KR100615345B1 - 의약으로서 사용되는 포스핀산 및 포스폰산 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물은 기질 분해 효소의 활성이 증가되는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하는 데 적합하다.
화학식 I
Figure 112001001082365-pct00033
애그리카나제, 메탈로프로테이나제, 포스핀산, 포스폰산

Description

의약으로서 사용되는 포스핀산 및 포스폰산 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Phosphinous and phosphonic acid derivatives used as medicaments, and pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 신규한 설포닐아미노포스핀산 및 설포닐아미노포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허공보 제0 606 046호, 국제 공개공보 제WO 95/35276호 및 제WO 96/27583호는 아릴설폰아미노하이드록삼산 및 기질 메탈로프로테이나제(metalloproteinase) 억제제로서의 이들의 작용에 대해 기술하고 있다. 특정 아릴설폰아미노카복실산이 트롬빈 억제제(유럽 특허공보 제0 468 231호) 및 알도스 리덕타제 억제제(유럽 특허공보 제0 305 947호) 제조용 중간체로서 사용된다. 유럽 특허공보 제0 757 037호는 또한 설포닐아미노카복실산 유도체의 메탈로프로테이나제 억제제로서의 작용에 대해 기술하고 있다. 아릴설포닐 그룹은 추가로 α-아미노카복실산의 아미노 관능기의 효과적인 보호 그룹인 것으로 입증되었다(참조: R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).
결합 조직 질환 치료용으로 효과가 있는 화합물을 찾으려는 시도에 의해, 본 발명에 이르러 본 발명에 따른 설포닐아미노포스핀산 및 설포닐아미노포스폰산 유도체가 메탈로프로테이나제의 강한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 스트로멜리신(기질 메탈로프로테이나제 3), 호중성 콜라게나제(MMP-8) 및 애그리카나제(aggrecanase)의 억제에 대해 특히 가치가 있는데, 이는 이러한 효소가 연골 조직의 중요한 구성 성분인 프로테오글리칸(proteoglycan)의 분해에 상당한 정도로 연관되어 있기 때문이다(참조: A. J. Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299).
연골의 주된 프로테오글리칸인 애그리칸의 병리학적 손실은 이의 구간 영역(interglobular domain)에서의 단백분해적 분해를 포함한다. 관절에의 외상, 골관절증 또는 관절 염증성 상태 환자의 활액으로부터 유리된 프로테오글리칸 대사물의 아미노산 서열 분석은 단백분해적 분해가 바람직하게는 사람 애그리칸의 구간 영역에서 아미노산 Glu373과 Ala374의 사이에서 발생한다는 것을 보여준다(참조: Lohmander et al. Arthritis Rheum. 36, (1993), 1214-1222). 현재까지는, 이러한 분해를 유도하는 단백분해적 활성을 규명하지 못하고 있다. 이를 "애그리카나제"라 칭하고, 메탈로프로테이나제 과에 포함시킬 수 있다.
처음에 사람 연골 조직에서 MT1-MMP의 발현 검출(Buttner et al. Arthritis Rheum. 40, 1997, 704-709)은 이러한 효소의 촉매 영역이 재조합 애그리칸 융합 단백질 rAgg1mut 중의 "애그리카나제" 분해 위치에서 분해한다는 증거와 결부되었고(Buttner et al. Biochem. J. 333, 1998, 159-165), 본원에 기술된 강한 기질 메탈로프로테이나제 억제제의 "애그리카나제" 활성에 대한 작용에 대해 시험하기에 이르렀다. 이에 본원에서 각종 분석 시스템을 사용하여 설포닐아미노포스핀산 및 설포닐아미노포스폰산 유도체가 "애그리카나제" 활성에 대한 강한 억제제임을 입증하는 것이 가능해졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 입체이성체 형태의 화학식 I 의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112001001082365-pct00001
상기식에서,
R1은
1. 페닐,
2. 2.1. 내지 2.15.에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐:
2.1. 직쇄, 환식 또는 측쇄의 (C1-C6)-알킬-,
2.2. 하이드록실,
2.3. (C1-C6)-알킬-C(O)-O-,
2.4. (C1-C6)-알킬-O-,
2.5. (C1-C6)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-,
2.6. 할로겐,
2.7. -CF3,
2.8. -CN,
2.9. -NO2,
2.10. HO-C(O)-,
2.11. (C1-C6)-알킬-O-C(O)-,
2.12. 메틸렌디옥소,
2.13. R4-(R5)N-C(O)-,
2.14. R4-(R5)N- 또는
2.15. 그룹 3.1. 내지 3.16.으로부터의 헤테로방향족물,
3. 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환된 그룹 3.1. 내지 3.16.으로부터의 헤테로방향족물:
3.1. 피롤,
3.2. 피라졸,
3.3. 이미다졸,
3.4. 트리아졸,
3.5. 티오펜,
3.6. 티아졸,
3.7. 옥사졸,
3.8. 이소옥사졸,
3.9. 피리딘,
3.10. 피리미딘,
3.11. 피롤리딘,
3.12. 인돌,
3.13. 벤조티오펜,
3.14. 벤즈이미다졸,
3.15. 벤즈옥사졸 또는
3.16. 벤조티아졸, 또는
4. -O-(C1-C6)-알킬이고,
R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고,
1. 수소원자,
2. (C1-C6)-알킬-,
3. HO-C(O)-(C1-C6)-알킬-,
4. 페닐-(CH2)n-[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에서 기술한 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되거나 -NH-C(O)-(C1-C3)-알킬에 의해 치환되고, n은 0, 1 또는 2의 정수이다] 또는
5. 피콜릴이거나,
6. R4 및 R5는 환 아미노 그룹과 함께 4 내지 7원 환(여기서, 탄소원자 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있거나 4 내지 7원 환의 2개의 인접 탄소는 벤질 라디칼의 일부이다)을 형성하며,
R 및 R3은 동일하거나 상이하고,
1. 수소원자,
2. (C1-C10)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 알킬 라디칼의 수소원자는 -OH에 의해 대체된다],
3. (C2-C10)-알케닐-[여기서, 알케닐은 직쇄 또는 측쇄이다],
4. R2-O-(C1-C6)-알킬-,
5. R2-S(O)n-(C1-C6)-알킬-[여기서, n은 위에서 정의한 바와 같다],
6. R2-S(O)(=NH)-(C1-C6)-알킬-,
7. 화학식
Figure 112001001082365-pct00002
(IIo)의 라디칼[여기서, n은 0, 1 또는 2의 정수이고, W는 질소, 산소 또는 황 원자이다],
8. 페닐-(CH2)m-[여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고/이거나 -(CH2)m- 쇄의 수소원자는 -OH에 의해 대체되고, 페닐은 치환되지 않거나
8.1 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹,
8.2 -O-(CH2)m-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다] 또는
8.3 -C(O)-(CH2)m-페닐[여기서, 페닐은 8.2에서 정의한 바와 같다]에 의해 일치환되거나 이치환된다],
9. 헤테로아릴-(CH2)m-[여기서, 헤테로아릴은 3.1. 내지 3.16.에서 정의한 바와 같고, m은 위에서 정의한 바와 같고/같거나 -(CH2)m- 쇄의 수소원자는 -OH에 의해 대체되고, 헤테로아릴은 치환되지 않거나
9.1 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹,
9.2 -CH(O),
9.3 -SO2-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 8.2에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환된다],
9.4 -O-(CH2)m-페닐에 의해 일치환되거나 이치환된다],
10. -(CH2)m-P(O)(OH)-(C1-C3)-알킬[여기서, m은 위에서 정의한 바와 같다],
11. 아미노산의 특징적인 라디칼,
12. R6-C(O)-(C0-C6)-알킬-{여기서, R6은
1. 수소원자,
2. (C1-C6)-알킬-[여기서, 알킬은 직쇄, 측쇄 또는 환식이다],
3. 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환된다],
4. 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 3.1. 내지 3.16.에서 정의한 바와 같고/같거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환되거나 -(C1-C4)-알킬-COOH에 의해 치환된다],
5. -OH,
6. -OR2[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다],
7. -NR4-(R5)[여기서, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다],
8. 헤테로아릴-(CH2)m-NH-[여기서, 헤테로아릴은 3.1. 내지 3.16.에서 정의한 바와 같고/같거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환되고, m은 위에서 정의한 바와 같다],
9. R4-(R5)N-NH-[여기서, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다] 또는
10. HO-C(O)-CH(R3)-NH-[여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다]이다},
13. -(CH2)p-N(R9)(R10)[여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며,
1. 수소원자,
2. 페닐-(CH2)m-[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다],
3. Rx-C(O)-{여기서, Rx는
3.1 (C1-C6)-알킬-,
3.2 (C2-C6)-알케닐-,
3.3 페닐-(CH2)m-[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다] 또는
3.4 헤테로아릴-(CH2)m-[여기서, 헤테로아릴은 3.1. 내지 3.16.에서 정의한 바와 같고/같거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환되고, m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다]이다},
4. Rx-O-C(O)-[여기서, Rx는 위에서 정의한 바와 같다],
5. Rx-CH(NH2)-C(O)-[여기서, Rx는 위에서 정의한 바와 같다],
6. R8-N(R7)-C(O)-[여기서, R8은
6.1 수소원자
6.2 (C1-C6)-알킬-,
6.3 페닐-(CH2)m-[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다] 또는
6.4 헤테로아릴-(CH2)m-[여기서, 헤테로아릴은 3.1. 내지 3.16.에서 정의한 바와 같고/같거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환되고 m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다]이고, R7은 수소원자 또는 (C1-C6)-알킬이거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 7원 환(당해 환은 치환되지 않거나, 환의 탄소원자는 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 대체된다)을 형성한다],
7. Rx-SO2-[여기서, Rx는 위에서 정의한 바와 같다],
8. Rx-NH-C(=NR7)-[여기서, Rx 및 R7은 위에서 정의한 바와 같거나,
8.1 (C1-C6)-알킬-C(O)-,
8.2 -NO2 또는
8.3 -SO2-(CH2)q-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, q는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다]이다],
9. -SO2-(CH2)q-페닐-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, q는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다] 또는
10. 화학식
Figure 112006008489054-pct00003
(IIp)의 라디칼[여기서, m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고, W는 질소원자이다]이거나,
R9 및 R10은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 화학식
Figure 112006008489054-pct00038
(여기서, r은 1 또는 2의 정수이고, R11은 2.1. 내지 2.15.에 기재된 바와 같은 라디칼이고, R7 및 m은 위에서 정의한 바와 같다)을 형성한다],
14. -OH,
15. =O 또는
16. (C1-C6)-알킬-이거나, -NH- 또는 -NR2-[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다]에 대하여 -C(R)(R3)- 라디칼이고,
t는 1, 2, 3 또는 4의 정수이거나,
R2 및 R3는 화학식 II의 엑소사이클릭 포스핀산 또는 포스폰산 라디칼과 함께 환을 형성하고,
Figure 112001001082365-pct00004
{위의 화학식 II에서, r은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고/이거나, 환의 탄소원자들 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -(R7)N-[여기서,
R7은 1. 수소원자,
2. (C1-C6)-알킬,
3. 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환된다),
4. 벤질(여기서, 벤질은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환된다) 또는
5. R2N-C(=NH)-(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다)]에 의해 대체되고/되거나, 화학식 II의 환에서 탄소원자는 (C1-C6)-알킬-, 페닐-, 페닐-(CH2)m- 또는 HO-에 의해 일치환 또는 다치환된다},
U는 -SO2- 또는 -CO-이고,
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) 수소원자,
b) -OH,
c) -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다],
d) -(CH2)u-페닐[여기서, u는 0 또는 1이다],
e) -O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다] 또는
f) -O-(CH2)s-페닐[여기서, s는 0 또는 1이다]이고,
A는
a) 공유 결합,
b) -O-,
c) -CH=CH- 또는
d) -C≡C-이고,
B는
a) -(CH2)o-[여기서, o는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다],
b) -O-(CH2)p[여기서, p는 1 내지 5의 정수이다] 또는
c) -CH=CH-이고,
X는 -CH=CH-, 산소 원자 또는 황 원자이다.
바람직한 화학식 I의 화합물에서는,
R1은
1. 페닐,
2. 2.1. (C1-C6)-알킬-[여기서, 알킬은 직쇄, 환식 또는 측쇄이다],
2.2. -OH,
2.3. -C(O)-OH,
2.4. -O-(C1-C6)-알킬,
2.5. 피롤리딘,
2.6. 할로겐 또는
2.7. -CF3에 의해 일치환된 페닐, 또는
3. -O-(C1-C6)-알킬이고,
R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 (C1-C6)-알킬-이고,
R은 수소원자이고,
R3은
1. (C1-C6)-알킬-[여기서, 알킬은 직쇄, 측쇄 또는 환식이고/이거나 알킬 라디칼의 수소원자는 -OH에 의해 대체된다],
2. R2-S(O)n-(C1-C6)-알킬-[여기서, R2는 (C1-C 6)-알킬- 또는 페닐-(CH2)n-이고, n은 0 또는 1의 정수이다],
3. -(CH2)m-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고/되거나 -(CH2)m- 쇄의 수소원자는 -OH에 의해 대체되고, m은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다],
4. -(CH2)m-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 3.3, 3.5, 3.6, 3.9 또는 3.11에서 정의한 바와 같고/같거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환되고/되거나 -(CH2)m- 쇄의 수소원자는 -OH에 의해 치환되고, m은 1, 2, 3 또는 4의 정수이다],
5. 아미노산의 특징적인 라디칼,
6. -(CH2)p-N(R9)(R10)[여기서, p는 0, 1 또는 2의 정수이고, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 -SO2-(CH2)q-페닐-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, q는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다],
7. R6-C(O)-[여기서, R6은
7.1. -OH,
7.2. R2O-[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다] 또는
7.3. R4-(R5)N-[여기서, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다]이다],
8. 수소원자,
9. -OH,
10. =O 또는
11. (C1-C6)-알킬-이거나, -NH- 또는 -NR2-[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다]에 대하여 -C(R)(R3)- 라디칼이고,
t는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
U는 -SO2-이고,
Y1은 -OH이고,
Y2는
a) -O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다],
b) -OH 또는
c) -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다]이고,
A는 공유 결합 또는 -O-이고,
B는 공유 결합 또는 -(C1-C4)-알킬이고
X는 -CH=CH-이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서는,
R1이 할로겐으로 일치환된 페닐이고,
R2가 수소원자이고,
R이 수소원자이고,
R3이
1. (C1-C4)-알킬-,
2. 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 -CF3 또는 -COOH에 의해 일치환되거나 이치환된다],
3. 수소원자,
4. -OH 또는
5. -NH-SO2-페닐-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로겐으로 일 치환된다]이고,
t가 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
U가 -SO2-이고,
Y1 및 Y2가 -OH 또는 -O-CH3이고,
A가 공유 결합이고,
B가 공유 결합 또는 -(CH2)o-[여기서, o는 1, 2 또는 3이다]이고
X가 -CH=CH-이다.
특히 바람직한 화합물은 (R)-[1-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-2-메틸프로필]포스폰산, 디메틸 [3-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-1-하이드록시-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필]포스포네이트 또는 [1-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸부틸]포스폰산이다.
"R4 및 R5는 환 아미노 그룹과 함께 4 내지 7원 환을 형성하고/하거나 탄소원자 중의 하나가 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 대체된다"는, 예를 들어 아제티딘, 피롤, 피롤린, 피리딘, 아제핀, 피페리딘, 옥사졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 인돌린, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 디아제핀, 티오모르폴린, 피리미딘 또는 피라진으로부터 유도된 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다. 용어 "알킬" 또는 "알케닐"은 탄화수소 쇄가 직쇄 또는 측쇄인 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 환식 알킬 라디칼의 예로는 3 내지 6원 일환식 시스템, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다. 알케닐 라디칼은 또한 다수의 이중 결합을 추가로 포함한다.
α-아미노산의 화학식은 다음과 같다:
Figure 112001001082365-pct00005
α-아미노산은 본원에서 아미노산의 "특징적인 라디칼"이라 지칭하는 라디칼 R에 의해 서로간에 구별된다.
화학 반응을 위한 출발 물질은 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위한 출발 물질로서 사용되는 아미노포스핀산 및 아미노포스폰산은 각각 시판되지 않을 경우, 공지된 방법(참조: R. S. Rogers, M. K. Stern, Synlett 1992, 708; P. P. Giannousis, P. A. Bartlett, J. Med. Chem. 30, 1603 (1987); J. P. Genet, M. Uziel, A. M. Touzin, S. Roland, S. Thorimbert, S. Tanier, Tetrahedron Lett. 33, 77 (1992); E. K. Baylis, C. D. Campbell, J. G. Dingwall, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2845)에 의해 합성될 수 있다.
추가로, 본 발명은
a) 화학식 III의 아미노포스핀산 또는 아미노포스폰산을 염기 또는 임의로 탈수제의 존재하에 화학식 IV의 설폰산 또는 카보닐 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
b) 화학식 V의 아미노포스핀산 또는 아미노포스폰산 에스테르를 화학식 IV의 설폰산 또는 카보닐 유도체와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 바람직하게는 염 또는 산의 존재하에 라디칼 R8을 제거하여 화학식 VI의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
c) 화학식 VII의 화합물을 보호 그룹(E)와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IV의 화합물을 사용하여 화학식 IX의 화합물로 전환시킨 다음, 화학식 IX의 화합물을 적당한 분해 시약을 사용하여 보호 그룹(E) 및 라디칼 R8을 제거하여 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
d) a), b) 및 c) 중의 어느 한 방법에 의해 제조된, 이의 화학적 구조로 인하여 에난티오머 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물을 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기와의 염 형성, 키랄성 고정 상에서의 크로마토그래피 또는 에난티오머적으로 순수한 키랄성 화합물, 예를 들어 아미노산에 의한 유도체화(derivatization), 이렇게 수득한 디아스테레오머의 분리, 및 키랄성 보조 그룹의 제거에 의해 순수한 에난티오머로 분리시키거나,
e) a), b), c) 및 d) 중의 어느 한 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 유리시키거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는, 이를 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성체 형태 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112001001082365-pct00006
Figure 112001001082365-pct00007
Figure 112001001082365-pct00008
Figure 112001001082365-pct00009
Figure 112001001082365-pct00010
Figure 112001001082365-pct00011
Figure 112001001082365-pct00012
상기식에서,
R2, Y1, Y2, R, R3, R1, A, X, U, B 및 t는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
삭제
Z는 할로겐 원자, 이미다졸릴 또는 -OR8[여기서, R8 은 수소원자이거나, 경우에 따라 치환된, (C1-C6)-알킬, 페닐 또는 벤질이다]이고,
삭제
n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
이를 위해 사용되는 적당한 보호 그룹(E)은 바람직하게는 펩티드 화학에서 통상적인 N-보호 그룹, 예를 들어 우레탄 형[예: 벤질옥시카보닐(Z), t-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오레닐옥시카보닐(Fmoc), 알릴옥시카보닐(Aloc)], 산 아미드 형, 특히 포르밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸, 또는 알킬 형[예: 벤질]이다.
R2가 수소원자이고, R3이 아미노산의 특징적인 라디칼인, 사용된 화학식 III의 화합물은 바람직하게는 다음의 천연적으로 발생하는 α-아미노산의 특징적인 라디칼이다: 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 히스티딘, 아르기닌, 글루탐산 및 아스파르트산. R2가 수소원자이고, R3이 아미노산의 특징적인 라디칼인, 사용된 화학식 III의 화합물은 바람직하게는 예를 들어 다음의 합성 아미노산의 특징적인 라디칼이다: 2-아미노아디프산, 2-아미노부티르산, 2,4-디아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 2,3-디아미노프로피온산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 2-아미노-피멜산, 페닐글리신, 3-(2-티에닐)알라닌, 3-(3-티에닐)알라닌, 2-(2-티에닐)글리신, 2-아미노헵탄산, 피페콜산, 하이드록시리신, 사르코신, N-메틸이소류신, 6-N-메틸리신, N-메틸발린, 노르발린, 노르류신, 오르니틴, 알로이소류신, 알로트레오닌, 4-하이드록시프롤린, 3-하이드록시프롤린, 알로하이드록시리신, 3-(2-나프틸)알라닌, 3-(1-나프틸-알라닌), 호모페닐알라닌, 호모시스테인, 호모시스테인산, 호모트립토판, 시스테인산, 3-(2-피리딜)알라닌, 3-(3-피리딜)알라닌, 3-(4-피리딜)알라닌, 시트룰린, 포스피노트리신, 4-플루오로페닐알라닌, 3-플루오로페닐알라닌, 2-플루오로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 4-아미노페닐알라닌, 사이클로헥실알라닌, 5-플루오로트립토판, 5-메톡시트립토판, 메티오닌 설폰, 메티오닌 설폭사이드 또는 NH2-NH-CONH2이며, 경우에 따라 치환된다. 관능성 그룹, 예를 들어 아미노, 하이드록실, 카복실, 머캅토, 구아니딜, 이미다졸릴 또는 인돌릴을 측쇄 R3에 갖는 천연 발생 아미노산 뿐만 아니라 합성 아미노산의 경우에, 이러한 그룹은 또한 보호될 수 있다.
R3 내에 이미다졸 라디칼이 존재한다면, 설폰아미드 형성을 위해 사용된 화학식 IV의 설폰산 유도체는 예를 들어 이미다졸 질소를 위한 보호 그룹으로서 작용하고, 이는, 특히 수산화나트륨 수용액과 같은 염기의 존재하에 다시 제거될 수 있다.
R2 및 R3이 함께 하위구조 II의 환을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 사용된 화학식 III의 출발 물질의 예로는 2-메틸프로필포스폰산, 피페리딘-2-포스폰산, 피페라진-2-포스폰산 또는 헥사하이드로피리다진-3-포스폰산이고, 특히 피페라진-2-포스폰산의 4-위치에서의 질소가 보호 그룹(Z), 예를 들어 공정 변형 c)에 기술된 바와 같은 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐 또는 라디칼 R7에 의해 치환될 수 있다.
화학식 IV의 설폰산 유도체의 제조를 위해 사용되는 출발 물질은 바람직하게 는 화학식 X의 설폰산 또는 이들의 염, 예를 들어,
Figure 112004028404567-pct00037
[여기서, R9는 2.1. 내지 2.15.에서 기술한 라디칼이다]이다.
화학식 Xa 및 Xb의 아릴설폰산의 제조에 있어서, 바람직하게는 문헌[참조: Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" [Methods of Organic Chemistry] Volume 9, pp. 450-546]에 기술된 농축 설폰산을 사용하는 설폰화 방법이, 경우에 따라 촉매, 삼산화황 및 이의 첨가 화합물 또는 할로설폰산, 예를 들어 클로로설폰산의 존재하에 사용된다. 특히 화학식 Xb의 디페닐 에테르의 경우에, 용매로서 농축 황산 및 아세트산 무수물의 사용(참조: C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), 또는 과량의 클로로설폰산과의 반응(참조: J.P. Bassin, R. Cremlyn and F. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157)이 적당한 것으로 입증되었다. 화학식 Xc, Xd 또는 Xe에 따른 설폰산은 상응하는 아릴알킬 할라이드를 아황산염, 예를 들어 아황산나트륨 또는 아황산암모늄과 수성 또는 수성/알콜성 용액에서 반응시킴으로써, 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 테트라오가노암모늄 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 클로라이드의 존재하에 반응을 촉진시킬 수 있다.
사용된 화학식 IV의 설폰산 유도체는 특히, 설포닐 클로라이드이다. 이들의 제조에 있어서, 이들의 염 형태, 예를 들어 나트륨, 암모늄 또는 피리디늄 염 형태의 상응하는 설폰산을 오염화인 또는 티오닐 클로라이드와 용매, 예를 들어 옥시염화인 또는 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 사이클로헥산 또는 클로로포름의 존재하에 또는 부재하에 일반적으로 20℃ 내지 사용된 반응 매질의 비점 이하의 반응 온도에서 공지된 방법으로 반응시킨다.
공정 변형 a), b) 또는 c)에 따르는 화학식 IV의 설폰산 유도체와 화학식 III, V 또는 VII의 아미노포스폰산과의 반응은 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 반응 방식으로 유리하게 진행된다. 이를 위한 적당한 염기는 특히 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 뿐 아니라 알칼리 금속 아세테이트, 탄산수소염, 탄산염 및 아민이다. 반응은 물 및/또는 수-혼화성 또는 수-불혼화성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 아세톤, 다이옥산 또는 아세토니트릴에서 수행되거나, 반응은 일반적으로 -10℃ 내지 50℃로 유지된다. 반응을 무수 매질에서 수행하는 경우, 염기, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-에틸- 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 디옥산이 가능한 한 촉매로서의 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재하에 특히 사용된다.
또 다른 변형에서는, 화학식 III, IV 또는 VII의 아미노카복실산은 실릴화제, 예를 들어 비스트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드(BSTFA)의 도움으로 이들 의 실릴화 형태로 우선 전환되고, 이어서 설폰산 유도체와 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
염 형성가능한 화학식 I의 화합물로부터 이들의 입체이성체 형태를 포함하여, 생리학적으로 허용되는 염의 제조는 공지된 방법 그대로 수행된다. 포스폰산 또는 포스핀산은 염기성 시약, 예를 들어 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로겐카보네이트, 알콕사이드 및 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들어 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리에탄올아민 또는 교호 염기성 아미노산, 예를 들어 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 함께 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 갖는다면, 안정한 산 첨가 염을 또한 강산을 사용하여 제조할 수 있다. 무기 및 유기산 둘다, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산 또는 트리플루오로아세트산이 이를 위해 유용하다.
본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 임의로 입체이성체 형태의 화학식 I의 화합물과 함께 약제학적으로 적합하며 생리학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 기타 활성 화합물 및 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약리학적 특성으로 인하여, 본 발명의 화합물은 기질 분해 효소, 예를 들어 메탈로프로테이나제 또는 애그리카나제의활성 증가가 연관되는 모든 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 이들의 예로는 퇴행성 관절 질환, 예를 들어, 골관절증, 척추증, 관절 외상 후의 연골분해 또는 반월 또는 슬개골 외상 후의 비교적 긴 관절 고정 또는 인대 파열이 있다. 이들의 추가의 예로는 결합 조직 질환, 예를 들어 교원증, 치주 질환, 창상 치유 질환 및 운동 기관의 만성 질환, 예를 들어 염증성, 면역학적 또는 신진대사적 연관 급성 및 만성 관절염, 관절병증, 근육통 및 골절 대사 질환이 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 궤양형성, 죽상경화증 및 협착증의 치료에도 적합하다. 화학식 I의 화합물은 또한 염증, 암종성 질환, 종양 전이 형성, 악액질, 식욕부진 및 패혈성 쇼크의 치료에도 적합하다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제는 경구 또는 비경구 투여된다. 직장 또는 경피 투여도 가능하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제 및, 경우에 따라, 추가의 적당한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 적당한 투여 제형으로 제형화시킴을 포함하는 약제의 제조방법에 관한 것이다.
적당한 고체 또는 약제학적 제제의 형태는 예를 들어, 과립, 분말, 제피 정제, 정제, (마이크로)캅셀, 좌약, 시럽, 쥬스, 현탁제, 에멀젼, 드롭제 또는 주사액, 및 통상적 보조제, 예를 들어 부형제, 붕해제, 결합제, 도포제, 팽윤제, 활제 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 용해제가 사용되는 생산시 활성 화합물이 지연 방출되는 제제가 있다. 언급될 수 있는 종종 사용되는 보조제는 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 만니톨 및 기타 당, 활석, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 동물성 기름 및 식물성 기름, 예를 들어 대구 간유(cod liver oil), 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들어 멸균수 및 일가 또는 다가 알콜, 예를 들어 글리세롤이 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 개별 단위가 활성 성분으로서 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 특정 용량을 함유하는 투여 단위로 제조되어 투여된다. 고체 투여 단위, 예를 들어 정제, 캅셀, 제피 정제 또는 좌약의 경우에, 이러한 용량은 약 1000mg 이하일 수 있지만, 바람직하게는 약 50 내지 300mg이고, 앰플 형태의 주사액의 경우에, 약 300mg 이하일 수 있지만, 바람직하게는 약 10 내지 100mg이다.
약 70kg의 성인 환자의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물의 효능에 따라서, 활성 화합물의 1일 투여량은 약 20mg 내지 1000mg, 바람직하게는, 예를 들어, 100mg 내지 500mg이 제안된다. 하지만, 특정 환경하에서 보다 높거나 보다 낮은 1일 투여량이 적당할 수도 있다. 1일 투여량은 하나의 개별 투여 단위 또는 다수의 보다 소량의 투여 단위 형태로의 단일 투여에 의해 또는 특정 간격으로 하분된 수 회 투여에 의해 투여될 수 있다.
1H-NMR 스펙트럼은 400MHz 장치[제조원:브루커(Bruker)] 또는 200MHz 장치[제조원: 바리안(Varian)] 상에서 대체로 내부 표분으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 실온(RT)에서 관측된다. 사용된 용매는 각각의 경우에 지시된다. 대체로, 최종 생성물은 질량-분광기 방법(FAB-, ESI-MS)에 의해 측정되고; 주 피크를 각각의 경우에 지시한다. 온도는 섭씨 온도를, RT는 실온(22℃ 내지 26℃)을 의미한다. 사용된 약자는 설명되거나 통상적 의미에 상응한다.
실시예 1 (R)-[1-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-2-메틸프로필]-포스폰산
250mg(1.6mmol)의 (R)-(1-아미노-2-메틸프로필)포스폰산을 6ml의 1M NaOH 및 6ml의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨다. 이어서, 560mg(1.96mmol)의 4-클로로비페닐-4'-설포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 밤새 교반한다. 반응 생성물을 농축시키고, 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 부산물로서 생성되는 4-클로로비페닐-4'-설폰산을 침전시키고 분리시킨다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 농축시켜 고체를 수득한다.
수율: 136mg (21%); 분자 질량: 403.83
1H-NMR: DMSO-d6; 10.8 (s,br, 2 H); 7.91; 7.82; 7.76; 7.63; 7.56 (5 d, 9H); 3.06 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 0.87; 0.80 (dd, 6H);MS (ESI; M + Na+): 425.9
실시예 2 모노에틸-(R,S)-[1-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-1-페닐메틸]포스포네이트
830mg(3.85mmol)의 모노에틸 (R,S)-(아미노페닐메틸)포스포네이트를 6ml의 2M NaOH 및 10ml의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨다. 이어서, 1.44g(5.01mmol)의 4-클로로비페닐-4'-설포닐 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 22℃에서 밤새 교반한다. 생성된 침전물을 분리시키고, 온수/에틸 아세테이트에 분산시킨다. HCl로 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 상을 분리시키고 농축시킨다. 고체가 남는다.
수율:610mg(34%); 분자 질량: 465
1H-NMR: DMSO-d6; 8.66 (s, br, 1 H); 7.57 (m, 9 H); 7.16 (m, 2 H); 7.01 (m, 3 H); 4.58 (dd, 1 H) 3.85 (m, 2H); 1.11 (m, 3H); MS (FAB; M+, M + Na+): 466.0; 488.0
실시예 3 (R,S)-[(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)페닐메틸]-포스폰산
실시예 2로부터의 320mg(0.69mmol)의 모노에틸 에스테르를 6ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 0.36ml(2.75mmol)의 트리메틸실릴 브로마이드로 처리한다. 실온에서 4h 후에, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 건조 상태로 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 고체를 제거하고 수성 상을 동결-건조시킨다.
수율: 257mg(80%); 분자 질량 : 436.8g/mol
1H-NMR: DMSO-d6; 7.6 (m, 8 H); 7.2 (m, 2 H); 7.0 (m, 3 H); 4.2 (m, 1 H)
MS (ESI-): 436.0
실시예 4 (R,S)-[1-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-2-(1H-인돌-3-일)-에 틸]포스폰산
150mg(0.274mmol)의 상응하는 디에틸 에스테르를 4ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 0.11ml(0.82mmol)의 트리메틸실릴 브로마이드로 처리한다. 3h 후에, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 건조 상태로 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 처리하고, 고체를 여과에 의해 제거한다.
수율: 42 mg (33%); 분자 질량: 490.92
1H-NMR: DMSO-d6; 10.4 (s, 2 H); 7.9; 7.68; 7.55 (3 d, 5 H); 7.3; 6.9 (2 m, 8 H); 3.7 (m, 1 H); 3.2-2.6 (2 m, 4H);MS (ESI+): 491.0
실시예 5 (R,S)-[1-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)에틸]포스폰산
733mg(2.8mmol)의 N,O-비스트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드를 질소하에서 30ml의 아세토니트릴 중의 178mg(1.4mmol)의 (R,S)-1-아미노에틸 포스폰산에 첨가하고, 혼합물을 2h 동안 환류하에서 가열한다. 15℃까지 냉각시킨 다음, 15ml의 아세토니트릴 중의 490mg(1.7mmol)의 4'-클로로비페닐-4-설포닐 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하고, 농축시키고, 메탄올로 처리하고, 다시 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 75:25 및 1% 아세트산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
수율: 60mg (11%), 분자 질량:375.77
1H-NMR: DMSO-d6; 1.0-1.2 (m, 3H), 3.35-3.55 (m, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.0 (d, 2H);MS (ESI-): 374.1
실시예 6 (R,S)-[1-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸부틸]-포스폰산
516mg(2mmol)의 N,O-비스트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드를 질소하에서 30ml의 아세토니트릴 중의 222mg(1mmol)의 (R,S)-1-아미노-3-메틸부틸-포스폰산 하이드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 2h 동안 가열한다. 15℃까지 냉각시킨 후에, 15ml의 아세토니트릴 중의 345mg(1.2mmol)의 4'-클로로비페닐-4-설포닐 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 3.5h 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 메탄올로 처리하고, 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오르아세트산 함유), 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴을 사용하여 RP18 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 75mg(18%), 분자 질량: 417.85; MS(ESI-): 416.1
표 1에 정의된 화합물은 실시예 1 내지 6과 유사하게 제조된다.
Figure 112001001082365-pct00014
Figure 112001001082365-pct00015
Figure 112001001082365-pct00016
Figure 112001001082365-pct00017
Figure 112001001082365-pct00018
약리학적 실시예
사람 스트로멜리신 및 호중구 콜라게나제의 촉매 영역의 효소 활성의 제조 및 측정
2개의 효소-스트로멜리신(MMP-3) 및 호중구 콜라게나제(MMP-8)가 예(Ye) 등에 의해 제조된다(참조: Biochemistry; 31 (1992) pages 11231-11235). 효소 활성 또는 효소 억제제 작용의 측정에 있어서, 70㎕의 완충 용액 및 10㎕의 효소 용액을 15분 동안 임의로 효소 억제제를 함유하는 10㎕의 10% 농도(v/v) 디메틸 설폭사이드 수용액으로 배양한다. 1mmol/l의 기질을 함유하는 10㎕의 10% 농도(v/v) 디메틸 설폭사이드 수용액을 첨가한 후, 효소 반응을 형광 분광법(328nm(ex)/393nm(em))에 의해 모니터한다.
효소 활성은 흡광 증가(extinction increase)/분으로 나타낸다. 표 2에 열거된 IC50 수치는 각각의 경우에 효소의 50% 억제를 유도하는 억제제 농도로서 측정된다.
완충 용액은 0.05% Brij[시그마(Sigma), Deisenhofen, Germany] 및 0.1mol/l의 트리스/HCl, 0.1mol/l의 NaCl, 0.01mol/l의 CaCl2 및 0.1mol/l의 피페라진-N,N'-비스[2-에탄설폰산](pH=6.5)을 함유한다.
효소 용액은 예(Ye) 등에 의해 제조된 효소 영역 중의 하나를 5μg/ml 함유한다. 기질 용액은 1mmol/l의 형광발생성(fluorogenic) 기질(7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2 [바켐(Bachem), 독일 하이델베르그]를 함유한다.
Figure 112001001082365-pct00019
래트 연골육종 세포를 사용하는 애그리카나제의 촉매 영역의 효소 활성의 제조 및 측정
아직 규명되지 않은 "애그리카나제" 활성의 발생에 대해서, 래트 연골육종 세포(RCS)가 사용된다(Lark et al.; J. Biol. Chem., 270; (1995), 2550-2556). 이러한 세포를 폴리-L-리신(80,000 세포/웰)으로 미리 피복된 96-웰 세포 배양판에 접종한다. 레틴산(0.67μM)으로 RCS 세포를 자극하고, 37℃ 및 5% CO2에서 47시간 동안 배양한 후에, 이들 세포는 "애그리카나제" 활성을 발생시킨다. 이어서, 시험 물질 화합물 1을 1시간 동안 "애그리카나제"-함유 세포 배양 부유물에서 예비 배양한 다음, 5μg의 진핵 rAgg1mut(Buttner et al., Biochem. J. 333; (1998), 159-165 및 Hughes et al., J. Biol. Chem. 272; (1997), 20269-20274)를 RCS 세포의 세포 배양 부유물에서 "애그리카나제" 분해 활성 검출용으로 첨가한다. 4시간 동안의 배양 후에, 세포 배양 부유물을 제거하고, "애그리카나제" 활성에 의해 발생된 rAgg1mut 융합 단백질의 분해 생성물을 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 및 웨스턴 블랏(Western Blot) 분석에 의해 모노클로날 항체(monoclonal antibody) BC-3 (Hughes et al. Biochem. J. 305, 799-804, 1995)을 사용하여 검출한다. 화합물 1의 작용은 BC-3 반응 분해 생성물이 저하될 때 관찰된다. 분해된 rAgg1mut가 보다 덜 검출될수록, 화학식 I의 피시험 화합물의 효능이 보다 좋아진다.
표 3에 열거된 IC50 수치는 각각의 경우에 효소 애그리카나제의 50% 억제를 유도하는 억제제 농도로서 측정된다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 및/또는 입체이성체 형태의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112006008489054-pct00021
    위의 화학식 I에서,
    R1은
    1. 페닐,
    2. 2.1. 내지 2.15.에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐:
    2.1. 직쇄, 환식 또는 측쇄의 (C1-C6)-알킬-,
    2.2. 하이드록실,
    2.3. (C1-C6)-알킬-C(O)-O-,
    2.4. (C1-C6)-알킬-O-,
    2.5. (C1-C6)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-,
    2.6. 할로겐,
    2.7. -CF3,
    2.8. -CN,
    2.9. -NO2,
    2.10. HO-C(O)-,
    2.11. (C1-C6)-알킬-O-C(O)-,
    2.12. 메틸렌디옥소,
    2.13. R4-(R5)N-C(O)-,
    2.14. R4-(R5)N- 또는
    2.15. 그룹 3.1. 내지 3.16.으로부터의 헤테로방향족물,
    3. 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환된 그룹 3.1. 내지 3.16.으로부터의 헤테로방향족물:
    3.1. 피롤,
    3.2. 피라졸,
    3.3. 이미다졸,
    3.4. 트리아졸,
    3.5. 티오펜,
    3.6. 티아졸,
    3.7. 옥사졸,
    3.8. 이소옥사졸,
    3.9. 피리딘,
    3.10. 피리미딘,
    3.11. 피롤리딘,
    3.12. 인돌,
    3.13. 벤조티오펜,
    3.14. 벤즈이미다졸,
    3.15. 벤즈옥사졸 또는
    3.16. 벤조티아졸, 또는
    4. -O-(C1-C6)-알킬이고,
    R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고,
    1. 수소원자,
    2. (C1-C6)-알킬-,
    3. HO-C(O)-(C1-C6)-알킬-,
    4. 페닐-(CH2)n-[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에서 기술한 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되거나 -NH-C(O)-(C1-C3)-알킬에 의해 치환되고, n은 0, 1 또는 2의 정수이다] 또는
    5. 피콜릴이거나,
    6. R4 및 R5는 환 아미노 그룹과 함께 4 내지 7원 환(여기서, 탄소원자 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있거나 4 내지 7원 환의 2개의 인접 탄소는 벤질 라디칼의 일부이다)을 형성하며,
    R 및 R3은 동일하거나 상이하고,
    1. 수소원자,
    2. (C1-C10)-알킬-[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 알킬 라디칼의 수소원자는 -OH에 의해 대체된다],
    3. (C2-C10)-알케닐-[여기서, 알케닐은 직쇄 또는 측쇄이다],
    4. R2-O-(C1-C6)-알킬-,
    5. R2-S(O)n-(C1-C6)-알킬-[여기서, n은 위에서 정의한 바와 같다],
    6. R2-S(O)(=NH)-(C1-C6)-알킬-,
    7. 화학식
    Figure 112006008489054-pct00035
    (IIo)의 라디칼[여기서, n은 0, 1 또는 2의 정수이고, W는 질소, 산소 또는 황 원자이다],
    8. 페닐-(CH2)m-[여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고/이거나 -(CH2)m- 쇄의 수소원자는 -OH에 의해 대체되고, 페닐은 치환되지 않거나
    8.1 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹,
    8.2 -O-(CH2)m-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다], 또는
    8.3 -C(O)-(CH2)m-페닐[여기서, 페닐은 8.2에서 정의한 바와 같다]에 의해 일치환되거나 이치환된다],
    9. 헤테로아릴-(CH2)m-[여기서, 헤테로아릴은 3.1. 내지 3.16.에서 정의한 바와 같고, m은 위에서 정의한 바와 같고/같거나 -(CH2)m- 쇄의 수소원자는 -OH에 의해 대체되고, 헤테로아릴은 치환되지 않거나
    9.1 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹,
    9.2 -CH(O),
    9.3 -SO2-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 8.2에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환된다], 또는
    9.4 -O-(CH2)m-페닐에 의해 일치환되거나 이치환된다],
    10. -(CH2)m-P(O)(OH)-(C1-C3)-알킬[여기서, m은 위에서 정의한 바와 같다],
    11. 아미노산의 특징적인 라디칼,
    12. R6-C(O)-(C0-C6)-알킬-{여기서, R6은
    1. 수소원자,
    2. (C1-C6)-알킬-[여기서, 알킬은 직쇄, 측쇄 또는 환식이다],
    3. 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환된다],
    4. 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 3.1. 내지 3.16.에서 정의한 바와 같고/같거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환되거나 -(C1-C4)-알킬-COOH에 의해 치환된다],
    5. -OH,
    6. -OR2[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다],
    7. -NR4-(R5)[여기서, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다],
    8. 헤테로아릴-(CH2)m-NH-[여기서, 헤테로아릴은 3.1. 내지 3.16.에서 정의한 바와 같고/같거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환되고, m은 위에서 정의한 바와 같다],
    9. R4-(R5)N-NH-[여기서, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다] 또는
    10. HO-C(O)-CH(R3)-NH-[여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다]이다},
    13. -(CH2)p-N(R9)(R10)[여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며,
    1. 수소원자,
    2. 페닐-(CH2)m-[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다],
    3. Rx-C(O)-{여기서, Rx는
    3.1 (C1-C6)-알킬-,
    3.2 (C2-C6)-알케닐-,
    3.3 페닐-(CH2)m-[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다] 또는
    3.4 헤테로아릴-(CH2)m-[여기서, 헤테로아릴은 3.1. 내지 3.16.에서 정의한 바와 같고/같거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환되고, m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다]이다},
    4. Rx-O-C(O)-[여기서, Rx는 위에서 정의한 바와 같다],
    5. Rx-CH(NH2)-C(O)-[여기서, Rx는 위에서 정의한 바와 같다],
    6. R8-N(R7)-C(O)-[여기서, R8은
    6.1 수소원자
    6.2 (C1-C6)-알킬-,
    6.3 페닐-(CH2)m-[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다] 또는
    6.4 헤테로아릴-(CH2)m-[여기서, 헤테로아릴은 3.1. 내지 3.16.에서 정의한 바와 같고/같거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환되고 m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다]이고, R7은 수소원자 또는 (C1-C6)-알킬이거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 7원 환(당해 환은 치환되지 않거나, 환의 탄소원자는 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 대체된다)을 형성한다],
    7. Rx-SO2-[여기서, Rx는 위에서 정의한 바와 같다],
    8. Rx-NH-C(=NR7)-[여기서, Rx 및 R7은 위에서 정의한 바와 같거나,
    8.1 (C1-C6)-알킬-C(O)-,
    8.2 -NO2 또는
    8.3 -SO2-(CH2)q-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, q는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다]이다],
    9. -SO2-(CH2)q-페닐-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, q는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다] 또는
    10. 화학식
    Figure 112006008489054-pct00023
    (IIp)의 라디칼[여기서, m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고, W는 질소원자이다]이거나,
    R9 및 R10은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 화학식
    Figure 112006008489054-pct00039
    (여기서, r은 1 또는 2의 정수이고, R11은 2.1. 내지 2.15.에 기재된 바와 같은 라디칼이고, R7 및 m은 위에서 정의한 바와 같다)을 형성한다],
    14. -OH,
    15. =O 또는
    16. (C1-C6)-알킬-이거나, -NH- 또는 -NR2-[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다]에 대하여 -C(R)(R3)- 라디칼이고,
    t는 1, 2, 3 또는 4의 정수이거나,
    R2 및 R3는 화학식 II의 엑소사이클릭 포스핀산 또는 포스폰산 라디칼과 함께 환을 형성하고,
    U는 -SO2- 또는 -CO-이고,
    Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    a) 수소원자,
    b) -OH,
    c) -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다],
    d) -(CH2)u-페닐[여기서, u는 0 또는 1이다],
    e) -O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다] 또는
    f) -O-(CH2)s-페닐[여기서, s는 0 또는 1이다]이고,
    A는
    a) 공유 결합,
    b) -O-,
    c) -CH=CH- 또는
    d) -C≡C-이고,
    B는
    a) -(CH2)o-[여기서, o는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다],
    b) -O-(CH2)p[여기서, p는 1 내지 5의 정수이다] 또는
    c) -CH=CH-이고,
    X는 -CH=CH-, 산소 원자 또는 황 원자이다.
    화학식 II
    Figure 112006008489054-pct00040
    위의 화학식 II에서,
    r은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고/이거나,
    환의 탄소원자들 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -(R7)N-{여기서,
    R7은 1. 수소원자,
    2. (C1-C6)-알킬,
    3. 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환된다],
    4. 벤질[여기서, 벤질은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환된다] 또는
    5. R2N-C(=NH)-[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다]이다}에 의해 대체되고/되거나,
    화학식 II의 환에서 탄소원자는 (C1-C6)-알킬-, 페닐-, 페닐-(CH2)m- 또는 HO-에 의해 일치환 또는 다치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    1. 페닐,
    2. 2.1. (C1-C6)-알킬-[여기서, 알킬은 직쇄, 환식 또는 측쇄이다],
    2.2. -OH,
    2.3. -C(O)-OH,
    2.4. -O-(C1-C6)-알킬,
    2.5. 피롤리딘,
    2.6. 할로겐 또는
    2.7. -CF3에 의해 일치환된 페닐, 또는
    3. -O-(C1-C6)-알킬이고,
    R2, R4 및 R5가 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R이 수소원자이고,
    R3이
    1. (C1-C6)-알킬-[여기서, 알킬은 직쇄, 측쇄 또는 환식이고/이거나 알킬 라디칼의 수소원자는 -OH에 의해 대체된다],
    2. R2-S(O)n-(C1-C6)-알킬-[여기서, R2는 (C1-C6)-알킬- 또는 페닐-(CH2)n-이고, n은 0 또는 1의 정수이다],
    3. -(CH2)m-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고/되거나 -(CH2)m- 쇄의 수소원자는 -OH에 의해 대체되고, m은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다],
    4. -(CH2)m-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 3.3, 3.5, 3.6, 3.9 또는 3.11.에서 정의한 바와 같고/같거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 치환되고/되거나 -(CH2)m- 쇄의 수소원자는 -OH에 의해 치환되고, m은 1, 2, 3 또는 4의 정수이다],
    5. 아미노산의 특징적인 라디칼,
    6. -(CH2)p-N(R9)(R10)[여기서, p는 0, 1 또는 2의 정수이고, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 -SO2-(CH2)q-페닐-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 2.1. 내지 2.15.에 기재된 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되고, q는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다],
    7. R6-C(O)-[여기서, R6은
    7.1. -OH,
    7.2. R2O-[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다] 또는
    7.3. R4-(R5)N-[여기서, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다]이다],
    8. 수소원자,
    9. -OH,
    10. =O 또는
    11. (C1-C6)-알킬-이거나, -NH- 또는 -NR2-[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다]에 대하여 -C(R)(R3)- 라디칼이고,
    t가 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
    U가 -SO2-이고,
    Y1이 -OH이고,
    Y2가
    a) -O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다],
    b) -OH 또는
    c) -(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다]이고,
    A가 공유 결합 또는 -O-이고,
    B가 공유 결합 또는 -(C1-C4)-알킬이고
    X가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 할로겐으로 일치환된 페닐이고,
    R2가 수소원자이고,
    R이 수소원자이고,
    R3이
    1. (C1-C4)-알킬-,
    2. 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 -CF3 또는 -COOH에 의해 일치환되거나 이치환된다],
    3. 수소원자,
    4. -OH 또는
    5. -NH-SO2-페닐-페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다]이고,
    t가 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
    U가 -SO2-이고,
    Y1 및 Y2가 -OH 또는 -O-CH3이고,
    A가 공유 결합이고,
    B가 공유 결합 또는 -(CH2)o-[여기서, o는 1, 2 또는 3이다]이고
    X가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물.
  4. 화합물 (R)-[1-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-2-메틸프로필]포스폰산, 디메틸 [3-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-1-하이드록시-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필]포스포네이트, [1-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸부틸]포스폰산 또는 모노에틸 (R,S)-[1-(4'-클로로비페닐-4-설포닐아미노)-1-페닐메틸]포스포네이트.
  5. 화학식 VI의 화합물 및/또는 입체이성체 형태의 화학식 VI의 화합물 및/또는 화학식 VI의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 VI
    Figure 112006008489054-pct00025
    위의 화학식 VI에서,
    R1, A, X, B, U, Y2, t, R2 및 R3은 제1항의 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고,
    R8은 수소원자, 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)-알킬, 페닐 또는 벤질이다.
  6. 삭제
  7. 유효량의 제1항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 적합하며 생리학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 기타 활성 화합물 및 보조제를 포함하는, 골관절증, 척추증, 관절 외상 후의 연골분해, 또는 반월 또는 슬개골 외상 후의 비교적 긴 관절 고정, 또는 인대 파열을 포함하는 퇴행성 관절 질환, 교원증, 치주 질환 및 창상 치유 질환을 포함하는 결합 조직 질환, 염증성, 면역학적 또는 대사적으로 연관된 급성 및 만성 관절염, 관절병증, 근육통 및 골 대사 질환을 포함하는 운동 기관의 만성 질환, 궤양형성, 죽상경화증, 협착증, 염증, 암종 질환, 종양 전이 형성, 악액질, 식욕부진 또는 패혈성 쇼크의 예방 및 치료용 약제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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