-11-05 | メチルジーン・インコーポレイテッド | 新規なベータ−ラクタマーゼのスルホンアミドメチルホスホネート阻害剤 |
JP2009538303A (ja) * | 2006-05-22 | 2009-11-05 | メチルジーン・インコーポレイテッド | ベータ−ラクタマーゼの新規阻害剤 |
Also Published As
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